Capítulo 1 . Infección aguda por el VIH

Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Capítulo 1*. Infección aguda por el VIH
Introducción
El síndrome de la inmunodeficiencia humana (sida) está producido por el virus
de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y por el virus de la
inmunodeficiencia humana tipo 2 (VIH-2). En el presente texto, como en la
mayoría de los demás, cuando se habla del VIH, sin especificar el tipo,
habitualmente se está haciendo referencia al VIH-1, que es el responsable de
la inmensa mayoría de casos de sida.
La infección aguda, síndrome retroviral agudo o primoinfección por el VIH se
manifiesta clínicamente en el 40 al 90 % de los sujetos que se contagian de
dicho virus. Este proceso está relacionado con un alto nivel de replicación del
VIH y con la respuesta inmune que se produce en el organismo contra el virus
inmediatamente después de producirse el contagio. Dado que cada día se
producen 14.000 nuevos casos de infección por el VIH en todo el mundo, este
cuadro es parte importante del diagnóstico diferencial en pacientes con fiebre
de causa desconocida, erupción maculopapular y adenopatías.
La mayoría de las veces no se realiza el diagnóstico de la infección aguda por
el VIH. Ello se debe fundamentalmente a la inespecificidad del cuadro clínico y
a la ausencia de anticuerpos contra el VIH durante esta fase inicial de la
infección. Generalmente este proceso se cataloga de cuadro gripal o viral
inespecífico. Su diagnóstico requiere un alto índice de sospecha, y se basa en
el antecedente de exposición al virus, en el reconocimiento del cuadro clínico, y
en la realización de los análisis adecuados (ARN del VIH o antígeno p24 que
suelen ser positivos, y anticuerpo del VIH que suele ser negativo).
El correcto diagnóstico de esta entidad es importante tanto para el propio sujeto
afectado, que puede beneficiarse de un adecuado tratamiento en esta fase
inicial de la infección (véase abajo), como para sus posibles contactos, en los
que puede prevenirse el contagio.
Manifestaciones clínicas
Tras un periodo de incubación que puede durar desde unos pocos días hasta
unas pocas semanas, aparece un cuadro agudo similar al de la gripe. Los
síntomas más frecuentes son fiebre, erupción maculopapular, úlceras bucales,
adenopatías, artralgias, faringitis, malestar, anorexia, pérdida de peso,
meningitis linfocitaria y mialgias (tabla 1). En un estudio de Hecht et al.
publicado recientemente, los datos clínicos que mostraron mayor sensibilidad
para el diagnóstico de infección aguda por el VIH fueron la fiebre (80 %) y el
*
Adaptado de M. Altfeld y B. D. Walker
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malestar general (68 %), y los que mostraron mayor especificidad fueron la
pérdida de peso (86 %) y las úlceras bucales (85 %). En dicho estudio los datos
que mostraton un valor predictivo positivo más alto fueron la fiebre y la erupción
cutánea (especialmente si estaban asociadas), seguidos de las úlceras bucales
y la faringitis. En otro estudio, realizado por Daar et al., los datos clínicos con
mayor valor predictivo para diagnosticar infección aguda por el VIH fueron la
fiebre, erupción cutánea, mialgias, artralgias y sudor nocturno.
La fase sintomática de la infección aguda por el VIH suele durar de 7 a 10 días,
y raras veces supera los 14 días. La mayor o menor gravedad de este proceso
tiene implicaciones pronósticas, de modo que en los pacientes con cuadros
clínicos más intensos y más prolongados la progresión de la infección por el
VIH tiende a ser más rápida.
Tabla 1: Manifestaciones clínicas de la infección aguda por VIH (Fuente: Hecht
FM et al. AIDS 2002).
Manifestaciones clínicas
Frecuencia
Fiebre
Erupción cutánea
Úlceras bucales
Artralgias
Faringitis
Anorexia
Pérdida de peso > 2,5 Kg.
Malestar general
Mialgias
Fiebre y erupción cutánea
80%
51%
37%
54%
44%
54%
32%
68%
49%
46%
Odds ratio (intervalo de
confianza del 95%)
5,2 (2,3-11,7)
4,8 (2,4-9,8)
3,1 (1,5-6,6)
2,6 (1,3-5,1)
2,6 (1,3-5,1)
2,5 (1,2-4,8)
2,8 (1,3-6,0)
2,2 (1,1-4,5)
2,1 (1,1-4,2)
8,3 (3,6-19,3)
Diagnóstico
El diagnóstico de la infección aguda por el VIH se realiza mediante la detección
del VIH. Generalmente el anticuerpo contra dicho virus es todavía indetectable
en esta fase de la infección. Existen varias modalidades de detección del VIH,
pero la más sensible es la determinación del ARN del VIH o carga viral en el
plasma.
Según un estudio reciente, todos los métodos de detección del ARN del VIH
(PCR, ramificación de cadenas de ADN y GenProbe) poseen una sensibilidad
del 100 %, pero ocasionalmente, en el 2 al 5 % de casos, dan resultados falsos
positivos. En estos resultados falsos positivos suelen detectarse menos de
2.000 copias de ARN del VIH por ml, niveles muy inferiores a los que aparecen
en la infección aguda por el VIH, en la que casi siempre se detectan niveles
superiores a 100.000 copias por ml, y con frecuencia superiores a 1.000.000 de
copias por ml. Además, en los casos de falso positivo, la repetición de la
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determinación del ARN del VIH en la misma muestra y con el mismo método
generalmente da un resultado negativo. Si existe alguna duda, puede repetirse
la determinación del ARN del VIH en una nueva muestra. Con estos
procedimientos, la sensibilidad y la especificidad para el diagnóstico son de
prácticamente el 100 %. Sin embargo, con la detección del antígeno p24 la
sensibilidad es sólo del 79 %, aunque la especificidad es prácticamente del 100
%. En cualquier caso, el diagnóstico de infección por el VIH debe confirmarse
unas semanas más tarde mediante la determinación del anticuerpo contra el
virus.
Durante la infección aguda por el VIH suele observarse una marcada reducción
del recuento de linfocitos CD4, que posteriormente se recupera, aunque con
frecuencia no se vuelve a alcanzar la cifra normal anterior a la contracción de la
infección. Por el contrario el recuento de linfocitos CD8 asciende inicialmente,
lo cual resulta en un cociente de linfocitos CD4/linfocitos CD8 < 1.
El diagnóstico diferencial de la infección aguda por el VIH debe realizarse
principalmente con la mononucleosis infecciosa. Otros procesos con los que
puede confundirse son las hepatitis agudas, gripe, toxoplasmosis, sífilis, y
algunos efectos secundarios de distintos medicamentos.
En resumen, lo más importante para diagnosticar correctamente la infección
aguda por el VIH es tenerla bien presente como posibilidad al evaluar cuadros
clínicos compatibles. La confirmación del diagnóstico es sencilla y sólo requiere
la determinación del anticuerpo y el ARN del VIH. La interpretación de estos
resultados se resume en el algoritmo de la Figura 1.
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Sospecha de infección
aguda por el VIH
Determinación del ARN del VIH y del anticuerpo del VIH
Anticuerpo del
VIH positivo
Anticuerpo del VIH negativo,
ARN del VIH detectable
Anticuerpo del VIH negativo
ARN del VIH indetectable
Infección por el VIH,
no aguda
Repetir el ARN del VIH
en la misma muestra
Ausencia de
infección
ARN del VIH > 5.000
copias/ml
Infección aguda
por el VIH
ARN del VIH 20 - 5.000
copias/ml
Resultado indeterminado
Repetir el algoritmo en otra muestra
ARN del VIH < 20
copias/ml
Ausencia de
infección
Figura 1: Algoritmo para el diagnóstico de la infección aguda por el VIH
(adaptado de Hecht et al., AIDS 2002).
Tratamiento
El objetivo del tratamiento de la infección aguda por el VIH es limitar en todo lo
posible el número de células infectadas, preservar la respuesta inmunológica
del organismo contra el VIH y si es posible reducir el nivel basal de carga viral
en el organismo. Varios estudios han demostrado que el tratamiento
antirretroviral durante la infección aguda por el VIH permite una supresión del
virus a largo plazo, potencia la conservación e incluso el incremento del
número de linfocitos T colaboradores con especificidad anti-VIH, y favorece la
presencia de una población viral muy homogénea a largo plazo.
Los primeros estudios piloto con pacientes que recibieron tratamiento para la
infección aguda por el VIH, y que posteriormente continuaron con
interrupciones estructuradas del tratamiento, mostraron que con esa estrategia
terapéutica puede lograrse el estímulo de la respuesta inmune contra el VIH.
En muchos de esos pacientes, al retirar el tratamiento, persiste durante al
menos 3 años una carga viral del VIH inferior a 5.000 copias por ml. Sin
embargo, en otros pacientes, especialmente tras un seguimiento prolongado,
se observa una elevación substancial de la carga viral, que obliga a instaurar
un tratamiento antirretroviral convencional.
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Hasta ahora no se ha conseguido demostrar que el tratamiento de la infección
aguda por el VIH suponga un beneficio clínico a largo plazo. Tampoco se sabe
cuánto tiempo puede pasar entre la infección aguda y el inicio del tratamiento
sin perder los beneficios clínicos, virológicos e inmunológicos. A la vista de ello,
los sujetos con infección aguda por el VIH únicamente deben recibir tratamiento
si están incluidos en algún ensayo clínico que evalúe la eficacia del mismo.
Cuando ello no es factible, la decisión de iniciar tratamiento debe discutirse
detalladamente con el paciente. En el caso de prescribirse tratamiento,
generalmente se continúa durante un año, y a continuación suelen utilizarse
protocolos de interrupción estructurada del tratamiento. Antes de iniciar el
tratamiento, el paciente debe estar informado sobre los posibles riesgos y
beneficios del mismo, incluyendo detalles sobre los efectos secundarios de los
fármacos, desarrollo de resistencia, síndrome retroviral agudo al suspender el
tratamiento y aumentar la carga viral, y riesgo de transmisión y de
superinfección por VIH durante la interrupción del tratamiento.
Referencias bibliográficas
Rosenberg ES, Altfeld M, Poon SH et al. Immune control of HIV-1 after early
treatment of acute infection. Nature 2000, 407:523-6.
http://amedeo.com/lit.php?id=11029005
Kahn JO, Walker BD. Acute HIV type 1 infection. New Eng J Med 1998, 339:339.
Altfeld M, Rosenberg ES, Shankarappa R et al. Cellular Immune Responses
and Viral Diversity in Individuals Treated during Acute and Early HIV-1 Infection.
J Exp Med 2001, 193:169-180. http://amedeo.com/lit.php?id=11148221
Hecht FM, Busch MP, Rawal B et al. Use of laboratory tests and clinical
symptoms for identification of primary HIV infection. AIDS 2002, 16:1119-1129.
http://amedeo.com/lit.php?id=12004270
Yeni PG, Hammer SM, Carpenter CC et al. Antiretroviral treatment for adult HIV
infection in 2002: updated Recommendations of the International AIDS SocietyUSA Panel. JAMA 2002, 288:222-235. http://jama.amaassn.org/issues/v288n2/ffull/jst20002.html
Daar E, Little S, Pitt J et al. Diagnosis of primary HIV-1 infection. Ann Intern
Med 2001, 134:25-29. http://amedeo.com/lit.php?id=11187417
The PRN Notebook – Special Edition February 2002: Primary HIV-1 Infection.
(http://www.prn.org)
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Capítulo 2*. Tratamiento de la infección crónica
por el VIH
Primera parte: Recuerdo histórico
El desarrollo del tratamiento antirretroviral ha sido uno de los avances más
importantes de toda la historia de la medicina. En muy pocos otros casos los
progresos en el conocimiento y el control de una enfermedad han sido tan
rápidos como en la infección por el VIH. De todos modos, en los pocos años
transcurridos desde el inicio de la epidemia del sida, ha habido fases de
optimismo, pero también fases de pesimismo en la lucha contra esta infección.
Zidovudina (AZT) comenzó a ensayarse en el hombre de 1985, y se introdujo
en el tratamiento de la infección por el VIH en marzo de 1987. Entre los años
1987 y 1990 únicamente estaba disponible la monoterapia con este fármaco,
que constituía un arma esperanzadora, pero con discreta eficacia en la lucha
contra el VIH (Volberding et al. 1990, Fischl et al. 1990). En 1992, el estudio
Concorde, supuso el espaldarazo definitivo a la idea desarrollada a lo largo de
los años previos de que realmente la eficacia de la monoterapia era muy
escasa (Hamilton et al. 1992, Concorde 1994). Este estudio supuso un
auténtico jarro de agua fría tanto para los pacientes como para los clínicos, que
duró varios años.
Entre 1991 y 1994 se introdujeron zalcitabina, didanosina y estavudina,
inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIAN)
como AZT, y también de escasa eficacia contra el VIH. En aquellos años
existían incertidumbres en torno a cuál de los ITIAN era el más adecuado, qué
dosis era la más eficaz, o cuándo debía iniciarse el tratamiento. Por ejemplo,
una de las dudas que existía era si estaba justificado o no que los pacientes se
despertaran a media noche para tomar la sexta dosis diaria de AZT. En esa
época fallecieron muchos de los pacientes que se habían contagiado en la
primera mitad de la década de los 80, y se crearon diversas infraestructuras
para atender a los enfermos, como organizaciones de afectados, centros de
acogida, hospitales de día, etc. Las enfermedades oportunistas y la muerte de
los pacientes eran asumidas como algo normal, pero el tratamiento de las
enfermedades oportunistas se desarrolló y perfeccionó, hasta constituir con
diferencia la principal actividad de los clínicos de la época. Con fármacos como
sulfametoxazol/trimetoprim, pentamidina, ganciclovir, foscarnet o fluconazol se
consiguió salvar numerosas vidas. Y algunos expertos plantearon la posibilidad
de desarrollar algo así como mega-profilaxis, que abarcara a todas las
enfermedades oportunistas que se pudiera. Sin embargo, el pesimismo seguía
*
Adaptado de C. Hoffmann
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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dominando el panorama, como quedó bien patente en la IX Conferencia
Mundial del Sida, celebrada en Berlín en junio de 1993.
En septiembre de 1995 se presentaron los resultados preliminares de dos
importantes estudios: el europeo-australiano DELTA (Delta 1995) y el
estadounidense ACTG 175 (Hammer et al. 1996). En ambos se llegaba a la
novedosa conclusión de que el tratamiento con dos ITIAN era superior a la
monoterapia. Se trataba de una diferencia en los resultados clínicos (como
desarrollo de sida o fallecimiento), y además muy significativa. A raíz de estos
estudios la monoterapia en cualquiera de sus modalidades, incluida la
monoterapia secuencial, quedaba superada y se implantaba la terapia
combinada con dos ITIAN. Al mismo tiempo aparecieron también los primeros
estudios con inhibidores de la proteasa (IP), un nuevo grupo de antirretrovirales
desarrollado a partir del conocimiento de la estructura molecular del VIH y de la
enzima proteasa. Inicialmente había expectación sobre el nuevo grupo de
fármacos, pero predominaba la incertidumbre en torno a su eficacia. En el
otoño de 1995 se desató una intensa competencia entre tres compañías que
tenían IP en desarrollo. Se trataba de Abbott, Roche y MSD, y sus IP
respectivos eran ritonavir, saquinavir e indinavir. Las tres compañías pugnaron
duramente para ser la primera en comercializar un IP. Finalmente, en diciembre
de 1995 apareció saquinavir, y en los dos o tres meses siguientes hicieron lo
propio ritonavir e indinavir.
En esos momentos la mayoría de los clínicos no era perfectamente consiente
de la trascendencia de los cambios que estaban teniendo lugar. El sida seguía
omnipresente y los pacientes seguían falleciendo, ya que únicamente una
pequeña parte de pacientes estaban recibiendo IP, generalmente dentro de
ensayos clínicos. Además, en el pasado reciente habían sido tantas las falsas
expectativas sobre el tratamiento eficaz del VIH, que el ambiente general era
de escepticismo hacia los nuevos tratamientos. Por ello, a principios de 1996
los clínicos, más que en los IP, estaban centrados en el tratamiento de las
infecciones oportunistas, como la retinitis por citomegalovirus, la infección
diseminada por el complejo del Mycobacterium avium, el síndrome consuntivo
relacionado con el VIH y diversas terapias paliativas.
En febrero de 1996, durante la 3ª Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones
Oportunistas celebrada en Washington, los asistentes quedaron atónitos ante
los primeros resultado del estudio ABT-247, presentados por Bill Cameron. La
simple adición de solución oral de ritonavir al tratamiento era capaz de reducir
la mortalidad del 38 al 22 % (Cameron et al. 1998). Se trataba de unos
resultados sensacionales, comparados con cualesquiera otros de aquella
época.
Así pues, a lo largo de 1996, se fue generalizando el uso del tratamiento
combinado, y la incidencia de sida en los grandes hospitales disminuyó a la
mitad en ese año, comparado con 1992 (Brodt et al. 1997). A pesar de ello,
muchos pacientes continuaron muriendo, especialmente en los hospitales más
pequeños, a los que llegaban más tarde las innovaciones terapéuticas.
La Conferencia Mundial del Sida, celebrada en Vancouver en junio de 1996, se
convirtió en una especie de “fiesta” de los IP. Los medios de comunicación se
hicieron eco de la eficacia de los “cócteles” de medicamentos en la infección
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Tratamiento de la infección por el VIH
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por el VIH, y se acuñó la denominación “tratamiento antirretroviral de gran
actividad” (TARGA), que ha persistido hasta la actualidad.
Los clínicos se contagiaron también de ese entusiasmo. Y la popularidad de
algunos expertos en sida trascendió más allá de los límites de la medicina. Así,
por ejemplo, la revista Time proclamó a David Ho hombre del año en 1996,
gracias a sus descubrimientos sobre la cinética del VIH (Ho et al. 1995,
Perelson et al. 1996). El eslogan proclamado por Ho “golpear al VIH fuerte y
pronto” adquirió gran popularidad, y todos los clínicos lo fueron adoptando. La
gran velocidad de replicación del VIH y la implacable destrucción de linfocitos
CD4 no dejaban lugar a duda alguna, y se consideraba que no existía fase de
latencia alguna en la infección por el VIH. Por tanto, todos los pacientes
infectados debían tomar tratamiento. En muchos hospitales casi todos los
pacientes eran tratados con TARGA, de modo que en tres año, desde 1994 a
1997, la proporción de pacientes sin tratamiento disminuyó del 37 al 9 % en
Europa, y la proporción de pacientes tratados con TARGA pasó del 2 al 64 %
(Kirk et al. 1998).
Por si no era suficiente con los IP que acababan de comercializarse, en junio
de 1996 apareció también nevirapina, el primer representante de un nuevo
grupo de antirretrovirales, los inhibidores de la transcriptasa inversa no
análogos de los nucleósidos (ITINAN). Y también apareció en aquella época
nelfinavir, un nuevo IP. La mayoría de pacientes toleraba bien el tratamiento,
aunque debían tomarse muchas pastillas cada día. Lo importante era que el
número de nuevos casos de sida se había reducido drásticamente. En Europa
entre 1994 y 1998 la incidencia de sida se redujo de 30,7 a 2,5 casos por 100
pacientes con infección por el VIH. Es decir, se redujo a menos de una décima
parte. Todavía más notoria fue la reducción de la incidencia de varias
enfermedades oportunistas, como la retinitis por citomegalovirus, o la infección
diseminada por el complejo del Mycobacterium avium. Los ensayos clínicos
sobre tratamientos de infecciones oportunistas se quedaron prácticamente sin
pacientes y no pudieron concluirse en muchos casos. Y los centros de acogida
de pacientes en fases avanzadas de sida también tuvieron que reorientar sus
actividades. Muchos pacientes volvieron a trabajar y a llevar una vida
prácticamente normal. Y los ingresos hospitalarios de pacientes con infección
por el VIH cayeron drásticamente.
En 1996 y 1997 algunos de los pacientes que tomaban tratamiento
antirretroviral comenzaron a notar un incremento de su grasa abdominal. En un
principio se pensó que se trataba de un simple indicador de que su estado
nutricional había mejorado, debido a varios factores, como la existencia de
lactosa y gelatina en la composición de los IP, la menor metabolización de
nutrientes debida a la reducción de la viremia, y el incremento de la ingesta
relacionado con el mayor bienestar de los pacientes. En cualquier caso,
llamaba la atención que los pacientes, a pesar de aumentar su diámetro
abdominal, con frecuencia presentaban un adelgazamiento en su cara. Por otra
parte, los pacientes se quejaban cada vez más de la gran cantidad de pastillas
que tenían que tomar cada día.
En junio de 1997 la Food and Drug Administration (FDA) publicó la primera
advertencia sobre la posible producción de diabetes por los IP (Ault 1997). En
febrero de 1998, en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas
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celebrada en Chicago, se presentaron numerosos trabajos que mostraban a
pacientes con un abdomen prominente, con cuello de búfalo o con llamativo
adelgazamiento de su cara o sus piernas. En 1988, al conjunto de estos
trastornos de la distribución de la grasa corporal se le comenzó a denominar
lipodistrofia. Esta entidad ha jugado un papel decisivo en el tratamiento de la
infección por el VIH a partir de entonces. Este hecho confirmaba uno de los
principios tradicionales de la medicina, aquel que dice que todos los
medicamentos eficaces tienen algún efecto secundario. La etiopatogenia de la
lipodistrofia era desconocida. A principios de 1999 se describió en Holanda la
hipótesis de la toxicidad mitocondrial de los antirretrovirales, cuyos principios
siguen hoy vigentes, y sirven para explicar, al menos en parte, bastantes de los
efectos secundarios de los ITIAN.
El anhelado objetivo de la erradicación del VIH del organismo, y de la curación
de la infección, se fue viendo cada vez más complicado de conseguir, hasta
prácticamente abandonarse. Con el paso del tiempo se ha demostrado que los
modelos matemáticos no son adecuados para predecir con precisión si la
erradicación es posible o no. En 1997, se elaboró un modelo, según el cual,
para lograr la erradicación, era necesaria la supresión viral durante un máximo
de tres años; tras este periodo, se presumía que todas las células infectadas
habrían muerto. Sin embargo, a partir de entonces, el plazo de tres años se ha
ido alargando progresivamente en los sucesivos modelos de erradicación
diseñados. Nuevos estudios llegaron a la conclusión de que el VIH permanece
de un modo latente en las células infectadas, incluso tras la supresión eficaz
del virus mantenida durante mucho tiempo. Por ahora no se sabe cuánto
tiempo persisten estas células con infección latente, y tampoco se sabe si un
pequeño número de estas células es suficiente o no para provocar una
reactivación de la infección si se interrumpe el tratamiento. En definitiva,
durante la Conferencia Mundial del Sida de Barcelona, los expertos en el tema
reconocieron las malas perspectivas que existen para la erradicación. Los
cálculos más recientes sugieren que harían falta 50 a 70 años de supresión
viral para lograr la erradicación. Por tanto, parece muy poco probable que la
infección por el VIH pueda curarse en al menos los próximos 10 años. Puesto
que el objetivo de la erradicación no parece realista, lo razonable es considerar
la infección por el VIH un proceso crónico, similar por ejemplo a la diabetes,
que requiere tratamiento indefinidamente. Obviamente el tratamiento de un
proceso de este tipo conlleva un considerable esfuerzo para los pacientes, que
deben estar tomando tratamiento, día tras día, durante toda su vida. Quienes
están familiarizados con el control de la diabetes comprenderán fácilmente el
desafío que supone el tratamiento de este tipo de enfermedades crónicas,
principalmente para los pacientes, pero también para los profesionales de salud
encargados de su seguimiento. En el caso de la infección por el VIH, la terapia
existente en la actualidad es prácticamente imposible de tomar correctamente
día tras día, mes tras mes, año tras año. Por ello, aunque se ha avanzado
substancialmente en los últimos años con la aparición de fármacos más fáciles
de tomar, todavía es necesario avanzar más en este terreno. En un futuro
próximo estarán disponibles modalidades de TARGA que podrán tomarse en
una sola dosis al día. Este tipo de posología puede ser de gran utilidad para
mejorar la adherencia.
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Tratamiento de la infección por el VIH
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Por otra parte, en los últimos años, el mayor conocimiento de los riesgos del
TARGA ha hecho que cambie la actitud de los clínicos sobre el control de la
infección por el VIH. En el año 2000 comenzaron a revisarse algunas de las
recomendaciones que se habían estado siguiendo estrictamente en los años
anteriores. El principio “golpear pronto y fuerte al VIH” dejó paso al principio
“golpear fuerte al VIH, pero sólo cuando sea necesario” (Harrington y Carpenter
2000). Una de las principales incertidumbres que existen en la actualidad en el
control de la infección por el VIH gira precisamente entorno al momento más
adecuado para iniciar el tratamiento. Este es uno de los temas principales de
discusión en muchos congresos.
Escepticismos aparte, conviene no olvidar todo lo que el TARGA es capaz de
aportar. Por ejemplo, la criptosporidiasis o el sarcoma de Kaposi prácticamente
no existen en los pacientes que toman ese tratamiento; la leucoencefalopatía
multifocal progresiva puede incluso curarse en algunos casos; la profilaxis
secundaria de la retinitis por citomegalovirus puede suspenderse en muchos
casos; y en definitiva, los pacientes se encuentran mejor y tienen una mayor
calidad de vida.
Algunos de los facultativos que se han incorporado al control de la infección por
el VIH en los últimos años y que no han vivido los años de apogeo del sida, en
los que no había tratamiento eficaz, pueden ver la epidemia del sida como un
accidente o como algo del pasado. Sin embargo, la posible aparición de nuevos
casos debe tenerse bien presente todavía en la actualidad, concretamente en
pacientes que por el motivo que sea no están tomando tratamiento
antirretroviral.
Así pues, los clínicos encargados del VIH deben tener bien presente el pasado
reciente de la infección por dicho virus, pero al mismo tiempo deben estar
predispuestos a aplicar los nuevos conocimientos que van produciéndose.
Quienes se oponen frontalmente a utilizar los nuevos tratamientos que van
apareciendo e insisten en esquemas de tratamiento de hace unos pocos años,
probablemente lo están haciendo mal. Los médicos que no están al tanto de las
novedades que se van produciendo, por ejemplo acudiendo a congresos o
leyendo revistas especializadas, rápidamente quedan desfasados, y
posiblemente no son capaces de prestar una asistencia de la mayor calidad. En
ocasiones, incluso no es suficiente con practicar una medicina basada en la
evidencia, siguiendo estrictamente las recomendaciones vigentes. Los
acontecimientos se desarrollan tan rápidamente en el campo del VIH, que
incluso estas recomendaciones pueden estar ya en parte desfasadas cuando
aparecen. Pero ello no quiere decir que no sea adecuado seguir las
recomendaciones vigentes, o que se pueda prescribir tratamientos de un modo
aleatorio. En todo caso, conviene tener en cuenta los nuevos resultados que se
van presentando, basados en la investigación básica y en la investigación
clínica. En realidad lo que hay que hacer es individualizar el tratamiento en
cada caso, de acuerdo con los últimos conocimientos disponibles. Cada
paciente tiene derecho a que se le prescriba el tratamiento más adecuado para
él, y a que se le expliquen las ventajas e inconvenientes de las principales
alternativas terapéuticas adecuadas para él. Además, al iniciar el TARGA,
siempre hay que tener bien en cuenta el problema de la adherencia.
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El VIH continúa siendo un enemigo peligroso y difícil de combatir. Por tanto, los
pacientes y los médicos deben unir sus esfuerzos para combatirlo. A lo largo de
las siguientes partes de este capítulo se describe detalladamente cómo
hacerlo.
Segunda parte: Fármacos antirretrovirales
Introducción
Hasta finales del año 2002 han existido tres clases de fármacos
antirretrovirales disponibles para el tratamiento de la infección por el VIH: los
inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos y los
nucleótidos (ITIAN), los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de
los nucleósidos (ITINAN) y los inhibidores de la proteasa (IP). Existen en total
alrededor de 20 de estos productos comercializados, incluyendo algunas
combinaciones de varios de esos fármacos. En la Tabla 2.1 se resumen sus
principales características.
Además, desde principios de 2003, está disponible en algunos países el primer
representante de una nueva clase de antirretrovirales: se trata del denominado
T-20 o enfuvirtida, que pertenece al grupo de los inhibidores de la fusión. Otros
medicamentos, tanto de estos grupos como de otros diferentes, se hallan en
fases avanzadas de desarrollo y presumiblemente estarán disponibles en los
próximos años. También se están investigando activamente diversas
modalidades de tratamiento inmunomodulador, como las vacunas o las
citocinas (interferones, interleucina, etc.), que pueden suponer nuevas
alternativas terapéuticas en el futuro.
Se describen a continuación las principales características de cada uno de los
antirretrovirales, desde una perspectiva individual. En la Quinta parte de este
mismo capítulo: “Cómo iniciar el tratamiento” se describen las combinaciones
de fármacos más comúnmente utilizadas en el tratamiento de la infección por el
VIH.
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Tratamiento de la infección por el VIH
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Tabla 2.1. Principales características de los fármacos antirretrovirales.
Nombre comercial
Abreviatura
Principio activo
Compañía
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos y los
nucleótidos (ITIAN)
Combivir®
AZT + 3TC
GSK
®
Epivir
3TC
Lamivudina
GSK
Hivid®
ddC
Zalcitabina
Roche
®
®
Retrovir , Zidovudina
AZT
Zidovudina
GSK
Trizivir®
AZT + 3TC + ABC
GSK
®
Videx
ddI
Didanosina
BMS
TDF
Tenofovir
Gilead
Viread®
®
Zerit
d4T
Estavudina
BMS
Ziagen®
ABC
Abacavir
GSK
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (ITINAN)
Rescriptor® a
DLV
Delavirdina
Pfizer
®
Sustiva
EFV
Efavirenz
BMS
Viramune®
NVP
Nevirapina
Boehringer
Ingelheim
Inhibidores de la proteasa (IP)
Agenerase®
APV
Amprenavir
GSK
Crixivan®
IDV
Indinavir
MSD
Fortovase®
SQV-SGC
Saquinavir gel blando Roche
®
Invirase
SQV-HGC
Saquinavir gel duro
Roche
LPV
Lopinavir/ Ritonavir
Abbott
Kaletra®
®
Norvir
RTV
Ritonavir
Abbott
Viracept®
NFV
Nelfinavir
Roche
a
no está comercializado en España
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los
nucleósidos y los nucleótidos (ITIAN)
Mecanismo de acción y eficacia
Los fármacos de este grupo ejercen su acción, como su nombre indica,
inhibiendo a la transcriptasa inversa, una enzima básica en el ciclo vital del
VIH. Actúan como substratos alternativos o falsos de dicha enzima,
compitiendo con los nucleósidos normales, de los que se diferencian
únicamente en su molécula de ribosa. La incorporación de estos análogos de
los nucleósidos bloquea la síntesis de ADN, al no poderse formar los puentes
fosfodiestéricos que habitualmente estabilizan las dobles cadenas de ADN.
