Fármacos hipolipemiantes - Universidad Autónoma de Madrid

Farmacología General
Curso 2010-2011
Fármacos hipolipemiantes
Ana Briones Alonso
Depto. Farmacología. Facultad de Medicina
Universidad Autónoma de Madrid
Edad
Herencia
Fármacos hipolipemiantes
29 de noviembre de 2011
Dieta
Hipercolesterolemia
Tabaco
Diabetes
Hipertensión
Alcohol
Ateroesclerosis
Fármacos fibrinolíticos
Fármacos antiplaquetarios
Vida sedentaria
Trombosis
Estrés
Infarto de miocardio
1
TRANSPORTE DE LÍPIDOS
Apoproteína
Monocapa de
fosfolípidos y
colesterol no
esterificado
Cuerpo:
triglicéridos y/o
ésteres de
colesterol
Composición y clasificación de las lipoproteínas en
personas normales
Proteí- Triglicé- Colesterol Colesterol Fosfolípi
nas (%) ridos (%) libre (%) ester (%)
dos
Quilomi1-2
85-95
1-3
2-4
3-6
crones
(Intestino)
VLDL
6-10
50-65
4-8
16-22
15-20
18-22
4-8
6-8
45-50
18-24
45-55
2-7
3-5
15-20
26-32
(Hígado)
LDL
(VLDL)
HDL
(Intestino
hígado)
2
Modificado de Rang y cols. 6ª Edición
Patrones de hiperlipoproteinemias
• Primarias. Alteración en la síntesis y
metabolismo de componentes lipídicos y
proteicos.
• Secundarias. Asociadas a otras enfermedades
-TG: obesidad, diabetes, nefrosis grave,
ingestión de alcohol, estrógenos,
anticonceptivos...
- CT: hipotiroidismo, nefrosis, porfiria,
enfermedad hepática obstructiva...
3
LP
CT
TG
R.atero Defecto
QM
+
+++
-
Tipo IIa LDL
+++
NE
Alto
Tipo IIb LDL+
++
Alto
VLDL
Tipo III βVLDL
+++
++
+++
Moderado
Anormalidad
ApoE
Tipo IV VLDL
+
++
Modera
do
Aumento de VLDL
asociada a
intolerancia a
glucosa e
hiperinsulinemia
Tipo V
+
+++
-
Aumento de QM
y VLDL. Etiología
desconocida
Tipo
Tipo I
QM+
VLDL
Deficiencia y
producción
anormal de LPL
4 clases de
defecto en el
receptor LDL
??
Fármacos hipolipemiantes
•Estatinas (Inhibidores de la HMG-CoA reductasa):
•Resinas de intercambio iónico
•Fibratos
•Ácido nicotínico
•Nuevos hipolipemiantes
4
Acciones farmacológicas de las estatinas
Mevastatina
Lovastatina
Simvastatina
Fluvastatina
(-)
HMG-CoA
HMG-CoA
reductasa
Ácido mevalónico
Pravastatina
Atorvastatina
Cerivastatina
Rosuvastatina
Colesterol
LDL
* Reducen el LDLcolesterol (2035 %) hasta
60%
* Reducen los
niveles de
triglicéridos y
VLDLcolesterol, en
grado variable
(10-30 %)
•
Reducen la
velocidad de
progresión de
las lesiones
ateroscleróticas
y pueden
revertirlas
parcialmente
5
Supervivencia de pacientes con cardiopatía isquémica
tratados con placebo o simvastatina
Scandinavian Simvastatin survival Study (4s)
4444 pacientes
-Angina o IM
-Colesterol:
5.5-8 mmol/l
Supervivencia
1
0,95
simvastatina
placebo
0,9
0,85
Reducción LDL-C: 35 %
Reducción riesgo de muerte: 30%
0,8
0,75
0
1
2
3
4
5
6
Años
Adaptado de Lancet 1994; 344: 1383-1389
Reduction of primary endpoints CHD
events (%)
INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LAS ESTATINAS
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Adapted from Thompson and Barter, 1999
4s
WOS
CARE
POSCH
AFCAPS
LIPID
LRC
25
40
60
80
Reduction in plasma colesterol (mg/dl)
