Trastornos de la hipófisis

Trastornos de la hipófisis
La hipófisis o glándula pituitaria tiene forma de pera y está situada en una estructura ósea
denominada silla turca, localizada debajo del cerebro. La silla turca la protege pero, en
contrapartida, deja muy poco espacio para su expansión. Si la hipófisis aumenta de tamaño
tiende a comprimir las estructuras que se encuentran en su parte superior, a menudo
presionando las zonas del cerebro que llevan las señales desde los ojos, provocando,
posiblemente, dolores de cabeza o problemas visuales.
La hipófisis controla, en gran parte, el funcionamiento de las demás glándulas endocrinas y es a
su vez controlada por el hipotálamo, una región del cerebro que se encuentra por encima de la
hipófisis. La hipófisis consta de dos lóbulos, el anterior (adenohipófisis) y el posterior
(neurohipófisis). El hipotálamo ejerce el control de las actividades del lóbulo anterior mediante la
emisión de sustancias semejantes a las hormonas que se abocan en los vasos sanguíneos que
conectan directamente las dos zonas. A su vez, controla el lóbulo posterior mediante impulsos
nerviosos. El lóbulo anterior produce (secreta) hormonas que, en última instancia, regulan el
funcionamiento de la glándula tiroides, las glándulas suprarrenales, los órganos reproductores
(ovarios y testículos), la producción de la leche (lactancia) en las mamas y el crecimiento
corporal. También produce las hormonas que causan la pigmentación oscura de la piel y que
inhiben la sensación de dolor. El lóbulo posterior secreta las hormonas que regulan el equilibrio
del agua, estimulan la bajada de leche en las mamas de mujeres con niños lactantes y estimulan
las contracciones del útero.
Mediante la detección de los valores hormonales producidos por las glándulas que están bajo el
control de la pituitaria (glándulas diana), el hipotálamo o la hipófisis determinan cuánta
estimulación o disminución de la secreción puede necesitar la hipófisis para reajustar la actividad
de las glándulas que controla. Las hormonas producidas por la hipófisis (y el hipotálamo) no se
secretan, todas ellas, de una forma continua. La mayoría se liberará de golpe en periodos de una
a tres horas, alternando períodos de actividad e inactividad. Algunas de estas hormonas, como la
adrenocorticotropina (que controla las glándulas suprarrenales), la hormona del crecimiento (que
controla el crecimiento) y la prolactina (que controla la producción de leche), siguen un ritmo
circadiano. Es decir, sus concentraciones suben y bajan de manera predecible durante el día,
alcanzando su nivel más alto justo antes del momento de despertarse y llegando a sus valores
más bajos justo antes de dormirse. Las concentraciones de otras hormonas varían según otros
factores.
Por ejemplo, en las mujeres, la cantidad de hormona luteinizante y la de hormona
foliculoestimulante, las cuales controlan las funciones reproductoras, varían durante el ciclo
menstrual. En cualquier caso, la secreción excesiva o insuficiente de una o más hormonas
hipofisarias, provocan una amplia variedad de síntomas.
Hipofunción hipofisaria
La hipofunción hipofisaria (una hipófisis menos eficaz) se define como una pérdida parcial o
completa de las funciones del lóbulo anterior.
Dado que la hipofunción hipofisaria afecta al funcionamiento de las glándulas endocrinas
estimuladas por las hormonas de la hipófisis anterior, los síntomas varían según cuáles sean las
hormonas deficientes. Aunque en casos excepcionales los síntomas comienzan de forma
repentina y de modo dramático, por lo general se inician gradualmente y pasan inadvertidos
durante un largo período de tiempo.
La deficiencia incluye a una, a varias o a todas las hormonas producidas por la hipófisis anterior.
Las concentraciones de gonadotropinas (hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante)
inferiores a las normales en las mujeres premenopáusicas, causan la interrupción de los
períodos menstruales (amenorrea), infertilidad, sequedad vaginal y pérdida de algunas
características sexuales femeninas. En los varones, las deficiencias de gonadotropinas provocan
impotencia, disminución de tamaño (atrofia) de los testículos, disminución de la producción de
esperma, con la consecuente infertilidad y la pérdida de algunas características sexuales
masculinas, como el crecimiento del vello facial y corporal. Las deficiencias de gonadotropinas
también se presentan en los pacientes con el síndrome de Kallmann, en los que se observan
también labio leporino o fisura del paladar, daltonismo e incapacidad de discernir olores.