Para poder actuar, los ITIAN necesitan previamente introducirse en las células
y fosforilarse hasta transformarse en derivados trifosfato. AZT y d4T son
análogos de la timidina, ddC y 3TC son análogos de la citidina. La combinación
de AZT y d4T tiene la desventaja teórica de que ambos compuestos compiten
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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por las mismas bases; algo similar ocurre con ddC y 3TC. ddI es un análogo de
la inosina que es transformado en dideoxiadnosina antes de actuar. Abacavir
es un análogo de la guanina. Entre los distintos ITIAN existe un alto grado de
resistencias cruzadas (véanse también la Sexta parte de este capítulo “Motivos
para cambiar el tratamiento” y el capítulo 5 “Análisis de resistencias”).
Los ITIAN forman parte de la mayoría de combinaciones de tratamiento
antirretroviral de las que se emplean en la actualidad. Son potentes inhibidores
de la replicación del VIH, y se absorben muy bien por vía oral. No obstante,
estos medicamentos con frecuencia producen efectos secundarios, entre los
que figuran la toxicidad medular, acidosis láctica, polineuropatía y pancreatitis.
También pueden ocasionar astenia, cefalea y varios síntomas
gastrointestinales, como epigastralgias, náuseas, vómitos y diarrea. La
lipodistrofia fue atribuida inicialmente a los IP, sin embargo en la actualidad se
sabe que los ITIAN también pueden favorecer determinado trastornos de los
lípidos, especialmente la lipoatrofia (Galli et al. 2002).
La mayoría de los efectos secundarios de los ITIAN se relacionan con la
toxicidad a nivel mitocondrial que producen estos fármacos (Brinkmann et al.
1999). Las mitocondrias necesitan nucleósidos para realizar sus funciones. Por
ello si utilizan falsos nucleósidos, como los ITIAN, su metabolismo se altera y
finalmente degeneran. Diversos estudios recientes indican que probablemente
existe gran diferencia entre los distintos ITIAN en los que a toxicidad
mitocondrial se refiere.
Los ITIAN se eliminan principalmente por vía renal, y no poseen interacciones
con los fármacos que se metabolizan por medio de las enzimas hepáticas. Por
ello, al contrario de lo que sucede con otros antirretrovirales, los medicamentos
de este grupo plantean pocos problemas de interacciones con otros fármacos.
No obstante, estudios in vitro han mostrado que compuestos como la ribavirina
pueden disminuir la fosforilación intracelular de AZT o d4T (Piscitelli y
Galliciano 2001).
Características de cada uno de los fármacos
Abacavir (Ziagen®) es un potente producto que penetra fácilmente en el
sistema nervioso central. Generalmente se tolera bien, pero tiene el
inconveniente de que ocasionalmente produce una reacción de
hipersensibilidad (RH), cuya fisiopatología no es bien conocida. Esta reacción
ocurre en aproximadamente el 4 al 5 % de pacientes, se presenta en la primera
semana de tratamiento en el 93 % de los casos. Con frecuencia se trata de un
cuadro grave, que en algunos casos puede resultar incluso fatal. Estos cuadros
más graves ocurren sobre todo si el fármaco produce una RH, se interrumpe su
administración y más adelante se reinicia su administración (véase capítulo 3,
“Efectos secundarios del TARGA”). Todo médico que prescriba abacavir debe
conocer bien esta RH. La llamativa información sobre este proceso que figura
en el prospecto de cada envase de abacavir, junto con la inespecificidad de sus
síntomas, con frecuencia suponen un desafío para transmitir a los pacientes
una idea exacta de la auténtica relevancia del cuadro. Varios estudios
publicados en 2002 sugieren que los pacientes con el antígeno HLA B5701
pueden estar genéticamente predispuestos a padecer la RH (Mallal et al. 2002,
Hetherington et al. 2002). Aparte de la RH, abacavir parece poseer pocos
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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efectos secundarios a largo plazo. Los efectos adversos relacionados con la
toxicidad mitocondrial parece que son escasos (Carr et al. 2002).
AZT, zidovudina (Retrovir®, Zidovudina®) fue el primer antirretroviral de que
se dispuso. Apareció en 1987, e inicialmente se usaba en dosis altas, con las
que la toxicidad medular era muy frecuente. Ello provocó bastantes
controversias sobre su utilidad. Con las dosis que se emplean en la actualidad
también es posible la toxicidad medular, por ello es necesario realizar controles
analíticos periódicos en los pacientes que lo toman. Prácticamente todos los
pacientes que usan el fármaco a largo plazo presentan un aumento del
volumen corpuscular medio de los glóbulos rojos, que no parece tener
repercusiones importantes. Al iniciar el tratamiento también son frecuentes las
molestias gastrointestinales. Sin embargo los efectos secundarios a largo plazo
suelen ser poco importantes. Otra ventaja de este medicamento es su buena
penetración en el sistema nervioso central. AZT continúa siendo en la
actualidad uno de los componentes más empleados en las combinaciones de
tratamiento antirretroviral, y una parte fundamental del tratamiento utilizado
para la prevención de la transmisión del VIH, tanto de la madre al feto, como
mediante la exposición accidental.
ddC, zalcitabina (Hivid®) fue ampliamente investigado en estudios con
combinaciones de dos ITIAN realizados a principios y mediados de los años
noventa. A partir de entonces este fármaco se ha utilizado poco debido a que
con frecuencia ocasiona neuropatía periférica y a que debe tomarse tres veces
al día. Tampoco hay muchos datos sobre la eficacia del mismo formando parte
del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA). Por todo ello en la
actualidad es el ITIAN menos empleado. Otro efecto secundario, relativamente
específico del ddC, es la estomatitis. La administración de este compuesto dos
veces al día parece factible (Moyle y Gazzard 1998). Sin embargo, la gran
competencia existente entre los fármacos de este grupo, debido en parte a la
aparición de nuevos productos, puede hacer que finalmente ddC deje de figurar
entre los medicamentos antirretrovirales disponibles.
ddI, didanosina (Videx®) ha sido muy estudiado y ha mostrado buena eficacia
en numerosos ensayos clínicos aleatorizados. La aparición de comprimidos
ácido-resistentes en 2000, sustituyendo a los comprimidos masticables
utilizados previamente durante muchos años, ha hecho que mejore
substancialmente la tolerabilidad de ddI. Este medicamento sigue siendo uno
de los más empleados como componentes del TARGA. El estudio ACTG 175,
realizado a mediados de los años noventa, mostró que ddI es más potente que
AZT, incluso para evitar la progresión de la enfermedad por el VIH (Hammer et
al. 1996), confirmando los resultados de un estudio previo (Kahn et al. 1992).
En pacientes que falla el AZT, ddI es probablemente más efectivo que d4T
(Havlir et al. 2001). Las molestias gastrointestinales son típicas y relativamente
frecuentes con ddI. La pancreatitis también es típica pero afortunadamente es
mucho menos común; su presentación parece ser dosis-dependiente, y en
algunos casos puede resultar fatal. Debe tenerse especial precaución al
prescribir simultáneamente ddI, d4T e hidroxiurea (Havlir at al. 2001). Debido a
su prologada vida media intracelular, ddI tiene la ventaja de que puede
administrarse una sola vez al día; sin embargo tiene el inconveniente de que
debe tomarse con el estómago vacío.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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d4T, estavudina (Zerit®) fue el segundo análogo de la timidina en aparecer,
tras AZT. Al iniciar el tratamiento, este producto es mejor tolerado que AZT, ya
que provoca pocos trastornos gastrointestinales y su toxicidad medular es
mínima. Es tan efectivo como AZT y durante varios años ha sido el
antirretroviral más utilizado. Sin embargo estudios recientes sugieren que a
largo plazo d4T puede producir más efectos secundarios que otros ITIAN. Este
fármaco puede provocar aumento de los niveles de ácido láctico y acidosis
láctica, especialmente cuando se emplea en combinación con ddI o 3TC
(Gerard et al. 2000, Miller at al. 2000, Mokrzycki et al. 2000, John et al. 2001).
También son preocupantes algunos casos de debilidad neuromuscular
progresiva descritos recientemente: de un total de 25 pacientes que
presentaron un cuadro clínico muy similar al síndrome de Guillain-Barré junto
con aumento de los niveles de ácido láctico (incluyendo 7 casos fatales), 22
habían tomado d4T y 11 d4T + ddI (Marcus et al. 2002). La lipodistrofia también
puede ser más frecuente con d4T que con otros ITIAN. En una cohorte
alemana el riesgo de lipoatrofia se doblaba tras un año de tratamiento (Mauss
et al. 2002); y en una cohorte suiza el riesgo se multiplicaba por tres tras dos
años de tratamiento con d4T (Bernasconi et al. 2002). Otros datos, con una
excepción (Bogner et al. 2001), apuntan en la misma dirección (Chene et al.
2002).
Todavía más significativos que los datos de los estudios de cohorte, son los
resultados de un trabajo que revela el efecto beneficioso para la lipoatrofia de
la retirada del tratamiento con d4T, y su sustitución por otros ITIAN. Se trata de
un estudio aleatorizado, realizado en Australia, en el que a 111 pacientes con
lipoatrofia y en tratamiento estable con TARGA, se les sustituye el d4T o el AZT
que estaban tomando por abacavir o bien no se les sustituye: el mayor
beneficio se observa en los pacientes a los que se les sustituye el d4T (Carr et
al. 2002). De todos modos, a las 24 semanas de seguimiento, el efecto es
todavía muy moderado, ya que el aumento de grasa subcutánea que se
detecta mediante densitometría no es perceptible clínicamente. Por ello, tal
como concluyen los autores, la mejoría de la lipoatrofia tras suprimir d4T puede
tardar años en ser evidente. En otros dos estudios también se ha observado un
efecto beneficioso sobre la lipoatrofia, aunque también ligero, al sustituir d4T
(John et al. 2002, McGomsey et al. 2002). Por tanto, en los pacientes con
lipoatrofia severa que estén tomando d4T, este medicamento conviene
sustituirlo por otro, preferentemente por abacavir. No obstante, para ello debe
tenerse en cuenta siempre que sea posible el patrón de resistencias del VIH.
De todos modos, a pesar de la sustitución de d4T, la resolución de la lipoatrofia
no es segura, y es preciso recomendar paciencia a los pacientes afectados por
dicho trastorno.
3TC, lamivudina (Epivir®) es un medicamento que se tolera muy bien y se
encuentra entre los ITIAN más utilizados. Está comercializado como
componente único, y también formando parte de Combivir® y de Trizivir®. La
principal desventaja de 3TC es el rápido desarrollo de resistencia por parte del
VIH, ya que una simple mutación (M184V) del virus es suficiente para que este
fármaco pierda su eficacia. Como esta resistencia es frecuente que se
produzca tras unas pocas semanas de emplearse 3TC, la utilidad del
medicamento como monoterapia es prácticamente nula, y también es
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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desaconsejable su utilización en combinaciones que no incluyan otros ITIAN.
No obstante, como la mutación M184V parece influir negativamente en la
adaptabilidad del VIH, puede ser adecuada la continuación del tratamiento con
3TC a pesar de la existencia de dicha mutación (Miller et al. 2002).
3TC también posee actividad contra el virus de la hepatitis B. Por otra parte, es
factible administrar este fármaco en una sola dosis diaria (Sension et al. 2002).
De hecho, en Estados Unidos ya se ha aprobado esa posología, y por tanto
3TC se ha convertido en el primer ITIAN de administración en una sola dosis al
día.
Tenofovir (Viread®) es un análogo de los nucleótidos. El nombre preciso de
este compuesto es tenofovir disoproxil fumarato (tenofovir DF). La principal
diferencia entre nucleósidos y nucleótidos es que estos últimos están
parcialmente fosforilados, y por tanto necesitan menos transformaciones en el
organismo para actuar. Tenofovir actúa de modo similar a los ITIAN, como un
falso substrato de la enzima transcriptasa inversa. Además de poseer en su
estructura una pentosa y una base nucleica, está monofosforilado. Antes de
actuar es hidrolizado en el suero por una enzima diesterasa, y a continuación
difosforilado en el interior de las células (Robbins et al. 1998).
El primer análogo de los nucleótidos de que se dispuso fue adefovir, pero
debido a su limitada actividad antirretroviral y sus efectos secundarios se
abandonó su empleo en el tratamiento de la infección por el VIH. En la
actualidad adefovir sigue usándose en el tratamiento de hepatitis B, a una dosis
inferior a la que se empleaba en la infección por el VIH. Tenofovir es mucho
mejor tolerado que adefovir, y también parece ser más potente. En el estudio
902 se comparó tenofovir con placebo en pacientes que estaban tomando
TARGA; los sujetos a los que se añadió tenofovir consiguieron reducir la carga
viral 0,62 log10 tras 48 semanas de seguimiento (Schooley et al. 2002).
En el estudio 903, realizado en doble ciego y con pacientes no tratados
previamente, se administra 3TC y efavirenz a todos los pacientes, junto con
tenofovir o bien d4T. Los resultados preliminares han mostrado que tenofovir
tiene al menos la misma potencia que d4T (Staszewski et al. 2002), y menos
efectos secundarios, especialmente polineuropatía y redistribución de la grasa
corporal. Estos resultados son congruentes con la menor afinidad por la
polimerasa mitocondrial que ha mostrado in vitro tenofovir, comparado con los
otros ITIAN (Suo 1998).
A pesar de todos estos datos alentadores, se desconocen las consecuencias
del empleo de tenofovir a largo plazo. Tenofovir aumenta los niveles de ddI
cuando se administran conjuntamente, lo cual puede conllevar riesgo de
toxicidad (Kearney et al. 2002); en estas circunstancias se recomienda reducir
la dosis diaria de ddI a 250 mg. Como tenofovir se elimina por vía renal, son
poco importantes las interacciones con los medicamentos que se metabolizan
en el hígado. Se desconoce la posible nefrotoxicidad de tenofovir a largo plazo.
Selección de los ITIAN más adecuados
Todos los regímenes de TARGA tradicionalmente empleados poseen dos
ITIAN. Durante muchos años, especialmente antes de aparecer los IP y los
ITINAN, numerosos estudios se centraron en la selección de la pareja óptima
de ITIAN. Existen resultados a veces contradictorios, probablemente debido a
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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las distintas condiciones de realización de los distintos estudios. Pero
probablemente no hay gran diferencia entre las distintas parejas de ITIAN que
pueden formarse. Quizás la única excepción está en ddC, que parece algo
menos potente que el resto de compuestos. Un metanálisis de varios estudios
aleatorizados ha mostrado que AZT + ddI es más potente que AZT + ddC
(HTCG 1999). De modo similar, en pacientes previamente tratados con
monoterapia, AZT + 3TC fue superior a AZT + ddC (Bartlett et al. 1996).
Como hemos señalado antes, AZT y d4T compiten intracelularmente por las
mismas bases, por tanto se desaconseja su empleo conjunto; algo similar
ocurre con ddC y 3TC.
AZT + 3TC o ddI + d4T
Estas dos combinaciones de ITIAN son las más utilizadas, y existen muchos
estudios que las comparan. En el ensayo clínico Albi, realizado en Francia, ddI
+ d4T resultó se más eficaz que AZT + 3TC; sin embargo posteriormente se
observó que ddI + d4T ocasionaba lipoatrofia más frecuentemente (Molina et
al. 1999, Chene et al. 2002); además, en los pacientes en los que fracasaba la
combinación ddI + d4T, la resistencia al AZT era tan frecuente o más que en
los pacientes en los que fracasaba la combinación AZT + 3TC (Picard et al.
2001). Por otra parte, ddI + d4T + indinavir resultó superior a AZT + 3TC +
indinavir (Eron et al. 2000).
Estos resultados no fueron confirmados en otro estudio (Carr et al. 2000). Otros
autores no han encontrado diferencia en eficacia entre AZT + 3TC, ddI + d4T y
3TC + d4T, en combinación con nevirapina o con indinavir (Foudraine et al.
1998, Squire et al. 2000, French et al. 2002).
El ACTG 384 es un amplio estudio que compara distintas combinaciones de
ITIAN, pero sus resultados todavía no están disponibles. Datos preliminares
presentados en la Conferencia Mundial del sida de Barcelona (Robbins et al.
2002, Shafer et al. 2002), tampoco son concluyentes: AZT + 3TC resultó ser
virológicamente superior a ddI + d4T, pero únicamente en combinaciones que
incluían efavirenz; en combinaciones que incluían nelfinavir no existía
diferencia; no existe una explicación que justifique estos resultados. En
definitiva, los datos existentes hasta ahora parece que pueden favorecen
ligeramente a AZT + 3TC, pero no debe existir gran diferencia entre esta
combinación y ddI + d4T, y quizás otras.
Resumen
Los resultados de los estudios de eficacia existentes hasta ahora no permiten
concluir que alguna combinación de ITIAN en particular sea superior a las
otras. Por tanto, la elección puede individualizarse en cada paciente.
Cualquiera de las siguientes combinaciones: AZT + 3TC, ddI + d4T o 3TC +
d4T parece adecuada. Principalmente con ddI + d4T debe vigilarse la posible
aparición de acidosis láctica y lipoatrofia.
Otras combinaciones, como AZT + ABC, d4T + ABC, 3TC + ABC o ddI + 3TC,
también son aceptables, pero no hay tantos datos clínicos que avalen su
eficacia como con las tres combinaciones previamente señaladas. ddI + 3TC
parece inferior a AZT + 3TC o 3TC + d4T, según el estudio ACTG 306
(Kuritzkes et al. 1999).
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Finalmente, combinaciones como AZT + d4T, ddC + 3TC, ddC + d4T y ddI +
ddC deben evitarse. También se ha comprobado que el cambio continuado de
ITIAN con la finalidad de prevenir el desarrollo de resistencias no posee efectos
beneficiosos, y probablemente sólo sirve para crear confusión en los pacientes
(Molina et al. 1999).
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los
nucleósidos (ITINAN)
Mecanismo de acción y eficacia
Como los ITIAN, los fármacos del grupo ITINAN ejercen su acción al inhibir a la
enzima transcriptasa inversa. El primer representante de este grupo de
medicamentos apareció en 1996. Al contrario que los ITIAN, los ITINAN no son
“falsos” nucleósidos, sino que se combinan directamente y de un modo no
competitivo con la enzima, en un lugar próximo al que se combinan los
nucleósidos al actuar como substrato. El resultado es el bloqueo de la acción
de la transcriptasa inversa, de modo que la enzima es capaz de combinar
menos nucleósidos de lo normal, y la polimerización es enlentecida
significativamente. Al contrario que los ITIAN, los ITINAN no necesitan ser
activados en el interior de las células.
Los tres ITINAN existentes en la actualidad, nevirapina, delavirdina y efavirenz,
se introdujeron entre 1996 y 1998. Como individualmente tienen poca potencia,
inicialmente hubo bastante escepticismo sobre su eficacia. Sin embargo,
estudios como el ensayo INCAS o el Protocolo 0021II claramente demostraron
la superioridad de las triples combinaciones con nevirapina o delavirdina
comparadas con las dobles combinaciones de ITIAN (Conway et al. 2000). A
pesar de ello, los ITINAN fueron introduciéndose muy poco a poco, y recibieron
mucha menos atención que los IP.
Estudios aleatorizados y de cohorte han demostrado que los ITINAN son
altamente eficaces en combinación con los ITIAN. Su potencia inmunológica y
virológica es al menos equivalente a la de los IP (Friedl et al. 2001, Staszewski
et al. 1999, Torre et al. 2001). Sin embargo, al contrario que con los IP, por el
momento no se ha demostrado su eficacia clínica, ya que los estudios en los
que se basó su aprobación utilizaron marcadores indirectos, y no la propia
respuesta clínica. De cualquier forma, la simplicidad de la posología y la buena
tolerancia que tienen han hecho que nevirapina y efavirenz se conviertan en
componentes fundamentales del TARGA, que en ocasiones incluso superan a
los IP. Mientras nevirapina y efavirenz compiten por el dominio del mercado,
delavirdina ha perdido relevancia, hasta el punto de que en algunos países,
como España, ni siquiera está comercializada.
Hasta ahora, ningún estudio controlado ha demostrado claramente la
superioridad de un ITINAN respecto al otro. Un pequeño estudio piloto
aleatorizado, realizado en España, no mostró diferencias entre nevirapina y
efavirenz (Núñez et al. 2002). Sin embargo, varios estudios de cohorte, indican
superioridad de efavirenz. En un estudio realizado en Italia, el fracaso
terapéutico con nevirapina era 2,08 veces más frecuente que con efavirenz
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(Cozzi-Lepri et al. 2002), y en el estudio Euro-SIDA el fracaso con nevirapina
era 1,75 veces más frecuente que con efavirenz (Phillips et al. 2001). No
obstante, tales resultados deben interpretarse con precaución, porque tales
estudios se realizaron con grupos muy heterogéneos de pacientes, que habían
sido tratados previamente con diversos medicamentos. El estudio 2NN
recientemente presentado, es el primero que ha comparado directamente el
TARGA con nevirapina y efavirenz en pacientes no tratados previamente. Los
resultados muestran que ambos productos son comparables en cuanto a
eficacia virológica e inmunológica, tras 48 semanas de seguimiento. Sin
embargo, ambos fármacos tienen un perfil diferente de efectos secundarios,
que debe tenerse en cuenta al prescribir el tratamiento (véase más abajo).
Tanto la eficacia como los efectos secundarios de nevirapina y efavirenz se
relacionan probablemente con los niveles plasmáticos (Veldkamp et al. 2001,
Marzolini et al. 2001, Gonzalez et al. 2002). Ambos productos se metabolizan a
través del sistema enzimático del citocromo P450 (Miller et al. 1997). Sin
embargo, nevirapina es un inductor, mientras que efavirenz es tanto inductor
como inhibidor de tal sistema enzimático. La combinación de efavirenz con
saquinavir o lopinavir produce importantes interacciones, que obligan a
reajustar las dosis.
Características de cada uno de los fármacos
El problema más importante de los ITINAN es el de la resistencia, que
fundamentalmente es cruzada entre los distintos productos. Las mutaciones
pueden ocurrir muy rápidamente. Una simple mutación, la K103N (se trata del
lugar de la combinación hidrofóbica de la enzima), es suficiente para eliminar la
eficacia de todos los fármacos del grupo. Se ha descrito el desarrollo de
resistencia simplemente utilizando el fármaco para la profilaxis de la
transmisión materno-fetal, incluso en madres que simplemente han tomado una
dosis de nevirapina durante el parto (Eshleman et al. 2002). Por tanto, los
TARGA con ITINAN parecen bastante vulnerables, de modo que si la supresión
de la carga viral no es completa con estos tratamientos, esperar demasiado a
cambiarlos, conduce casi con seguridad al desarrollo de resistencia completa.
Los efectos secundarios de nevirapina y efavirenz son bastante diferentes y
serán comentados detalladamente en la sección de elección del tratamiento.
Nevirapina (Viramune®) fue el primer ITINAN aprobado. En raras ocasiones
puede causar toxicidad hepática grave. Para prevenir reacciones alérgicas, se
recomienda iniciar el tratamiento con 200 mg al día durante las dos primeras
semanas, y seguir con 200 mg cada 12 horas a partir de entonces. Durante las
ocho primeras semanas se recomienda vigilar la función hepática cada dos
semanas. El 15 al 20 % de pacientes que toman nevirapina desarrollan una
erupción cutánea, que en el 7 % de enfermos obliga a suspender el tratamiento
(Miller et al. 1997). En caso de erupción cutánea aislada o elevación de las
transaminasas aislada (hasta cinco veces el límite alto de lo normal),
generalmente puede continuarse el tratamiento. Sin embargo, en caso de
erupción cutánea y a la vez elevación de las transaminasas, aunque sea ligera
(más del doble de lo normal), se recomienda suspender el tratamiento. Los
pacientes con hepatitis crónica presentan probablemente un mayor riesgo de
toxicidad (Sulkowski et al. 2000). Parece existir correlación entre los niveles
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Tratamiento de la infección por el VIH
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plasmáticos y la toxicidad (González et al. 2002). Es importante tener en cuenta
que la toxicidad hepática puede aparecer también tras varios meses de
tratamiento (Sulkowski et al. 2002).
Por otra parte, nevirapina posee un buen perfil lipídico. En el estudio Atlantic
nevirapina era comparada con 3TC e indinavir, en pacientes que tomaban
también ddI + d4T; los sujetos que tomaban nevirapina mostraron cambios
favorables en los niveles de colesterol y triglicéridos. Sorprendentemente
existía también un incremento de los niveles de HDL (Van der Valk et al. 2001).
En el estudio Lipnefa, realizado en España, se encontraron resultados similares
(Fisac et al. 2002). Estos cambios lipídicos son sin duda positivos, pero se
desconoce si tendrán relevancia o no con el paso del tiempo.
Efavirenz (Sustiva®) fue el tercer ITINAN en aprobarse, y el primero que
demostró ser al menos tan eficaz como los IP (Staszewski et al. 1999). Su vida
media prolongada permite que se pueda administrar una sola vez al día. Con la
nueva formulación existente se administra la dosis diaria completa, 600 mg, en
una sola cápsula.
Efavirenz puede ocasionar efectos secundarios leves en el sistema nervioso
central, por lo que se recomienda tomarla por la noche, antes de acostarse.
Estos efectos secundarios consisten en pesadillas, y mareos y somnolencia el
día siguiente. La intensidad de estos efectos secundarios se correlaciona
probablemente con los niveles plasmáticos (Marzolini et al. 2001). En un
estudio, tras cuatro semanas de tratamiento con efavirenz, el 66 % de
pacientes presentó mareos, el 48 % presentó trastornos del sueño, el 37 %
somnolencia y el 35 % insomnio. Estos efectos secundarios tienden a
desaparecer con el paso del tiempo, sin necesidad de abandonar el
tratamiento: a las 24 semanas la frecuencia de dichos trastornos fue
respectivamente del 13 %, 18 %, 13 % y 7 %. Al prescribirles efavirenz, los
pacientes deben ser advertidos de la posible aparición de estos efectos
adversos (Fumaz et al. 2002). Por ahora no se sabe mucho sobre la posible
influencia de estos trastornos en la conducción de vehículos. Parece prudente
en cualquier caso no prescribir efavirenz a pacientes que están pendientes de
realizar exámenes, a quienes tienen que manejar maquinaria peligrosa y a los
pilotos. Los pacientes que presenten dificultad para la concentración deberán
evitar la realización de actividades potencialmente peligrosas, como conducir,
manejar maquinaria pesada, etc. (en el prospecto del productos viene
información detallada al respecto). Efavirenz está contraindicado en mujeres
embarazadas. Los lípidos no son tan favorablemente modificados como con
nevirapina (Hoffmann et al. 2000), pero la toxicidad hepáticas es menos
frecuente.
Delavirdina (Rescriptor®) se prescribe muy poco, en los países donde está
disponible, debido a que deben tomarse dos tabletas del producto tres veces al
día. No obstante la eficacia de este fármaco parece similar a la de nevirapina y
efavirenz (Wood et al. 1999, Conway 2000). En 1999, la Agencia Europea del
Medicamento rechazó su aprobación, debido a la inexistencia de suficientes
datos sobre su eficacia.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Inhibidores de la proteasa (IP)
Mecanismo de acción y eficacia
La enzima proteasa del VIH es la encargada de fragmentar la poliproteína viral
gag-pol en sus subunidades funcionales. La inhibición de la proteasa impide
ese desdoblamiento, lo cual dificulta la maduración de nuevos virus. Como
consecuencia, se generan nuevas partículas virales, pero inmaduras e
incapaces de infectar a nuevas células. A principios de los años 90, una vez
conocida la estructura de la proteasa del VIH, se diseñaron los primeros IP, que
posteriormente se modificaron, de modo que actuaran justamente en el lugar
activo de la enzima (véanse detalladas revisiones en: Deeks 1997, Somadossi
1999, Eron 2001).
Desde 1995 los IP han revolucionado el tratamiento de la infección por el VIH
(véase también la Primera parte de este capítulo “Recuerdo histórico”). Al
menos tres amplios estudios que evaluaban la respuesta clínica demostraron la
eficacia de indinavir, ritonavir y saquinavir (Hammer et al. 1997, Cameron et al.
1998, Stellbrink et al. 2000). Aunque en los últimos años algunos datos han
suscitado algunas dudas sobre el valor de los IP, estos fármacos siguen siendo
parte fundamental del TARGA, especialmente en pacientes que previamente
han recibido otros tratamientos.
De modo similar a lo acaecido con los ITINAN, ha existido gran competencia
entre las compañías farmacéuticas para tratar de demostrar la superioridad en
eficacia de unos IP respecto a los otros. Sin embargo, los estudios
comparativos existentes no han logrado demostrar grandes diferencias entre
los distintos preparados.
Únicamente cabe mencionar dos excepciones, concretamente en relación con
saquinavir en su formulación en cápsulas de gel duro y con ritonavir. Un amplio
análisis retrospectivo demostró la superioridad de indinavir respecto a
saquinavir gel duro, ya que con indinavir el fracaso virológico fue menos
frecuente (Fätkenheuer et al. 1997). Los datos de la cohorte Euro-SIDA
apuntaron en el mismo sentido, y mostraron superioridad incluso clínica de
indinavir respecto a saquinavir gel duro (Kirk et al. 2001). A raíz de esos
resultados saquinavir se siguió utilizando, pero potenciado con dosis bajas de
ritonavir (véase más adelante), o bien con una formulación diferente,
consistente en cápsulas de gel blando, que se absorben mejor que las de gel
duro por vía digestiva. Un pequeño estudio aleatorizado no mostró diferencias
entre indinavir, saquinavir gel blando, ritonavir, nelfinavir y amprenavir,
combinados todos ellos con ABC (McMahon et al. 2001). De modo similar, el
estudio CHEESE no encontró diferencias entre saquinavir gel blando e indinavir
(Cohen et al. 1999).
En el caso de ritonavir, el principal problema es su mala tolerabilidad. En un
ensayo clínico aleatorizado y abierto con tres modalidades de tratamiento, no
se encontraron grandes diferencias entre regímenes con ritonavir + saquinavir
y regímenes con indinavir, pero se observó una tendencia desfavorable en los
pacientes que tomaban ritonavir, no por fracaso virológico, sino por el frecuente
abandono del tratamiento debido a sus efectos secundarios (Katzenstein et al.
2000).
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Al parecer, los regímenes con IP potenciados son los más eficaces de todos.
