Sistemas terapéuticos de penetración transdérmica

Sistemas terapéuticos de penetración transdérmica
AVISO FARMANUARIO
POCKET O QUE?
Sistemas terapéuticos de
penetración transdérmica
Dra. Patricia SUR MILNER
El prestigioso Dermatólogo, Dr. Kligman, expresaba: “Nada penetra la piel libre
o fácilmente, pero todo puede penetrar en algún grado”.
La piel es una membrana con permeabilidad selectiva a distintas sustancias
químicas, que pueden ser absorbidas a través de ella hacia la circulación
sistémica. Esta absorción transepidérmica es una función fisiológica que se
aprovecha para la administración de drogas y principios activos.
En este trabajo se considerarán los Sistemas Terapéuticos Transdérmicos (STT)
y fundamentalmente los “Nuevos" Sistemas Terapéuticos Transdérmicos de
sustancias o "Mejoradores de la Difusión”.
Introducción
Los Sistemas Terapéuticos Transdérmicos
(STT) se diseñan para permitir el paso de moléculas farmacológicas a través de la piel intacta de forma controlada. Dos factores principales determinan el éxito del transporte transdérmico: las propiedades biológicas de la piel y
las propiedades fisicoquímicas del principio
activo o droga.(1,2,3,4,5,10,17)
Con los STT, se abren las puertas a un gran
desafío: vencer los obstáculos que impone la
piel, que se comporta como una membrana selectivamente permeable. Estos sistemas constituyen una alternativa a las vías tradicionales
(oral, parenteral, subcutánea, intramuscular) de
administración de principios activos y medicamentos.
Las ventajas del transporte de fármacos a través de la piel y el uso de STT son:
• Ser más eficaz, con menor riesgo de efectos secundarios, debido al transporte del
activo de forma más constante, liberación
gradual y flujo controlado.
• Se alcanzan niveles sanguíneos uniformes,
constantes y sostenidos debido al ingreso
de una cantidad constante de principio activo.
• Evita tener que ser metabolizado en primer lugar por el hígado.
• Puede actuar sobre un área objetivo.
• Indoloro, de fácil uso, buena aceptación,
optimiza la adherencia al tratamiento.
Mayo 2008 •
en Medicina
Médico Dermatólogo
Históricamente, los STT se desarrollaron para
transportar fármacos a la piel (transporte tópico), o bien a través de la piel, a los tejidos subyacentes y a la circulación general (transporte transdérmico).
Los primeros STT aparecen a fines de 1970,
sistemas que permiten una liberación constante, sostenida y programada del principio activo
o fármaco, hasta la circulación sistémica o los
tejidos circundantes.(2,3)
El estudio de la permeabilidad molecular transcutánea, es uno de los primeros pasos para evaluar los sistemas de difusión de drogas transdérmicos. En la literatura se han reportado múltiples investigaciones con modelos in vivo e in
vitro, desde hace mucho tiempo.(1)
Desde hace más de 60 años se han realizado
considerables avances en el mecanismo por el
cual drogas o principios activos logran atravesar la barrera de la piel,(2) quién inhibe en forma selectiva y efectiva su penetración.(2,5)
La sofisticada tecnología ha encontrado a nivel
molecular rutas de transporte de drogas a través de las membranas biológicas, e investiga la
forma en que la función de barrera puede ser
modulada por excipientes cuyos activos se formulan.(3)
La piel presenta diferentes estructuras que actúan como barrera para la penetración de drogas. El estrato córneo cumple la función de barrera altamente lipofílica, evitando la pérdida
excesiva de agua y previniendo la penetración
de moléculas. Los corneocitos queratinizados
121
SUR MILNER P
Sistemas terapéuticos de penetración transdérmica
Los principios activos o fármacos aplicados en
la superficie de la piel, tienen tres rutas posibles de penetración a través de la misma: (Fig.
1)
1. vía glándulas écrinas y sus conductos,
2. a través de la capa córnea: (Fig. 2)
• vía intercelular donde se encuentran ceramidas, ácidos grasos, colesterol, ésteres de colesterol, siendo ésta la vía más
frecuente.