La deficiencia de hormona del crecimiento generalmente produce pocos o ningún síntoma en los
adultos. En los niños, reduce la velocidad del crecimiento y algunas veces causa enanismo. La
deficiencia de la hormona estimulante del tiroides produce hipotiroidismo o una disminución de la
actividad de la glándula tiroides, lo cual se manifiesta en síntomas como confusión, intolerancia
al frío, aumento de peso, estreñimiento y sequedad de la piel. La deficiencia aislada de
adrenocorticotropina es poco frecuente, y provoca una menor actividad de las glándulas
suprarrenales. El resultado es agotamiento, presión arterial baja, concentración de azúcar en la
sangre disminuida y escasa tolerancia al estrés (por ejemplo a un traumatismo grave, cirugía o
infección).
Una deficiencia aislada de prolactina es una situación rara, pero explica por qué algunas mujeres
no son capaces de producir leche después de un parto. El síndrome de Sheehan, también
infrecuente, es el resultado de una pérdida excesiva de sangre y del shock durante el parto, que
puede destruir parcialmente la hipófisis. Se caracteriza por agotamiento, pérdida del vello púbico
y de las axilas e incapacidad para producir leche.
Diagnóstico
Dado que la hipófisis estimula otras glándulas, una deficiencia de las hormonas hipofisarias
reduce la cantidad de hormonas producidas por estas otras glándulas. Por esta razón, se debe
considerar la posibilidad de una alteración fisiológica hipofisaria cuando se investiga una
deficiencia en otra glándula, como el tiroides o las glándulas suprarrenales. Cuando los síntomas
sugieren un funcionamiento incorrecto de varias glándulas, el médico sospecha que se trata de
un caso de hipofunción hipofisaria o de un síndrome de deficiencia poliglandular.
La hipófisis se examina mediante una tomografía computadorizada (TC) o con las imágenes
generadas por resonancia magnética (RM), que servirán para identificar anomalías estructurales;
los análisis de sangre se utilizan para medir las concentraciones hormonales en sangre. Los
registros de alta resolución de TC o RM ponen de manifiesto determinadas zonas (localizadas)
de crecimiento de tejido anómalo, así como la dilatación o la disminución de la hipófisis. Los
vasos sanguíneos que alimentan la hipófisis se examinan mediante una angiografía. En el futuro,
la tomografía por emisión de positrones suministrará una información aún más completa sobre el
funcionamiento de la hipófisis.
La producción de la hormona del crecimiento es difícil de evaluar. Las pruebas no aportan
mediciones fiables porque el organismo secreta la hormona del crecimiento de forma intermitente
durante el día y, sobre todo, durante el sueño. Por lo tanto, el valor sanguíneo en un momento
dado no indica si la producción es normal o no. A menudo es útil medir en la sangre los valores
del factor de crecimiento I similar a la insulina (IGF-I), porque cambian lentamente en proporción
a la cantidad total de hormona de crecimiento que secreta la hipófisis. De todas maneras, la
deficiencia parcial de la hormona del crecimiento es particularmente difícil de evaluar. Además,
los valores de esta hormona son bajos cuando disminuyen las funciones del tiroides o de las
glándulas suprarrenales.
Dado que los valores de la hormona luteinizante y de la foliculoestimulante fluctúan con el ciclo
menstrual, su medición en las mujeres es difícil de interpretar.
Sin embargo, en las mujeres que están en el periodo posterior a la menopausia y que no siguen
un tratamiento con estrógenos, los valores de la concentración de estas hormonas son
normalmente altos. En los varones, dichos valores no acusan demasiadas fluctuaciones.
Algunos trastornos pueden inhibir temporalmente la hipófisis y por lo tanto semejar una
hipofunción hipofisaria. La inanición prolongada, por ejemplo, como ocurre en la anorexia
nerviosa, es una de las causas del funcionamiento deficiente de la hipófisis. Los pacientes que
muestran síntomas de cirrosis hepática después de haber abusado del alcohol durante años,
desarrollan síntomas semejantes a los de la hipofunción hipofisaria, como aumento del tamaño
de las mamas, atrofia de los testículos, alteraciones de la piel y aumento de peso. Un tumor
hipofisario que secreta prolactina es una causa frecuente de reducción de la secreción de las
hormonas luteinizante y foliculoestimulante. A medida que el tumor crece, puede destruir la
hipófisis por la presión que ejerce y, en consecuencia, disminuir la producción de la hormona del
crecimiento, la hormona estimulante del tiroides y la adrenocorticotropina.