Lopinavir potenciado con ritonavir (lopinavir/r) combinado con 3TC + d4T redujo
la carga viral más que el TARGA con nelfinavir. En el estudio M98-863
realizado con doble ciego, tras un año de seguimiento, el 67 % de los pacientes
que tomaban lopinavir/r frente al 52 % de los que tomaban nelfinavir tenían una
carga viral inferior a 50 copias/ml (Walmsley et al. 2002).
Características de cada uno de los fármacos
Todos los IP son similares en el sentido de que deben administrarse muchas
pastillas al día para conseguir un efecto terapéutico óptimo. También se
parecen todos ellos en los trastornos digestivos que producen, y en su
implicación en la lipodistrofia y las dislipemias, que ocasionan a largo plazo
(véase también el capítulo 4, ”Lipodistrofia”, y la revisión en: Graham 2000).
Algunos estudios aleatorizados pequeños han mostrado que la elevación de los
niveles de lípidos es más pronunciada con los regímenes que incluyen ritonavir
que en los que incluyen saquinavir o nelfinavir (Roge et al. 2001, Wensing et al.
2001). Las interacciones medicamentosas son frecuentes con ritonavir, tanto
cuando se utiliza como único IP como cuando se utiliza como potenciador de
otros IP. También se han atribuido disfunciones sexuales a los IP (Schrooten et
al. 2001), pero no existen datos concluyente al respecto (Lallemand et al.
2002).
Es bien conocido que las resistencias cruzadas son muy frecuentes entre los
distintos IP (Condra et al. 1995; véase también el capítulo 5, “Análisis de
resistencias”). Por otra parte, todos los IP son inhibidores del sistema
enzimático CYP3A4, por lo que son comunes las interacciones con muchos
otros medicamentos. Ritonavir es el inhibidor más potente de ese sistema
enzimático, y saquinavir probablemente el más débil.
Amprenavir (Agenerase®), utilizado sin ritonavir como potenciador, es poco
empleado en la actualidad debido a la gran cantidad de pastillas que deben
tomarse, en total 8 cada 12 horas. Entre sus efectos secundarios figuran, como
con los otros IP, los trastornos gastrointestinales; pero también puede producir
erupciones cutáneas, a diferencia de lo que sucede con los otros IP. No está
claro si produce menos lipodistrofia y menos dislipemias que otros IP (Noble et
al. 2000). El perfil de resistencias de amprenavir es interesante, porque sólo
coincide en parte con el de los otros IP. Es posible que este medicamento sea
retirado del mercado en cuanto esté disponible su derivado fos-amprenavir, que
se perfila como un importante competidor de lopinavir, especialmente para el
tratamiento de rescate.
Indinavir (Crixivan®) es probablemente el IP más estudiado (Gulick et al.
1997, Hammer et al. 1997). Ha demostrado su eficacia en numerosos estudios,
los cuales sin duda avalan su empleo. Como únicamente se combina a las
proteínas plasmáticas en un 60 %, su penetración en el sistema nervioso
central es probablemente mejor que la de otros IP (Martin et al. 1999), aunque
se desconoce la auténtica relevancia clínica de esta propiedad farmacocinética.
No obstante, este producto presenta algunos problemas. El principal es que
causa nefrolitiasis en aproximadamente el 5 al 10 % de pacientes. Para
prevenir este efecto secundario, quienes lo toman deben beber al menos 1,5
litros de agua al día. Además se desaconseja su utilización en los sujetos con
23
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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antecedentes de nefrolitiasis y de insuficiencia renal. Otro problema que
presenta es que cuando se emplea por si mismo, sin ser potenciador por
ritonavir, es necesario tomarlo en tres dosis al día y con el estómago vacío, lo
cual dificulta la adherencia y resulta inaceptable para muchos pacientes.
Aunque se intentó utilizar dos veces al día, en un ensayo clínico con 87
pacientes, en el que se administraba a la dosis de 1200 mg (3 tabletas) cada
12 horas, se comprobó que el 36 % de pacientes presentaba fracaso
terapéutico, frente a sólo el 9 % con la dosis convencional de 800 mg cada 8
horas; a la vista de esos resultados, se dio por finalizado el estudio (Haas et al.
2000). Justamente por ese motivo, para evitar la necesidad de tomarlo cada 8
horas, indinavir es utilizado cada vez más potenciado con dosis bajas de
ritonavir, lo cual si que permite su administración cada 12 horas. No obstante,
esta potenciación con ritonavir puede favorecer la aparición de efectos
secundarios (Gatell et al. 2000, Harley et al. 2001, Shulman et al. 2002). En el
ensayo clínico MaxCmin1 el porcentaje de pacientes que abandonó el
tratamiento durante el seguimiento fue mayor con indinavir que con saquinavir,
probablemente por la mayor incidencia de efectos secundarios con el primero
(Gerstoft et al. 2002). Indinavir también posee algunos efectos secundarios
mucocutáneos de menor importancia, similares a los que producen los
retinoides: alopecia, sequedad de la piel y los labios, crecimiento anómalo de
las uñas, etc. También es frecuente que ocasione hiperbilirrubinemia, aunque
totalmente asintomática.
Lopinavir/ritonavir (lopinavir/r, Kaletra®) es el IP de más reciente aparición y
el primero que contiene una dosis fija de ritonavir como potenciador, capaz de
aumentar la concentración de lopinavir más de 100 veces (Sham et al. 1998).
Lopinavir posee la mayor barrera genética de todos los IP; probablemente son
necesarias 6 a 8 mutaciones para que pierda la actividad. Posee una
sorprendente eficacia como tratamiento de rescate. Existe cierta controversia
sobre si debe utilizarse como tratamiento inicial de la infección por el VIH o no,
en parte debido a que no hay estudios que avalen su superioridad respecto a
otros IP en pacientes no tratados previamente. Probablemente es más eficaz
que nelfinavir y que atazanavir, pero no hay datos comparándolo con otros IP,
como indinavir, saquinavir o amprenavir, potenciados con ritonavir. Las
dislipemias parecen un problema relevante también con lopinavir/r.
Nelfinavir (Viracept®) fue el cuarto IP que se comercializó, tras saquinavir,
indinavir y ritonavir, y durante mucho tiempo fue el más empleado de todos.
Inicialmente fue desarrollado para que los pacientes tomaran tres cápsulas
cada 8 horas, pero posteriormente se generalizó la posología de 5 cápsulas
cada 12 horas. La potenciación de este fármaco con ritonavir no hace que
aumenten sus niveles plasmáticos de modo significativo.
El efecto secundario más frecuente de nelfinavir es la diarrea, que en algunos
casos es intensa. La potencia antirretroviral de nelfinavir parece menor que la
de los otros IP potenciados con ritonavir (Walmsley et al. 2002). En el amplio
estudio Agouron 511, que llevó a la comercialización del producto, se utilizaba
nelfinavir junto con AZT y 3TC. Se observó que el 61 % de pacientes tenía una
carga viral menor de 50 copias/ml a las 48 semanas de seguimiento (Saag et
al. 2001). Nelfinavir posee un buen perfil de resistencias. La mutación primaria
D30N reduce la adaptabilidad viral (Martinez et al. 1999) y además no influye
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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sobre la eficacia de otros IP. Lamentablemente, también aparecen con
frecuencia otras mutaciones que si que influyen sobre la eficacia de los otros
medicamentos. En la actualidad se halla en desarrollo una nueva formulación
de nelfinavir más sencilla de administrar: únicamente será necesario tomar dos
cápsulas cada 12 horas. Con esta formulación es posible que el empleo de
nelfinavir vuelva a aumentar, tras haber disminuido recientemente debido a la
gran competencia existente entre los distintos antirretrovirales.
Ritonavir (Norvir®) fue el primer IP con el que se demostró eficacia clínica
(Cameron et al. 1998). Sin embargo, debido a mala tolerancia (trastornos
gastrointestinales, parestesias periorales, etc.), prácticamente ya no se utiliza
como único IP. Sin embargo, tiene gran aplicabilidad como potenciador de
otros IP. Para ello generalmente se emplea a la dosis de 100 mg cada 12
horas, que es muy inferior a la dosis habitual, y es mucho mejor tolerada.
Ritonavir es un potente inhibidor del citocromo P450, por lo que posee
importantes interacciones con otros muchos medicamentos. Debido a ello está
contraindicada la administración simultánea de ritonavir con bastantes otros
fármacos. Probablemente, los efectos secundarios metabólicos son más
frecuentes con ritonavir que con otros IP. En pacientes con disfunción hepática
este medicamento debe usarse con precaución. Finalmente, es importante
tener en cuenta que las cápsulas de ritonavir deben guardarse en el frigorífico,
lo cual puede ser un problema para pacientes que tengan que estar con
frecuencia fuera de su casa.
Saquinavir (Invirase® y Fortovase®) es el único IP con dos formulaciones
disponibles: las cápsulas de gel duro (Invirase®) y las cápsulas de gel blando
(Fortovase®). Estas últimas poseen una mayor biodisponibilidad, y por tanto
una mayor actividad antirretroviral, como corroboró un estudio piloto en
pacientes no tratados previamente (Mitsuyasu et al. 1998). No obstante, la
posibilidad de potenciar saquinavir con ritonavir hace que la diferencia entre
ambas formulaciones de saquinavir sea menos relevante (véase más abajo).
Saquinavir fue el primer IP que se aprobó para el tratamiento de la infección
por el VIH, a mediados de la década de los 90. Este producto es bien tolerado
generalmente, pero puede producir ligeros trastornos gastrointestinales, que
son más frecuentes con las cápsulas de gel blando (Kurowski et al. 2002). En
el ensayo clínico MaxCmin1, el porcentaje de pacientes que abandonó el
tratamiento fue significativamente menor que con indinavir (Gerstoft et al.
2002).
Potenciación del efecto de los IP
Ritonavir es un inhibidor muy potente de la isoenzima 3A4, una subunidad del
sistema enzimático del citocromo P450 hepático. Pequeñas dosis de este IP
producen aumento de los niveles plasmáticos de casi todos los otros IP (Kempf
et al. 1997). A este efecto se le llama potenciación. Nelfinavir es el único IP en
el que no tiene lugar esta potenciación, es decir, sus niveles plasmáticos no
aumentan significativamente con ritonavir (Kurowski et al. 2002).
La potenciación permite que el número de pastillas que deben tomarse cada
día sea menor. Gracias a ello, algunos IP pueden tomarse dos veces al día, e
incluso se está ensayando la posibilidad de tomarlos en una sola dosis al día
(tabla 2.2). Otro objetivo de la potenciación es la intensificación del tratamiento.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Debido al aumento de los niveles plasmáticos, con la potenciación de indinavir
o amprenavir parece que se consigue una mayor eficacia antirretroviral (Condra
et al. 2000).
No obstante, con la potenciación se produce una gran variabilidad en los
niveles plasmáticos de unos pacientes a otros, por lo que es deseable medir los
niveles de los IP en los pacientes que toman este tipo de terapia (Burger et al.
2002). Con la potenciación de los IP se consiguen unos niveles plasmáticos
mínimos más elevados, con lo que es más fácil mantener siempre niveles
superiores a la concentración mínima inhibitoria; pero a cambio también se
alcanzan unos niveles plasmáticos máximos más elevados, con lo que el riesgo
de efectos secundarios es mayor.
Saquinavir/ritonavir es la modalidad de potenciación de IP más estudiada.
Debido a la escasa biodisponibilidad de saquinavir, la potenciación con ritonavir
comenzó a ensayarse poco después de aparecer ambos IP. De esta forma, se
alcanzan niveles plasmáticos de saquinavir 20 veces superiores a los que se
logran sin potenciación. Algunos estudios han puesto de manifiesto que la
mayor eficacia virológica se consigue con la utilización de 400 mg cada 12
horas de cada unos de los dos IP (Camaron et al. 1999). Aunque en pacientes
que estaban tomando previamente saquinavir, la adición de ritonavir tiene sólo
un moderado efecto sobre la eficacia (Smith et al. 2001). En algunos países se
ha aprobado la utilización de saquinavir a la dosis de 1000 mg potenciado con
ritonavir a la dosis de 100 mg, ambos administrados cada 12 horas. Esta
combinación presenta una mejor tolerancia, gracias a la menor dosis de
ritonavir.
Al potenciar a saquinavir, es mejor utilizar la formulación de gel duro (Invirase®)
que la de gel blando (Fortovase®), ya que con el primero se logran niveles
plasmáticos más altos de saquinavir (Kurowski et al. 2002), y además la
tolerancia digestiva es mejor.
Indinavir/ritonavir es otra modalidad de potenciación bien estudiada. La
utilización de 800 mg de indinavir con 100 mg de ritonavir, ambos cada 12
horas, posee una buena farmacocinética (Van Heeswijk et al. 1999). No
obstante, en un pequeño estudio piloto, se observó que con este tratamiento se
producía nefrolitiasis en 19 de 57 pacientes (Voigt et al. 2001). El empleo de
400 mg de cada unos de los dos IP cada 12 horas parece que produce menos
efectos secundarios renales. Los estudios BEST y NICE, en los que se
analizaba la respuesta al TARGA tras cambiar de indinavir a indinavir/ritonavir,
mostraron mayores tasas de efectos secundarios y de abandono de tratamiento
con las modalidades potenciadas de indinavir (Gatell et al. 2000, Harley et al.
2001, Shulman et al. 2002).
Lopinavir/ritonavir es la única modalidad de potenciación de IP disponible
como formulación única, es decir con ambos componentes en la misma
cápsula (véase más arriba).
También parece adecuada la potenciación de amprenavir con ritonavir,
especialmente para tratamientos de rescate (Condra 2000, Duval et al. 2002).
Incluso la FDA ha aprobado la utilización de esta combinación en una sola
dosis al día.
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Tratamiento de la infección por el VIH
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Tabla 2.2. IP potenciados: modalidades bien evaluadas.
Saquinavir/
Ritonavir
Saquinavir/
Ritonavir
Indinavir/
Ritonavir
Indinavir/
Ritonavir
Lopinavir/
Ritonavir
Nelfinavir/
Ritonavir
Saquinavir/
Nelfinavir
Amprenavir/
Ritonavir
Dosis en
mg
1000/100
x2
400/400
x2
800/100
x2
400/400
x2
400/100
x2
Pastillas/día Comentarios
6x2
3x2
Modalidad aprobada en algunos
países
Buena eficacia, pero frecuentes
efectos secundarios
Probable mayor riesgo de nefrolitiasis
5x2
Buen perfil farmacocinético
3x2
Es la única modalidad comercializada
conjuntamente
No recomendada
600/750
x3
6x3
600/100
x2
5x2
La única modalidad de potenciación
bien estudiada que no incluye
ritonavir, aunque su posología no es
muy atractiva
Modalidad aprobada por la FDA
6x2
La eficacia antirretroviral de los distintos IP potenciados parece similar, pero no
hay muchos estudios que los comparen. Para mediados o finales de 2003 está
prevista la publicación de los resultados definitivos del ensayo clínico
aleatorizado MaxCmin2, en el que se comparan saquinavir/ritonavir y
lopinavir/r, tanto en pacientes que previamente han recibido otros tratamientos,
como en pacientes no tratados. En un análisis preliminar se ha comprobado
que ambas modalidades poseen buena eficacia, y que no existen grandes
diferencias entre las dos (Dragstedt et al. 2002).
Se ha observado que los niveles plasmáticos de los IP, incluso los que son
potenciados con ritonavir, tienden a disminuir con el paso del tiempo. En un
estudio con seis pacientes se comprobó que tras 10 meses de utilización de
saquinavir sus niveles descendieron un 40 % (Gisolf et al. 2000).
En pacientes que toman TARGA con IP potenciados, el nivel de interacción es
bastante impredecible, y pueden ser necesarios ajustes de dosis. Por ese
motivo, en tales casos es recomendable controlar los niveles plasmáticos de
los fármacos. Ello es especialmente importante en pacientes con hepatopatías.
Nuevos antirretrovirales
En este apartado se pretende describir a una serie de nuevos medicamentos
todavía no comercializados, pero que se encuentran en fases avanzadas de
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Tratamiento de la infección por el VIH
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desarrollo. La lista de productos que se encuentran en esa situación es muy
amplia, por lo que únicamente se han seleccionado los fármacos con más
posibilidades de ser aprobados para su utilización en un futuro próximo.
Algunos de ellos están disponibles en programas de acceso expandido, y al
menos tres de los mismos, emtricitabina, fos-amprenavir y atazanavir serán
comercializados con toda probabilidad en uno o dos años en España. d4T de
liberación prolongada y el inhibidor de la fusión enfuvirtida (T-20) ya han sido
aprobados en algunos países, a finales de 2002 y a principios de 2003
respectivamente.
Nuevos ITIAN
Estavudina de liberación prolongada estará disponible dentro de poco
tiempo, en forma de cápsulas de 75 o de 100 mg. Se trata de una formulación
estable, que no se acumula y parece causar menos polineuropatía que la
estavudina convencional, quizás debido a que se alcanzan menores niveles
máximos del fármaco en la sangre. En el estudio BMS 099 se comparó a doble
ciego la estavudina de liberación prolongada con la convencional (a la dosis de
40 mg cada 12 horas), en paciente que estaban tomando también lamivudina y
efavirenz; tras 24 semanas no hubo diferencias en eficacia (recuento de
linfocitos CD4 y carga viral), ni en efectos secundarios (Pollard et al. 2002).
FTC, emtricitabina (Emtriva®) es un análogo de la citidina desarrollado por la
compañía Triangle. Posee una vida media muy prolongada de modo que se
administra una sola vez al día a la dosis de 200 mg. Estructuralmente se
parece a 3TC. In vitro se mostró más potente que 3TC, pero se desconoce si
ello es así también in vivo en las personas (Delehanty et al. 1999). Sus
ventajas respecto a 3TC son dudosas, ya que su eficacia se pierde con la
mutación M184V, de modo similar a lo que sucede con 3TC. Los resultados del
ensayo FTC-301 han llevado a la reciente aprobación de este fármaco en los
Estados Unidos; en este estudio a doble ciego y aleatorizado, se comparaban
FTC y 3TC, en ambos casos combinados con ddI y efavirenz, en 571 pacientes
que no habían recibido previamente ningún tratamiento. El estudio se
suspendió prematuramente tras un seguimiento medio de 42 semanas, porque
los autores comprobaron que tras ese tiempo, según una curva estimada por el
procedimiento de Kaplan-Meier, el 14 % de los pacientes del grupo del 3TC,
frente al 6 % de los del grupo del FTC presentaban fracaso virológico. Los
efectos secundarios fueron más frecuentes en el grupo del 3TC. En el estudio
Montana también parece confirmarse la buena tolerabilidad de FTC, combinada
con ddI y efavirenz, todos ellos administrados una sola vez al día (Molina et al.
2001). En la actualidad, la compañía Gilead, tras adquirir a la compañía
Triangle, está intentando combinar FTC y tenofovir en una sola tableta.
DAPD, amdoxovir es un análogo de la guanina, desarrollado también por la
compañía Triangle. In vivo se transforma en dioxolano guanina (DXG), un
metabolito que posee una gran potencia antiviral. DAPD está evaluándose en
la actualidad en estudios en fase I/II (Corbett et al. 2001). Es eficaz contra virus
resistentes a AZT y 3TC, incluyendo a virus con inserciones en el codón 69,
que confieren resistencia a todos los ITIAN. Sin embargo, las susceptibilidad a
este medicamento parece reducirse en las cepas del VIH con mutaciones como
K65R y L74V (Chong et al. 2002, Mewshaw et al. 2002). En cultivos celulares
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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se ha observado que DAPD tiene una actividad sinérgica con el inhibidor de la
fusión T-20, lo cual podría ser de gran utilidad desde el punto de vista clínico
(Trembley et al. 2002). Este fármaco también posee actividad contra el virus de
la hepatitis B. Entre los efectos secundarios de DAPD figura la posible
producción de anomalías en el cristalino, por lo que la Food and Drug
Administration (FDA) ha requerido a la compañía para que confirme o descarte
este posible efecto adverso, antes de seguir con los ensayos clínicos del
fármaco.
Otros productos: otros fármacos con buenas perspectivas, pero en fase de
desarrollo menos avanzada son:
DPC 817 es un análogo de la citidina en desarrollo por BMS; posee una vida
media prolongada, y es eficaz contra virus resistentes a AZT y 3TC (Schinazi et
al. 2002). Similares características posee ACH-126,443 (Beta-L-Fd4C), un
enantiómero de DPC 817, desarrollado por la compañía Achillion; este fármaco
parece que puede administrarse una vez al día, y también parece eficaz contra
cepas del VIH multirresistentes, así como contra el virus de la hepatitis B. En la
actualidad se están llevando a cabo estudios es fase IB con estos dos
medicamentos en pacientes con infección por el VIH.
BCH-13520 es otro eficaz fármaco desarrollado por la compañía Shire
BioChem, aunque se han comunicado problemas de resistencia al mismo,
debidos a la mutación Q15M y a la inserción en el codón 69 (Bethell et al.
2002).
MIV-301 (FLT, alovudina) es un análogo de la timidina, que fue evaluado en
los años 80, pero fue abandonado fundamentalmente por su mielotoxicidad; en
la actualidad se ha reiniciado la investigación con este producto, ya que posee
una gran eficacia frente a virus resistentes a los ITIAN (Kim et al. 2001).
Otros fármacos de este grupo que han sido ensayados en el pasado para el
tratamiento de la infección por el VIH, pero que en la actualidad han sido
abandonados, debido a su escasa eficacia o bien a su excesiva toxicidad, son
los siguientes:
Adefovir dipivoxil (bis POM PMEA), de Gilead Sciences.
dOTC (BCH-10652), de BioChem Pharma.
FddA (Beta-fluoro-ddA, Lodenosine®) de US Bioscience.
Lobucavir, de BMS.
Nuevos ITINAN
Con cualquier nuevo medicamento, el planteamiento de la industria
farmacéutica es generalmente el siguiente: si no aporta algo nuevo, mejor no
continuar con su desarrollo. En el caso de los ITINAN, si el nuevo fármaco no
posee actividad contra cepas del VIH resistentes a efavirenz y nevirapina,
mejor abandonarlo. Los productos simplemente repetitivos en cuanto a su
actividad antiviral resultan poco atractivos, aunque su producción sea
relativamente barata como sucede con los ITINAN. Por ello muchos
medicamentos pertenecientes a este grupo han sido abandonados sin haber
sido nunca comercializados. Y por ello, es posible también que varios de los
productos que se describen a continuación no lleguen nunca a comercializarse.
TMC 125 es un ITINAN de segunda generación. Es eficaz tanto contra virus
nativos, como contra virus con prácticamente cualquiera de las resistencias
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Tratamiento de la infección por el VIH
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clásicas que afectan a los fármacos de este grupo, como K103N y Y181C. En
un estudio en fase IIB, se incluyo a 16 pacientes que estaban tomando
tratamiento convencional con TARGA y que en su mayoría presentaban
mutaciones de las que confieren resistencia a los ITINAN; a dichos sujetos se
les administró TMC 125 a la dosis de 900 mg cada 12 horas durante 7 días,
con lo que la carga viral bajó una mediana de 0,9 log10, y en algunos casos
bajo hasta 1,7 log10 (Gazzard et al. 2002, Sankatsing et al. 2002). Incluso
posteriormente, la carga viral continuo descendiendo. El producto es bien
tolerado, posee una vida media larga y es metabolizado en el hígado. Los
primeros datos farmacocinéticos indican que TMC 125 puede tener
interacciones desfavorables con los IP, especialmente con indinavir y
saquinavir, a pesar de lo cual el producto parece potente y muy prometedor,
con una importante barrera genética de cara al desarrollo de resistencias.
DPC 083 es otro ITINAN de segunda generación, eficaz también contra virus
resistentes a los otros ITINAN. En un estudio en fase II se ensayó este
medicamento a las dosis de 100 y de 200 mg, en pacientes que habían
presentado fracaso viral (carga viral > 1000 copias/ml) con otros ITINAN; 4 de
10 pacientes, que recibieron este medicamento de acuerdo con los perfiles de
resistencias, lograron una carga viral < 400 copias/ml (Ruiz et al. 2002). No
obstante, los datos de este estudio son incompletos, ya que no se aportan
datos sobre resistencias, o sobre la influencia de la dosis sobre la eficacia o
sobre los efectos secundarios. En un estudio previo en fase III precoz, se
comparaban a doble ciego tres dosis diferentes de DPC 083: 50 mg, 100 mg y
200 mg; se observó que, en pacientes no tratados previamente, con 100 mg de
DPC 083 la eficacia contra virus nativos era similar a la de efavirenz, y además
los efectos secundarios eran menores.
GW420867X es una quinoxalina que está desarrollando GlaxoSmithKline, y
que ha mostrado bastante eficacia in vivo en combinación con AZT y 3TC
(Arasteh et al. 2001). Penetra bien en el sistema nervioso central, y
probablemente puede administrarse una sola vez al día (Thomas et al. 2000).
Como monoterapia, GW420867X disminuyó la carga viral 1,5 log10 tras 8 días
de tratamiento, y no se observaron diferencias entre las distintas dosis
estudiadas (50 mg, 100 mg y 200 mg). Los efectos secundarios –neurológicos,
gastrointestinales, y hepáticos- fueron similares a los de otros ITINAN; las
erupciones cutáneas fueron poco frecuentes. No obstante, parece existir
resistencia cruzada entre este producto y nevirapina y efavirenz, lo cual puede
conducir a la detención de su desarrollo.
Capravirina (AG1549, previamente S-1153) fue desarrollado inicialmente por
Shionogi Pharmaceuticals (Fujiwara et al. 1998) y posteriormente por Agouron.
In vivo es eficaz contra virus que poseen la mutación K103N (Wolfe et al.
2001), por lo que en un principio se vio que sus perspectivas eras excelentes.
Sin embargo, en estudios con perros, se comprobó que a dosis altas producía
con frecuencia vasculitis, por lo que Agouron detuvo provisionalmente su
desarrollo. Posteriormente se ha comprobado que ese efecto secundario no
ocurre en el hombre (Hawley et al. 2002), por lo que se ha retomado su
desarrollo. La dosis probablemente se situará en torno a los 700 mg cada 12
horas.
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Tratamiento de la infección por el VIH
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Emivirina (EMV, MKC-442, Coactinon®) es un ITINAN que se administra dos
veces al día y que se tolera bien (Szczech et al. 2000). Sus principales efectos
secundarios son nauseas y mareos similares a los que ocasiona efavirenz. En
un estudio realizado con pacientes relativamente poco tratados resultó bastante
eficaz, ya que, combinado con ddI y d4T, el 82 % de pacientes lograron una
carga viral inferior a 400 copias/ml a las 16 semanas, (Johnson et al. 1999).
Básicamente este medicamento parece comparable a otros ITINAN, con los
que presenta además resistencia cruzada (Jeffrey et al. 1999, McCreedy et al.
1999). También presenta interacciones con los IP (Blum et al. 1998). Hasta
ahora, la FDA ha considerado que los datos que existen sobre este
medicamento son insuficientes para su aprobación, y su comercialización
definitiva es incierta.
Otros productos: Otros fármacos de este grupo que han sido ensayados en el
pasado para el tratamiento de la infección por el VIH, pero que en la actualidad
han sido abandonados, debido a su escasa eficacia o bien a su excesiva
toxicidad, son los siguientes:
Calanolida A, de Sarawak MediChem Pharmaceuticals.
Atevirdina, de Upjohn.
Lovirida, de Janssen Pharmaceuticals.
HBY-097, de Hoechst-Bayer.
PNU142721, de Pharmacia & Upjohn.
Nuevos IP
Fos-amprenavir (GW433908, Lexiva®) es un éster fosfato cálcico de
amprenavir, pero con mejor solubilidad y absorción que este último.
Generalmente es bien tolerado, y si se emplea con ritonavir como potenciador
de su efecto, la dosis completa es una pastilla cada 12 horas o bien dos
pastillas juntas al día. Ello supone una gran ventaja respecto a amprenavir, del
que es necesario tomar ocho pastillas cada 12 horas.
En el estudio abierto NEAT (APV30001), fos-amprenavir está siendo
comparado con nelfinavir en pacientes no tratados previamente (Rodríguez et
al. 2002). Un total de 251 pacientes fueron aleatorizados para recibir fosamprenavir o nelfinavir, en ambos casos combinados con 3TC y ABC. Los
datos preliminares, a las 24 semanas de seguimiento, han mostrado que un
54 % frente a un 40 % respectivamente alcanzan una carga viral indetectable.
La diferencia en eficacia ha sido más pronunciada en pacientes con carga viral
basal mayor. La incidencia de diarrea también ha sido menor en el grupo de
fos-amprenavir. Efavirenz es un potente inductor del metabolismo de
amprenavir, y es capaz de disminuir los niveles del fármaco de modo
significativo. Sin embargo esto no ocurre si fos-amprenavir es potenciado con
ritonavir, según ha demostrado un estudio reciente (Wire et al. 2002): 32
voluntarios sanos recibieron una dosis diaria de fos-amprenavir, junto con una
de estas tres combinaciones: 100 mg de ritonavir cada 12 horas, 100 mg de
ritonavir cada 12 horas más efavirenz, o 200 mg de ritonavir cada 12 horas más
efavirenz. Los resultados demostraron que los niveles plasmático de fosamprenavir fueron similares con cada una de las tres combinaciones; por
consiguiente, efavirenz no influye en absoluto sobre fos-amprenavir cuando
éste producto se emplea junto con ritonavir como potenciador. En este tipo de
31
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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combinaciones, la dosis más adecuada de ritonavir parece ser la de 100 mg, ya
que con 200 mg no se consiguen niveles mayores de fos-amprenavir, ni se
producen más efectos secundarios, aunque si que parecen aumentar
ligeramente los niveles de los lípidos.
Atazanavir (BMS-008, Reyataz®) es un IP que se administra una sola vez al
día en forma de dos pastillas de 200 mg cada una. Tiene un favorable perfil
lipídico (Robinson et al. 2000). Su potencia antiviral parece similar a la de otros
IP (Squires et al. 2001, Cahn et al. 2001). En la actualidad se está empleando a
la dosis de 400 mg al día en estudios en fase III (Piliero et al. 2002).
Recientemente se han presentado datos comparativos de atazanavir con
efavirenz (combinados con AZT + 3TC) (Squires et al. 2002); no hubo
diferencia entre ambos en la respuesta de la carga viral, sin embargo la
proporción de pacientes con < 50 copias/ml fue muy baja en ambos grupos, lo
cual supone un problema metodológico que hace difícil la interpretación de las
conclusiones del estudio. Los niveles de lípidos fueron claramente mejores en
el grupo de atazanavir que en el de efavirenz. La principal mutación que
confiere resistencia a este fármaco se sitúa en el codón 150L; esta mutación no
parece influir sobre la susceptibilidad a otros IP, como por ejemplo amprenavir,
y de hecho incluso puede mejorarla. Resulta interesante que, precisamente
amprenavir, selecciona una mutación diferente exactamente en el mismo
codón, el 150V; ello indica que ambos fármacos actúan de modo diferente en la
selección de resistencias (Colonno et al. 2002).