• vía transcelular siguiendo una ruta que
atraviesa los corneocitos
3. vía folículo piloso y su glándula sebácea.(5,9,11,12)
Categorías de los Sistemas
Terapéuticos Transdérmicos
Los Sistemas Terapéuticos Transdérmicos se dividen en tres categorías:(4,13,10)
Figura 1
conforman una barrera que dificulta el pasaje
de moléculas, independiente de su tipo. Para ello
se necesita un complejo proceso de diferenciación de los queratinocitos, que culmina con la
elaboración de una capa córnea sumamente protectora. Este proceso corresponde a la expresión de muchos genes específicos, participando en el mismo, numerosos factores de transcripción, enzimas, lípidos, y proteínas estructurales.(6,7)
Existe una correlación particular entre la composición del cemento lipídico intercelular y la
eficacia de la función protectora de la capa córnea. Los lípidos hidrofóbicos intercelulares lo
hacen impermeable a las sustancias hidrofílicas.(8)
Hay un predominio de lípidos neutros y polares en las capas profundas, que son reemplazados progresivamente por lípidos menos polares
como ceramidas, esteroles libres, ácidos grasos libres, triglicéridos, ésteres de colesterol y
otros componentes no polares en las capas superficiales.
Por tanto, lo que interesa a todo Sistema Terapéutico Transdérmico, es la capacidad del principio activo o droga, de sortear la barrera de la
piel, difundirse a través de ésta en cantidad suficiente, y lograr el efecto terapéutico deseado.
La difusión de las drogas a través de las membranas biológicas depende: del tamaño molecular, del peso molecular <400, del grado de
solubilidad y de ionización y del equilibrio de
la liposolubilidad e hidrosolubilidad.(15)
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1) Sistemas de Transporte Transdérmicos Pasivos
2) Sistemas de Transporte Transdérmicos Activos
3) “Nuevos” Sistemas Terapéuticos Transdérmicos
o Mejoradores de la difusión
1) Sistemas de Transporte
Transdérmicos Pasivos
El transporte pasivo de drogas y principios activos a través de la piel, se efectúa mediante la
difusión de éstas sustancias a través de la misma, en función de un gradiente de concentración como fuerza motora. Penetran por difusión pasiva dependiendo de la interacción de
los fármacos, la piel y los excipientes.
Las sustancias penetradoras pueden, o bien concentrarse en el estrato córneo o bien penetrar a
la epidermis de donde difunden a la dermis y
desde allí más profundamente hacia los tejidos
locales o introducirse en la microcirculación,
incorporándose al flujo sanguíneo para un efecto
sistémico.
El STT pasivo puede potenciarse mediante la
oclusión de la misma con “Parches” o con sustancias “oclusivas”.(4,13,14,16)
Iontoforesis
Mediante corriente galvánica (unidireccional),
la Iontoforesis permite la introducción de drogas o principios activos a través de la piel, pudiendo llegar a ser una potente herramienta terapéutica de extensa utilidad, no invasiva, segura, con mínimos efectos adversos.
La Iontoforesis permite la penetración transdérmica de moléculas iónicas y a la vez solubles en
agua. Las moléculas son literalmente “empujadas” a introducirse en el tejido por la acción de
la repulsión de los polos de igual signo, es decir:
el polo negativo repulsa a los iones negativos
del medicamento. Lo mismo ocurre con el polo
positivo.
Los primeros usos de la Iontoforesis como Sistema Terapéutico Transdérmico, datan de principios del siglo XX. En 1930 y 1940, la Iontoforesis ya se utilizaba para la penetración de
sustancias a través de la piel, pero recién décadas después gana adeptos científicos. Es en
1980, con el afán de ampliar el rango de drogas
ionizables, que se acepta a la Iontoforesis como
una alternativa viable como ruta de administración de drogas o principios activos. Se destaca
que actualmente, se siguen desarrollando numerosas estrategias para expandir el número de
drogas para ionizar con múltiples fines.(18,19,20,51)
En la Iontoforesis, el movimiento que una molécula necesita para atravesar la piel, se atribuye a tres componentes:
• Difusión pasiva.
• Electromigración.
• Electroósmosis.