4s: Scandinavian Simvastatin survival study; POSCH: Program of the Surgical control of the
hyperlipidemias; WOS: West of Scotland coronary Prevention of hiperlipidemias; CARE: Cholesterol
and recurrent events trial; AFCAPS: Air Force/Texas Coronary Atheroesclerosis Prevention study;
LIPID: Long Term Intervention with Pravastatin in Ischaemis disease; LRC: Lipid Research Clinics
Coronary Prevention Trial
6
Acciones farmacológicas de las estatinas
• Efectos pleiotrópicos
• mejora función vascular
• disminución de adhesión de
monocitos al endotelio
• estabilización de la placa
aterosclerótica
• disminuyen la oxidación de las LDL en
la pared vascular
• disminuyen la agregabilidad
plaquetaria
• favorecen la fibrinolisis
Farmacocinética de las estatinas
Lovastatina
Absorción
(%)
Fijación
proteínas
(%)
Extracción
hepática
Simvastatina
Pravastatina
Fluvastatina
Atorvastatina
Rosuvastatina
30
60-85
35
98
30
20
>95
95-98
>45
>90
>98
90
>70
>80
66
>70
>70
90
Paso de la
BHE
t1/2 (h)
Si
Si
No
No
-
-
3
1,9
3
1,2
14
20
Excrección
renal (%)
30
13
60
6
<2
10
CYP3
A4
CYP3A
4
NO
CYP
CYP2C
9
CYP3
A4
CYP3
A4
(%)
Enzima
metabolizadora
Metabolitos
activos
7
REACCIONES
ADVERSAS
• molestias
gastrointestinales
• aumentos ocasionales
de creatínfosfocinasa
• elevan transaminasas
hepáticas
• Mialgias
• Miositis
• Rabdomiolisis (una por
millón prescripciones)
(cerivastatina)
Estatinas
•La tasa de rabdomiolisis mortal con
cerivastatina fue de 18 a 80 veces
mayor que con el resto de estatinas.
•La incidencia de este efecto fue
mayor al asociarla con gemfibrozilo
Interacciones de las estatinas
Resinas: Disminuyen su absorción
Niacina
Gemfibrozilo
INHIBIDORES
DE CYP 450
Eritromicina
estatinas
Claritromicina
Ketoconazol
Itraconazol
Ciclosporina
Diltiazem
Potencian efectos
adversos:
miopatías
Mibefradilo...
Disminuyen el
metabolismo (inhiben
Cyt P450 3A4)
Aumentan niveles circulantes
Aumentan efectos secundarios
8
Efectos de itraconazol sobre las concentraciones
séricas de simvastatina y pravastatina
Simvastatina
175
con itraconazol
con placebo
150
Pravastatina
200
125
175
Concentración de
pravastatina (ng/mL)
Concentración total de ácido
de simvastatina (ng/mL)
200
con itraconazol
con placebo
150
125
100
100
75
Aumento x19
P<0,001
50
25
75
Aumento no
significativo
50
25
0
0
0
2
4
6
8
12
16 20 24
0
1
2
Tiempo (h)
3
4
6
8 10 12 24
Tiempo (h)
Itraconazol 200 mg o placebo administrado durante 4 días, luego se administra una dosis
de simvastatina (40 mg) o de pravastatina (40 mg)
Adaptado de Neuvonen y cols.: Clin Pharmacol Ther 1998;63:332
1998;63:332––341
Fármacos hipolipemiantes
•Estatinas
•Resinas de intercambio iónico
•Fibratos
•Ácido nicotínico
•Nuevos hipolipemiantes
9
RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO
- Colestiramina
- Colestipol
- Colesevelam
CH---CH2---CH---CH2
ClCH2---CH
CH2N+(CH3) 3Cl- n
Ácidos y sales biliares
Paciente no tratado
Hígado
Intestino delgado
colesterol
ácidos y
sales
biliares
sales
biliares
Paciente tratado con resinas
ácidos y
