Modo de acción de los triazoles inhibidores del ergosterol

FORO DE LA ROYA:
“Situación actual del combate
químico de la Roya del Café”
Modo de acción de los triazoles
inhibidores del ergosterol
Dr. Leonardo X. Alvarez
Escuela de Química, UCR
Modo de acción de los triazoles
inhibidores del ergosterol
-Descripción del Ergosterol.
-Biosíntesis del Ergosterol.
-Diferentes inhibidores de la biosíntesis del Ergosterol
-Mecanismo de acción de los azoles.
-Resistencia a los triazoles.
-Proyectos en curso.
-Qué es el Ergosterol?
-Lípido esteroidal.
-Constituyente estructural de la membrana celular (fungi).
-Proporciona integridad estructural y fluidez.
-Precursor de la Vitamina D2.
ergosterol
colesterol
Acetil-CoA
mevalonato
oxido de escualeno
Fitoesteroles:
•
campesterol
•
sitosterol
lanosterol
PLANTAS
ergosterol
colesterol
HONGOS
MAMIFEROS
Inhibidores del Ergosterol
Alilaminas y tiocarbamatos
terbinafina
tolnaftate
Inhibidores de la 2,3-escualeno epoxidasa
Inhibidores del Ergosterol
Morfolinas
amorolfina
Inhibidores de la D14-reductasa y la D7-8 isomerasa
Inhibidores del Ergosterol
Triazoles
Tebuconazol
Epoxiconazol
Triadimenol
Hexaconazol
Cyproconazol
Propiconazol
Inhibidores del Ergosterol
Triazoles
Tebuconazol
Epoxiconazol
Triadimenol
Hexaconazol
Cyproconazol
Propiconazol
Inhibidores de la Lanosterol C14-demetilasa
-Qué tienen de especial los triazoles?
Compuestos heterocíclicos aromáticos,
Proporcionan una región hidrofílica (formación puentes de H),
Centros ricos en electrones,
Capaces de imitar o mimar al grupo carboxilato de los a. acidos:
Resistencia a los Triazoles
Disminución de la concentración del agente químico:
Desarrollo de Bombas de eflujo “efflux pumps” que disminuyen
la concentración del agente químico dentro del citoplasma.
Resistencia a los Triazoles
Alteración del sitio activo:
Mutaciones en genes como el ERG11, el gen codificador para la
enzima Lanosterol C14a demetilasa provocan una cambio en el sitio
activo e impiden que los azoles se puedan enlazar con el Citocromo
P-450.
Sobre regulación de la enzima:
Aumento en la Concentración de la enzima en el citoplasma anula el
efecto del agente fungicida y el Ergosterol sigue siendo sintetizado.
Resistencia a los Triazoles
Alteración del sitio activo:
Mutaciones en genes como el ERG11, el gen codificador para la
enzima Lanosterol C14a demetilasa provocan una cambio en el sitio
activo e impiden que los azoles se puedan enlazar con el Citocromo
P-450.
Sobre expresión de la enzima:
Aumento en la Concentración de la enzima en el citoplasma anula el
efecto del agente fungicida y el Ergosterol sigue siendo sintetizado.
Resistencia a los Triazoles
Desarrollo de una ruta alternativa (bypass pathways):
Lanosterol
14a-demetilasa
Ergosterol
Resistencia a los Triazoles
Desarrollo de una ruta alternativa (bypass pathways):
Lanosterol
14a-demetilasa
AZOLES
Ergosterol
Resistencia a los Triazoles
Desarrollo de una ruta alternativa (bypass pathways):
Lanosterol
14a-demetilasa
14a-metilfecosterol
AZOLES
Ergosterol
Resistencia a los Triazoles
Desarrollo de una ruta alternativa (bypass pathways):
Lanosterol
14a-demetilasa
14a-metilfecosterol
AZOLES
ERG3
Ergosterol
14a-metilergosta-8,24(28)-dien-3,6-diol
Resistencia a los Triazoles
Desarrollo de una ruta alternativa (bypass pathways):
Lanosterol
14a-demetilasa
14a-metilfecosterol
AZOLES
ERG3
Ergosterol
Resistencia a los Triazoles
Desarrollo de una ruta alternativa (bypass pathways):
Lanosterol
14a-demetilasa
14a-metilfecosterol
AZOLES
ERG3
El 14a-metilfecosterol puede reemplazar
al Ergosterol en la membrana celular!!!
Ergosterol
Nuestro grano de Arena:
Síntesis de Triazoles isoméricos
Ketoconazol
Nuestro grano de Arena:
Síntesis de Triazoles isoméricos
Sitio Nucleofílico
Región Hidrofílica
Ketoconazol
Región Lipofílica
Nuestro grano de Arena:
Síntesis de Triazoles isoméricos
Región Hidrofílica
Estructuras de
Origen Natural
Sitio Nucleofílico
Región Lipofílica
•
Aumento de la efectividad a bajas concentraciones.
•
Reducir la toxicidad hacia el anfitrión.
•
Reducir la residualidad del fungicida.
•
Métodologías de producción verdes (sostenibilidad).
FORO DE LA ROYA:
“Situación actual del combate
químico de la Roya del Café”
Agradecimientos
Ing. MSc. Oscar Castro Z.
Dr. Victor H. Soto
Escuela de Química, UCR