Tratamiento
El objetivo del tratamiento es la sustitución de las hormonas diana deficientes (que dependen de
la hipófisis), más que la sustitución de la hormona hipofisaria deficiente. Por ejemplo, a los
pacientes con deficiencia de la hormona estimulante del tiroides se les proporciona hormona
tiroidea, a los afectados de deficiencia de adrenocorticotropina se les administran hormonas
adrenocorticales y a los que padecen deficiencia en las hormonas luteinizante y
foliculoestimulante se les suministran estrógenos, progesterona o testosterona. La hormona del
crecimiento puede administrarse a los niños, pero los adultos, en general, no necesitan suplir su
carencia.
Cualquier tumor hipofisario que sea responsable de la hipofunción hipofisaria debe recibir un
tratamiento adecuado. Si el tumor es pequeño y no secreta prolactina, la extirpación quirúrgica a
través de la nariz es el tratamiento de elección en la mayoría de los casos. Los tumores que
producen prolactina se tratan administrando bromocriptina. Para destruirlos también se utiliza la
irradiación de la hipófisis con supervoltaje o con haces de protones. Algunos tumores grandes y
los que se extienden más allá de la silla turca son imposibles de eliminar con la cirugía
solamente; por ello, los médicos usan irradiación con supervoltaje después de la cirugía para
eliminar las células restantes del tumor. La irradiación de la hipófisis suele reducir lentamente su
funcionamiento, ya sea de forma parcial o completa. Por lo tanto, en general, se efectuará una
evaluación de las glándulas controladas por la hipófisis cada 3 a 6 meses durante el primer año y
después, anualmente.
Acromegalia
La acromegalia se define como un crecimiento desmesurado causado por un exceso de secreción
de la hormona del crecimiento.
La hipersecreción de la hormona del crecimiento, casi siempre causada por un tumor benigno
hipofisario (adenoma), produce alteraciones en muchos tejidos y órganos. Por ejemplo, muchos
órganos internos se ensanchan, incluyendo el corazón, el hígado, los riñones, el bazo, el
tiroides, las paratiroides y el páncreas. Ciertos tumores poco frecuentes del páncreas y de los
pulmones también causan una producción excesiva de sustancias similares a la hormona del
crecimiento, con consecuencias semejantes.
Síntomas
En la mayoría de los casos, la secreción excesiva de la hormona del crecimiento comienza a una
edad que oscila entre los 30 y los 50 años, es decir, cuando las superficies de crecimiento
(cartílagos de crecimiento) de los huesos ya se han cerrado hace mucho tiempo. Por lo tanto, los
huesos se deforman en vez de alargarse. Los rasgos faciales de la persona se vuelven toscos y
las manos y los pies se hinchan y, por consiguiente, necesitarán anillos, guantes, zapatos y
sombreros más grandes. Dado que estas alteraciones aparecen lentamente, pasan inadvertidas
durante años. El vello corporal de tipo áspero aumenta, la piel se hace más gruesa y con
frecuencia se oscurece. Las glándulas sebáceas y sudoríparas de la piel se agrandan,
produciendo una transpiración excesiva y a menudo el olor corporal se torna desagradable.
Por otra parte, el crecimiento del hueso maxilar provoca que la mandíbula se vuelva protuberante
(prognatismo). El cartílago del aparato fónico (laringe) aumenta de tamaño y en consecuencia, la
voz será más profunda y ronca. La lengua puede también agrandarse y volverse muy arrugada.
Las costillas se vuelven más gruesas y dan al pecho una apariencia de barril.