A la vista de los datos disponibles, atazanavir podría convertirse en una buena
opción para iniciar el tratamiento antirretroviral. En la actualidad está ya
disponible en un programa de acceso expandido, y probablemente será
comercializada en 2003.
Entre los efectos secundarios de atazanavir figura la hiperbilirrubinemia, que
parece bastante común. Se trata de un trastorno similar al que ocurre con
indinavir, es decir, se eleva la bilirrubina indirecta como consecuencia de la
disminución de la conjugación hepática, por un mecanismo similar al que
ocurre en el síndrome de Gilbert. Por lo que se conoce hasta ahora, este
trastorno no tiene consecuencias relevantes, y no produce daño hepático
alguno; no obstante, se recomienda monitorizar la función hepática en los
pacientes que tomen el fármaco.
Los estudios de interacciones realizados en voluntarios sanos han mostrado
que rifabutina no influye significativamente sobre los niveles de atazanavir. En
cambio, efavirenz disminuye los niveles de atazanavir, debido a la inducción
enzimática, probablemente del sistema CYP3A4 (Preston et al. 2002); por ello,
la utilización conjunta de efavirenz y atazanavir requiere el incremento de la
dosis de éste último fármaco. Al añadir 200 mg de ritonavir a la combinación de
atazanavir con efavirenz puede contrarrestarse tal efecto de efavirenz, aunque
quizás disminuya también el efecto positivo de la combinación de atazanavir
con efavirenz sobre los lípidos.
Tipranavir es el primer IP de estructura no peptídica. Posee gran eficacia
frente a virus resistentes al resto de IP (Larder et al. 2000). En un estudio con
41 pacientes tratados previamente con al menos dos IP, tipranavir se mostró
eficaz en 35 sujetos (Schwartz et al. 2002). Únicamente la coincidencia de las
mutaciones V82T y L33 causa reducción de la susceptibilidad a este fármaco.
32
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Por vía oral, la biodisponibilidad de tipranavir no es muy buena, y necesita
potenciarse con ritonavir, que disminuye el metabolismo de tipranavir, al inhibir
al sistema enzimático CYP3A4, como se ha podido comprobar en un ensayo
clínico con 113 voluntarios no infectados por el VIH. Ritonavir aumenta la
concentración máxima de tipranavir al menos cuatro veces, y la concentración
mínima al menos 20 veces.
Mozenavir (DMP-450) es un IP cíclico con buena solubilidad, que inicialmente
fue desarrollado por la compañía Dupont y posteriormente pasó a poder de
Triangle. Probablemente podrá administrarse cada dosis en una sola pastilla
(Sierra-Madero 2001), pero posee una vida media corta, y probablemente
deberá tomarse tres veces al día, como indinavir. El perfil de resistencia
también similar al de indinavir. En un pequeño estudio en fase I/II con 50
pacientes, la eficacia virológica fue similar a la de indinavir. Afortunadamente,
en el hombre no parece producir alargamiento del intervalo QT, como se ha
observado que provoca en perros.
Otros productos: existen otros muchos IP en ensayos clínicos iniciales, como
por ejemplo TMC 114 y TMC 126 de la compañía Tibotec, que parecen
eficaces especialmente frente a virus resistentes a los otros IP, y con los que
se están realizando estudios en fase II.
Inhibidores de la entrada a las células
En la penetración del VIH a las células con receptores CD4 existen tres pasos
cruciales:
• Unión del VIH al receptor CD4
• Unión a los correceptores
• Fusión del virus a la célula
Existen fármacos en desarrollo que inhiben cada uno de estos pasos. Al
conjunto de esos medicamentos se le conoce con el nombre de inhibidores de
la entrada. Por ahora la mayoría de estos productos han mostrado una limitada
actividad antirretroviral, pero sin duda este grupo de fármacos abre nuevas y
esperanzadoras posibilidades en el tratamiento de la infección por el VIH.
Inhibidores de la unión al receptor CD4:
BMS-806 es un inhibidor de la unión del VIH a los receptores CD4 de los
linfocitos T, que actúa al combinarse con la proteína gp120 del VIH de un modo
específico pero reversible e independiente de los correceptores (Lin et al.
2002). Por vía oral posee una buena biodisponibilidad, y en la sangre se
combina escasamente con las proteínas plasmáticas. Probablemente puede
administrarse en forma de tabletas. En estudios con animales se ha
comprobado que se tolera bien. Se cree que puede tener un efecto aditivo, e
incluso sinérgico con otros inhibidores de la entrada. Algunos estudios han
puesto de manifiesto que no todas las cepas del VIH tienen la misma
susceptibilidad a este producto, lo cual sugiere que el virus puede desarrollar
rápidamente resistencias al mismo.
Pro-542 es una proteína soluble con estructura similar a los anticuerpos, que
previene también la unión de la proteína gp120 del VIH a los receptores
celulares CD4 de los linfocitos T. Estudios en fase I han mostrado que este
producto posee buena tolerancia, y que la carga viral disminuye incluso con la
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Tratamiento de la infección por el VIH
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perfusión de una sola dosis (Jacobson et al. 2000). Pro-542 se ha ensayado
también en niños (Shearer et al. 2000). En un modelo con ratones ha mostrado
buena eficacia (Franti et al. 2002). Sin embargo, tiene el inconveniente de que
debe administrarse por vía parenteral.
Antagonistas de los correceptores
SCH-C es un antagonista del correceptor CCR5, con buena biodisponibilidad
por vía oral, y con una potente actividad in vitro contra numerosas cepas del
VIH (Strizki et al. 2001). En voluntarios sanos, puede producir arritmias,
relacionadas con el alargamiento del intervalo QT, especialmente con dosis
altas. Parece que este efecto secundario no ocurre con dosis bajas, de modo
que la FDA ha dado el visto bueno para continuar su desarrollo. En un estudio
piloto 12 pacientes con infección por el VIH recibieron SCH-C durante 10 días,
a la dosis relativamente baja de 25 mg cada 12 horas; todos los pacientes
presentaron un descenso de la carga viral de al menos 0,5 log10, y 4 pacientes
presentaron un descenso de más de 1,0 log10 (Reynes et al. 2002). Este efecto
persiste unos cuantos días después de completar el tratamiento. No obstante,
también se han descrito mutaciones en el VIH que disminuyen la eficacia de
este producto, las cuales confieren también resistencia a otros antagonistas del
correceptor CCR5 (Riley et al. 2002, Xu et al. 2002). Un producto similar, SCHD, se creyó inicialmente que era más potente y mejor tolerado que SCH-C
(Chen et al. 2002). Sin embargo, algunos estudios han mostrado la aparición
de resistencias al mismo, probablemente al producirse mutaciones en el gen
env del VIH.
Pro-140 es un antagonista del correceptor CCR5, que actúa como un
anticuerpo monoclonal (Trkola et al. 2001). En estudios con ratones, dosis
únicas de este producto consiguieron reducciones significativas de la carga
viral, dosis-dependientes (Franti et al. 2002). Por ahora no se dispone de
resultados clínicos, y no hay información sobre su tolerabilidad.
AMD-3100 es un antagonista del correceptor CXCR4, al igual que T-22. Los
resultados obtenidos hasta ahora con este producto son bastante
decepcionantes. En un complejo estudio con 12 pacientes que recibieron una
perfusión continua del producto durante 10 días, no se observó reducción
alguna de la carga viral. Además, se produjeron una serie de efectos
secundarios, como trombocitopenia, hipotensión ortostática y arritmias (Hendrix
et al. 2002). Sin embargo, AMD-3100 parecer ser eficaz contra virus que
muestran tropismo hacia el correceptor CXCR4 (Schols et al. 2002, van Rij et
al. 2002). Un paciente que estaba infectado por cepas del VIH con una
mutación que confería dicha propiedad fue el único que mostró respuesta al
AMD-3100, concretamente presentó una disminución de la carga viral de 0,87
log10 tras 11 días de tratamiento, y de 1,34 log10 tras 18 días de tratamiento. Se
han descrito mutaciones que confieren resistencia tanto a AMD-3100 como a T22. Por ahora se desconoce si el desarrollo de AMD-3100 seguirá adelante. Al
parecer también se están estudiando otros derivados de este producto, aptos
para su administración por vía oral.
Inhibidores de la fusión:
T-20, enfuvirtida (Fuzeon®) es el prototipo de los inhibidores de la fusión. En
los últimos tiempos se ha hablado de él con profusión en los medios de
comunicación. Desde principios de 2002 está comercializado en algunos
34
Tratamiento de la infección por el VIH
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países. Se trata de un péptido de tamaño bastante grande, formado por 36
aminoácidos, que debe administrarse por vía subcutánea, como la insulina.
Actúa al combinarse con la proteína gp41 del VIH, estructura intermediaria del
virus que aparece durante la fusión del mismo con su célula diana.
En uno de los primeros estudios realizados con T-20, los pacientes fueron
tratados con diferentes dosis de este fármaco en monoterapia y por vía
intravenosa. So observó que el efecto conseguido dependía de la dosis, de
modo que con la dosis más alta empleada, 100 mg cada 12 horas, la mediana
de la carga viral del VIH se reducía en casi 2 log10 (Kilby et al. 1998).
Dados los inconvenientes del tratamiento intravenoso, se realizaron
posteriormente estudios con la administración del T-20 por vía subcutánea; en
el primero de ellos, a 78 pacientes que habían recibido numerosos tratamientos
previamente, se les añadió T-20 al TARGA que estaban tomando ya; el T-20 se
administró mediante bomba de insulina o bien mediante una inyección
subcutánea cada 12 horas (Kilby et al. 2002). De nuevo se observó una
respuesta de la carga viral dependiente de la dosis, en ambos grupos, aunque
en ambos la respuesta fue algo menos intensa que con el tratamiento
intravenoso, de modo que el descenso máximo de la carga viral fue de 1,6
log10. Además, lo que es peor, el efecto fue menos duradero que con el
tratamiento intravenoso; 28 días después de acabar el tratamiento la carga viral
había vuelto a niveles basales en la mayoría de pacientes. El principal efecto
secundario del fármaco que se observó en este estudio fue la reacción local en
el lugar de la inyección, la cual fue ligera la mayoría de las veces.
Los datos de que se dispone muestran que T-20 es bien tolerado a largo plazo
(Lalezari et al. 2000). En el estudio T20-205, 70 pacientes, la mayoría de los
cuales había tomado previamente IP, recibieron 50 mg de T-20 por vía
subcutánea cada 12 horas durante 48 semanas. Sólo unos pocos pacientes
abandonaron el tratamiento antes de concluir el estudio por padecer efectos
secundarios. A las 48 semanas el efecto sobre la carga viral era todavía
evidente en al menos un tercio de los paciente, pero también se observó que el
mayor beneficio se obtenía en los pacientes que además de haber iniciado el
tratamiento con T-20 habían comenzado a tomar también al mismo tiempo otro
de los medicamentos que habitualmente forman parte del TARGA. Por ello, en
el primer estudio en fase II que se realizó, el T20-206, se cambió de estrategia:
a 71 pacientes que no habían recibido previamente ningún ITINAN, se les
prescribieron diferentes dosis de T-20, además de un nuevo régimen de
TARGA (Lalezari et al. 2002). En este estudio, del que existen datos tras 48
semanas de seguimiento se observó que el efecto de añadir T-20 era ligero,
pero existía. Este estudio no estaba diseñado para detectar diferencias entre
los distintos grupos, pero si que permitió comprobar que la simple adición de T20 al tratamiento no aportaba gran beneficio. Aproximadamente dos tercios de
los pacientes tratados con T-20 tuvieron reacciones locales en el lugar de la
inyección, la mayoría de las veces ligeras. Por lo demás el fármaco fue bien
tolerado.
En el verano de 2002, los inesperadamente buenos resultados alcanzados con
los primeros estudios en fase III, llamaron la atención de los medios de
comunicación (Henry et al. 2002, Clotet et al. 2002). En el estudio TORO 1
(previamente llamado T-20-301) se comparó T-20 con la simple optimización
35
Tratamiento de la infección por el VIH
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del tratamiento. Se incluyó a 491 pacientes de Norteamérica y Brasil, que
fueron aleatorizados en una proporción 2:1 a recibir 90 mg de T-20 cada 12
horas por vía subcutánea o bien nada más, junto con optimización del TARGA
aplicada a ambos grupos (Henry et al. 2002). Casi todos los pacientes habían
recibido muchos tratamientos previamente y eran portadores de virus
multirresistente al iniciarse el estudio. Los resultados también fueron
sorprendentes: la adición de T-20 claramente reducía la carga viral. A las 24
semanas la reducción era de 1,70 log10 en el grupo de pacientes tratados con
T-20 y de 0,76 log10 en el otro grupo, con una sorprendente diferencia, por
tanto, de 0,94 log10. En el estudio TORO 2 (T20-302), se estudió con el mismo
diseño a 504 pacientes de Europa y Australia (Clotet et al. 2002). A las 24
semanas la reducción de la carga viral era de 1,43 log10 en el grupo del T-20 y
de 0,65 log10 en el otro grupo, una diferencia de 0,78 log10.
En definitiva, para pacientes con carga viral controlada y para aquellos que no
han agotado todas las posibilidades del TARGA convencional, T-20
probablemente no es necesario. Sin embargo, como tratamiento de rescate
este medicamento parece tener utilidad. De todos modos, conviene ser realista
y tener en cuenta que todo lo que puede conseguirse tras un año de
tratamiento es una reducción de alrededor de 1 log10 en la carga viral. Aunque
por ahora no hay estudios con datos sobre su eficacia clínica, este
medicamento probablemente también debe ser beneficioso desde el punto de
vista clínico en pacientes para los que no hay otras opciones terapéuticas.
La elaboración de T-20 es más complicada que la del resto de antirretrovirales,
ya que su síntesis requiere completar un total de 106 pasos. Ello se traduce en
un coste mucho mayor que el de los otros productos.
Aunque T-20 posee una eficacia limitada, sin lugar a dudas abre una nueva
etapa en el tratamiento de la infección por el VIH, al actuar por un mecanismo
diferente al del resto de fármacos existentes. Su asociación con otros
inhibidores de la entrada del virus a las células y el desarrollo de nuevos
productos similares es muy probable que repercutan en una mejora substancial
de las posibilidades terapéuticas contra la infección por el VIH.
T-1249 es el segundo inhibidor de la fusión que se ha desarrollado, y es
todavía más prometedor que T-20. T-1249 es un péptido que se combina con
una estructura piliforme de la proteína gp41 de la envoltura del VIH, y de ese
modo previene la fusión del virus con la membrana celular. Posee una
farmacocinética favorable y puede administrarse una sola vez al día. Es activo
contra cepas del VIH resistentes al T-20 (Lambert et al. 1999). Existe un
estudio en fase I/II (Eron et al. 2001, Gulick et al. 2002), en el que 72 pacientes
que han recibido previamente muchos tratamientos contra el VIH reciben T1249 como monoterapia por vía subcutánea durante 14 días, en dosis que
oscilan entre los 6,25 mg y los 50 mg al día (en una o dos dosis al día). Como
resultado se observa una reducción de la carga viral que depende de la dosis
(la máxima reducción, 1,4 log10, se consigue con la dosis de 50 mg). En el 40 %
de pacientes se produce una reacción inflamatoria en el lugar de la inyección,
un paciente desarrolla neutropenia de grado 4, y otro paciente presenta una
erupción cutánea y fiebre, la cual pudiera tratarse de una reacción de
hipersensibilidad. Por ahora se desconoce la dosis máxima óptima. In vitro es
posible la selección de cepas del VIH resistentes al T-1249.
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Tratamiento de la infección por el VIH
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Inhibidores de la integrasa
La integrasa en una de las tres enzimas más importantes codificadas por el gen
pol del VIH. Esta enzima interviene en la incorporación del ADN viral en el
genoma de las células (Nair 2002). Probablemente las células humanas
carecen de esta enzima. El desarrollo de los inhibidores de la integrasa está
resultando muy laborioso (Debyser et al. 2002). Aunque se ha comenzado a
experimentar con varios de estos productos, por ahora ninguno de ellos ha
alcanzado fases avanzadas de ensayos clínicos.
S-1360, un inhibidor de la integrasa que ha comenzado a desarrollar
Shionogi/Glaxo, posee algunas características prometedoras (Yoshinaga et al.
2002). In vitro es activo contra muchas cepas del VIH, incluyendo todas las
resistentes a los ITINAN y a los IP. Además, parece tener un efecto sinérgico
con AZT, 3TC, nevirapina y nelfinavir. Se trata de una molécula pequeña, por lo
que la administración por vía oral parece factible. Tanto en los estudios con
animales, como en personas sanas voluntarias, se ha mostrado muy poco
tóxico (Fujiwara 2002).
La compañía Merck también ha trabajado con este grupo de fármacos. Tras
superar diversas dificultades, en la actualidad poseen un prototipo dispuesto
para realizar ensayos clínicos (Hazuda 2002).
Otra clase de estos productos, las naftiridina-7-carboxamidas, posee buena
biodisponibilidad por vía oral. L-870812 y L-870810 son los dos preparados
más prometedores de esta clase. En estudios realizados con monos infectados
por el virus de la inmunodeficiencia de los simios (VIS), se logró un descenso
de la carga viral de más de un log10 en 4 de 6 animales. A partir de estos
resultados se han iniciado ensayos clínicos en fase I.
Inmunoterapia
En los últimos años se han investigado activamente estrategias terapéuticas
consistentes en añadir tratamientos inmunomoduladores al TARGA (véanse
revisiones en: Mitsuyasu 2002, Sereti et Lane 2001). El número de
publicaciones sobre productos de este tipo, como interleucina-2 o hidroxiurea,
va en aumento. No obstante, hasta ahora no se ha demostrado la eficacia
clínica de ninguno de estos preparados. Comentamos a continuación las
características más importantes de algunos de estos productos.
Interleucina-2
También conocida como aldesleukin, IL-2 o Proleukin®, es una citocina que
normalmente producen los linfocitos T activados, y que a su vez ocasiona la
liberación de citocinas por parte de los linfocitos T, linfocitos B y células “natural
killer“ (véase una revisión en Paredes et al. 2002). Durante muchos años se ha
empleado en oncología. A principios de los años 90 también se comenzó a
ensayar en pacientes con infección por el VIH, por vía intravenosa o en
perfusión continua (Wood et al. 1993). En la actualidad se emplea normalmente
por vía subcutánea.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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En la infección por el VIH, el principal efectos de IL-2 es el aumento de
linfocitos CD4 y CD8, que en algunos pacientes es realmente importante
(Kovacs et al. 1996). Varios estudios aleatorizados han demostrado de modo
consistente la elevación de linfocitos CD4. Inicialmente, tras la administración
de IL-2, se produce un aumento de las células con receptores CD45RO
(memory cells), y a continuación un aumentos de las células con receptores
CD45RA (naïve cells). También parece incrementar la supervivencia de los
linfocitos CD4 y CD8.
IL-2 generalmente se emplea a la dosis de 4,5 millones de unidades
internacionales cada 12 horas por vía subcutánea durante 5 días, en ciclos
separados entre sí 6 a 8 semanas (Davey et al. 2000, Losso et al. 2000,
Abrams et al. 2002, Lelezari et al. 2000, Hengge et al. 1998). También se ha
evaluado la administración de dosis bajas diarias (véase una revisión en: Smith
2001). Generalmente, tras 24 a 48 semanas de tratamiento se produce un
incremento en el recuento de linfocitos CD4 de 100 a 250 células por mm3. Por
el contrario, IL-2 no influye sobre la carga viral del VIH.
Lamentablemente la activación de los linfocitos T no tiene efecto alguno en los
reservorios del virus. Inicialmente existía la esperanza de que IL-2 pudiera ser
útil para purgar los virus existentes en los reservorios, y de ese modo eliminar
del organismo las células con infección latente (Chun et al. 1999), sin embargo
ahora se sabe que esto no resulta factible. En el estudio COSMIC realizado en
Alemania, 56 pacientes con más de 350 linfocitos CD4 por mm3, en tratamiento
con TARGA, fueron aleatorizados a recibir IL-2 o placebo. Aunque IL-2 produjo
una normalización del recuento de linfocitos CD4 en más pacientes que el
placebo, no se observó ninguna influencia de este fármaco en la replicación
viral, en el ADN proviral ni en las células con infección latente (Stellbrink et al.
1998, Stellbrink et al. 2002).
En todos los estudios con un número importante de pacientes, la combinación
de IL-2 con TARGA se ha mostrado bastante segura. Sin embargo, IL-2 posee
bastantes efectos secundarios leves pero molestos, como fiebre, escalofríos y
otros síntomas similares a los de la gripe, con intensas mialgias, que
claramente dificultan el tratamiento. Estos efectos secundarios son similares a
los que provoca el interferón, pero más intensos. Se deben a la liberación de
citocinas que provoca IL-2, e invariablemente se resuelven dos o tres días
después de concluir el tratamiento. El paracetamol, el reposo y la ingesta de
soluciones ricas en electrolitos pueden ser útiles para aliviar estos síntomas,
pero eliminarlos del todo no resulta fácil. Algunos expertos cuestionan la
justificación del empleo de IL-2, y dudan que realmente sea de alguna utilidad
para los pacientes. Otros expertos han expresado sus dudas sobre la calidad
de la respuesta inmune que produce IL-2: se desconoce si los linfocitos CD4
generados por IL-2 poseen la misma actividad que los naturales, y,
especialmente, si previenen o no la aparición del sida. En definitiva, no se sabe
si IL-2 posee alguna eficacia clínica o no. Poco se sabe también sobre los
posibles efectos a largo plazo de este medicamento, ya que el estudio más
largo realizado con el mismo duró tres años (Gougeon et al. 2001).
Algunas de estas incertidumbres quizás se resuelvan con dos estudios
multinacionales actualmente en marcha el ESPRIT y el SILCAAT. Ambos
fueron diseñados para clarificar si IL-2 posee efectos beneficiosos a largo plazo
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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o no. ESPRIT (http://www.espritstudy.org) es un estudio aleatorizado, en el que
reciben tratamiento alrededor de 4.000 pacientes que poseen 300 o más
linfocitos CD4 por mm3. SILCAAT (http://www.silcaat.com) es un estudio con
pacientes que poseen 50 a 299 linfocitos CD4 por mm3 y una carga viral de
menos de 10.000 copias/ml. Se pretendía reclutar a 2.000 pacientes y realizar
un seguimiento de cuatro años, pero tras la inclusión de 1.957 pacientes en
137 centros de 11 países, en octubre de 2002 se detuvo el estudio. Los datos
de SILCAAT hubieran sido de gran interés para conocer la respuesta al
tratamiento en pacientes con niveles bajos de linfocitos CD4. Al parecer este
estudio se paralizó por motivos comerciales, probablemente debido a los
costes para la compañía fabricante, en contra de la opinión del comité
científico, liderado por Clifford Lane. Pese a ello, en la actualidad, la compañía
está intentando conseguir la licencia para comercializar el producto, con los
datos disponibles hasta ahora. Para que los importantes datos de este estudio
no se pierdan definitivamente, se está intentando su recuperación desde
instituciones académicas.
El Instituto Nacional de la Salud de Estados Unidos, que es el patrocinador del
estudio ESPRIT, si que tiene la intención de continuar con el mismo.
De todos modos, a la vista de los datos disponibles, no hay más remedio que
ser escéptico en lo que a la eficacia de IL-2 se refiere. En nuestra opinión, la
utilización de este medicamento únicamente está justificada en pacientes muy
seleccionados, que presentan recuentos de linfocitos CD4 inferiores a 100 por
mm3, pese a tener la carga viral bien controlada con TARGA durante un largo
periodo.
Hidroxiurea
Hidroxiurea (Hydrea®) es un quimioterápico que viene utilizándose desde hace
muchos años, y que en la actualidad todavía se usa en hematología,
especialmente en la leucemia mielógena crónica. Su toxicidad es relativamente
escasa. Inhibe la síntesis de ADN, al interferir con la acción de la enzima
ribonucleótido-reductasa en la formación de desoxinucleótido-trifosfato. En
1994 se demostró que posee un efecto sinérgico con ddI para inhibir la
replicación del VIH. Un estudio aleatorizado y doble ciego realizado en Suiza
llamó mucho la atención en 1998 (Rutschmann et al. 1998); 144 pacientes
fueron tratado con hidroxiurea o placebo, además de d4T y ddI. Tras 12
semanas, el 54 % de los pacientes del grupo de la hidroxiurea presentaba una
carga viral inferior a 200 copias/ml, comparado con el 28 % de los pacientes del
grupo placebo. Sin embargo, en los pacientes del grupo de la hidroxiurea el
recuento de linfocitos CD4 ascendió en 28 células por mm3, mientras que en el
grupo placebo ascendió 107 células por mm3. Todavía se hablo más de
hidroxiurea cuando se describió a un paciente que había sido tratado con
hidroxiurea, indinavir y ddI durante la infección aguda por el VIH, había
suspendido el tratamiento tras unos meses y a partir de entonces seguía con la
carga viral indetectable en el plasma (Lisziewicz et al. 1999). No estaba claro si
ese efecto era debido a la hidroxiurea o no, pero otros estudios pequeños
realizados en Estados Unidos y Argentina, la mayoría de ellos con
combinaciones de medicamentos que incluían ddI, parecían confirmar ese
mismo resultado (Hellinger et al. 2000, Lori et al. 1999, Rodríguez et al. 2000).
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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A raíz de todos esos datos, algunos clínicos añadieron hidroxiurea al TARGA,
incluso en niños. También se planteó el tratamiento con este fármaco como
una opción más asequible que el resto de antirretrovirales para países del
Tercer Mundo.
Sin embargo, todas estas expectativas pronto se desvanecieron. A principios
del año 2000 se comunicaron resultados que ponían de manifiesto una
prevalencia de polineuropatía de casi el 30 % en pacientes que tomaban
hidroxiurea junto con ddI y d4T (Moore et al. 2000). En el estudio ACTG 5025
(Havlir et al. 2001), hidroxiurea era evaluada como tratamiento estabilizador
para mantener la carga viral negativa en pacientes que habían respondido bien
al TARGA. Tres pacientes del grupo que tomaban hidroxiurea (junto con ddI,
d4T e indinavir) fallecieron de pancreatitis. También hubo más fracasos
terapéuticos en el grupo de hidroxiurea, probablemente debidos a la toxicidad
más que a la falta de eficacia. Estos resultados claramente influyeron para
apartar a hidroxiurea del tratamiento convencional de la infección por el VIH. El
riesgo de pancreatitis por ddI parece ser unas cuatro veces mayor de lo
habitual cuando se combina con hidroxiurea (Moore et al. 2001). Otros estudios
aleatorizados también pusieron de manifiesto que hidroxiurea era ineficaz en el
tratamiento de infección aguda por el VIH, no confirmándose la buena
respuesta observada en el paciente descrito previamente por Lisziewicz et al.
(Zala et al. 2002).
En octubre de 1999, BMS recibió una amonestación de la Food and Drugs
Administration (FDA) de Estados Unidos por haber promocionado el empleo de
hidroxiurea en la infección por el VIH sin suficiente fundamento científico
(http://hiv.net/link.php?id=164).
Interferón
El efecto antirretroviral de interferón se conoce desde hace años (Milvan 1996).
A la dosis de 3 millones de unidades internacionales al día por vía subcutánea
produce una reducción de la carga viral de 0,5 a 1 log10 (Haas et al. 2000).
Dosis más altas parecen producir incluso mejores resultados (Hatzakis et al.
2001). Inicialmente el efecto antiviral de interferón no se evaluó con detalle
porque el producto debía administrarse por vía subcutánea y además tenía
bastantes efectos secundarios. Sin embargo algunos resultados recientes
sugieren que este medicamento puede tener alguna utilidad como terapia de
rescate. En la actualidad está disponible el interferón pegilado, que se
administra una sola vez a la semana y que parece más eficaz que el interferón
convencional, a la vista de los resultados que se han obtenido en el tratamiento
de la hepatitis C. Schering-Plough está intentando obtener la licencia para el
empleo de este producto en la infección por el VIH. De todos modos, como en
el caso de la IL-2, la comercialización de interferón parece problemática. Un
ambicioso estudio multinacional con pacientes politratados con antirretrovirales
fue abortado en octubre de 2002 por el insuficiente número de pacientes
reclutados.
Otras inmunoterapias
Remune® es el prototipo de las vacunas terapéuticas. Se desarrolló a partir de
virus desprovistos de su envoltura, la proteína gp120, y fue diseñada por un
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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equipo encabezado por Jonas Salk. Aunque posee poder inmunogénico, no
parece reportar beneficio clínico alguno, por ejemplo alargando la vida o
retrasando la progresión de la enfermedad por el VIH. Un amplio ensayo clínico
con este producto fue interrumpido prematuramente en mayo de 1999 al
comprobarse que no producía beneficio alguno en los pacientes. En el mismo
participaban más de 2500 sujetos de diversos países, y se evaluaba la
respuesta al añadir Remune® al TARGA. El seguimiento duró una media de 89
semanas. Al analizar los resultados no se observó beneficio clínico, ni aumento
del recuento de linfocitos CD4, ni respuesta en la carga viral (Kahn et al. 2000).
Aunque existen algunos resultados favorables con este producto, procedentes
la mayoría de Tailandia, puede decirse que Remune® en la actualidad es ya un
producto obsoleto.
El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) filgrastim y el factor
estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) sargramostim
se han usado con cierta frecuencia en pacientes con infección por el VIH. GCSF es eficaz para disminuir las infecciones bacterianas en pacientes con
enfermedad por el VIH y neutropenia (Kuritzkes et al. 1998). G-CSF también
mejora la supervivencia de los pacientes con retinitis por citomegalovirus,
aunque el mecanismo no está claro (Davidson 2002). Este producto no parece
influir sobre la carga viral del VIH. GM-CSF produjo un ligero efecto sobre la
carga viral en dos estudios aleatorizados y doble ciego (Skowron et al. 1999,
Brites et al. 2000). Por ahora, el tratamiento con estos dos productos
únicamente puede recomendarse dentro de ensayos clínicos controlados. No
se sabe si producen algún beneficio clínico o no.