Cada fenómeno es independiente. El rol que presenta la difusión pasiva es usualmente menor
comparado con los otros dos mecanismos, especialmente tratándose de moléculas con carga, polares.(21,22,23,24)
Los STT activos requieren de una fuerza física
para promover el paso de las sustancias a través de la piel.(4)
Los Sistemas de Transporte Transdérmicos
Activos se dividen en:
• Iontoforesis
• Electroporación
• Fonoforesis
• Microagujas
en Medicina
De acuerdo a la Ley de Faraday, el transporte
de la droga a través de la piel por Iontoforesis,
depende de la totalidad de la corriente aplicada.(19,25) Por lo tanto, en principio se podría aumentar la difusión de sustancias, aumentando
la magnitud de la corriente aplicada. Algunos
estudios no están de acuerdo; reportan que aunque se apliquen corrientes mayores, hay una
densidad de corriente limitante, por encima de
la cual no se ven mayores aumentos en el transporte o electromigración.(20)
Los efectos secundarios en general son bien tolerados y son transitorios, a saber, sensación de
hormigueo, calor, prurito, eritema e irritación.
Es importante destacar que corrientes mayores
pueden provocar dolor y disconfort.
Las aplicaciones terapéuticas de la Iontoforesis
son múltiples:(10) anestésicos locales, drogas
antiinflamatorias(29) y se encuentran en ensayo
insulina, factor liberador de la hormona del crecimiento, hormona liberadora de la hormona luteinizante, leuprorelina, vasopresina, proteínas
y péptidos,(30,31) drogas oncológicas,(36,37) entre
SPEFAR
PERFECTIL
LIBRE
2) Sistemas de Transporte
Transdérmicos Activos
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Figura 2
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L’OREAL
DERMABLEND
otras. La Iontoforesis se aplica en diversas especialidades médicas: Dermatología,(20, 21, 36, 52,
53, 54)
Oncología,(37) Oftalmología,(34, 35) Otorrinolaringología, (28, 29) Odontología y Patología
Oral,(27, 29) etc.
En un futuro cercano se ampliarán sus usos,
dado que si bien la Iontoforesis es una técnica
que se usa hace muchos años, ha resurgido el
interés de la misma, dado la efectividad que ha
demostrado para la penetración de diferentes
sustancias para el tratamiento de diversas patologías, destacando que día a día se están descubriendo nuevas drogas para ionizar.
Electroporación
(38,39,40,41,42,43,44)
Son microimpulsos electromagnéticos de corrientes eléctricas de alto voltaje y pulsos cortos controlados y regulables, que producen electropermeabilidad, alterando el potencial de
membrana de la célula dilatando vías ya existentes, formando “poros” en las membranas y
“poros acuosos”, (Acuaporinas), a través de las
membranas lipídicas celulares. Por tanto éste
método ha demostrado el transporte transdérmico de múltiples sustancias mediante la apertura de poros o canales intercelulares. La base
molecular de la formación de poros no está totalmente aclarada.
La célula recupera su integridad cuando se normaliza el potencial de membrana (mecanismo
on- off), pero hay modificaciones metabólicas
y estructurales. La matriz lipídica del estrato
córneo retorna lentamente al estado de permeabilidad normal aumentando la pérdida transepidérmica de agua y se produce un reordenamiento estructural de la matriz celular, aumenta el contenido acuoso del estrato córneo y hay
perturbación del orden estructural de los lípidos interlamelares e intralamelares.
Con la electroporación se logra una penetración
transdérmica de cualquier principio activo iónico y no iónico (a diferencia de la Iontoforesis
que solamente permite utilizar activos iónicos),
o de moléculas hidrosolubles y liposolubles,
incluso de tamaño no pequeño.
Se utiliza para su aplicación un complejo liposomado; la capacidad de absorción de los principios activos puede aumentar hasta 400X.
Cuando por experimentación se realiza electroporación, hay un porcentaje de muerte celular
considerable; por esta razón no se debe usar en
estética facial.(39,69,70,71)
Las aplicaciones en Medicina de la Electroporación son múltiples, a saber: patologías inflamatorias, terapia del dolor, quimioterapia, neoplasias, introducción de péptidos oncológicos,
introducción de anticuerpos DNA y RNA etc.,
encontrándose en investigación.
Fonoforesis
Ultrasonido aplicado de forma tópica para potenciar la penetración en la piel de los principios
activos. Pueden ser moléculas de gran tamaño
como las de insulina, interferón gama, eritropoyetina, etc.