El dolor articular es un síntoma frecuente; al cabo de muchos años puede producir una artrosis
invalidante. El corazón se dilata y su función puede verse afectada e incluso manifestarse una
insuficiencia cardíaca. Algunas veces el paciente se siente extraño y con debilidad en los brazos
y las piernas, dado que los tejidos engrosados comprimen los nervios. Los nervios portadores de
mensajes desde los ojos al cerebro también se comprimen, lo que causará pérdida de la visión,
sobre todo en los campos visuales externos. Por último, el tumor hipofisario puede causar
también dolores de cabeza agudos
Casi todas las mujeres que padecen de acromegalia tienen ciclos menstruales irregulares;
algunas mujeres producen leche aun cuando no están amamantando (galactorrea), debido a la
excesiva cantidad de hormona del crecimiento o a un aumento simultáneo de la prolactina. Es de
resaltar que alrededor de un tercio de los varones que padecen de acromegalia sufren de
impotencia.
En casos muy raros, la hipersecreción de la hormona del crecimiento comienza en la infancia,
antes de que los cartílagos de crecimiento de los huesos largos se hayan cerrado. Dado que los
huesos continúan su crecimiento hasta que sus cartílagos de crecimiento (que se encuentran en
los extremos de los huesos largos) se cierran, esta situación conduce a un crecimiento óseo
exagerado y a una altura anormal (gigantismo hipofisario). Si bien estos niños tienen un
crecimiento acelerado, sus huesos no se deforman. Sin embargo, los tejidos blandos alrededor
del hueso se hinchan y algunos nervios se dilatan. Puede existir también un retraso en la
aparición de la pubertad y un desarrollo incompleto de los genitales.
Diagnóstico
Como las alteraciones inducidas por los valores elevados de la hormona del crecimiento se
producen lentamente, es habitual que la acromegalia se diagnostique muchos años después de
la manifestación de los primeros síntomas. Las fotografías en serie (tomadas durante un largo
periodo de tiempo) facilitan el diagnóstico. Una radiografía del cráneo puede mostrar el
engrosamiento de los huesos, la dilatación de los senos nasales y el ensanchamiento o la
erosión de la silla turca (estructura ósea que circunda la hipófisis). Así mismo, las radiografías
de las manos revelan el engrosamiento de los huesos debajo de las yemas y la hinchazón de los
tejidos alrededor de estos huesos. Los análisis de sangre también pueden ser útiles, dado que
en muchas personas que padecen acromegalia se observan concentraciones elevadas de azúcar
en la sangre.
La presencia de estos síntomas sugiere el diagnóstico de acromegalia, y un valor elevado de la
hormona del crecimiento o del factor de crecimiento I similar a la insulina (GH-I) en un análisis
de sangre confirmará el diagnóstico preliminar. Si el resultado del análisis de sangre no es
concluyente, se administrará al individuo afectado una gran cantidad de azúcar para comprobar
si se reduce la concentración de hormona del crecimiento, lo que debería suceder si el paciente
no padece de acromegalia. Ambos valores, el del azúcar y el de la hormona del crecimiento,
permanecen altos en los pacientes con acromegalia.
Tratamiento
Para interrumpir o reducir la secreción excesiva de hormona del crecimiento, se extirpa o se
destruye el tumor mediante cirugía o radioterapia. Esta última implica el uso de irradiación con
supervoltaje, que es mucho menos traumática que la cirugía y generalmente no afecta a la
producción de otras hormonas de la hipófisis. Sin embargo, este tratamiento puede retrasar
durante varios años el retorno de los valores de la hormona del crecimiento a niveles normales.
Se están experimentando otras formas de radioterapia en un intento de acelerar los resultados.
La reducción de los valores de la hormona del crecimiento no es fácil, incluso con el uso
combinado de ambos métodos, es decir, cirugía y radioterapia. El tratamiento farmacológico
mediante la administración de octreótido o bromocriptina puede también resultar de utilidad.
Galactorrea
La galactorrea se define como la producción de leche por las mamas en las mujeres que no
están en periodo de lactancia, o en los hombres. En ambos sexos, la causa más frecuente de
galactorrea es un tumor en la hipófisis que produce prolactina (prolactinoma). Por lo general, los
prolactinomas son muy pequeños cuando se diagnostican por primera vez. Por otra parte,
tienden a aumentar de tamaño más en los varones que en las mujeres. Los fármacos, tales como
las fenotiacinas, algunos de los suministrados para tratar la hipertensión (sobre todo la
metildopa) y los narcóticos, incrementan la producción de prolactina y, en consecuencia, causan
galactorrea. El hipotiroidismo (disminución de la función del tiroides) también puede provocar
este trastorno.
