metabolitos hidroxilados y derivados de doxazosin como agentes

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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2 139 624
kInt. Cl. : A61K 31/495
11 Número de publicación:
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ESPAÑA
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 93301505.9
kFecha de presentación : 26.02.1993
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 564 093
kFecha de publicación de la solicitud: 06.10.1993
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54 Tı́tulo: Metabolitos hidroxilados y derivados de doxazosin como agentes anti-ateroesclerosis.
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73 Titular/es: PFIZER INC.
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72 Inventor/es: Wong, Samuel Siu-Ming y
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74 Agente: Carpintero López, Francisco
30 Prioridad: 01.04.1992 US 861714
235 East 42nd Street
New York, N.Y. 10017, US
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.02.2000
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 139 624 T3
16.02.2000
Aviso:
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Swindell, Archie Calhoun
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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 139 624 T3
DESCRIPCION
Metabolitos hidroxilados y derivados de doxazosin como agentes anti-ateroesclerosis.
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Esta invención se refiere al uso de ciertos metabolitos hidroxilados y derivados de doxazosin (4amino -2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonil)piperazin-1-il]-6,7 -dimetoxiquinazolina) y a sus sales de adición
de ácidos farmacéuticamente aceptables para retardar la evolución de la enfermedad arterial en mamı́feros
y, más especı́ficamente, para suprimir el depósito de lı́pidos y la fibrosis en el desarrollo de placas ateroscleróticas y ası́ reducir las complicaciones causadas por la placa aterosclerótica en mamı́feros.
La aterosclerosis, enfermedad de las arterias, es reconocida como la principal causa de muerte en
Estados Unidos de América y en Europa Occidental. La secuencia patológica oclusiva ha sido descrita
con detalle por Ross y Glomset en New England Journal of Medicine 295, 369-377 (1976). La fase más
temprana de esta secuencia es la formación de “bandas grasas” (placas) en las arterias carótida, coronaria
y cerebral y en la aorta. Estas, a su vez, dan lugar al desarrollo de la “placa fibrosa”, que está constituida
por células acumuladas del músculo liso de la ı́ntima cargadas de lı́pidos y rodeadas por lı́pidos, colágeno,
elastina y proteoglicanos extracelulares. Las células más la matriz forman un capuchón fibroso que cubre
un depósito más profundo de residuos celulares y más lı́pido extracelular. El lı́pido es fundamentalmente
colesterol libre y esterificado. La placa fibrosa se forma lentamente y es probable que con el tiempo se
convierta en calcificado y necrótica, progresando hacia la “lesión complicada” que es la responsable de la
oclusión arterial y de la tendencia a la trombosis mural y al espasmo muscular arterial que caracterizan
a la aterosclerosis avanzada.
La evidencia estadı́stica sugiere que la hiperlipidemia y la hipertensión son los principales factores de
riesgo para la aparición de la aterosclerosis. Por lo tanto, el tratamiento de la aterosclerosis se aborda
intentando controlar la hipertensión y la hiperlipidemia por medios dietéticos o farmacológicos. Se ha
conseguido hasta cierto punto reducir la incidencia y la gravedad de la aterosclerosis mediante el cumplimiento estricto de una dieta prudente, reduciendo los lı́pidos plasmáticos con fármacos o mediante
cirugı́a de by-pass y reduciendo la presión sanguı́nea sistémica mediante dieta o fármacos. Sin embargo,
la enfermedad cardiaca coronaria continúa siendo una amenaza, incluso para individuos que luchan por
controlar sus factores de riesgo. Se ha especulado que todos los individuos de Estados Unidos presentan
cierto grado de aterosclerosis. Este hecho, junto con la elevada mortalidad asociada y la inadecuación de
los actuales procedimientos de tratamiento, establece la necesidad de agentes anti-ateroscleróticos.
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El doxazosin, sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y el uso del doxazosin y
dichas sales como reguladores del sistema cardiovascular, particularmente en el tratamiento de la hipertensión, están mencionados en US-A-4.188.390. El uso de doxazosin como agente anti-aterosclerótico es
mencionado en US-A-4.758.569.