Los pulsos de onda ultrasónicas producen burbujas cavitarias en las capas lipídicas permeabilizando temporalmente la piel, abriendo canales a través de las células cutáneas.
Cuando cesa la acción de los pulsos de ultrasonido, los lípidos se reordenan rápidamente y la
piel recobra su semipermeabilidad.(4)
Microagujas(45,46,47,48,49,50)
Las agujas microscópicas crean microporos en
el estrato córneo de la piel, permitiendo el pasaje de moléculas, no generando dolor ni san-
HIGIA
MIDERMUS
IMPAR ABAJO
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DERMUR
DERMO ACTIV
LIBRE
grado. Su fabricación está realizada con cristales de silicona, titanio y polímeros especiales
biocompatibles y biodegradables utilizando la
tecnología de microfabricación. Los microporos disminuyen la resistencia del estrato córneo a la difusión.
Las microagujas penetran el estrato córneo depositando la droga o el principio activo en la epidermis o en la dermis. Desde allí la droga puede
difundir rápidamente distribuyéndose en la piel
o hacia los capilares dérmicos y su posterior distribución sistémica. Se utilizan para la introducción de material genético, incluyendo DNA y
olignucleótidos, péptidos, proteínas, insulina, etc.
3) “Nuevos” Sistemas
Terapéuticos Transdérmicos o
Mejoradores de la difusión
Investigaciones recientes, han podido identificar “Nuevos” Sistemas de Transporte Transdérmicos mediante el uso de Potenciadores de la
Penetración Química.
Esta es una novedad en el área de investigación
y terapéutica y la inclusión de éstos sistemas
químicos, aumentan la penetración transcutánea de las drogas, la estabilidad y performance
del STT.
Estos promotores de la permeación son sustancias químicas, que son capaces de disminuir la
resistencia difusional que ofrece la piel y tienen las siguientes propiedades: son seguros, no
tóxicos, farmacológicamente inertes, no alergénicos y de rápida dispersión, lo que permite
la recuperación de la función barrera de la
piel.(84,10,55,56)
Algunos Mejoradores de la Difusión, son compuestos muy antiguos a los cuales actualmente
se le ha descubierto ésta facilitación transitoria
de la permeación cutánea.
Existen numerosos grupos químicos entre los
cuales se incluyen, solventes orgánicos, ácidos
grasos y alcoholes, detergentes, surfactantes y
mejoradores químicos propiamente dichos.(55,56)
Ejemplos de mejoradores químicos son: etanol,
eter gliceril monoetil, monoglicéridos, isopropilmiristato, lauryl alcohol, terpenol, mentol, Dlimoneno, beta-ciclodextrin, dimetilsulfoxido,
polisorbatos, ácidos grasos (Ac. Oleico y Ac.
Linoleico), SEPA.
El mecanismo exacto de acción de éstas sustancias no ha sido dilucidado. Se han propuesto acciones que incrementan la permeabilidad
de la piel, como desnaturalización o modificación de la queratina; alteración de los desmosomas; modificación del dominio lipídico; estimulación/modificación de las propiedades físico-químicas de las drogas.(57)
Por lo tanto a continuación señalaremos Mejoradores de la Difusión, que actualmente son
dominio de la investigación:
a) Acidos Grasos. Tanto los ácidos grasos saturados como los insaturados tienen la propiedad
de ser mejoradores de la penetración transcutánea, cuyo mecanismo es alterar la barrera del
estrato córneo, permitiendo migrar principios
activos y drogas en forma tópica. Los ácidos
grasos saturados e insaturados y sus derivados
(Ac. Linoleico, Ac. Oléico, Ac. Araquidónico,
Ac. Pentanoico, Ac. Hexanoico, Ac. Palmítico,
Ac. Esteárico, Ac. Palmitoleico, etc.), han sido
usados en una enorme variedad de sustancias
para aplicación tópica, (shampoo, cremas, emulsión, productos capilares, aceite de baño, lápiz
labial, etc.), así como para incorporar pimecrolimus, 5 fluoracilo, tretinoína, corticoides, péptidos, y otras drogas.(67,68) El uso de los diferentes ácidos grasos se debe a que no son tóxicos y
son considerados seguros para su aplicación;
SPEFAR
CORTIFAR
LIBRE
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L’OREAL
EFFACLAR
aunque a veces pueden producir cierto grado
de irritación e inflamación, dependiendo del
vehículo (ej.: propenilglicol).(55)
b) Aceites Esenciales y Terpenos. Comprenden
una amplia gama de compuestos de origen natural, que incrementan la difusión de moléculas lipofílicas a través de la piel, a saber: Dlimoneno, terpenol y acetil terpenol, 1,8-cineole, ascaridole, anethole, geraniol y ésteres de
linalol, mentol, óxido de limoneno, eugenol,
octahydro-1,8-dimethyl-7-naphtaleno, beta
bisabolol. Se ha ensayado su penetración con
diferentes drogas: domperidona, verapamil, estradiol, indometacina, alprazolam, 5 fluoracilo, hidrocortisona.