Síntomas
Si bien la producción de leche por las glándulas mamarias puede ser el único síntoma de un
prolactinoma, muchas mujeres dejan de menstruar o empiezan a tener períodos menstruales
anómalos. Las mujeres con prolactinomas empiezan a sufrir oleadas de calor y sequedad
vaginal, lo cual causa molestias durante una relación sexual. Los varones típicamente padecen
dolores de cabeza o pierden la visión periférica. Alrededor de dos tercios de los varones pierden
el interés por el sexo y se vuelven impotentes.
Diagnóstico
Para determinar la causa de una producción anómala de leche, se utiliza una combinación de
análisis de sangre y tomografía computadorizada (TC) o resonancia magnética (RM). Los signos
de la deficiencia de estrógenos son obvios en un examen físico, mientras que los valores de la
prolactina y otras hormonas, como la luteinizante y la foliculoestimulante, requieren un análisis
de sangre. Las exploraciones con TC o RM pueden revelar pequeños prolactinomas y, si el tumor
es grande, el oftalmólogo efectúa exploraciones de los campos visuales para detectar defectos
de la visión.
Tratamiento
Los prolactinomas son tratados mediante técnicas diversas. Cuando la concentración de
prolactina en la sangre de un paciente es muy alta y la exploración con TC o RM detectan
únicamente un pequeño tumor hipofisario o nada en absoluto, el médico puede prescribir la
administración de bromocriptina o incluso no recomendar ningún tratamiento. En las mujeres, la
bromocriptina tiene la ventaja de que incrementa los valores de estrógenos (a menudo bajos en
las que presentan valores elevados de prolactina), lo que las protege de desarrollar una posible
osteoporosis. La bromocriptina debe recomendarse a las pacientes con prolactinomas que
deseen quedar embarazadas, además de que también contribuye a interrumpir el flujo de leche.
Se prescribirán estrógenos o anticonceptivos orales que contengan estrógenos a las mujeres con
pequeños prolactinomas, ya que no existen evidencias de que los estrógenos provoquen una
aceleración anormal del crecimiento de los tumores pequeños. La mayoría de los expertos
recomienda una exploración anual con TC o RM, como mínimo durante 2 años, para asegurarse
de que el tumor no crezca demasiado.
Los médicos tratan generalmente a los pacientes que presentan tumores grandes
(macroadenomas) con bromocriptina o cirugía, después de haber efectuado un estudio del
sistema endocrino. El tratamiento se coordina con un endocrinólogo, un neurocirujano y un
radioterapeuta. Si la bromocriptina disminuye la concentración de prolactina y los síntomas
desaparecen, la cirugía es, con frecuencia, innecesaria. No obstante, cuando se requiere la
cirugía, la administración de bromocriptina puede reducir el tumor antes de la operación. A pesar
de que la intervención quirúrgica inicialmente normaliza la concentración en sangre de
prolactina, la mayoría de los prolactinomas reaparece. La radioterapia sólo se utiliza cuando los
síntomas se agravan y el tumor crece a pesar del tratamiento con bromocriptina. Las
concentraciones de otras hormonas de la hipófisis pueden disminuir durante varios años después
de aplicar la radioterapia.
Diabetes insípida
La diabetes insípida es un trastorno en el que los valores insuficientes de hormona antidiurética
causan una sed excesiva (polidipsia) y una producción exagerada de orina muy diluida (poliuria).
La diabetes insípida es el resultado de un déficit de la hormona antidiurética (vasopresina), que
es la encargada de limitar la producción excesiva de orina. Lo singular de esta hormona es que
el hipotálamo la produce y luego es almacenada hasta ser liberada en el flujo sanguíneo por la
hipófisis posterior. El trastorno puede también aparecer cuando una concentración de hormona
antidiurética normal está combinada con una respuesta anormal de los riñones a la hormona, una
afección denominada diabetes insípida nefrógena.
Causas
La diabetes insípida puede ser consecuencia de un mal funcionamiento del hipotálamo que da
como resultado una escasa producción de hormona antidiurética. Otras posibilidades son que la
hipófisis sea incapaz de liberar la hormona en el flujo sanguíneo, lesiones producidas durante
una intervención quirúrgica del hipotálamo o de la hipófisis, una lesión cerebral (particularmente
una fractura de la base del cráneo), un tumor, la sarcoidosis o la tuberculosis, un aneurisma o
una obstrucción de las arterias que van al cerebro, ciertas formas de encefalitis o meningitis, y
una rara enfermedad denominada histiocitosis X (enfermedad de Hand-Schüller-Christian).