Ciclosporina A (Sandimmun®) es un inmunomodulador que se emplea
principalmente en la profilaxis del rechazo a los trasplantes alogénicos de
órganos. Como la activación del sistema inmune puede incrementar la
replicación del VIH, teóricamente la supresión del sistema inmune podría
reducir la replicación del virus. Esta acción podría llevarla a cabo ciclosporina
A. Entre 1997 y 1999, 28 pacientes con infección por el VIH recibieron
ciclosporina A a la dosis de 4 mg/Kg. de peso o placebo, diariamente durante
12 semanas, con o sin tratamiento antirretroviral, en concreto, con dos ITIAN
(Calabrese et al. 2002). Los resultados fueron los siguientes: ciclosporina A no
tuvo efecto alguno en el recuento de linfocitos CD4 o linfocitos CD8, y tampoco
influyó en la expresión de marcadores de la activación, como el CD38. La
ciclosporina A por tanto probablemente no tiene valor en el tratamiento de la
infección crónica por el VIH. Para saber si puede tener alguna eficacia en la
infección aguda por el VIH, serían necesarios más estudios. El uso combinado
de inmunosupresores, como ciclosporina A, e inmunoestimulantes, como IL-2,,
tampoco parece muy razonable con los datos disponibles hasta ahora.
Micofenolato (Cellcept®) se usa generalmente en la profilaxis del rechazo
agudo del trasplante alógenico de riñón, corazón o hígado, así como en
algunas enfermedades autoinmunes. Actúa inhibiendo la inosín monofosfato
(IMP) deshidrogenasa. De ese modo impide la proliferación de linfocitos, por lo
que al existir menos células diana para el VIH, su replicación teóricamente se
atenuaría. Resultados preliminares basados en cohortes de pequeño tamaño
parecen demostrar que en algunos pacientes tiene cierto efecto sobre la carga
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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viral (Margolis et al. 2002, Press et al. 2002). No se sabe si estos resultados se
confirmarán en ensayos clínicos aleatorizados.
Los derivados del cannabis también se han ensayado en el tratamiento de la
infección por el VIH, pero se cree que no poseen eficacia alguna. En un estudio
bien diseñado se compararon la marihuana fumada, el derivado del cannabis
dronabinol (Marinol®) y un placebo, en pacientes que estaban tomando también
TARGA. A las tres semanas de seguimiento no se observó ningún efecto sobre
las subpoblaciones linfocitarias ni sobre la función linfocitaria (Bredt et al.
2002).
La interleucina-12 (IL-12) estimula a los linfocitos T y a las células “natural
killer” para producir una respuesta inmune del tipo Th1. En un estudio
aleatorizado en fase 1 se administró IL-12 humana recombinante a la dosis de
100 ng/Kg. dos veces por semanas. El producto fue bien tolerado, pero no tuvo
efecto alguno sobre las subpoblaciones linfocitarias, sobre la respuesta inmune
antígeno-específica o sobre la carga viral del VIH (Jacobson et al. 2002). No se
sabe qué puede ocurrir en el futuro con esta citocina. Algo similar ocurre con
interleucina-10 (Angel et al. 2000).
Tercera parte: Fundamentos y objetivos del
tratamiento
Introducción
Al realizar los controles rutinarios a cada paciente es necesario comprobar con
atención los resultados de los análisis generales, recuento de linfocitos CD4,
carga viral, e incluso a veces la determinación de resistencias genotípicas y
fenotípicas, y los niveles plasmáticos de los fármacos. Sin embargo, nunca
debe perderse de perspectiva el principal objetivo del tratamiento, que no es ni
más ni menos que “prologar la vida del paciente, y proporcionarle la mejor
calidad de vida posible”.
Ello implica que deben prevenirse no sólo las infecciones y neoplasias
oportunistas, sino también los efectos secundarios de los medicamentos. Lo
ideal es que el tratamiento antirretroviral no interfiera con la rutina diaria de los
pacientes. No debe olvidarse que el estado del paciente es al menos tan
importante como el recuento de linfocitos CD4 y la carga viral. Incluso algunos
sujetos, al acudir a la consulta, están más preocupados por su recuento de
linfocitos CD4 que por su auténtico estado, lo cual es claramente un
contrasentido, que conviene hacer ver a los pacientes.
Éxito y fracaso del tratamiento
El éxito o el fracaso del tratamiento puede evaluarse con tres criterios
diferentes: virológico, inmunológico o clínico. De los tres, el virológico
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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(descenso o ascenso de la carga viral) es el criterio que aporta información
más rápidamente. La respuesta inmunológica (aumento o descenso del
recuento de linfocitos CD4) es algo más tardía pero también es de gran utilidad
para evaluar la eficacia del tratamiento. Finalmente puede observarse también
la respuesta clínica. El fracaso clínico suele ser muy posterior al virológico y al
inmunológico. Es decir, primero se alteran los análisis y después se ponen
enfermos los pacientes. Sin embargo, el éxito terapéutico suele notarse mucho
más pronto que el fracaso, ya que una buena parte de pacientes no tratados
presentan síntomas constitucionales que mejoran rápidamente con el TARGA.
Como reflejo de ello, en la Cohorte Suiza, tras solamente tres meses de
TARGA, la incidencia de infecciones oportunistas se redujo del 15,1 a 7,7 por
100 pacientes-años (Ledergerber et al. 1999). Para predecir el éxito del
tratamiento, en concreto respecto a la incidencia de enfermedades oportunistas
definitorias de sida, la respuesta inmunológica es probablemente tan fiable
como la respuesta virológica (Grabar et al. 2000, Piketty et al. 2001).
Éxito y fracaso virológico
Habitualmente se entiende por éxito terapéutico virológico la consecución de un
nivel de carga viral indetectable. El límite de detección depende de la técnica
utilizada, pero suele ser de 50 o incluso de 20 copias/ml. En general, cuanto
más rápida y completa es la respuesta de la carga viral, mejor es el pronóstico
a largo plazo (Kempf et al. 1998, Powderly et al. 1999, Raboud et al. 1998). En
el ensayo clínico INCAS, el riesgo relativo de fracaso terapéutico, definido
como un aumento de la carga viral por encima de 5.000 copias/ml, era 20
veces menor en los pacientes que habían alcanzado una carga viral inferior a
20 copias/ml que en los que nunca habían logrado una carga viral inferior a 400
copias/ml (Raboud et al. 1998).
Con el TARGA la carga viral desciende en dos fases (véase también la Décima
parte de este capítulo “Control del tratamiento”); en la primera, que dura unas
pocas semanas, se produce un descenso muy rápido, y a continuación en una
segunda fase que dura bastantes semanas, se produce un descenso mucho
más lento. Generalmente la carga viral se hace indetectable a los 3 o 4 meses;
aunque en pacientes con cargas virales basales muy altas, puede no
alcanzarse la carga viral indetectable hasta los 4 o 5 meses. Una carga viral
detectable tras 6 meses de tratamiento habitualmente se considera un fracaso
terapéutico. La reaparición de la carga viral detectable en dos controles
seguidos también se considera fracaso terapéutico. En ambas circunstancias
debe intentarse encontrar un motivo para dicho fracaso, como por ejemplo falta
de adherencia, o bien modificarse el tratamiento para intentar negativizar la
carga viral.
El límite de 50 o de 20 copias/ml es arbitrario. Simplemente se basa en los
distintos tipos de análisis existentes para medir la carga viral. No se sabe si,
por ejemplo, una carga viral de 60 copias/ml supone un pronóstico peor que
una de 30 copias/ml. A estos niveles tan bajos de carga viral también pueden
ocurrir imprecisiones relacionadas con la metodología de la técnica analítica, lo
cual debe tenerse en cuenta a la hora de interpretar los resultados. Por otra
parte, un único rebrote de la carga viral hasta valores inferiores a 1000
copias/ml, generalmente es irrelevante (véase más abajo).
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Una carga viral por debajo del límite de detección de 50 copias/ml significa
justamente eso, ni más ni menos. Numerosos estudios han mostrado que la
replicación y por tanto el desarrollo de resistencias pueden continuar incluso
con la carga viral indetectable. Dicho de otra manera, 50 copias/ml significa que
en 5 litros de sangres hay 250.000 virus. Además, es necesario tener en cuenta
que en los ganglios linfáticos existe también una importante actividad
replicativa de los virus, incluso mayor que la existente en la sangre. Por ello, no
existe la certeza absoluta de que una carga viral muy baja suponga menor
riesgo de desarrollo de resistencia a largo plazo.
A pesar de todas esas incertidumbres, también se sabe que la morbilidad y la
mortalidad relacionadas con el VIH disminuyen claramente con el TARGA,
aunque no se consiga negativizar la carga viral (Mezzaroma et al. 1999, Deeks
et al. 2000, Grabar et al. 2000). Es importante tener esto en cuenta en
pacientes para los que existen limitadas opciones terapéuticas. En tales casos,
puede ser adecuado no tener en cuenta la carga viral para controlar la
respuesta al tratamiento. Conviene tener en cuenta que, en pacientes con virus
multirresistentes, conseguir negativizar la carga viral puede ser imposible; en
tales casos, lo prioritario es estabilizar el recuento de linfocitos CD4. Ello es
factible en muchos casos, ya que hay bastantes pacientes que con el TARGA,
incluso con una supresión incompleta de la carga viral, permanecen
inmunológicamente estables durante mucho tiempo.
Los principales predictores de fracaso virológico del tratamiento son: haber
tomado múltiples tratamientos antirretrovirales previamente y la falta de
adherencia al tratamiento; ambas circunstancias favorecen el desarrollo de
resistencias (véase la revisión: Deeks et al. 2000). No existen datos
concluyentes sobre la influencia de la carga viral y el recuento de linfocitos CD4
basales en la incidencia del fracaso virológico del tratamiento; en varios
estudios de cohorte se ha observado que dicha influencia no existe (Cozzi Lepri
et al. 2001, Phillips et al. 2001, Le Moing et al. 2002; véase también la Cuarta
parte de este capítulo “Cuándo iniciar el tratamiento”).
Duración de la eficacia virológica
Se sabe muy poco sobre la duración de la eficacia del tratamiento. Después de
seis o siete años utilizándose el TARGA, existe un alto porcentaje de pacientes
que, tras haber conseguido controlar la carga viral inicialmente, continúan
teniendo una carga viral negativa en la actualidad. En uno de los pocos
ensayos clínicos existentes con un seguimiento prolongado, se incluyó a 336
pacientes que no habían recibido tratamiento antirretroviral previamente, y que
habían alcanzado una carga viral inferior a 50 copias/ml en las primeras 24
semanas de tratamiento (Phillips et al. 2001). Tras 3,3 años de seguimiento, el
porcentaje de rebrotes de la carga viral era del 25,3 %. Un análisis detallado de
los datos puso de manifiesto que en una buena parte de los casos, la causa del
rebrote de la carga viral era el abandono del tratamiento. Tan solo en 14
pacientes se produjo un auténtico fracaso virológico, lo cual representa un
riesgo del 5,2 %. Y lo que es más importante, el riesgo de fracaso virológico
disminuye significativamente con el paso del tiempo. Por tanto, en la gran
mayoría de pacientes, si no se interrumpe el tratamiento, la carga viral
permanece indetectable durante muchos años.
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Tratamiento de la infección por el VIH
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Significado de los rebrotes transitorios de la carga viral
Los rebrotes o aumentos transitorios de la carga viral (conocidos como “blips”
en la literatura anglosajona) suceden en el 20 al 40% de pacientes, y se sabe
que coinciden con un aumento del nivel de replicación viral. Estos rebrotes con
frecuencia preocupan tanto las los pacientes como a los clínicos. Estrictamente
hablando, si el éxito terapéutico es conseguir una carga viral indetectable,
cualquier cifra superior al límite de detección obviamente significa fracaso del
tratamiento. Sin embargo, cada vez existen más datos que sugieren que estos
rebrotes no tienen grandes consecuencias a medio plazo, y no necesariamente
implican fracaso inmunológico o clínico (Havlir et al. 2001, Moore et al. 2002,
Sklar et al. 2002). Ello es cierto no sólo en pacientes que han recibido un sólo
tratamiento, sino también en los que han recibido múltiples tratamientos. En un
análisis reciente, tras 18 meses de seguimiento, el riesgo de fracaso
terapéutico en pacientes con rebrotes de la carga viral era aproximadamente el
doble que en pacientes sin rebrotes (Greub et al. 2002). No obstante, es
necesario un seguimiento más prolongado del que se dispone en la actualidad
para asegurar que los pacientes con rebrotes poseen un riesgo aumentado de
desarrollar resistencias. A la vista de los datos de que se dispone por ahora, la
aparición de rebrotes de la carga viral no justifica el cambio de tratamiento. Si
que deben servir sin embargo para comentar con el paciente la posible
existencia de falta de adherencia al tratamiento. Otras posibles causas de
rebrotes de la carga viral son las infecciones virales agudas (incluso las
banales) y las vacunas (por ejemplo la de la gripe) (Kolber et al. 2002).
Éxito y fracaso inmunológico
Habitualmente se entiende por éxito terapéutico inmunológico la consecución
de un incremento del recuento de linfocitos CD4. Al contrario de lo que sucede
con la respuesta virológica, en este caso no existe una definición más precisa.
Dependiendo del estudio concreto, se ha utilizado un incremento u otro del
recuento de linfocitos CD4 para considerar que se había producido respuesta
terapéutica o no. Así, se han utilizado incrementos de 50, 100 o 200 células por
mm3, o bien incrementos hasta alcanzar cifras superiores a límites como las
200 o las 500 células por mm3. El fracaso terapéutico generalmente se ha
definido como la ausencia de incremento o el descenso del recuento de
linfocitos CD4 en los pacientes que están tomando TARGA.
La respuesta del recuento de linfocitos CD4 al TARGA no es tan predecible
como la de la carga viral, ya que existe una gran variabilidad de unos pacientes
a otros. Igual que sucede con el descenso de la carga viral, el incremento del
recuento de linfocitos CD4 ocurre en dos fases. Tras un aumento relativamente
rápido en los primeros tres o cuatro meses, se producen a continuación
aumentos mucho menos pronunciados. En un estudio prospectivo con unos
1.000 pacientes, en los primeros tres meses el recuento de linfocitos CD4
aumentó una mediana de 21 células por mm3 cada mes, mientras que a partir
del cuarto mes aumentó una mediana de 5 células por mm3 cada mes (Le
Moing et al. 2002). No existen datos concluyentes sobre si la cifra basal de
linfocitos CD4 influye sobre la rapidez del aumento de dichas células al
administrar tratamiento. No obstante, la normalización de la cifra de linfocitos
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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CD4, es decir, el incremento hasta niveles superiores a 500 células por mm3,
parece ser menos probable y más lento en pacientes con cifras bajas basales
de linfocitos CD4 (Kaufmann et al. 2002, Valdez et al. 2002). Para conseguir el
éxito inmunológico con el TARGA no es absolutamente necesaria la
negativización de la carga viral; en pacientes con supresión parcial de la carga
viral también pueden producirse incrementos considerables del recuente de
linfocitos CD4 (Kaufmann et al. 1998, Mezzaroma et al. 1999). Tampoco parece
muy determinante la carga viral basal; lo que si que parece ser más importante
es que la carga viral permanezca estabilizada durante bastante tiempo por
debajo del nivel basal (Deeks et al. 2002).
Respuestas discordantes
Se conoce con el nombre de respuesta discordante al fracaso en la
consecución de tan sólo alguno de los tres objetivos terapéuticos: clínico,
inmunológico o virológico. Hay pacientes que presentan una buena respuesta
virológica, sin mejoría inmunológica acompañante, de modo que continúan
teniendo recuentos de linfocitos CD4 bajos a pesar de mantener una carga viral
indetectable (Piketty et al. 1998, Renaud et al. 1999, Gabran et al. 2000, Piketty
et al. 2001). También puede suceder justo lo contrario, es decir, que el TARGA
ocasione una buena respuesta inmunológica, con un incremento considerable
del recuento de linfocitos CD4, mientras que la carga viral continúa siendo
detectable. En la tabla 2.3 aparece la frecuencia con que se presenta cada una
de estas respuestas discordantes al tratamiento.
Tabla 2.3. Respuesta al TARGA en dos estudios de cohorte*.
Respuesta al TARGA
Piketty et al.
Grabar et al.
(n = 150)
(n = 2.236)
Virológica e inmunológica
60 %
48 %
Discordante: sólo inmunológica
19 %
19 %
Discordante: sólo virológica
9%
17 %
Ausencia de respuesta
12 %
16 %
* Respuesta inmunológica: aumento del recuenta de linfocitos CD4 > 100/mm3
tras 30 meses de tratamiento (Piketty et al. 2001) o > 50/mm3 tras 6 meses de
tratamiento (Grabar et al. 2000). Respuesta virológica: carga viral mantenida de
modo continuado al menos 1 log10 por debajo de la cifra basal o < 500
copias/ml (Piketty et al. 2001) o < 1000 copias/ml (Grabar et al. 2000).
La respuesta inmunológica a menudo es moderada en comparación con la
respuesta virológica, especialmente en los pacientes más mayores. Conforme
avanza la edad, el sistema inmunológico es menos capaz de regenerarse,
probablemente debido a la degeneración de timo (Lederman et al. 2000).
Varios estudios han demostrado que la probabilidad de que no se incremente el
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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recuento de linfocitos CD4 aumenta con la edad y con la reducción del tamaño
del timo, que puede observarse con la tomografía computarizada (Goetz et al.
2001, Marimoutou et al. 2001, Piketty et al. 2001, Teixera et al. 2001, Viard et
al. 2001).
Consideraciones prácticas sobre la carga viral y el recuento de
linfocitos CD4
•
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•
•
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•
La carga viral es influida directamente por el tratamiento y es el principal
parámetro para evaluar la respuesta al TARGA.
Siempre que sea posible deben realizarse los sucesivos análisis de
carga viral en el mismo laboratorio, para evitar la variabilidad existente
entre unos y otros en los resultados. La carga viral puede variar hasta
medio logaritmo con las distintas metodologías existentes para su
determinación.
Es muy recomendable realizar una determinación de carga viral un mes
después de modificar o iniciar una pauta nueva de TARGA.
La carga viral debe ser indetectable tras 3 meses de tratamiento, o al
menos tras 6 meses de tratamiento si la carga viral basal era muy alta.
Si no sucede así, debe buscarse una explicación.
Cuanto mayor es el descenso de la carga viral, mayor es la duración de
la respuesta al tratamiento.
Ante un rebrote de la carga viral, es aconsejable repetir su
determinación a las 2 o 4 semanas, para poder precisar su auténtico
significado. Los rebrotes transitorios no son excesivamente
preocupantes.
Cuanto mayor es el paciente, más probable es que se produzca una
respuesta discordante al TARGA, en el sentido de que se negativice la
carga viral sin que se produzca un incremento significativo del recuento
de linfocitos CD4.
A diferencia de la carga viral, el recuento de linfocitos CD4, es decir, la
respuesta inmunológica, es difícil de predecir. Sin embargo, el recuento
de linfocitos CD4 es muy útil para conocer el riesgo de que aparezcan
las enfermedades oportunistas definitorias del sida.
En pacientes con recuentos de linfocitos CD4 superiores a 400 o 500
células por mm3, los controles pueden espaciarse más que en los
pacientes con recuentos inferiores. Debe tenerse en cuenta que con
cifras altas de linfocitos CD4 sus valores oscilan considerablemente de
unas determinaciones a otras. Los pacientes deben conocer esa
circunstancia, para evitar una inadecuada interpretación de tales
resultados cuando se producen.
Éxito y fracaso clínico
El éxito clínico del tratamiento depende del éxito virológico e inmunológico.
Ahora bien, individualmente en cada paciente, no es fácil de predecir la
respuesta clínica. En un enfermo concreto, no hay manera de saber qué habría
ocurrido si no hubiera tomado tratamiento. Y por otra parte, como un paciente
asintomático ya no puede encontrase mejor, es difícil encontrar argumentos
para justificar que siga tomando un tratamiento que le produce efectos
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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secundarios molestos, ya que, al menos a corto plazo, le empeoran su calidad
de vida.
La respuesta clínica al tratamiento se evalúa casi siempre con la aparición o no
de eventos clínicos, como enfermedades definitorias de sida o muerte.
También es posible utilizar como respuesta clínica favorable (éxito clínico) la
desaparición de síntomas constitucionales relacionados con el VIH. Para
conocer el riesgo de progresión clínica, la respuesta inmunológica es al menos
tan importante como la respuesta virológica (tabla 2.4).
Tabla 2.4. Riesgo de progresión clínica, en función de la respuesta
inmunológica y virológica al TARGA (entre paréntesis, intervalos de confianza
del 95 %).
Recuento basal de linfocitos CD4
(mediana)
Piketty et al. 2001 Grabar et al. 2000
73
150
Riesgo relativo
Riesgo relativo
Respuesta virológica e inmunológica 1
1
Respuesta inmunológica sólo
6,5 (1,2-35,8)
1,6 (1,0-2,5)
Respuesta virológica sólo
9,7 (1,6-58,4)
2,0 (1,3-3,1)
Ausencia de respuesta
51,0 (11,3-229,8) 3,4 (2,3-5,0)
* Respuesta inmunológica: aumento del recuenta de linfocitos CD4 > 100/mm3
tras 30 meses de tratamiento (Piketty et al. 2001) o > 50/mm3 tras 6 meses de
tratamiento (Grabar et al. 2000). Respuesta virológica: carga viral mantenida de
modo continuado al menos 1 log10 por debajo de la cifra basal o < 500
copias/ml (Piketty et al. 2001) o < 1000 copias/ml (Grabar et al. 2000).
El grado de respuesta virológica es importante. En la cohorte suiza, solo el 6,6
% de los pacientes con una carga viral constantemente indetectable
presentaron enfermedades definitorias de sida o fallecimiento en 30 meses de
seguimiento. Sin embargo el 9,0 % de los pacientes con rebrote de la carga
viral y el 20,1 % de pacientes que nunca consiguieron una carga viral
indetectable presentaron enfermedades definitorias de sida o fallecimiento en el
mismo periodo de seguimiento (Ledergerber et al. 1999). En otras cohortes
también se ha puesto de manifiesto la importancia de lograr una respuesta
virológica completa y mantenida con el TARGA (Salzberger et al. 1999,
Thiebaud et al. 2000).
Habitualmente, el fracaso clínico se define como el desarrollo de una
enfermedad oportunista definitoria de sida o bien el fallecimiento. Conviene
tener presente que no todas las enfermedades son indicativas de fracaso
terapéutico. Un buen ejemplo es el síndrome de reconstitución inmunológica,
en el que una infección subclínica preexistente se hace manifiesta durante las
primeras semanas de TARGA. Sin embargo, también debe considerarse
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Tratamiento de la infección por el VIH
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fracaso terapéutico el que un paciente sufra efectos secundarios intensos o
fallecimiento como consecuencia de los mismos.
Resultado del tratamiento
Los médicos encargados del seguimiento de la infección por el VIH tienen a
diario la ocasión de comprobar la eficacia del TARGA en sus propios pacientes
(tabla 2.5). En muchas regiones, la incidencia de sida se ha reducido a menos
de una decimal parte de la que existía a principios de los años 90 (Mocroft et al.
2000). En la actualidad, en los países desarrollados, casi todos los casos
nuevos de sida ocurren en pacientes que no toman tratamiento, generalmente
porque desconocen su infección por el VIH o porque tienen algún otro
problema asociado como la drogadicción activa. La mortalidad relacionada con
el VIH también ha descendido de una manera drástica (Mocroft et al. 2002)
(tabla 2.6).
Tabla 2.5. Ejemplo de paciente (mujer de 41 años) que ilustra la eficacia del
TARGA*
--
Tratamiento nuevo / incidencia
Febrero de
1995
Noviembre
de 1996
AZT + ddC
Linfocitos Carga viral
CD4
23 (4 %)
No
disponible
12 (1 %)
815.000
Desarrolla sida: toxoplasmosis
cerebral, infección diseminada por M.
avium, candidiasis esofágica
3TC + d4T + saquinavir
35 (8 %)
Febrero de
500
1995
Junio de
Interrumpe el TARGA por
--1997
polineuropatía periférica
Julio de 1997 AZT + 3TC + indinavir
17 (4 %)
141.000
Marzo de
-147 (22 %) Indetectable
1998
Marzo de
AZT + 3TC + indinavir + nevirapina
558 (24 %) 100
1999
Marzo de
-942 (31 %) Indetectable
2000
Marzo de
-1132 (33
Indetectable
2002
%)
* Excelente reconstitución inmunológica, a pesar de existir inicialmente una
inmunodeficiencia severa y producirse varias enfermedades definitorias de
sida. Se han retirado todas las profilaxis primarias y secundarias (complejo del
Mycobacterium avium, toxoplasmosis, Pneumocystis carinii).
49
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Son pocos los datos existentes, procedentes de estudios controlados,
evaluando esta mejoría del pronóstico de la infección por el VIH, y solamente
hay unos pocos ensayos clínicos que evalúen la respuesta clínica propiamente
dicha (Hammer et al. 1997, Cameron et al. 1998, Stellbrink et al. 2000). Los
resultados obtenidos con en estos estudios son en general discretos, debido a
su diseño, pero en su día sirvieron para que fueran aprobados los IP. En un
ensayo clínico multicéntrico, 1.090 pacientes con enfermedad por el VIH
avanzada recibieron ritonavir en su formulación líquida o placebo, además del
tratamiento que habían estado tomando previamente. Tras 29 semanas de
seguimiento, la probabilidad de desarrollar sida o fallecer era del 21,9 % en el
grupo de ritonavir del 37,5 % (casi el doble) en el grupo placebo (Cameron et
al. 1998). En el estudio SV14604, el más amplio de todos lo existentes de estas
características, con 3.485 pacientes, la frecuencia de sida o de fallecimiento se
reducía aproximadamente el 50 % con AZT + ddC + saquinavir gel duro,
comparado con el tratamiento con sólo dos fármacos (Stellbrink et al. 2000).
Debido a la eficacia del TARGA, el número de eventos clínicos que ocurren es
escaso. Por ello, es difícil demostrar diferencias en la eficacia clínica entre
distintos tipos de TARGA, y para ello se precisarían estudios muy amplios y
muy prolongados. Por ello será difícil que se realicen estudios de esas
características en el futuro (Raffi et al. 2001).
Un estudio multicéntrico de esa clase, el SILCAAT, fue paralizado en octubre
de 2002 tras la inclusión de alrededor de 2.000 pacientes con menos de 300
linfocitos CD4 por mm3, debido a la escasa incidencia de eventos clínicos, que
lógicamente impedía la detección de posibles diferencias en la eficacia del
tratamiento.
El TARGA es útil tanto para prevenir el desarrollo de infecciones y neoplasias
oportunistas, como para mejorar el curso clínico de las mismas. Enfermedades
como la criptococosis, la leucoencefalopatía multifocal progresiva o el sarcoma
de Kaposi pueden mejorar, e incluso curarse, simplemente con el TARGA y sin
tratamiento específico alguno para las mismas. Las profilaxis para
Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, complejo del Mycobacterium avium y
citomegalovirus pueden retirarse sin riesgo, una vez reconstituida en parte la
inmunidad.
50
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Tabla 2.6. Descenso de la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el VIH
en grandes cohortes.
Referencia
País
Número Tipo de
Año
Mortalida Morbilida
de
pacientes del
d (por 100 d (por 100
pacientes
estudi pacientes- pacienteso
años)
años)
Palella 1998 EE.UU. 1255
< 100
1/9429,4 a 8,8 21,9 a 3,7*
linfocitos 6/97
CD4 por
mm3
Ledergerber Suiza
2410
6 meses 9/95No
15,1 a 7,7
1999
antes a 3 12/97
disponible
meses
después
de iniciar
TARGA
Mocroft
Europa 7331
Todos
94-98
No
30,7 a 2,5
2000
disponible
Mocroft
Europa 8556
Todos
94-01
15,6 a 2,7 No
2002
disponible
* complejo del Mycobacterium avium, Pneumocystis carinii, citomegalovirus.
Erradicación
Con los tratamientos disponibles en la actualidad, el objetivo de erradicar el
VIH, es decir, de la curación definitiva, no es factible. Aunque hacia 1997, con
la aparición del TARGA, muchos pensaron que la erradicación sería posible, en
la actualidad la mayoría de expertos no creen en esa posibilidad. Uno de los
principales determinantes de la persistencia del VIH radica en su presencia en
el pool de linfocitos CD4 con infección latente, que probablemente constituyen
un reservorio que dura toda la vida del paciente. La semivida de este reservorio
es de 44 meses, por lo que, según algunas estimaciones, manteniendo la carga
viral negativa, la erradicación del virus no tendría lugar antes de 60 a 73 años
(Finzi et al. 1999). Por otra parte, también se ha comprobado que incluso
después de varios años de supresión viral eficaz, con cargas virales por debajo
de límites de detección de 20 a 50 copias/ml, todavía tiene lugar la
transcripción viral en las células (Dornadula et al. 1999, Furtado et al. 1999,
Zhang et al. 1999, Sharkey et al. 2000). Esto no sólo ocurre en las células
sanguíneas, sino también en los ganglios linfáticos y en el esperma (Lafeuillade
et al. 2001, Nunnari et al. 2002). Se ha intentado eliminar estos reservorios con
diferentes estrategias, como la utilización de hidroxiurea, interleucina y otras
citocinas, pero todos los intentos han resultado fallidos (Kulkosky et al. 2002,
Pomerantz et al. 2002). En la Conferencia Mundial del Sida de Barcelona, Bob
Siliciano dibujó un sombrío panorama en este asunto (Siliciano 2002): su
51
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
conclusión era que la erradicación no es posible con los fármacos existentes en
la actualidad. Los reservorios no pueden eliminarse. Las células con infección
latente difieren de las células no infectadas solamente en mínimos detalles, por
lo que resulta muy difícil diseñar tácticas que eliminen selectivamente las
células infectadas. En definitiva, la eliminación de los reservorios de células
infectadas o la eliminación completa de las células-memoria infectadas es
irrealizable, posee demasiados efectos secundarios o es excesivamente
peligrosa. Presumiblemente, este tema seguirá vigente en el futuro.
Reducción de costes, prevención y adherencia
Además de los objetivos virológico, inmunológico y clínico que hemos
comentado hasta ahora, existen otros aspectos relacionados con el tratamiento
que son también importantes y que por consiguiente deben tenerse bien en
cuenta. Se trata del control del gasto farmacéutico, la prevención de la
transmisión del VIH y la adherencia al tratamiento antirretroviral. Los tres
constituyen auténticos desafíos para cualquier clínico encargado del control de
la infección por el VIH.
Reducción de costes
El TARGA es realmente caro. Cada uno de los fármacos cuesta entre 150 y
1.000 euros al mes, dependiendo del producto concreto y del país. Incluso
dentro de un mismo grupo de medicamentos, a veces hay grandes diferencias
entre unos y otros. En algunos países, Crixivan® es relativamente barato, y
cuesta la mitad que Agenerase®, ambos IP. Un tratamiento consistente en
Trizivir® más Kaletra® cuesta un total de al menos 2.000 euros al mes. A la vista
de todo ello, es importante que los clínicos estén informados sobre los costes
de los medicamentos y la política de precios de las compañías farmacéuticas.