Los terpenos han sido los mejoradores de la penetración más estudiados; prometen ser muy utilizados, por sus propiedades y por la baja incidencia de efectos adversos.(58,59,60)
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c) SEPA. Es una sigla que significa: “Soft Enhancement of Percutaneous Absorption”, donde “soft”, significa que el mejorador de la penetración presenta una acción temporaria y reversible debido a su rápida desaparición. Produce una disrupción del alineamiento normal
de la capa bilipídica de las células del estrato
córneo. Esta disrupción deja la piel temporariamente permeable, permitiendo a las drogas
o principios activos difundir a través del estrato córneo en la epidermis y luego dentro de la
dermis, pudiendo penetrar el sistema sanguíneo
a través de los capilares para el tratamiento de
afecciones, tanto localmente como a distancia.(61,62)
La familia de los SEPA incluye algunos compuestos comúnmente utilizados en la industria,
como saborizantes y fragancias. Se han patentado por algunas empresas Dioxalanes y
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SUR MILNER P
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con un amplio rango de activos ingredientes
farmacéuticos. Ya existen algunas formulaciónes con SEPA en la actualidad, (Opertone,
Econail).
En un futuro cercano se desarrollarán formulaciones con SEPA, combinados con drogas y
principios activos, para ser más efectiva la aplicación de las formulaciones, incluyendo geles,
cremas, lociones, lacas, para múltiples tratamientos.(61,62,63)
d) Otras Drogas. Ejemplos de potenciadores de
la penetración química incluyen: padimato D,
octil salicilato, octil metoxicinamato.
En la actualidad se utilizan como protectores
solares tópicos.
Estos nuevos potenciadores de penetración química de los protectores solares, merecen una
atención adicional, ya que son seguros, eficientes, según los hallazgos de un estudio reciente.
Es de destacar que su hallazgo como potenciadores de la penetración fue fortuito. Su poder
de mejorar la penetración se debe a su afinidad
por el estrato córneo.(4,64,65)
Conclusiones
Los Sistemas Terapéuticos Transdérmicos, y
especialmente los “Nuevos” STT, o Mejoradores de la Difusión, muchos de ellos en actual
etapa de investigación, permiten una amplia
aplicación tópica de drogas, principios activos
y cosmecéuticos, para varias patologías.
Esta tecnología, constituye una promesa en
cuanto que permite a los ingredientes activos,
incluidos los que no se podían transportar previamente, no solo ser transportados a través de
la epidermis, sino también de forma específica
a una zona objetivo, inclusive, a través del sistema vascular a la vía sistémica.
El futuro asegura sistemas de transporte activos cada vez más efectivos y para lograr estos
objetivos, se deben profundizar las investigaciones en el área histológica y fisiológica, para
ver el mecanismo intrínseco de éstos mejoradores de la difusión, lo que traerá como resultado el desarrollo de Sistemas Terapéuticos
Transdérmicos, cada vez más precisos y seguros, con óptimos resultados terapéuticos, no solo
en patologías dermatológicas sino también en
patología generales.
130
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Nota del Editor: El artículo consta de 71 referencias
bibliográficas. Por razones de espacio se publican solo
55, las restantes se encuentran disponibles en la Editorial
y pueden ser solicitadas a [email protected]
Mayo 2008 •
en Medicina
CLAUSEN
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