En algunos casos excepcionales, un paciente tiene síntomas psicológicos de sed exagerada, con
lo que consume un gran volumen de líquidos y presenta una emisión excesiva de orina. Estos
síntomas se asemejan a los de la diabetes insípida, con la excepción de que el sujeto, por lo
general, no se despierta durante la noche para orinar. A medida que pasa el tiempo, el consumo
exagerado de líquidos disminuye la sensibilidad a la hormona antidiurética.
Síntomas
La diabetes insípida puede comenzar de forma gradual o brusca a cualquier edad.
Habitualmente, los únicos síntomas son la sed exagerada y la excesiva producción de orina. Un
paciente puede beber enormes cantidades de líquido (de 4 a 40 litros al día) para compensar las
pérdidas que se producen en la orina. Cuando esta compensación no es posible, puede
producirse rápidamente deshidratación y, en consecuencia, disminución de la presión arterial y
shock. La persona afectada continúa orinando en grandes cantidades y con frecuencia durante la
noche.
Diagnóstico
Los médicos sospechan la existencia de diabetes insípida en los pacientes que producen
grandes cantidades de orina. En primer lugar, controlan la cantidad de azúcar en la orina para
descartar que se trate de un caso de diabetes mellitus. Un análisis de sangre mostrará
concentraciones anómalas de muchos electrólitos.
La prueba de restricción de agua es la más simple y la más fiable para determinar la existencia
de diabetes insípida. Dado que no le está permitido al paciente beber líquidos durante la prueba
y que podría producirse una deshidratación grave, la prueba debe efectuarse bajo vigilancia
médica. La producción de orina, las concentraciones electrolíticas (sodio) en la sangre y el peso
se miden regularmente durante varias horas. Tan pronto como la presión arterial se reduce, o la
frecuencia cardíaca aumenta, o se pierde más del 5 por ciento del peso corporal, se interrumpe
la prueba y se suministra una inyección de hormona antidiurética. El diagnóstico de diabetes
insípida se confirma si, en respuesta a la hormona antidiurética, la micción se detiene, la presión
arterial aumenta y el corazón late de forma más normal.
Tratamiento
Siempre que sea posible, debe ser tratada la causa subyacente de la diabetes insípida. Se
suministrará vasopresina o acetato desmopresina, formas modificadas de la hormona
antidiurética, con un vaporizador nasal varias veces al día, para mantener una producción normal
de orina. Sin embargo, la administración excesiva de estos fármacos provoca retención de
líquidos, hinchazón y otros trastornos. A los pacientes con diabetes insípida que estén siendo
sometidos a una intervención quirúrgica o que estén inconscientes, generalmente se les inyecta
hormona antidiurética.
A veces, la diabetes insípida se puede controlar con fármacos que estimulen la producción de
hormona antidiurética, tales como la clorpropamida, la carbamazepina, el clofibrato y varios
diuréticos (tiacidas). Estos fármacos no son adecuados para aliviar completamente los síntomas
en pacientes con diabetes insípida grave.
Cuidados de enfermería en la diabetes insípida
Para prevenir la deshidratación es importante una adecuada ingesta de líquidos.
Si existe hiponatremia se indicará restricción de líquidos.
La administración de vasopresina puede hacerse por vía parenteral o inhalada.
Está ultima permite el control de la dosis por el enfermo; el objetivo suele ser mantener
una diuresis inferior a 2000 ml diarios. Se les debe educar para reconocer los síntomas
de sobredosificación de vasopresina: aumento de peso, edemas, dolor abdominal e
hipertensión. En caso de ser administrada por vía inhalatoria, si padece una
rinofaringitis se puede alterar la absorción, por lo que debe consultar a un servicio
sanitario.
Se precisará de control y registro cuidadoso de los signos vitales, turgencia de la
piel, peso diario, ingestas y pérdidas y densidad de la orina.
Es importante la educación y cuidadosa información al paciente sobre la
administración, dosis, horarios y posibles efectos secundarios de la medicación.