resumen - Tesis - Universidad de Chile

Universidad de Chile
Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas
Departamento de Ciencias y Tecnología Farmacéuticas
Inhibición de la Síntesis de Glutatión como
Estrategia para Potenciar el Efecto de
Drogas Antichagásicas en Modelos In Vitro
de la Enfermedad de Chagas
RESUMEN
Memoria para optar al grado de Doctor en Farmacología
Autor:
Mario Antonio Faúndez Cáceres
Profesor guía: Antonio Morello Caste Juan Diego Maya Arango
Santiago – Chile 2007
Texto completo en: www.cybertesis.uchile.cl/tesis/uchile/2007/faundez_m/sources/faundez_m.pdf
RESUMEN . .
DISPONIBLE A TEXTO COMPLETO . .
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RESUMEN
RESUMEN
La enfermedad de Chagas constituye uno de los principales problemas en saludpública en
América Latina. Las drogas disponibles en la actualidad para eltratamiento, Nifurtimox y
Benznidazol no presentan una respuesta clínicasatisfactoria.
El mecanismo de acción de estas drogas es mediante la generación de radicales
libres y/o metabolitos electrofílicos. Al respecto, el Glutatión (GSH) y su conjugado con
espermidina, Tripanotión (T(SH)2), constituyen los principales mecanismos de defensa
antioxidante del parásito.
L-Butionina-(S,R)-Sulfoximina (BSO) inhibe la síntesis de GSH y (T(SH)2), y potencia
el efecto tripanocida del Nifurtimox y Benznidazol en modelos in Vitro de la enfermedad de
Chagas. A dosis de 500 µM de BSO se observa una disminución de más de un 80% de
tioles en todas las formas del parásito.
En epimastigotes, BSO 500 µM disminuyó los ICKc50 (dosis inhibitoria 50 para la
constante de crecimiento) de Nifurtimox o Benznidazol en un 60%, resultado similar se
observó al evaluar la viabilidad de los epimastigotes midiendo la reducción de MTT ([3-(4,5dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazolium bromuro).
Al tratar tripomastigotes de Trypanosoma cruzi con BSO 500 µM y Nifurtimox se
observó una disminución del IC50 medido por la reducción de MTT de 7,68 µM a 3,01 µM
y al asociar Benznidazol con BSO 500 µM el IC50 disminuyó de 33,07 a 3,84 µM.
En células Vero infectadas con amastigotes, BSO 25 µM fue capaz de potenciar
el efecto de Nifurtimox y Benznidazol. Nifurtimox a concentración de 0,5 µM, el índice
endocítico (porcentaje de células infectadas multiplicado por el promedio de amastigotes
intracelulares) disminuyó de 2.500 a 980 cuando se agregó BSO 25 µM. Un resultado similar
se observó cuando se asoció Benznidazol con BSO 25 µM.
En ratones infectados con Trypanosoma cruzi, el tratamiento sólo con BSO, no aumentó
la sobrevida de los animales; no obstante a ello, se observa una disminución significativa
de la parasitemia a la dosis de BSO 1000 µmoles/Kg/día. Al asociar esta dosis de BSO con
Nifurtimox o Benznidazol, no se observa un aumento en la sobrevida o una disminución
significativa en las parasitemias.
Los resultados in vitro, indican que la potenciación de Nifurtimox o Benznidazol por BSO
podría disminuir las dosis clínicas de ambas drogas y disminuir los efectos secundarios o la
duración de la terapia, no obstante los resultados in vivo no se orientan en el mismo sentido.
Faúndez Cáceres, Mario Antonio
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