sales + resinas
biliares
colesterol
sales
biliares
complejos
insolubles
heces
10
Características farmacocinéticas de las resinas
No se absorben en el tubo digestivo
Interacciones
Capacidad fijadora de
compuestos ácidos
•Ácido fólico
•Anticoagulantes orales
•Digoxina
•Tiroxina
•Fenilbutazona
•Tiazidas
•Tetraciclina
•Furosemida
Empeorar la absorción de
compuestos lipídicos
•Vitaminas solubles (A, D
y K)
Empeorar la digestión de
grasas
Estatinas, ezetimiba
11
Resinas
REACCIONES ADVERSAS
• flatulencia, irritación gastrointestinal,
náuseas, estreñimiento, esteatorrea
• cuadros carenciales (por interferencia en la
absorción de vitaminas A y K, hierro, ácido fólico )
Propiedades organolépticas desagradables
Administración separada en el tiempo de otros
medicamentos
Suplementos vitamínicos
Fármacos hipolipemiantes
•Estatinas
•Resinas de intercambio iónico
•Fibratos
•Ácido nicotínico (niacina)
•Nuevos hipolipemiantes
12
Ac. nicotínico
Ácido nicotínico
(-)
(-)
(+)
Catabolismo
Tejido
adiposo
TG
Lipasa
Incorporación
de
aminoácidos
Ácidos
grasos
TG
VLDL
HDL
Hígado
LPL
LDL
13
Efectos del tratamiento
con niacina
350
300
-Reduce triglicéridos
plasmáticos (VLDL)
-Reduce colesterol de
VLDL (40%) y de LDL
(20%)
-Eleva colesterol de
HDL (20%)
Colesterol total
250
200
LDL
150
100
HDL
50
0
0
1
2
3
4
5
6
Meses de tratamiento
REACCIONES ADVERSAS
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Niacina
vasodilatación cutánea (niacina + laropiprant)
prurito, erupciones cutáneas
sequedad de boca,
pigmentación de la piel
náuseas y molestias gastrointestinales (dolor
gástrico y diarrea)
miopatía (estatinas)
Alteraciones hepáticas (Transaminasa y fosfatasas)
Hiperglucemia
Hiperuricemia
14
Fármacos hipolipemiantes
•Estatinas
•Resinas de intercambio iónico
•Fibratos (derivados de ácido fenoxiisobutírico)
•Ácido nicotínico
•Nuevos hipolipemiantes
Fenofibrato
Clofibrato
Bezafibrato
Gemfibrozilo
Binifibrato
Clofibrato
Gemfibrozilo
(+)
PPARα
α
TG (QM,
VLDL)
Lipoprotein
lipasa
Ácidos
grasos
Almacenamiento
(tejido adiposo)
Metabolismo
(músculo
estriado)
15
-Reduce triglicéridos
plasmáticos (10-40%)
-Reduce colesterol (poco e
inconstantemente)
-Notable descenso de VLDL
-Poca disminución de LDL
-A veces, aumento de HDL
•Reducen la progresión de
las lesiones coronarias
•Reducen eventos coronarios
mayores
Farmacocinética de fibratos
• Clofibrato y bezafibrato son profármacos
• Absorción oral buena
• Intensa unión a proteínas
• Metabolización hepática y excreción renal
• Contraindicaciones: Disfunción renal o
hepática severa
16
Fibratos
Reacciones adversas
• Efectos gastrointestinales, cutáneas,
neurológicas
• Litiasis biliar (clofibrato)
• Aumento de la mortalidad por causas no
cardiovasculares (clofibrato)
• Mialgia
• Miositis
• Rabdomiolisis (fibratos + estatinas)
• Reduce selectivamente
los niveles de colesterol
sin afectar a los
triglicéridos (bloquea síntesis
LDL
Probucol
Vit E
Ácido ascórbico
β-Caroteno
Otros antioxidantes
y favorece excreción fecal ác.
biliares).