En cualquier caso, a pesar del precio, el beneficio del TARGA es
incuestionable. Estimaciones realistas indican que el coste de un año con
calidad de vida en un paciente con infección por el VIH que requiere
tratamiento tiene un coste de 13.000 a 23.000 euros (Freedberg et al. 2001).
En realidad, comparado con el tratamiento de otras enfermedades crónicas, no
resulta tan caro. Debe tenerse en cuenta también que el TARGA evita gastos
para el tratamiento de las enfermedades oportunistas y hospitalizaciones. En
un estudio, comparando datos de los años 1997 y 2001, se llegó a la
conclusión de que el gasto por paciente era respectivamente de 35.865 y
24.482 euros. Es decir, en realidad el gasto es menor con el TARGA (Stoll et al.
2002). Además, muchos pacientes que reciben TARGA pueden reincorporarse
a sus actividades laborales, lo cual repercute en una reducción global del gasto
que ocasionan (Sendi et al. 1999).
Puesto que el TARGA es caro, cuando se prescribe un tratamiento distinto, por
ejemplo para simplificarlo o para evitar efectos secundarios a largo plazo, el
paciente debe consumir primero el tratamiento que le quede, para evitar que se
pierda. Otra opción es que devuelva los envases que no haya utilizado, para
que puedan ser utilizados por otros pacientes. Esto es muy fácil de comprender
para los pacientes que viven en países en los que tienen que costearse, al
52
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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menos en parte, el tratamiento. Pero también los pacientes que reciben
gratuitamente el TARGA deben ser informados de su precio, no para causarles
sentimientos de culpabilidad o para justificar con ello las posibles deficiencias
del sistema de salud, sino para que sean plenamente conscientes de su valor.
En general, para evitar el desaprovechamiento del tratamiento, se recomienda
administrar pocos envases a los pacientes cuando se les prescribe un
tratamiento nuevo, ya que es posible que no lo toleren bien, no lo tomen y se
pierda. Tampoco parece muy recomendable proporcionar tratamiento para más
de tres o cuatro meses en cada ocasión.
Prevención de la transmisión del VIH
Cuanto más baja es la carga viral en un paciente, menor es la posibilidad de
que transmita la infección por el VIH a otras personas. En un estudio
prospectivo realizado en Uganda con 415 parejas discordantes en cuanto a la
infección por el VIH, se comprobó que en 30 meses de seguimiento se
produjeron 90 nuevas infecciones, pero ninguna de ellas ocurrió en parejas
cuyo miembro infectado poseía una carga viral inferior a 1500 copias/ml.
Además, se comprobó que el riesgo de infección se multiplicaba por un factor
de 2,45 con cada incremento de un logaritmo en la carga viral (Quinn et al.
2000). En un estudio realizado en Tailandia con 493 parejas discordantes, ese
factor multiplicador era de 1,81, y no se documentó ninguna transmisión de
infección con cargas virales inferiores a 1.094 copias/ml (Tovanabutra 2002).
Por tanto, el TARGA sirve también en buena medida para prevenir la
transmisión del VIH (Hosseinipur et al. 2002).
A pesar de ello, incluso los pacientes con carga viral controlada deben
continuar poniendo en práctica las precauciones convencionales para prevenir
el contagio del VIH a otras personas. Esta comprobado que la reducción
continuada de la carga viral en el plasma se correlaciona con la reducción de la
concentración de virus en el semen (Liuzzi et al. 1999), y probablemente
también en los fluidos vaginales o los de la mucosa anal y rectal. Sin embargo
el riesgo preciso de transmisión es difícil de determinar, y en absoluto existen
garantías de que un paciente con la carga viral negativa no transmita la
infección (Lampinen et al. 2000, Cu-Uvin et al. 2000) (véase también la Décima
parte de este capítulo, “Control del tratamiento”).
Al parecer, en los últimos años, la eficacia del TARGA y su posible efecto
preventivo sobre la transmisión del VIH han hecho que haya disminuido el
temor al contagio por el VIH, lo cual se ha traducido en un seguimiento menos
estricto de las recomendaciones convencionales para evitar el contagio por el
virus. Según algunos cálculos, un aumento de tan sólo el 10 % de las
conductas de riesgo podría contrarrestar todo el efecto beneficioso del TARGA
(Blower et al. 2001, Law et al. 2001). En la cohorte francesa PRIMO, los
contactos de riesgo de los pacientes aumentaron del 5 % al 21 % entre 1998 y
2001 (Desquilbet et al. 2002). Además, en los últimos años también se han
descrito pequeños brotes de sífilis en pacientes con infección por el VIH, en
diversas ciudades grandes de Estados Unidos y de Europa. También resulta
preocupante el reciente aumento de casos de transmisión de virus
multirresistentes. Otro dato significativo es el descenso de la venta de
53
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
preservativos en Alemania en el año 2001, en un 4,4 %, rompiéndose la
tendencia que venía observándose nada menos que desde 1988.
Adherencia al tratamiento antirretroviral
La adherencia es el talón de Aquiles del tratamiento antirretroviral. La falta de
adherencia es la principal causa de fracaso terapéutico. Además, la existencia
de insuficientes niveles plasmáticos de fármacos como consecuencia de la falta
de adherencia hace que la carga viral no sea negativa y sea más probable la
aparición de resistencias.
El empleo del término adherencia se generalizó a partir de mediados de los
años 90, y el mismo lleva consigo una cierta corresponsabilidad del paciente y
del médico respecto a la prescripción y seguimiento del tratamiento.
Anteriormente, en la literatura anglosajona, para referirse a un concepto similar,
se utilizaba el término “compliance” que equivale a términos castellanos como
“cumplimiento” o “cumplimentación”. Estos términos parecen menos
adecuados, porque parecen implicar únicamente a los pacientes en su
tratamiento.
En el concepto de adherencia se incluyen todos los factores que influyen en el
adecuado seguimiento del tratamiento, e incluye una plena aceptación del
mismo por parte del paciente. Independientemente de la terminología, existen
algunos datos realmente importantes, como por ejemplo:
• Si deja de tomarse el 5 % del tratamiento, su eficacia claramente
disminuye.
• Los clínicos generalmente sobreestiman la adherencia de sus pacientes
al tratamiento.
El problema de la falta de adherencia afecta a muchos pacientes, y no sólo a
aquellos con adicción a las drogas o al alcohol, o a los que experimentan
efectos secundarios de los fármacos. Algunos estudios han demostrado que la
falta de adherencia es especialmente prevalente en pacientes con depresión y
en los que pertenecen a grupos de edades más jóvenes (Murri et al. 2001,
Frank 2002). Por el contrario, la experiencia del médico, la confianza del
paciente en la eficacia del TARGA y el apoyo social favorecen la adherencia.
Mientras que la raza, el sexo y el estadio de la infección por el VIH no parecen
influir mucho en el grado de adherencia. Otros factores, como la percepción del
propio paciente de su estado de salud o enfermedad, la mayor o menor
aceptación de los procedimientos y recursos de la medicina moderna y el temor
a los efectos secundarios, también pueden influir en la adherencia. En
cualquier caso, la adherencia es difícil de prever en cada paciente concreto
(Lerner et al. 1998).
En los últimos años, numerosos resultados han demostrado la importancia de
tomar el tratamiento correctamente. En un estudio realizado con 99 pacientes,
en los que se evaluó la adherencia con procedimientos electrónicos, las tasas
de fracaso terapéutico fueron las siguientes: 22 % en los pacientes que
tomaron al menos el 95 % de las dosis, 61 % en los que tomaron el 80 al 94 %
de las dosis y 80 % en los que tomaron menos del 80 % de las dosis. En el
mismo estudio, la opinión del médico respecto a la adherencia era errónea en
el 41 % de pacientes. Mientras que las enfermeras parecían más capaces de
evaluar la adherencia, ya que su opinión sobre la misma era errónea sólo en el
54
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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30 % de pacientes (Paterson et al. 2000). La trascendencia de la adherencia es
también avalada por estudios realizados con tratamiento directamente
observado. En uno de estos estudios, realizado en instituciones penitenciarias
de Florida, se observó que el 100 % de pacientes conseguían una carga viral
inferior a 400 copias/ml tras 48 semanas de seguimiento, comparado con el 81
% de pacientes de un grupo control de la población general (Fischl et al. 2001).
La falta de adherencia no sólo provoca fracaso virológico, sino que también
tiene consecuencias negativas sobre la respuesta inmunológica al tratamiento.
En el análisis conjunto de dos estudios prospectivos se observó que los
pacientes con adherencias del 100 %, 80-99 % y 0-79 %, tras un año de
seguimiento, experimentaron reducciones de la carga viral de 2,77, 2,33 y 0.67
log10 respectivamente, y al mismo tiempo aumentos del recuento de linfocitos
CD4 de 179, 159 y 53 células por mm3, respectivamente (Mannheimer 2002). Y
lo que es más significativo, la falta de adherencia no sólo afecta a la carga viral
y al recuento de linfocitos CD4, sino que también tiene consecuencias desde el
punto de vista clínico. En un estudio realizado en España, los pacientes con
una adherencia del 10 % o menor mostraros un riesgo de mortalidad cuatro
veces superior a la del resto de pacientes (Garcia 2002). En otros estudios se
han obtenido datos similares (Maher et al. 1999, Hogg et al. 2000). Los
ingresos hospitalarios también son menos frecuentes en los pacientes con
mejor adherencia (Paterson et al. 2000). Además, probablemente, el riesgo de
transmitir virus resistentes al tratamiento es mayor en los pacientes no
adherentes que en el resto.
Es muy importante explicar a los pacientes los mecanismos básicos por los que
se produce la resistencia a los antirretrovirales. Conviene hacerles comprender
que las resistencias, una vez aparecen, permanecen indefinidamente. Esta es
una peculiaridad de la infección por el VIH, que la diferencia de otras
enfermedades crónicas. Por ejemplo, en la diabetes o la hipertensión, olvidar
alguna dosis del tratamiento no tiene grandes consecuencias. Sin embargo, en
la infección por el VIH es diferente, ya que incluso cortos periodos de abandono
del tratamiento pueden tener consecuencias negativas irreversibles. Es
fundamental que los pacientes sean conscientes de esta circunstancia. Los
grupos de discusión sobre el tratamiento antirretroviral que proporcionan
algunas organizaciones pueden ser útiles para reforzar estos conceptos entre
los pacientes.
Los casos de falta de adherencia persistente
A pesos de todos los esfuerzos de los clínicos, algunos pacientes siguen
mostrando una adherencia muy pobre. En estos casos el médico no tiene
porque asumir el problema de la falta de adherencia como algo personal, ni
ofenderse por la actitud del paciente. Los puntos de vista del enfermo, por más
peculiares que parezcan, siempre deben respetarse y aceptarse, para
mantener en cualquier caso una correcta relación médico-paciente. Con estos
sujetos poco adherentes, las actitudes rígidas generalmente no son útiles, y
emplear cualquier forma de presión sobre ellos suele ser contraproducente.
55
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Doce recomendaciones para mejorar la adherencia
•
Cada paciente debe recibir su plan de tratamiento por escrito y con
letra legible. Antes de acabar la visita, el paciente debe leer y
comprender bien dicho plan. Además, a cada paciente se le facilitará
un número de teléfono al que pueda llamar para aclarar sus dudas.
• El plan terapéutico debe ser consensuado por el paciente y el clínico.
El médico informará detalladamente al paciente sobre las
características del tratamiento, y el paciente podrá preguntar todas
las dudas que tenga acerca del mismo.
• El paciente deberá tener la impresión de que no se le ha prescrito un
tratamiento al azar, sino que se le ha diseñado a propósito para él,
teniendo en cuenta sus intereses.
• Explicar las características de un tratamiento nuevo lleva tiempo, y
nunca debe prescribirse tal tratamiento de un modo apresurado, sin
dar opción al paciente para que pregunte sus dudas.
• Se explicarán al paciente las razones por las que la adherencia es
fundamental. Este tema debe abordarse en cada visita, y no
solamente al iniciar o cambiar el tratamiento.
• También se comentarán al paciente los posibles efectos secundarios
más relevantes, y qué es lo que hay que hacer en el caso de que
ocurran.
• Siempre se ofrecerán al paciente los grupos de apoyo existentes, por
si necesita utilizarlos.
• Es importante ofrecerle al paciente la posibilidad de volver a la
consulta si tiene algún problema o alguna duda con el tratamiento.
Siempre es mejor resolver las dificultades conjuntamente, entre el
médico y el paciente.
• El paciente debe saber que el tratamiento lo debe tomar completo
para que sea eficaz.
• El número de envases proporcionado a cada paciente se registrará
adecuadamente, lo cual puede ser de ayuda para evaluar la
adherencia. Las irregularidades sobre la utilización de los
medicamentos se comentarán detalladamente para tratar de resolver
los posibles problemas causantes.
• El paciente deberá estar informado sobre la respuesta de la carga
viral y el recuento de linfocitos CD4, especialmente en los primeros
controles después de iniciar o cambiar el tratamiento.
• Los pacientes que presenten depresión deberán recibir tratamiento
para la misma.
No está claro si a los sujetos con mala adherencia se les debe prescribir
tratamiento antirretroviral o no. Por una parte, hay pacientes que se benefician
incluso de dosis subóptimas de tratamiento. Pero por otra los antirretrovirales
son caros, y además su utilización de modo irregular puede favorecer el
desarrollo de resistencias. En lugares con recursos limitados es especialmente
importante ser rigurosos a la hora de prescribir estos fármacos. También se
vigilará el posible uso fraudulento de los antirretrovirales, por ejemplo para
obtener a cambio de los mismos otros productos o incluso dinero. Cuando haya
56
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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dudas sobre la adherencia o el adecuado empleo de los medicamentos, la
determinación de niveles plasmáticos de los mismos puede ser de gran ayuda.
Casos especiales
Especialmente preocupante es el caso de los pacientes que, por principio, se
niegan a tomar cualquier tipo de tratamiento antirretroviral. Muchas veces
resulta absolutamente decepcionante comprobar cómo este tipo de enfermos
se va deteriorando. Siempre que sea posible, se informará detalladamente a
esta clase de pacientes, a ser posible incluso con documentación escrita. He
aquí uno de esos ejemplos:
Un paciente de 40 años de edad acude a la consulta por presentar una
infección por el VIH de muchos años de evolución, para la que nunca ha
recibido tratamiento. Presenta un recuento de linfocitos CD4 de 30 células por
mm3, y toxoplasmosis cerebral, que se resuelve tras 4 semanas de tratamiento
(aunque persisten algunas lesiones en la última resonancia magnética de
control). El día del alta, el paciente se encuentra con buen estado y
perfectamente consciente y orientado. A pesar de todas las recomendaciones
que se le hacen, el enfermo se niega a tomar TARGA. Algún médico le había
recomendado tiempo atrás que no tomara ningún tratamiento para el VIH ("el
AZT puede matarte; y los otros medicamentos que hay no son mucho
mejores"). El paciente pone también objeciones para tomar antibióticos
convencionales, y decide no tomar profilaxis secundaria para toxoplasmosis.
Por si todo eso era poco, comienza con diarrea (posible criptosporidiasis),
problemas muco-cutáneos (candidiasis oral y dermatitis seborreica) y pérdida
importante de peso (posible infección diseminada por el complejo
Mycobacterium avium). A pesar de que son muchos problemas clínicos, el
paciente podría recuperarse de todos ellos. Sin embargo rechaza cualquier
tratamiento.
En casos así, no está de más solicitar a los enfermos que firmen un documento
en el que conste que han sido informados y rechazan el tratamiento. Cada
paciente, siempre que sea plenamente consciente, puede decidir por él mismo
lo que quiera hacer, pero deberá estar suficientemente informado de las
posibles consecuencias de su decisión. En cualquier caso, siempre hay que
dejar la puerta abierta a que en un futuro el sujeto reconsidere su decisión y
acepte finalmente el tratamiento. En el enfermo que acabamos de describir,
sería verosímil que ocurriera eso con motivo de una recidiva de la
toxoplasmosis cerebral.
Cuarta parte: Cuándo iniciar el tratamiento
Introducción
"La cuestión más importante sobre el tratamiento de la infección por el VIH es
cuándo iniciarlo" (A. Fauci)
57
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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La indicación del tratamiento antirretroviral se basa en la evaluación clínica, el
recuento de linfocitos CD4 y la carga viral del VIH. Estos tres importantes
factores determinan si el tratamiento debe iniciarse o puede diferirse. A primera
vista parece sencillo: cuanto más bajo es el recuento de linfocitos CD4 y más
alta es la carga viral, mayor es el riesgo de sida (Mellors et al. 1997, Lyles et al.
2000), y más urgente es la indicación del tratamiento.
Sin embargo, el mejor momento para iniciar el tratamiento es motivo de
controversia. El riesgo de desarrollo de sida debe sopesarse con el riesgo
padecer efectos secundarios y con la posibilidad de que se desarrollen
resistencias a los fármacos. En 1996 imperaba el criterio de “golpear fuerte y
pronto”, según el cual se recomendaba iniciar el tratamiento en las fases
iniciales de la infección. Sin embargo, con el paso del tiempo, muchos expertos
se han vuelto escépticos: la existencia de significativos efectos secundarios de
los fármacos y la imposibilidad de erradicar el VIH con los tratamientos
disponibles han hecho que la recomendación de iniciar el tratamiento se vaya
retrasando paulatinamente hacia fases más avanzadas de la infección (tabla
2.7) (US: Yeni et al. 2002, British guidelines: BHIVA 2001).
Tabla 2.7. Resumen de las directrices británicas sobre el inicio del tratamiento
antirretroviral*.
Clínica
Situación
virológica e
inmunológica
Infección aguda por -el VIH
Infección por el VIH
establecida y
asintomática
Infección por el VIH
establecida y
asintomática
Infección por el VIH
establecida y
asintomática
Sida u otras
enfermedades
relacionadas con el
VIH
Recomendación
Considerar el tratamiento, pero lo
más pronto posible, iniciarlo en los
primeros 6 meses tras el contagio, y
si es posible dentro de ensayos
clínicos
No tratar
Linfocitos CD4 >
350 por mm3, y
cualquier carga
viral
Linfocitos CD4 200- Iniciar el tratamiento o no, teniendo
350 por mm3
en cuenta la velocidad de reducción
del recuento de linfocitos CD4, la
carga viral, los síntomas y el deseo
del paciente
Linfocitos CD4 <
Tratar
200 por mm3, y
cualquier carga
viral
-Tratar
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Debe tenerse en cuenta que las directrices elaboradas por los expertos son
únicamente referencias genéricas, que no siempre es obligatorio seguir. El
TARGA debe prescribirse de modo individualizado, y siempre teniendo en
cuenta los intereses de los pacientes. En algunos casos puede ser adecuado
iniciar el tratamiento antes de lo que señalan las directrices, mientras que en
otros casos puede ser adecuado atrasarlo. Algunas directrices recomiendan
iniciar el TARGA antes (US guidelines; Yeni et al. 2002) que otras (British
guidelines: BHIVA 2001).
Experiencias de la práctica clínica diaria
Antes de prescribir el TARGA, incluso cuando su indicación sea obvia, deben
comentarse con el paciente las características del tratamiento, y debe
comprobarse su predisposición a tomarlo o no. La mayoría de la veces el
problema no está en iniciar el tratamiento, sino en continuarlo día tras día, mes
tras mes. La decisión de iniciar el TARGA a menudo se realiza de un modo
prematuro. A veces el paciente se siente presionado por circunstancias
diversas que sin embargo no justifican plenamente el inicio del tratamiento. Por
ejemplo, un único recuento de linfocitos CD4 con una cifra baja, una viriasis
que es percibida por el paciente como un indicio de un deterioro de su sistema
inmunológico, la “astenia primaveral”, los resultados de un estudio aparecido en
la prensa, la noticia sobre un nuevo antirretroviral, el inicio del tratamiento por
un allegado, etc. Todas estas circunstancias pueden presionar a un paciente a
solicitar tratamiento, pero obviamente ninguna de ellas justifica que se le
prescriba.
Como norma general, antes de iniciar el tratamiento debe tomarse todo el
tiempo que sea necesario para que el paciente conozca plenamente y acepte
las ventajas y los inconvenientes del TARGA. Los pacientes bien informados
son más adherentes. En muchos casos son necesarias varias visitan antes de
iniciar el tratamiento. Hay pocas situaciones en las que el TARGA debe
iniciarse cuanto antes. Una de ellas es la infección aguda por el VIH, y otra la
immunodeficiència severa o el sida. Aunque es verdad que en pacientes que
no están tomando TARGA y presentan infecciones agudas, primero suelen
tratarse estas últimas, y una vez se ha producido una mejoría clara se inicia el
TARGA. Este modo de actuar no supone gran riesgo para los pacientes y
facilita notablemente el tratamiento de la enfermedad aguda. Antes de iniciar el
TARGA deben considerarse las circunstancias concretas de cada sujeto; por
ejemplo, si el paciente está apunto de marcharse de viaje, generalmente
merece la pena atrasar el comienzo del tratamiento a cuando regrese y reinicie
sus actividades cotidianas, y de ese modo esté en condiciones óptimas para
poder consultar las dudas o problemas que le puedan surgir. Por el contrario,
también hay pacientes que son reacios a iniciar el tratamiento, y siempre
encuentran alguna excusa para atrasar su inicio, por ejemplo problemas
laborales, exámenes, cambios de trabajo, etc. En estos casos conviene indagar
si en realidad tienen algún temor o alguna falsa creencia sobre el TARGA.
Debe trasmitirse a los pacientes la idea de que una vez iniciado el tratamiento,
59
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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con toda probabilidad, podrán continuar con todas sus actividades con
normalidad.
Inicio del tratamiento en pacientes sintomáticos
En la actualidad existe un amplio consenso en que los pacientes con síntomas
relacionados con el VIH deben tomar TARGA. Todas la infecciones
oportunistas, como la retinitis por citomegalovirus, infección diseminada por el
complejo M. avium, toxoplasmosis cerebral y neumonía por P. carinii, o las
neoplasias definitorias de sida, indican inmunodeficiencia severa, y por tanto
constituyen indicación de iniciar tratamiento. En el caso de enfermedades
oportunistas para las que no hay tratamiento específico, como la
leucoencefalopatía multifocal progresiva, es especialmente importante iniciar el
TARGA cuanto antes.
El término "sintomático" puede prestarse a confusión. Dicho término
generalmente se refiere a pacientes en estadio C (sida) o B (enfermedades
relacionadas con el VIH pero no definitorias de sida) de los Centers for Disease
Control (CDC). Existen enfermedades del grupo B, como por ejemplo el herpes
zoster, que pueden ocurrir sin que exista una immunodeficiència severa, y por
tanto los pacientes que las presenten pueden no necesitar TARGA. También
conviene tener en cuenta que trastornos como la trombocitopenia o los
síntomas constitucionales pueden ocurrir en pacientes con infección por el VIH
sin estar producidos por el VIH.
Otra enfermedad que puede prestarse a confusión es la tuberculosis. Esta
infección es definitoria de sida, pero puede ocurrir tanto en pacientes
severamente inmunodeprimidos, como en pacientes en absoluto
inmunodeprimidos. Por ello, su diagnóstico en un paciente con infección por el
VIH no siempre obliga a instaurar TARGA. Las directrices de tratamiento
antirretroviral recientes recogen este supuesto, y recomiendan iniciar
tratamiento antirretroviral o no dependiendo del recuento de linfocitos CD4
(British guidelines: BHIVA 2001). En la tabla 2.8 aparece un caso clínico
ilustrativo de estos conceptos y de los cambios que han ido produciéndose a lo
largo del tiempo en las directrices del tratamiento antirretroviral.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Tabla 2.8. Caso clínico en el que el inicio del TARGA recomendado por las
directrices de años atrás hubiera supuesto que el paciente hubiera tomado
innecesariamente TARGA durante más de siete años, con el consiguiente
riesgo de efectos secundarios y desarrollo de resistencias.
Mes y año
Mayo de 1995
Febrero de 1996
Octubre de 1997
Octubre de 1998
Octubre de 1999
Octubre de 2000
Junio de 2002
Clínica y
tratamiento
Tuberculosis
pulmonar (sida)
Finalización del
tratamiento de la
tuberculosis. Se
recomienda
firmemente
TARGA pero el
paciente lo
rechaza
Se recomienda
firmemente
TARGA pero el
paciente lo
rechaza
Se recomienda
firmemente
TARGA pero el
paciente lo
rechaza
Se recomienda
firmemente
TARGA pero el
paciente lo
rechaza
Se recomienda
TARGA pero el
paciente lo
rechaza
No se recomienda
TARGA
Linfocitos CD4
(%)
330 (27)
Carga viral
No disponible
437 (29)
No disponible
402 (33)
29.500
440 (30)
13.000
393 (29)
13.500
520 (30)
12.500
521 (29)
7.440
En el caso particular de la enfermedad de Hodgkin, hay autores que opinan que
todos los pacientes con infección por el VIH que la presenten deben iniciar
TARGA, independientemente de su recuento de linfocitos CD4 (Hoffmann et al.
2002).
61
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Inicio del tratamiento en pacientes asintomáticos
En las últimas ediciones de las distintas directrices sobre el tratamiento
antirretroviral aparece la cifra de 350 linfocitos CD4 por mm3 como una de las
más importantes para decidir o no el inicio del TARGA. Por encima de esa cifra
no hay muchas dudas; la recomendación es simplemente esperar. Existen
pocos estudios que evalúen los posibles beneficios del TARGA con esos
niveles de linfocitos CD4. En un análisis con muestras apareadas realizado en
Suiza se observó una pequeña, pero significativa, ventaja clínica cuando se
iniciaba el TARGA por encima de esa cifra linfocitos CD4 (Opravil et al. 2002,
véase más abajo). A pesar de ello, en esa situación, las complicaciones
relacionadas con el VIH son raras, y la gran mayoría de clínicos no instauran
tratamiento en la actualidad.
Por debajo de 200 linfocitos CD4 por mm3 tampoco hay muchas dudas, ya que
la recomendación uniforme es administrar tratamiento. Sin embargo, entre 200
y 350 linfocitos CD4 por mm3 existe menos consenso entre los diferentes
expertos, y las recomendaciones existentes se basan más en opiniones que en
resultados de estudios.
Respuesta virológica al TARGA en pacientes con recuentos bajos
de linfocitos CD4 y niveles altos de carga viral
Varios estudios de cohorte han mostrado que la respuesta virológica es menor
en pacientes con recuentos basales bajas de linfocitos CD4 y cifras basales
altas de carga viral (Casado et al.1998, Mocroft et al. 1998 y 2000, Miller et al.
1999, Wit et al. 1999, Deeks et al. 1999, Chaisson et al. 2000, Grabar et al.
2000, Le Moing et al. 2000, Yamashita et al. 2001, Skowron et al. 2001). Los
partidarios de iniciar el TARGA en fases iniciales de la infección por el VIH citan
justamente estos estudios como fundamento de su propuesta. Sin embargo hay
tres detalles importantes que conviene no olvidar:
Primero. En dos amplios estudios de cohorte, con pacientes que no habían
recibido tratamiento previamente, las conclusiones no fueron exactamente las
mismas (Cozzi Lepri et al. 2001, Phillips et al. 2001). En efecto, estos estudios
confirmaron que en sujetos no tratados previamente, pese a tener un recuento
bajo de linfocitos CD4 y una carga viral alta, todavía era posible una respuesta
suficiente y duradera de la carga viral al TARGA. Es decir, en estas
circunstancias, el estado inmunológico y virológico basal no es tan importante,
siempre que el paciente sea adherente al tratamiento. Por otra parte, en la
cohorte francesa APROCO se observaron diferencias entre los pacientes
previamente tratados y los no tratados (Le Moing et al. 2002), de modo que en
los pacientes no tratados previamente la respuesta de la carga viral no
dependió apenas de la carga viral y el recuento de linfocitos CD4 basales. El
hecho de que la carga viral y el recuento de linfocitos CD4 condicionen la
respuesta al TARGA en las cohortes en las que la mayoría de pacientes (hasta
el 91 %) habían recibido otros tratamientos previamente, indica que la
monoterapia o la biterapia que se utilizaron hasta mediados de la década de los
90 probablemente produjeron un efecto negativo sobre la ulterior respuesta al
TARGA. En efecto, algunos estudios de cohorte han mostrado como el
tratamiento previo con análogos de los nucleósidos es un factor de riesgo para
62
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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el fracaso virológico con el TARGA (Casado et al. 1998, Deeks et al. 1999,
Chaisson et al. 2000, Grabar et al. 2000, Le Moing et al. 2002).
Afortunadamente esto ya no es un problema, porque en la actualidad
prácticamente ya no hay pacientes con mono o biterapia.
Segundo. La diferencia en el riesgo relativo de fracaso virológico entre
pacientes tratados y no tratados previamente únicamente es evidente cuando
el deterioro inmunológico es muy importante (linfocitos CD4 inferiores a 50 o
100 células por mm3) o cuando la carga viral es muy alta (superior a 100,000
copias/ml). Con recuentos de linfocitos CD4 por encima de 200 células por
mm3, o carga viral por debajo de 100,000 copias/ml, prácticamente no hay
diferencias en las tasas de fracaso virológico al TARGA entre pacientes
tratados y no tratados (véase más adelante).
Tercero. La mayoría de estudios de cohorte que evalúan la respuesta al
tratamiento, no consideran la posible influencia de la adherencia. Un paciente
que comienza el TARGA obligado por las circunstancias, por ejemplo por tener
manifestaciones propias del sida y un recuento de linfocitos CD4 de 30 células
por mm3, puede tener un concepto de su salud diferente del que tiene un
paciente sin síntomas, con una inmunidad menos deteriorada, y que
voluntariamente acude al médico para iniciar tratamiento. Este último
probablemente está mejor predispuesto para ser adherente al TARGA. La
adherencia era un importante factor de predicción de la respuesta al
tratamiento en uno de los pocos estudios de cohorte de este tipo en que se
tenía en cuenta (Le Moing et al. 2002).