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Elliot et al., Am. J. Cardio. 59, págs. 78G-81G (1987), se refieren a dos metabolitos hidroxilados de
doxazosin, en particular a los metabolitos 5’-hidroxilados y 6’-hidroxilados. S.F. Campbell, en la Solicitud
de Patente Británica 8605551, publicada como GB 2171.997A, se refiere a los derivados 5’-. 6’-, 7’- y
8’-hidroxilados del doxazosin y a su uso en el tratamiento de la hipertensión y de la insuficiencia cardiaca
congestiva.
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El doxazosin, un inhibidor de los receptores adrenérigicos á, es eficaz en el tratamiento de la hipertensión para reducir los niveles séricos de lı́pidos en los mamı́feros. Los presentes inventores han hallado
que el doxazosin inhibe la infiltración aórtica de lı́pidos y la fibrosis en conejos alimentados con colesterol
y que este efecto es independiente de la reducción de la presión sanguı́nea o de los niveles séricos de lı́pidos.
Esta inhibición independiente de la infiltración aórtica de lı́pidos y de la fibrosis por el doxazosin se cree
que es causada por las propiedades antioxidantes de ciertos metabolitos hidroxilados del doxazosin y, en
particular, por la capacidad de estos metabolitos de inhibir la incorporación oxidativa de lipoproteı́nas
de baja densidad (LDL) por los macrofagos.
Esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o a una de sus sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para la supresión del depósito de
lı́pidos o de la fibrosis en el desarrollo de lesiones ateroscleróticas o de reducción de las lesiones ateroscleróticas o para la reducción de las lesiones ateroscleróticas en un mamı́fero que padezca aterosclerosis.
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Las expresiones “metabolito 5’-hidroxilado de doxazosin”, “metabolito 6’-hidroxilado de doxazosin”,
“metabolito 7’-hidroxilado de doxazosin” y “metabolito 8’-hidroxilado de doxazosin”, en el sentido utilizado aquı́, se refieren a compuestos de fórmula I donde el grupo hidroxi está unido, respectivamente, al
átomo de carbono de la posición 5’, 6’, 7’ u 8’.
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Una realización preferida de esta invención es el procedimiento descrito antes donde se administra el
metabolismo 7’-hidroxilado de doxazosin.
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Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica en una forma adaptada para administración transdérmica para suprimir el depósito de lı́pidos o la fibrosis en el desarrollo de las lesiones
ateroscleróticas o reducir las lesiones ateroscleróticas en un mamı́fero que padece aterosclerosis, que contiene una cantidad efectiva reductora de la lesión aterosclerótica o supresora de la fibrosis o supresora del
depósito de lı́pidos, de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y
un diluyente o vehı́culo transdérmicamente aceptable.
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Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables pueden
ser preparados como se describe en GB-A-2.171.977 , mencionada antes, o mediante variaciones de los
procedimientos descritos allı́ que resulten evidentes a los expertos en este campo.
Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I
son el hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, gluconato, metanosulfato,
etanosulfato, bencenosulfato y p-toluenosulfonato de dichos compuestos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables pueden administrarse transdérmicamente. Para administración transdérmica, la composición del compuesto
particular puede estar en forma, a tı́tulo de ejemplo, de soluciones, lociones, ungüentos, cremas, geles,
supositorios, formulados de liberación sostenida con limitación de la velocidad y dispositivos para ello.
Estas composiciones contienen el compuesto particular y pueden contener también etanol, agua, penetrantes y vehı́culos inertes tales como materiales formadores de gel, aceite mineral, emulgentes, alcohol
bencı́lico y similares. En US-A-5.196.410, se mencionan composiciones especı́ficas que favorecen el flujo
transdérmico.
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REIVINDICACIONES
1. El uso de un compuesto de fórmula (I):
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o de una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para suprimir el depósito de lı́pidos o la fibrosis en el desarrollo de las lesiones ateroscleróticas
o para reducir las lesiones ateroscleróticas en un mamı́fero que padece aterosclerosis.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo hidróxido en el compuesto (I) está en
la posición 7’.
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3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo hidróxido está en la posición 6’.
4. Una composición farmacúetica en una forma adaptada para administración transdérmica, que
comprende un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable como se define en la reivindicación 1 en un vehı́culo o diluyente transdérmicamente efectivo.
5. Una composición como se reivindica en la reivindicación 4 en forma de una solución, loción,
ungüento, crema, gel o supositorio.
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6. Una composición como se reivindica en las reivindicaciones 4 ó 5 que comprende etanol, penetrantes, materiales formadores de gel, aceite mineral, emulgentes o alcohol bencı́lico.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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