• Reduce LDL y las HDL
+
• Inhibe la oxidación de
las lipoproteínas
Superóxido
Óxido nítrico
Peróxido de hidrógeno
Otros oxidantes
oxLDL
Factores de crecimiento
Proliferación CML
y calcificación de la placa
Células espumosas
Macrófagos
17
Fármacos hipolipemiantes
•Estatinas
•Resinas de intercambio iónico
•Fibratos
•Ácido nicotínico
•Nuevos hipolipemiantes
Intestino
Circulación sistémica
Colesterol del intestino ≈
25% de la dieta
Hígado
75% biliar
Colesterol
Absorción del colesterol
+ EZETIMIBA
LDL
LDL
LDL
-Reduce colesterol LDL (15-20%)
18
Intestino
Circulación sistémica
Colesterol del intestino ≈
25% de la dieta
Hígado
75% biliar
Síntesis de
colesterol
ESTATINAS
Absorción del colesterol
+ EZETIMIBA
LDL
- Hipercolesterolemia familiar homocigota
LDL
LDL
Inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de
colesterol (CETP): torcetrapib, dalcetrapib, anacetrapib
CE
Ruta endógena
VLDL
Hígado
CE
TG
TG
LPL
Ácidos grasos
libres (FFA)
CE
LDL Tejido adiposo
FFA
Otros tejidos
TG
Tejido adiposo
CE
CETP
dalcetrapib
anacetrapib
Receptor LDL
Hígado
Receptor LDL
CE
TG
HDL CE
LCAT
FC
Células de tejidos
periféricos
19
Ácidos grasos poliinsaturados
• Reducen la síntesis de VLDL y apo-E
(TGs), aunque pueden aumentar LDL-C.
Propiedades vasodilatadoras,
antiinflamatorias y antiagregantes.
• Naúseas, flatulencia, regusto a
pescado. Disminución de vitamina E.
• Tratamientos de hipertrigliceridemias
cuando medidas dietéticas y fibratos
sean ISF. En monoterapia en tipo IV.
En tipo IIb y III asociados a
estatinas.
20
Treatment based on LDL-C Levels (Adult Treatment Pannel III
Update 2004. National Cholesterol Education Program Guidelines)
Initiation, mg/dl Goal, mg/dl
Lifestyle Modification
-No CHD and 0-1 other risk factor
-No CHD plus 2 other risk factors
-With CHD or CHD equivalent
Drug Treatment
-No CHD and 0-1 other risk factor
-No CHD and 2 + risk factors
< 10% ten year risk
10-20% ten year risk
-CHD or CHD equivalent
>160
>130
>100
<160
<130
<100
>190
<160
>160
>130
>100*
<130
<130
<100
CHD: coronary heart disease; CHD equivalent: peripheral vascular disease, abdominal aortic aneurysm;
symptomatic carotid artery disease, > 20% ten year CHD risk or diabetes mellitus.
* Some experts require LDL-C>130 mg/dl to initiate drug therapy in CHD patients
Hipercolesterolemia aislada:
1. Dieta
2. Dieta + estatinas + ezetimiba
3. Dieta + estatinas + ezetimiba + resinas
Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia:
1. Dieta
2. Dieta + estatinas
3. Dieta + estatinas + fibratos + ác. nicotínico
Hiperlipidemia de tipo III: dieta + fibratos +
ác.nicotínico
Hipertrigliceridemia:
1. Dieta
2. Dieta + fibratos
3. Dieta + fibratos + ác. nicotínico + aceite animales
marinos (ács. grasos omega 3)
21