Respuesta inmunológica al TARGA en pacientes con recuentos
bajos de linfocitos CD4 y niveles altos de carga viral
Son numerosos los factores que influyen sobre el mayor o menor aumento del
recuento de linfocitos CD4 como respuesta al TARGA. Entre ellos figuran la
duración de la inmunosupresión, la edad, el tamaño del timo y el grado de
degeneración del timo. Sin embargo no está claro el papel de otros factores,
como el recuento basal de linfocitos CD4 o la cifra basal de carga viral. De
modo sorprendente, algunos estudios de cohorte no encontraron relación
alguna con estas cifras basales (Yamashita 2001, Pezzotto et al. 2001, CozziLepri et al. 2001). Estos estudios mostraron que la magnitud del aumento del
recuento de linfocitos CD4 era similar en todos los pacientes, aunque quienes
partían de niveles más bajos continuaban con niveles relativamente más bajos
tras el tratamiento. Es decir, la reconstitución inmunológica casi nunca es
completa en pacientes con cifras iniciales muy bajas de linfocitos CD4. En la
cohorte suiza, el bajo recuento inicial de linfocitos CD4 era un claro factor de
riesgo para no alcanzar un ascenso hasta 500 células por mm3 tras cuatro años
de tratamiento (Kaufmann et al. 2002). Un problema aparte plantean un grupo
de pacientes, alrededor del 10 al 15 % de los que toman TARGA, en los que se
produce una respuesta discordante al tratamiento, es decir, la respuesta
virológica es óptima, pero el recuento de linfocitos CD4 no aumenta con el
tiempo (Piketty et al. 1998, Renaud et al. 1999).
63
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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El inicio del tratamiento en fases muy avanzadas de la infección por el VIH
puede suponer que sea demasiado tarde para se produzca una reconstitución
del sistema inmunológico efectivo contra el propio VIH o contra las infecciones
oportunistas. Numerosos estudios sugieren que la reconstitución cualitativa no
se produce al mismo ritmo que la reconstitución cuantitativa (Gochorov et al.
1998, Tortatjada et al. 2000, Lederman et al. 2001, Lange et al. 2002). Sin
embargo es dudosa la importancia de esta falta de reconstitución cualitativa de
la inmunidad: incontrovertibles resultados de diversos estudios clínicos indican
que, una vez se ha producido una reconstitución cuantitativa suficiente de la
inmunidad, pueden retirarse sin riesgo las profilaxis contra las infecciones
oportunistas.
Riesgo de progresión clínica a pesar del TARGA
Casi todos los estudios muestran una clara correlación entre el recuento de
linfocitos CD4 al inicio del TARGA y las tasas de progresión a sida y
fallecimiento (Hogg et al. 2000, Grabar et al. 2000, Cozzi-Lepri et al. 2001,
Kaplan et al. 2001, Phillips et al. 2001, Sterling et al. 2001, Egger et al. 2002).
En los pacientes con cifras muy bajas de linfocitos CD4, es decir, con
recuentos inferiores a 50 células por mm3, el riesgo de desarrollar sida es
especialmente alto (Hogg et al. 2000). En una cohorte italiana se observó que
existía riesgo de progresión clínica especialmente en pacientes con recuentos
de linfocitos CD4 que persistían en el tiempo por debajo de 50 células por mm3
(Cozzi Lepri et al. 2001). En otros estudios también se ha comprobado que
simplemente con cifras de linfocitos CD4 inferiores a 200 por mm3, el riesgo de
desarrollar sida es mayor (Phillips et al. 2001, Sterling et al. 2001).
El estudio más amplio publicado hasta ahora sobre este asunto es el ART
Cohort Collaboration, en el que se recogen datos agrupados de varias
cohortes, de modo que se incluye a casi 13.000 pacientes (Egger et al. 2002).
De nuevo el recuento basal de linfocitos CD4 se correlaciona con la
probabilidad de desarrollar sida o fallecimiento. El riego disminuye conforme
aumenta el recuento de linfocitos CD4 (tabla 2.9).
Tabla 2.9. Riesgo de progresión clínica en el estudio ART Cohort Collaboration
(Egger et al. 2002).
Recuento basal de linfocitos CD4 por mm3
50-99 comparado con < 50
100-199 comparado con < 50
200-349 comparado con < 50
> 350 comparado con < 50
Riesgo relativo
0.74 (0.62-0.89)
0.52 (0.44-0.63)
0.24 (0.20-0.30)
0.18 (0.14-0.22)
Como puede comprobarse, la diferencia es moderada entre los grupos con más
de 200 linfocitos CD4 por mm3. En este estudio, la carga viral influye sobre la
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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progresión clínica únicamente cuando es muy alta, es decir, superior a 100.000
copies/ml.
Todas las cohortes han mostrado tasas muy bajas de morbilidad y mortalidad,
aunque los periodos de seguimiento han sido cortos, en general inferiores a
tres años. A largo plazo las diferencias entre los distintos grupos
probablemente serían mayores.
Inicio del tratamiento por debajo de 200 linfocitos CD4 por mm3
Los estudios de cohorte existentes avalan suficientemente el inicio del TARGA
en pacientes con menos de 200 linfocitos CD4 por mm3. Por ello, en sujetos
con esas cifras se recomiendo siempre iniciar el tratamiento. Lógicamente,
cuanto más profunda es la inmunodeficiencia, más tiempo cuesta de
recuperarse con el TARGA, y más tiempo persiste el riesgo de padecer
enfermedades oportunistas.
No obstante, incluso en esas circunstancias, el riesgo de desarrollar sida tras
iniciar el TARGA no es muy elevado. En un análisis de pacientes no tratados
previamente procedentes de tres cohortes europeas, la Suiza, la Frankfurt
Clinic y la EuroSIDA, se observó lo siguiente: en sujetos con menos de 200
linfocitos CD4 por mm3 se registraron 8,3 nuevos casos de sida por 100
pacientes-años; y en sujetos con más de 350 linfocitos CD4 por mm3 se
registraron 1,8 nuevos casos de sida por 100 pacientes-años. La moralidad fue
de 2,9 y 0,7 por 100 pacientes-años, respectivamente.
Por debajo de 200 linfocitos CD4 por mm3 el riesgo de infecciones oportunistas
graves es patente, y por tanto es imperativo iniciar el TARGA cuanto antes.
Pero, incluso en esos casos, se trata de un asunto de semanas, más que de
días. Es decir, antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse completamente el
estado del paciente, incluyendo su situación psicológica y social, y su
predisposición a tomar los fármacos. Generalmente no hoy ningún problema en
que esta evaluación dure dos o tres semanas, antes de comenzar el TARGA.
Inicio del tratamiento por encima de 200 linfocitos CD4 por mm3
Por encima de 200 linfocitos CD4 por mm3 la situación es mucho más
compleja. La mayoría de estudios existentes no han aportado pruebas del
posible beneficio de iniciar el TARGA con cifras de linfocitos CD4 relativamente
altas (superiores a 350 por mm3). En la tabla 2.10 se resumen los resultados de
los estudios que abordan esta cuestión.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Tabla 2.10. Estudios que evalúan la influencia del recuento basal de linfocitos
CD4 en la respuesta al TARGA, en pacientes con recuentos de más de 200
linfocitos CD4 por mm3.
--
En pacientes con cifras basales de linfocitos CD4 más
altas al iniciar el TARGA …
Estudio
¿Es la evolución ¿Es más
¿Es mejor la
(referencia,
a sida o
pronunciado el
respuesta de la
número de
fallecimiento
incremento de
carga viral?
pacientes)
menos
linfocitos CD4?
frecuente?
Cohorte
No disponible
No disponible
No (aunque con
Canadiense
una tendencia de
(Chaisson 2000, n
que si que lo era)
= 553)
Cohorte Italiana II No
No
No
(Cozzi Lepri 2001,
n = 1.421)
Base de datos de No
No disponible
No disponible
los CDC de
EE.UU. (Kaplan
2001, n = 10.885)
Cohorte de
No
No disponible
No disponible
Baltimore (Sterling
2001, n = 530)
Cohortes Suiza,
No
No disponible
No
de Frankfurt y
EuroSIDA (Phillips
2001, n = 3226)
Cohorte Suiza
Si, riesgo relativo: No disponible
No disponible
(análisis de
2,10
subgrupos
apareados)
(Opravil 2002, n =
2 x 283)
En el metanálisis de las tres grandes cohortes europeas mencionado más
arriba las diferencias fueron mínimas. Las tasas de desarrollo de sida fueron
del 2,3 y del 1,8 por 100 pacientes-años, y las de mortalidad del 1,0 y del 0,7
por 100 pacientes-años, en sujetos en los que se inició el tratamiento por
encima o por debajo de 200 linfocitos CD4 por mm3 respectivamente. Esto
significa un solo caso de sida de diferencia en 200 pacientes-años. Para
encontrar diferencias significativas entre ambas estrategias de inicio del
TARGA serían necesarios amplísimos estudios.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Sorprendentemente, un estudio de casos y controles realizado en Suiza
encontró diferencias relevantes (Opravil et al. 2002). Se emparejó a 283
pacientes, que iniciaron TARGA con recuentos de linfocitos CD4 superiores a
350 por mm3, con pacientes de las mismas características (edad, sexo,
linfocitos CD4, carga viral y factor de riesgo de infección por el VIH) pero que
no recibieron tratamiento durante al menos 12 meses. Tras un seguimiento de
alrededor de tres años, el riesgo de sida era más del doble en los pacientes no
tratados. Los partidarios de iniciar pronto el TARGA encuentran un argumento
a favor en este estudio. Sin embargo, un análisis detallado de este estudio
pone de manifiesto considerables problemas metodológicos y de diseño.
Además, las manifestaciones clínicas adicionales que ocurrieron en los
pacientes no tratados (leucoplasia vellora oral en 8 sujetos, candidiasis oral en
10, herpes zóster en 9, trombocitopenia en 9, y unos pocos casos de
tuberculosis, neumonía y candidiasis esofágica) no está claro que sean peores
que los efectos secundarios de los propios medicamentos. Más de un tercio
(35 %) de los pacientes de ese estudio abandonaron el TARGA, 51 de ellos por
trastornos gastrointestinales y 25 por lipodistrofia o por alteraciones renales o
del sistema nervioso central. Por todo ello, no está claro si iniciar pronto el
TARGA reporta algún beneficio o no. Si se tienen en cuenta los efectos
secundarios y la pérdida de calidad de vida que conllevan los fármacos, el
posible beneficio de los mismos es muy dudoso.
En definitiva, los resultados disponibles poseen limitaciones, pero no puede
decirse que avalen la instauración de TARGA en pacientes con más de 200
linfocitos CD4 por mm3. Según las directrices de EE.UU., para iniciar el
tratamiento en pacientes que tienen entre 200 y 350 linfocitos CD4 por mm3,
también deben tenerse en cuenta los siguientes factores: la carga viral (con
mas de 55.000 copias/ml se recomienda tratar), el ritmo de descenso de los
linfocitos CD4 (por ejemplo, una pérdida de más de 100 células por mm3 al año
sugiere una mayor necesidad de tratamiento), la adherencia a la que está
dispuesto el paciente, y el riesgo de toxicidad de los fármacos (Yeni et al.
2002).
La disponibilidad de medicamentos mejor tolerados y con menos efectos
secundarios a largo plazo puede hacer que, en un futuro más o menos
próximo, varíen estas recomendaciones sobre el inicio del tratamiento.
Consejos prácticos para iniciar el tratamiento en pacientes
asintomáticos
•
•
Por debajo de 200 linfocitos CD4 por mm3 está indicado iniciar el
TARGA. No obstante, previamente, cada paciente debe ser evaluado
clínicamente y debe ser informado del tratamiento que va a tomar.
Generalmente no supone ningún riesgo relevante que este proceso lleve
unas pocas semanas.
Por encima de 200 linfocitos CD4 por mm3 no está tan claro si debe
iniciarse el TARGA o no, y deben tenerse en cuenta otros datos del
paciente antes de instaurarlo.
67
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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•
•
•
•
•
•
Un descenso del recuento de linfocitos CD4 superior a 80 o 100 células
por mm3 en un año es un dato a favor de no atrasar mucho el inicio del
TARGA.
Existe una considerable variabilidad en los resultados del recuento de
linfocitos CD4 entre unas y otras determinaciones. Por tanto, siempre
que se sea posible, no se tomará ninguna decisión sobre el inicio del
TARGA basándose en un único recuento de linfocitos CD4,
especialmente cuando las cifras del mismo se sitúen entre 200 y 350
células por mm3.
Por encima de 350 linfocitos CD4 por mm3 no es necesario el
tratamiento, pero se recomienda realizar nuevos controles cada 3 o 4
meses.
Cuanto más alta es la carga viral, más frecuentes deben ser los
controles. Con más de 55.000 copias/ml se recomienda realizar los
controles de linfocitos CD4 y de carga viral cada 2 meses.
Con más de 350 linfocitos CD4 por mm3 puede considerarse el inicio del
TARGA en algunos casos seleccionados, por ejemplo, cuando la carga
viral es muy alta, el descenso del recuento de linfocitos CD4 es muy
rápido o el paciente es partidario de tomar tratamiento tras haber sido
detalladamente informado de sus ventajas e inconvenientes.
Si las circunstancias son adecuadas, debe considerarse la posibilidad de
incluir al paciente en ensayos clínicos, al iniciar el tratamiento.
Resumen de los argumentos a favor y en contra de iniciar
el TARGA pronto o tarde en la evolución de la infección por
el VIH
Argumentos a favor y en contra del inicio temprano (por encima de
350 linfocitos CD4 por mm3)
•
•
•
A favor: cuanto más bajo sea el recuento de linfocitos CD4, más tiempo
estará expuesto el paciente a enfermedades oportunistas. (En contra:
esta afirmación es aplicable principalmente a pacientes con
inmunodepresión avanzada, en quienes la indicación del tratamiento no
es discutible. Cuanto más pronto se inicia el TARGA más efectos
secundarios de los que aparecen a largo plazo ocurrirán).
A favor: un bajo recuento de linfocitos CD4 a menudo supone un limitado
éxito terapéutico, tanto inmunológico como virológico. Llegado a cierto
punto, el deterioro del sistema inmunitario es irreversible. (En contra:
esta afirmación es verdadera, pero en pacientes con inmunodepresión
avanzada. Además, la respuesta virológica no parece estar
comprometida en pacientes que no han recibido tratamiento
antirretroviral previamente).
A favor: cuanto más se atrasa el inicio del tratamiento, más
adaptabilidad consigue el VIH, más cuasiespecies del mismo aparecen y
más variantes difíciles de tratar se generan. (En contra: esa afirmación
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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•
•
•
no es más que una hipótesis, cuya relevancia clínica no está
demostrada).
A favor: cuanto peor sea el estado del paciente, peor tolerará el TARGA.
(En contra: esta es una afirmación clásica en medicina, generalmente
válida, pero con dudosa aplicabilidad en pacientes asintomáticos con
infección por el VIH).
A favor: la infección por el VIH debe tratarse lo más pronto posible, como
cualquier otra infección. (En contra: la infección por el VIH es diferente a
las otras infecciones. El VIH no se cura como muchas infecciones
bacterianas. Otras infecciones virales, como las producidas por los
herpesvirus, sólo se tratan en determinadas circunstancias).
A favor: los pacientes que están tomando TARGA son menos
contagiosos. (En contra: y también pueden ser más propensos a tener
conductas de riesgo, con lo que aumenta el riesgo de que transmitan
virus con mutaciones de las que confieren resistencia primaria).
Argumentos a favor y en contra del inicio tardío (por debajo de 200
linfocitos CD4 por mm3)
•
•
•
•
A favor: cuanto más pronto se inicia el TARGA, más probables son los
efectos secundarios. (En contra: esa afirmación puede ser verdadera,
pero el problema es el riesgo de que aparezcan las manifestaciones del
sida).
A favor: cuanto más pronto se inicia el TARGA, mayores son las
posibilidades de desarrollo de resistencia a largo plazo. (En contra: sin
embargo, los pacientes adherentes que consiguen suprimir la carga
viral, tienen más posibilidades de no desarrollar resistencias, incluso
durante muchos años).
A favor: el sistema inmunitario, aunque esté muy deteriorado, puede
recuperarse, e incluso las profilaxis de las infecciones oportunistas
pueden retirarse sin riesgo cuando asciende el recuento de linfocitos
CD4. (En contra: esa afirmación puede ser cierta en algunos pacientes,
pero no en todos. La recuperación cuantitativa de la inmunidad no
asegura la recuperación cualitativa de la misma).
A favor: nunca es demasiado tarde para iniciar el TARGA entre 200 y
350 linfocitos CD4 por mm3. (En contra: es imposible tener certeza
absoluta sobre ello. Algunas enfermedades definitorias de sida, aunque
raramente, pueden ocurrir incluso con más de 350 linfocitos CD4 por
mm3, por ejemplo la tuberculosis o los linfomas).
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Quinta parte: Cómo iniciar el tratamiento
Recomendaciones prácticas para la prescripción del primer
tratamiento
Las modalidades iniciales más comunes de TARGA consisten en dos ITIAN
más una de las tres siguientes alternativas: un IP (que puede estar potenciado),
un ITINAN o un tercer ITIAN. Ninguna de esas combinaciones se ha mostrado
claramente superior a las otras. En una rigurosa revisión y en un metanálisis de
23 estudios clínicos, con un total de 3.257 pacientes, la eficacia virológica e
inmunológica fue similar con la mayoría de regímenes. Un importante
determinante de la eficacia fue el número de fármacos, de modo que cuantas
menos pastillas contenía el régimen mayor era la eficacia. Por tanto, el número
de pastillas debe tenerse muy en consideración al elegir la modalidad inicial de
TARGA (Bartlett et al. 2001).
Generalmente este primer tratamiento puede adaptarse sin ningún problema a
las circunstancias concretas del paciente, de modo que sea compatible con
otros tratamientos que esté tomando, no interfiera con sus actividades
rutinarias, etc. No obstante, conviene tener en cuenta que el tratamiento más
sencillo no siempre es el más conveniente.
A continuación figuran diez principios a tener en cuenta a la hora de escoger el
TARGA inicial:
• Debe ser suficientemente potente como para conseguir que la carga
viral sea indetectable a los 3-6 meses.
• Siempre que sea posible se administrará en dos tomas diarias.
• Si se sospecha que puede haber problemas con la adherencia, se puede
considerar la administración en una sola toma diaria (aunque por ahora
no existen datos definitivos que avalen la óptima eficacia de esta
posología).
• No debe incluir fármacos de los tres grupos existentes en la actualidad
(ITIAN, IP y ITINAN), con la finalidad de preservar opciones para el
futuro, si son necesarias.
• Debe tenerse cuidado con las posibles incompatibilidades. Por ejemplo,
no pueden usarse varios antialérgicos con los IP.
• El paciente deberá estar dispuesto a tomar el tratamiento que se le
prescribe.
• No se debe insistir en la prescripción de tratamientos teóricamente
superiores, pero imposibles de tomar para los pacientes, por algún
motivo.
• Todos los componentes del TARGA deben comenzar a tomarse el
mismo día. Siempre hay que evitar la mono o la biterapia.
• Siempre que resulte posible, se animará a los pacientes a participar en
ensayos clínicos.
70
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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•
Se discutirán con el paciente las ventajas y los inconvenientes de las
principales modalidades de TARGA que son adecuadas para él.
Datos a tener en cuenta al prescribir el TARGA
Dosificación
Antes de prescribir un TARGA que deba tomarse en dos, tres o incluso cuatro
veces al día, debe determinarse si el paciente está realmente dispuesto a
tomarlo. Es decir, hay que averiguar si ese régimen es compatible con las
actividades profesionales y sociales del paciente. Si existen dudas razonables
de que esos motivos dificulten la adherencia, es mejor prescribir un régimen
más sencillo, que sea más fácil de tomar para el paciente, incluso aunque no
sea tan potente. Por ejemplo, es muy difícil que un paciente adicto a drogas
sea capaz de tomar de modo continuado una modalidad de TARGA que
consista en más de diez pastillas al día. Para un paciente de este tipo casi
siempre es mejor utilizar regímenes lo más sencillo posibles. El TARGA
administrado en una sola dosis diaria y directamente observado, puede ser una
alternativa interesante en circunstancias así (Haberl et al. 1998, Proenca et al.
2000, Conway et al.).
Para muchos pacientes son decisivos el número diario de pastillas o el
requerimiento estricto de tomar los fármacos con o sin comidas. También hay
sujetos para los que son inaceptables modalidades de TARGA que deben
tomarse a determinadas horas, o con el estómago vacío, o con comidas
grasas. El tamaño excesivamente grande de las pastillas también es un
inconveniente para algunos enfermos. Es evidente que, para estos detalles, los
pacientes son más exigentes en la actualidad que lo era hace unos años. Por
tanto, todas estas circunstancias deben comentarse detalladamente a la hora
de prescribir el TARGA.
Las modalidades de TARGA comercializadas y recomendadas en la actualidad
constan de un número de pastillas que oscila entre las 2 y las 16 al día.
Enfermedades concomitantes
Antes de prescribir el TARGA, debe realizarse una detallada anamnesis y una
exploración física, para determinar si el paciente padece alguna otra
enfermedad que pueda condicionar la elección del tratamiento. Especial interés
posee conocer la posible existencia de hepatopatías, en cuyo caso el riesgo de
toxicidad severa por nevirapina o ritonavir es más alto (Den Brinker et al. 2000,
Martinez et al. 2001, Saves et al. 1999, Sulkowski et al. 2000 + 2002). En la
tabla 2.11 aparecen otras enfermedades que deben tenerse en cuenta al iniciar
el TARGA.
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B. Roca
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Tabla 2.11. Enfermedades que deben tenerse en cuenta al iniciar el TARGA.
Enfermedad
Hepatitis C activa
Hepatitis B activa
Precaución con los siguientes fármacos
Nevirapina, IP potenciados
Nevirapina, IP potenciados (3TC y tenofovir
son beneficiosos)
Anemia
AZT, posiblemente 3TC
Polineuropatía
d4T, ddC, ddI
Nefropatía
Indinavir, posiblemente tenofovir
Diabetes mellitus
IP (la diabetes no insulina-dependiente
puede convertirse en insulina-dependiente)
Hipertensión arterial
Indinavir
Infarto de miocardio
IP (nevirapina puede ser beneficiosa)
Psicosis y otras enfermedades del Efavirenz
sistema nervioso central
Diarrea crónica
Nelfinavir, otros IP
Adicción activa a drogas, o
ITINAN, ritonavir
empleo de metadona
Interacciones medicamentosas
Las posibles interacciones medicamentosas deben tenerse muy en cuenta a la
hora de elegir el TARGA. Existe mucha información sobre las interacciones
entre los distintos antirretrovirales, pero los datos existentes sobre las
interacciones de los antirretrovirales con otros fármacos son mucho más
escasos. Un estudio reciente sobre las interacciones del TARGA con las
estatinas ha puesto de manifiesto la necesidad de más investigación en este
campo. En voluntarios sanos se observó que los niveles plasmáticos de
simvastatina aumentaban un 3059 % con la administración concomitante de
ritonavir y saquinavir (Fichtenbaum et al. 2002). Son muchos los fármacos que
no pueden emplearse simultáneamente con determinados antirretrovirales,
debido a las interacciones. Entre ellos figuran muchos anticonceptivos. Si se
administran medicamentos mielotóxicos, como ganciclovir, debe tenerse gran
precaución si se utiliza al mismo tiempo AZT, que también es mielotóxico. Los
pacientes que toman aciclovir tienen más riesgo del normal de sufrir efectos
secundarios por indinavir (Herman et al. 2001). El empleo de anticoagulantes
orales también puede plantear problemas, ya que, por ejemplo, ritonavir
disminuye significativamente sus niveles plasmáticos. (Llibre et al. 2002). Otros
medicamentos que pueden plantear problemas de interacciones con los
antirretrovirales son los antimigrañosos, los procinéticos y los sedantes. En
este capítulo no se pretende describir cada una de estas interacciones, ya que
son innumerables. Muchas de ellas son comentadas en diferentes secciones
de este texto. Pero siempre es conveniente, al prescribir tratamientos no muy
bien conocidos, consultar los prospectos de cada fármaco, para asegurarse de
que no existen problemas de incompatibilidades.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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El alcohol y las drogas también pueden ocasionar interacciones con el TARGA.
Los requerimientos de metadona pueden aumentar significativamente con
antirretrovirales como nevirapina o efavirenz, y en menor medida con ritonavir y
nelfinavir. Algunas combinaciones pueden ocasionar peligrosas interacciones.
Por ejemplo, se han descrito varias muertes tras la administración simultánea
de ritonavir con anfetaminas, éxtasis o el popular narcótico ácido gamma
hidroxibutírico (GHB, Samsonit® o “éxtasis líquido”; Hales et al. 2000,
Harrington et al. 1999). Ritonavir puede inhibir el metabolismo de varias drogas,
como las anfetaminas, ketamina o LSD (véase una excelente revisión en:
Antoniou y Tseng 2002). Por tanto, es importante informar a los pacientes a los
que se prescribe TARGA de todas estas interacciones con las drogas. Los
derivados del cannabis parecen tener menos problemas de interacciones que
las otras drogas que hemos comentado (Kosel et al. 2002).
Medicamentos más aconsejables para el primer TARGA
Como hemos señalado antes, las modalidades iniciales de TARGA que se
utilizan habitualmente consisten en dos ITIAN, más un IP, un ITINAN o un
tercer ITIAN. Cualquier otro tipo de combinación se considera experimental en
la actualidad, y su empleo únicamente está justificado cuando se trata de
ensayos clínicos. A continuación comentamos las ventajas y los inconvenientes
de cada una de las tres modalidades de TARGA recomendadas como
tratamiento inicial. En la tabla 2.12 se resumen sus características principales.
TARGA con dos ITIAN más un IP
Esta es la única modalidad de tratamiento cuya eficacia está avalada por
estudios aleatorizados con objetivos clínicos (Hammer al. 1997, Cameron et al.
1998, Stellbrink 2000). Además, con estas combinaciones, existen resultados
con seguimiento más prolongado que para otras combinaciones. Entre los
inconvenientes de este tipo de TARGA figuran el gran número de pastillas que
deben tomarse y los frecuentes efectos secundarios que ocasionan, lo cual
claramente dificulta la adherencia. Por ahora, de las tres modalidades de
TARGA, es de esta de la que más datos se poseen sobre su eficacia
inmunológica (Kaufmann et al. 2000).
TARGA con dos ITIAN más un ITINAN
El TARGA con ITINAN posee una eficacia similar, e incluso en determinados
supuestos superior, al TARGA con IP, según han demostrado algunos estudios
en los que no se comparaba la respuesta clínica, sino determinados
marcadores. Efavirenz resultó ser superior a indinavir en el estudio aleatorizado
y doble ciego 006. Si bien hay que tener en cuenta que en este ensayo clínico
se produjo una alta tasa de abandonos del tratamiento, que probablemente
influyó en los resultados favorables para efavirenz (Staszewski et al. 1999). En
un estudio de cohorte, efavirenz fue superior a los IP desde el punto de vista
virológico, pero no desde el punto de vista inmunológico ni clínico (Friedl et al.
2001). En el estudio ACTG 384 (véase más abajo), efavirenz fue más eficaz
que nelfinavir.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Por otra parte, en el estudio aleatorizado y abierto COMBINE, realizado en
España, se observó una tendencia a favor de nevirapina, comparado con
nelfinavir, pero la diferencia entre ambos no fue significativa (Podzamczer et al.
2002). En el estudio Atlantic no se observó diferencia entre nevirapina e
indinavir.
Entre las ventajas de los regímenes con ITINAN figuran el número
relativamente bajo de pastillas que deben tomarse y la buena tolerabilidad de
los fármacos. Sin embargo, no hay estudios con objetivos clínicos que evalúen
la eficacia de estos medicamentos, como si que existen con los IP. Tampoco
hay datos sobre su eficacia a largo plazo, o sobre su eficacia en pacientes
severamente inmunodeprimidos. Otra desventaja de estos fármacos es el
rápido desarrollo de resistencias cruzadas entre los distintos representantes del
grupo.
Tabla 2.12. Principales características de las tres modalidades de TARGA que
se recomiendan como primer tratamiento en la infección por el VIH.
Dos ITIAN más un IP
Existen muchos datos
que avalan su eficacia,
incluso clínica y en
pacientes muy
inmunodeprimidos
Eficacia a largo plazo
comprobada
Son necesarias varias
mutaciones para que se
produzca resistencia
Dos ITIAN más un
ITINAN
Ventajas
También muy eficaces,
quizás incluso más que
los IP para reducir la
carga viral
Pocas pastillas al día, es
posible la dosis única
diaria
Deja abierta la opción de
utilizar IP más tarde
Inconvenientes
Gran número de pastillas Eficacia clínica no
probada (pero si eficacia
inmunológica y
virológica)
Frecuentes interacciones No hay datos sobre la
medicamentosas
eficacia en pacientes
muy inmunodeprimidos
Resistencias cruzadas
Rápido desarrollo de
entre algunos IP
resistencias cruzadas
Efectos secundarios a
Se requiere vigilancia
largo plazo: lipodistrofia, estrecha al iniciar el
dislipemias
tratamiento,
especialmente con
nevirapina; reacciones
alérgicas
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Tres ITIAN
Pocas pastillas al día y
fáciles de tomar
Deja muchas opciones
de tratamiento
disponibles para el futuro
Escasas interacciones
Probablemente menos
potente
No hay datos sobre la
eficacia clínica, ni sobre
la eficacia a largo plazo
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TARGA con tres ITIAN
La combinación AZT + 3TC + ABC, comercializada como Trizivir®, es la más
estudiada dentro de este grupo de modalidades de TARGA. El tratamiento
completo consiste en un solo comprimido, que se toma dos veces al día. Al
menos dos estudios han puesto de manifiesto que, en pacientes con carga viral
superior a 100.000 copias por ml, su eficacia es inferior a la de las
combinaciones con IP (Staszewski et al. 2001, Vibhagool et al. 2001). También
existen algunos datos con otras combinaciones de tres ITIAN. Por ejemplo, el
estudio Atlantic aportó datos sobre la combinación ddI + 3TC + d4T, y también
existen resultados con AZT + ddI + 3TC (Lafeuillade et al. 1997) y con ddI +
d4T + abacavir (Hoffmann et al. 2000). En el ensayo clínico aleatorizado
CLASS, se obtuvo una eficacia aceptable con 3TC + d4T + ABC (Bartlett et al.
2002). Entre las ventajas del TARGA con tres ITIAN figuran el bajo número de
pastillas que lo componen, las escasas interacciones que poseen con otros
fármacos y la posibilidad de diseñar en el futuro más modalidades de TARGA,
con IP o con ITINAN, si son necesarias.
Estudios en los que se comparan las distintas modalidades de
TARGA inicial
Se han publicado pocos estudios en los que se compare la eficacia de las tres
modalidades de TARGA que se utilizan con preferencia como tratamiento
inicial. Resulta comprensible que las compañías farmacéuticas tengan poco
interés en planear estudios en los que se arriesguen a que su producto sea
inferior a otros. Por ello, tales estudios generalmente los realizan entidades
independientes, y muchas veces resultan lentos y no del todo bien
monitorizados. A continuación se comentan las principales características de
estos estudios.
Estudio Atlantic: 298 pacientes fueron aleatorizados en abierto a recibir ddI +
3TC + d4T o ddI + d4T + nevirapina o ddI + d4T + indinavir (Squires et al.
2000). Tras 48 semanas, el 49 %, 49 % y 40 % de pacientes, respectivamente
consiguió una carga viral < 50 copias/ml, en el análisis por intención de tratar.
Sin embargo, en el análisis de los datos de los pacientes realmente tratados
(con exclusión de los pacientes que por algún motivo no recibieron el
tratamiento) se observó una diferencia significativa a favor de indinavir respecto
a 3TC, y una tendencia a favor de nevirapina respecto a 3TC; no se observó
diferencia entre nevirapina e indinavir. En el subgrupo de pacientes formado
por el cuartil con la carga viral más alta, el análisis por intención de tratar
mostró una negativización de la carga viral en el 48 %, 28 % y 26 % de
pacientes respectivamente, aunque estas diferencias no fueron significativas.
El diseño del estudio impidió detectar más diferencias significativas.
Estudio ACTG 384: Este ensayo clínico, que todavía está en marcha, se
diseñó con la finalidad de evaluar varios conceptos: si el TARGA con cuatro
fármacos es superior al TARGA con tres fármacos; si el TARGA con IP es
superior al TARGA con ITINAN; y si existen diferencias en la eficacia entre AZT
+ 3TC y ddI + d4T como componentes del TARGA. Un total de 980 pacientes
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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fueron aleatorizados a seis ramas de tratamiento (Robbins et al. 2002, Shafer
et al. 2002): tanto AZT + 3TC como ddI + d4T fueron combinados con
efavirenz, nelfinavir y efavirenz + nelfinavir. Los ITIAN se administraron en
ciego, y los otros medicamentos en abierto. Los resultados preliminares, tras
una media de 28 meses de seguimiento (con una tasa relativamente alta de
pérdida de pacientes), son interesantes, pero al mismo tiempo
desconcertantes. AZT + 3TC es más eficaz que ddI + ddI, pero solamente en
combinación con efavirenz, y no en combinación con nelfinavir. A su vez,
efavirenz es superior a nelfinavir, pero sólo cuando se utiliza en combinación
con AZT + 3TC. Los regímenes cuádruples son superiores a los triples, excepto
AZT + 3TC + efavirenz, que es el régimen triple más eficaz. Este último
tratamiento es abandonado por un porcentaje relativamente alto de pacientes.
La toxicidad de ddI + d4T es mayor que la de AZT + 3TC.
Estudio CLASS: Este ensayo clínico también está todavía en marcha en la
actualidad. Todos los pacientes reciben 3TC + ABC, a los que se añade uno de
los tres siguientes: amprenavir/ritonavir (un IP potenciado), efavirenz (un
ITINAN), o estavudina (un tercer ITIAN). Por ahora se dispone de datos de 297
pacientes con un seguimiento de 48 semanas (Bartlett et al. 2002). No hay
diferencias significativas en la respuesta de la carga viral (límite de detección
de 400 copias/ml) en las tres ramas del estudio. Sin embargo, con un análisis
ultrasensible de la carga viral si que se ha observado una diferencia
significativa a favor del brazo del ITINAN. En el subgrupo de pacientes con
carga viral superior a 100.000 copias/ml, también se ha comprobado la
superioridad del brazo del ITINAN. No se ha observado diferencia entre los
otros dos brazos, el del IP potenciado y el del triple ITIAN, aunque el fracaso
virológico es relativamente frecuente en el brazo del triple ITIAN.
Estudio INITIO: Se trata de un ensayo clínico multinacional con casi 1000
pacientes reclutados, aleatorizado y abierto. Los principales grupos son ddI +
d4T con uno de los tres siguientes: efavirenz, nelfinavir o efavirenz + nelfinavir.
También se han predeterminado regímenes de segunda línea. Este estudio se
prevé continuarlo durante varios años, pero los primeros resultados estarán
disponibles en 2003. El principal inconveniente de este estudio es que los
tratamientos que se emplean han quedado algo obsoletos, y por tanto es
previsible que haya una importante tasa de abandono de pacientes del estudio.
Puede encontrarse más información sobre este estudio en la siguiente página
de Internet: http://hiv.net/link.php?id=165.
Resumen de las modalidades de TARGA más
recomendables como primer tratamiento
En la tabla 2.13 aparecen las principales modalidades de TARGA
recomendadas como tratamiento inicial de la infección por el VIH.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Tabla 2.13. Fármacos antirretrovirales recomendados como tratamiento inicial
de la infección por el VIH*.
Recomendación
De elección
Columna A
Columna B
Efavirenz
Zidovudina + lamivudina
Nevirapina
Estavudina + lamivudina
Nelfinavir
Zidovudina + didanosina
Ritonavir + indinavir
Ritonavir + lopinavir
Ritonavir + saquinavir
Alternativas
Abacavir**
Didanosina + lamivudina
Tenofovir
(Estavudina + didanosina)
Indinavir
*Basado en las recomendaciones de Estados Unidos ("Guidelines for Using
Antiretroviral Agents Among HIV-Infected Adults and Adolescents", MMWR
51(RR07), http://hiv.net/link.php?id=214), Reino Unido (British Treatment
Guidelines, http://hiv.net/link.php?id=217) y Alemania.
**Sobre abacavir sólo hay datos suficientes para la formulación a dosis fija
Trizivir®.
Obviamente, son posibles otras muchas combinaciones, que pueden ser
aceptables para algunos casos concretos, o bien para estudios controlados.
Entre los tratamientos iniciales actualmente inaceptables figuran ritonavir a
dosis completas, debido a sus efectos secundarios, y saquinavir o amprenavir
no potenciados, debido al gran número de pastillas que se necesita tomar. En
el caso de amprenavir, incluso potenciado, no existen datos suficientes sobre
su eficacia como tratamiento inicial.
Características de las distintas modalidades de TARGA
inicial
AZT + 3TC + nevirapina o efavirenz
Estas combinaciones se encuentran entre las mejores y más sencillas de todas
las que existen. Su eficacia es comparable a las combinaciones con IP (006
Study, COMBINE Study, ACTG 384). Inicialmente pueden ocasionar náuseas,
y reacciones alérgicas, debidas a los ITINAN. Con nevirapina hay que iniciar el
tratamiento con la mitad de la dosis, y tener precaución durante las primeras
semanas. Con efavirenz es necesario tener en cuenta los posibles efectos
secundarios sobre el sistema nervioso central. Pero con ambos ITINAN, una
vez superadas las primeras semanas sin complicaciones, es difícil que surjan
problemas de toxicidad, aunque se utilicen de modo prolongado. Existen
formulaciones de AZT con 250 y con 300 mg, pero las combinaciones con
dosis fijas, Combivir® y Trizivir®, poseen 300 mg de AZT. En algunos estudios
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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no se ha observado diferencia en la incidencia de efectos secundarios entre
ambas dosis (Eron et al. 2000). Sin embargo en otros estudios si que se ha
observado mayor incidencia de estos efectos adversos, especialmente anemia,
con 300 mg. En tales casos puede sustituirse el fármaco, pero también puede
ser aceptable la utilización de la formulación individual de AZT con 250 mg.
AZT + 3TC + ABC
Esta es la modalidad de TARGA con menor número de pastillas de todas las
que existen. Consiste simplemente en una tableta de Trizivir® cada 12 horas.
Esta posología tan sencilla es de gran utilidad tanto para pacientes poco
adherentes, como para aquellos que precisan tomar tratamientos con muchas
pastillas al día para otros procesos, como tuberculosis o infección diseminada
por el complejo del Mycobacterium avium. Esta modalidad de TARGA también
tiene pocos problemas de interacciones medicamentosas, lo cual puede ser de
gran utilidad en pacientes que toman otros fármacos, como por ejemplo
anticoagulantes orales. Este tratamiento es generalmente bien tolerado, pero
es necesario tener cuidado con la posible aparición del síndrome de
hipersensibilidad que puede provocar ABC. También se ha descrito un caso de
síndrome de Stevens-Johnson relacionado con este medicamento (Bossi et al.
2002). Una desventaja de este tratamiento es que virológicamente es algo
menos potente que otras modalidades de TARGA. En el estudio CNAAB3005,
AZT + 3TC + ABC fue comparado en doble ciego con AZT + 3TC + indinavir.
Tras un año de tratamiento el mismo número de pacientes alcanzó una carga
viral < 400 copias/ml, con ambos tratamientos. Sin embargo, en pacientes con
carga viral basal > 100.000 copias/ml, sólo el 31 % del grupo del ABC, frente al
45 % del grupo del indinavir, consiguió una carga viral < 50 copias/ml.
Conviene señalar que en este estudio, aleatorizado y doble ciego, todos los
pacientes tomaron un total de 16 pastillas al día, distribuidas en tres dosis; por
tanto, el presumible efecto positivo de Trizivir® sobre la adherencia no pudo
considerarse (Staszewski et al. 2001). En el estudio aleatorizado y abierto
CN3014, la inferioridad de ABC no fue tan clara (Vibhagool et al. 2001). En
general, en pacientes con carga viral muy alta e inmunodepresión severa, no
es recomendable escoger este tipo de TARGA como tratamiento inicial. Incluso
algunos clínicos rechazan completamente esta modalidad de TARGA,
fundamentalmente en base a los resultados del estudio ACTG A5095. En este
ensayo clínico se comparan AZT + 3TC + ABC, AZT + 3TC + efavirenz y AZT +
3TC + ABC + efavirenz; y, en un análisis preliminar, el fracaso virológico ha
sido significativamente más frecuente con AZT + 3TC + ABC que con las otras
combinaciones.
AZT + ddI + nevirapina o efavirenz
En combinación con AZT + ddI, existen más datos sobre nevirapina que sobre
efavirenz. AZT + ddI + nevirapina es probablemente la modalidad más antigua
de TARGA de todas las que existen, y ya que fue evaluada entre 1993 y 1996
en el estudio ACTG 193A. En ese estudio, en pacientes con menos de 50
linfocitos CD4 por mm3, tal combinación fue superior a la monoterapia o a la
biterapia, tanto para mejorar la supervivencia como para disminuir la progresión
clínica (aunque en este último aspecto la diferencia no fue significativa; Henry
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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et al. 1998). La combinación AZT + ddI + nevirapina también fue investigada en
los ensayos clínicos INCAS y ACTG 241 (Raboud et al. 1999, D'Aquila et al.
1996). En el ensayo INCAS, tras una año de tratamiento, AZT + ddI +
nevirapina disminuyó la carga viral por debajo del límite de detección de 20
copias/ml en el 51 % de pacientes, mientras que AZT + ddI lo logró en el 12 %
y AZT + nevirapina no lo logró en ningún paciente (0 %). Las tasas de
progresión clínica fueron respectivamente 12 %, 25 % y 23 % (aunque las
diferencia no fueron significativas, p = 0,08). En el ensayo ACTG 241 se
comparaba AZT + ddI + nevirapina con AZT + ddI, en pacientes previamente
tratados; debido al diseño del estudio, con escasa potencia, no se encontraron
diferencias entre ambos tratamientos.
3TC + d4T + nevirapina o efavirenz
La combinación de ITINAN + 3TC + d4T es especialmente útil en pacientes con
trastornos de la hematopoyesis (anemia, leucopenia o trombocitopenia), como
por ejemplo en enfermos que reciben quimioterapia o ganciclovir. Su eficacia
antiviral es alta, como se puso de manifiesto en el estudio australiano
OzCombo2, en el que, combinados con nevirapina, 3TC + d4T fue tan eficaz
como ddI + d4T o AZT + 3TC (French et al. 2002). Debe tenerse en cuenta que
d4T puede ocasionar polineuropatía periférica.
ddI + d4T + nevirapina o efavirenz
Este tipo de combinaciones puede adquirir gran relevancia en un futuro
próximo, de cara al tratamiento en una sola dosis diaria, una vez se
comercialice d4T de liberación prolongada. El estudio español Scan mostró que
la combinación ddI + d4T + nevirapina era efectiva cuando ddI y nevirapina se
administraban en una sola dosis al día (Garcia et al. 2000). En el estudio
australiano OzCombo2, como hemos señalado antes, en combinación con
nevirapina, ddI + d4T fue tan eficaz como AZT + 3TC y 3TC + d4T (French et
al. 2002).
Dos ITIAN más saquinavir/ritonavir
La combinación AZT + ddC + saquinavir-gel duro fue la primera combinación
con IP que demostró un beneficio en la supervivencia, en un ensayo clínico
aleatorizado; en realidad, se trata del estudio aleatorizado más amplio de todos
los que existen hasta ahora (Stellbrink et al. 2002). No obstante, en la
actualidad, saquinavir generalmente se emplea potenciado con ritonavir y
combinado con otros ITIAN. Si se utiliza sin potenciar, el número de pastillas de
saquinavir que deben tomarse es inaceptablemente alto, y su biodisponibilidad
es también inaceptablemente baja. Las cápsulas de gel blando de saquinavir
proporcionan más eficacia, (Mitsuysu 1998), pero el número de pastillas a
tomar es también exageradamente alto. Saquinavir 1000 mg potenciado con
ritonavir 100 mg, ambos dos veces al día, es empleado con frecuencia en la
práctica clínica.
Dos ITIAN más lopinavir/ritonavir
Este tipo de combinaciones has adquirido gran popularidad, aunque por ahora
no se dispone de datos sobre la conveniencia de su utilización como
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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tratamiento inicial. En el primer estudio amplio realizado con TARGA de este
tipo, tras un año de tratamiento con 3TC + d4T + lopinavir/ritonavir, la carga
viral era menor a 50 copias/ml en alrededor del 80 % de pacientes (Murphy et
al. 2001). Este resultado también parece posible con otras modalidades de
tratamiento similares. Por otra parte, en un estudio aleatorizado y doble ciego,
se comparó a lopinavir/ritonavir con nelfinavir, ambos combinados con 3TC +
d4T; tras 48 semanas, el 67 % y 52 % de pacientes, respectivamente, lograron
una carga viral inferior a 50 copias/ml (Walmsley et al. 2002). Por ahora, no
está claro si lopinavir/ritonavir es superior o no a otros IP potenciados. El
ensayo clínico MaxCmin2, actualmente en marcha, puede servir para clarificar
este asunto.
Dos ITIAN más indinavir/ritonavir
Las modalidades de TARGA con indinavir se encuentran entre las más
extensamente estudiadas. Su eficacia se ha demostrado en numerosos
estudios, incluidos algunos con objetivos clínicos (Hammer et al. 1997). En el
estudio aleatorizado y doble ciego AVANTI2, tras 52 semanas de seguimiento,
el 46 % de pacientes que tomaban AZT + 3TC + indinavir, frente sólo el 4 % de
los que tomaban AZT + 3TC, lograron una carga viral inferior al límite de
detección de 20 copias/ml (AVANTI2 2000). Aunque son muchos los estudios
que avalan la eficacia de indinavir no potenciado, tanto en pacientes no
tratados previamente, como en pacientes escasamente tratados previamente,
(AVANTI2, STARTI+II, OzCombo1, Merck 035, 006, ACTG 320, CNA3005), en
la actualidad no se recomienda el empleo de este IP sin potenciar. Se han
estudiado dos modalidades de potenciación con este fármaco: una de ellas
consta de 800 mg de indinavir y 100 mg de ritonavir, y la otra de 400 mg de
cada uno de los dos IP. En un estudio no controlado, en un análisis por
intención de tratar, el 73 de pacientes logró una carga viral inferior a 500
copias/ml tras 72 semanas de seguimiento (Lichterfeld et al. 2002). La
tolerabilidad de indinavir/ritonavir es probablemente peor que la de
saquinavir/ritonavir, y puede ser un problema relevante con esta modalidad de
potenciación de IP. En estudios como BEST o NICE, al cambiar indinavir como
único IP a indinavir/ritonavir se produjo un aumento de los efectos secundarios
y también un aumento de abandonos de tratamiento (Gatell et al. 2000, Harley
et al. 2001, Shulman et al. 2002).
No está claro qué ITIAN son los más adecuados para combinarlos con
indinavir/ritonavir, pero probablemente ello no es muy importante, y cualquiera
de las parejas más usadas es adecuada. En el estudio START II, se observó
una tendencia hacia la superioridad de ddI + d4T respecto a AZT + 3TC (Eron
et al. 2000). Sin embargo, en el START I, AZT + 3TC y 3TC + d4T fueron
aproximadamente equivalentes (Squires et al. 2000). En otro estudio, realizado
en Australia, tampoco se encontraron diferencias entre 3TC + d4T, AZT + 3TC
y ddI + d4T (Carr et al. 2000).
Dos ITIAN más nelfinavir
La eficacia de nelfinavir en combinación con dos ITIAN ha sido suficientemente
demostrada, especialmente con AZT + 3TC. En el estudio Agouron 511,
realizado en doble ciego, y que sirvió para la aprobación de nelfinavir, el 55 %
80
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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de pacientes lograron una carga viral inferior a 50 copias/ml tras 24 semanas
de tratamiento, frente al 4 % que lo lograron en el grupo placebo (Saag et al.
2001). En el estudio AVANTI-3, también con doble ciego y aleatorización, el
efecto de nelfinavir fue aproximadamente 1 log10 superior al del placebo
(Gartland 2001). En el estudio COMBINE, nelfinavir parecía tan eficaz como
nevirapina, si bien se observó una tendencia a favor del último (Podzamczer et
al. 2002). Por el contrario, nelfinavir, no parece poseer tanta potencia como los
IP potenciados; comparado con lopinavir/r, en pacientes que tomaban también
3TC + d4T, este IP potenciado funcionó mejor (Walmsley et al. 2002). El
TARGA con nelfinavir supone un gran número de pastillas al día, y también
provoca una desagradable diarrea en muchos pacientes. Por esos motivos,
últimamente ha disminuido su empleo.
Modalidades de TARGA para el futuro
La combinaciones del futuro deben ser más eficaces, más sencillas de tomar y
con menos efectos secundarios. En el futuro probablemente irán apareciendo
fármacos que se acerquen cada vez más a esas características ideales. Sin
embargo, con los medicamentos que existen en la actualidad, ya es posible
cierta aproximación a tales principios. Por ejemplo, se están ensayando en la
actualidad modalidades de TARGA que se administran en una sola dosis al día.
Otras interesantes alternativas que están estudiándose son el TARGA sin
ITIAN y el TARGA con más de tres fármacos.
Todo esto probablemente ocasionará importantes cambios en el tratamiento
antirretroviral en un futuro próximo.
TARGA una vez al día
En la actualidad existen cuatro fármacos aprobados para su empleo en una
sola dosis al día: ddI, 3TC, efavirenz y tenofovir. En un futuro próximo también
estará disponible esta posología para d4T, abacavir y emtricitabina.
Nevirapina también posee un perfil farmacocinético adecuado para su
administración en una sola dosis de 400 mg al día (Van Heeswijk et al. 2000), y
de hecho, ya se ha usado en de esa forma en algunos estudios, como el
SCAN, el VIRGO o el Atlantic (Raffi et al. 2000, Felipe et al. 2000). En el
estudio 2NN se confirma la equivalencia de la dosis única diaria respecto a las
dos dosis diarias, aunque subsisten algunas dudas en pacientes con cargas
virales altas.
En lo que a IP se refiere, también se han ensayado algunos productos en una
sola dosis al día, generalmente potenciados con ritonavir, aunque siempre
combinados con dos ITIAN administrados dos veces al día. Una sola dosis
diaria de saquinavir de 1600 mg junto con una dosis de 100 mg de ritonavir
parece ser eficaz (Kilby et al. 2000, Cardiello et al. 2002). Algo similar puede
decirse de una sola dosis al día de indinavir de 1200 mg junto con una dosis de
ritonavir de 400 mg (Hugen et al. 2000). Otra posibilidad es el empleo de
amprenavir con lopinavir/r.
En el estudio M99-056, pacientes no tratados previamente fueron distribuidos
aleatoriamente a recibir lopinavir/r una vez al día (6 tabletas juntas) o bien el
81
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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mismo producto en su posología habitual (tres tabletas cada 12 horas), además
de 3TC + d4T en todos ellos. A las 48 semanas no se observaron diferencias ni
en la eficacia ni en los efectos secundarios (Eron et al. 2002).
Todas estas combinaciones con IP tienen en común el gran número de
pastillas que deben tomarse, en concreto entre 6 y 9 al día. Por ello, es difícil
que las modalidades de TARGA con tales productos lleguen a adquirir
verdadera relevancia, especialmente, si tenemos en cuenta que pronto estará
disponible un IP como atazanavir, que se administrará en una sola dosis de
400 mg al día.
Así pues, en los próximos meses aparecerán nuevas opciones para constituir
modalidades de TARGA que puedan prescribirse en una sola dosis al día. Los
estudios disponibles hasta ahora con este tipo de tratamientos son realmente
prometedores, como puede observarse en la tabla 2.14.
El TARGA de una dosis al día no sólo se utilizará en pacientes no tratados
previamente, sino que también es aplicable en muchos pacientes que ya han
recibido otros tratamientos. Varios estudios en la actualidad están evaluando su
utilidad en este tipo de pacientes, y los primeros resultados parecen avalar su
eficacia. En un estudio español con pacientes que habían recibido modalidades
convencionales de TARGA, y que se encontraban estables durante al menos 6
meses, con cargas virales inferiores a 200 copias/ml, se estudió de un modo
aleatorizado si existían diferencias en la respuesta entre la continuación del
mismo tratamiento que estaban tomando dos veces al día y el cambio a ddI +
NVP + tenofovir. De los 56 pacientes que llegaron a la semana 24 de
seguimiento, sólo uno de cada grupo presentó un rebrote de la carga viral
(Negredo et al. 2002).
Tabla 2.14. Estudios que evalúan la eficacia del TARGA en una sola dosis al
día, en pacientes no tratados previamente.
--
N
Molina 2000
40 ddI + efavirenz + emtricitabina
Mole 2001
10 ddI + 3TC + indinavir 1200 mg
/ritonavir 400 mg
75 ddI + 3TC +
Maggiolo
2001
Skowron
2002
Rosenbach
2002
Combinación
11 ddI + 3TC + efavirenz + adefovir
25 3TC + ABC + amprenavir 1200mg
/ritonavir 300 mg
% con < de 50
copias/ml
93 % tras 24
semanas
80 % tras 12
semanas
77 % tras 48
semanas
91 % tras 48
semanas
Pendiente
Según muchos autores, la adherencia mejora mucho más cuando se cambia de
tres a dos dosis diarias, que cuando se cambia de dos a una dosis diaria. Un
82
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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metanálisis recientemente publicado concluye eso mismo: la adherencia con
una sola dosis al día es mejor que con tres o con cuatro dosis al día, pero la
diferencia no es significativa respecto a dos dosis al día (Claxton et al. 2001).
En cualquier caso, independientemente de los resultados de estos estudios,
parece lógico que la mayoría de pacientes preferirán tratamientos de una sola
dosis al día. Este tipo de TARGA cambiará con toda probabilidad el tratamiento
de la infección por el VIH en un futuro próximo.
TARGA sin ITIAN
La toxicidad mitocondrial ha ido adquiriendo en los últimos años una
importancia creciente entre los efectos secundarios de los antirretrovirales, y en
cierto modo ha influido en el diseño de nuevas modalidades de TARGA.
Tradicionalmente se ha considerado a los ITIAN parte esencial de cualquier
modalidad de TARGA. Sin embargo, en la actualidad, debido
fundamentalmente a dicha toxicidad mitocondrial, se están considerando
también opciones de TARGA que no incluyan ITIAN. En un estudio realizado
con pacientes que estaban tomando previamente saquinavir/ritonavir, se
comparó el efecto que producía añadir ITIAN o no añadir nada (Cohen et al.
2002). A los cinco años de seguimiento la incidencia de lipoatrofia era mucho
más alta en los pacientes que tomaban ITIAN que en los que no. A la vista de
este resultado, y teniendo en cuenta que la lipodistrofia está favorecida
especialmente por la combinación de ITIAN e IP, es probable que en el futuro
se estudie la eficacia del tratamiento con IP solos, por ejemplo, saquinavir +
lopinavir/r. Otra alternativa terapéutica, en la misma línea de tratar de evitar la
toxicidad mitocondrial, es la utilización de un IP junto con ABC, el ITIAN que
parece ocasionar menor toxicidad mitocondrial. Sin embargo, los resultados
que se han obtenido hasta ahora con esta combinación no han sido muy
favorables (McMahon et al. 2001).
En el ensayo clínico multicéntrico EASIER el objetivo era determinar si los
ITIAN son o no necesarios como constituyentes del TARGA. La totalidad de
pacientes tomaba indinavir/ritonavir + efavirenz, y además, de un modo
aleatorizado tomaba también d4T o bien nada más. Los primeros resultados,
referentes a 74 pacientes, han mostrado unos resultados similares, es decir,
d4T no produjo ningún efecto beneficioso adicional (Stek et al. 2002). En el
estudio BIKS, que incluía también a algunos pacientes previamente tratados se
determinó la eficacia de una modalidad de tratamiento sin ITIAN, consistente
en lopinavir/r + efavirenz (Allavena et al. 2002); los resultados preliminares
también sugieren que ese tipo de tratamiento es eficaz.
En definitiva, el tratamiento sin ITIAN no puede recomendarse en la actualidad
para su utilización de modo rutinario. Sin embargo, si que es posible que en el
futuro se encuentre entre las modalidades de tratamiento aceptables (Joly et al.
2002).
Tratamiento con 4 o 5 fármacos
Un reciente metanálisis de 58 estudios aleatorizados ha reforzado el consenso
que previamente existía en torno a la consideración de las triples
combinaciones como tratamiento inicial de elección en la infección por el VIH
83
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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(Jordan et al. 2002). En ese metanálisis se ha llegado a la conclusión de que el
riesgo relativo de progresión de la infección por el VIH es aproximadamente del
0,6 para la triple terapia, comparado con la doble terapia.
Sin embargo, algunos clínicos especulan con la posibilidad de que tratamientos
más intensivos puedan ser más útiles, al menos en algunos pacientes El
rápido desarrollo de resistencias, especialmente probable en pacientes con
carga viral alta, sería una justificación para dicha intensificación del tratamiento.
Por ello, algunos clínicos inician el tratamiento con más de tres fármacos, y
posteriormente, cuando la carga viral se ha mantenido negativa durante varios
meses, lo simplifican a regímenes convencionales con tres fármacos. Esta
modalidad de tratamiento parece razonable, pero no ha sido validada por
ahora. Además, existen algunos datos procedentes de estudios aleatorizados
amplios, como por ejemplo el ACTG 384 o el CLASS, que indican que la
cuádruple terapia no es más potente que la triple terapia (Shafer et al. 2002,
Bartlett et al. 2002). Por el contrario, el estudio ACTG 388, también
aleatorizado, sí que mostró una diferencia: 517 pacientes con infección por el
VIH bastante avanzada (< 200 linfocitos CD4 por mm3 o carga viral alta) fueron
aleatorizados a recibir dos ITIAN más uno de los tres siguientes: indinavir,
indinavir + efavirenz o indinavir + nelfinavir. El resultado más llamativo fue la
superioridad del brazo de indinavir + efavirenz. Este es uno de los primeros
estudios que demostró la superioridad de una cuádruple combinación respecto
a una triple combinación. Sin embargo, la cuádruple combinación que contenía
dos IP no resultó tan eficaz como la que contenía efavirenz, probablemente
debido más a los efectos secundarios que al desarrollo de resistencias (Fischl
et al. 2002).
Dos problemas importantes de estos tratamientos con más de tres fármacos
son los efectos secundarios y el elevado número de pastillas que deben
tomarse.
Por todo ello, no está claro si este tipo de tratamiento debe prescribirse en
alguna circunstancia como tratamiento inicial. Su utilización puede
contemplarse quizás en pacientes bien informados, buenos adherentes y con
infección por el VIH muy avanzada; por ejemplo en quienes se han recuperado
de su primera infección oportunista definitoria de sida, y necesitan por tanto un
control de su infección por el VIH lo más rápida y eficaz posible. La adherencia
a tratamientos complejos como estos suele ser aceptable cuando los pacientes
saben que dicho tratamiento se simplificará semanas más tarde. Un ejemplo de
estas combinaciones intensivas podría ser: AZT + 3TC + ABC + lopinavir/r.
Modalidades de tratamiento inicial no recomendables
En la actualidad se consideran tratamientos subóptimos todos aquellos que
incluyen sólo uno o dos fármacos, especialmente los que constan de dos
ITIAN. El ensayo clínico INCAS ha demostrado que la combinación de un ITIAN
más un ITINAN también es inferior al TARGA convencional en efectividad
(Montaner et al. 1998).
A continuación se comentan con detalle las modalidades de tratamiento no
recomendables.
84
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Combinaciones de dos ITIAN no recomendables
La combinación de AZT + d4T, dos análogos de la timidina, tiene efectos
antagonistas, tanto in vitro como in vivo, por tato su empleo como parte del
TARGA está desaconsejado en todas las circunstancias (Havlir et al. 2000,
Pollard et al. 2002). Algo similar ocurre con 3TC + ddC, dos análogos de la
citidina, cuyo empleo conjunto está igualmente desaconsejado. Por otra parte,
también deben evitarse las combinaciones ddI + ddC y ddC + d4T, debido a la
posible adición de sus efectos secundarios, especialmente la polineuropatía.
No obstante, al menos un estudio, el ensayo francés MIKADO, ha mostrado
que la polineuropatía debida a ddC + d4T, en paciente inmunológicamente
estables, no es tan frecuente como se creía (Katlama et al. 1998). La
combinación ddI + d4T está entre las recomendadas en la actualidad, sin
embargo existen muchos datos que sugieren que su toxicidad mitocondrial
puede ser un problema, y por tanto la recomendación sobre su empleo puede
variar en el futuro. Recientemente se ha relacionado también a esta
combinación con casos de debilidad neuromuscular progresiva.
Fármacos cuyo empleo es inadecuado
La formulación de saquinavir en gel duro (Invirase®) no potenciado con otro IP
se absorbe muy mal por el tubo digestivo, y por tanto su empleo es
desaconsejable. El estudio Euro-SIDA demostró que los pacientes que
tomaban ese fármaco tenían un riesgo significativamente mayor de progresión
a sida que los que tomaban indinavir (riesgo relativo 1,30) (Kirk et al. 2001). De
modo similar, el estudio aleatorizado Master-1 demostró que saquinavir gel
duro era menos potente que indinavir (Carosi et al. 2001). Sin embargo, el
estudio SV14604, realizado con saquinavir gel duro, es hasta la fecha el más
amplio de todos los que evalúan directamente la eficacia clínica del TARGA.
Este estudio demostró que la evolución a sida era aproximadamente un 50 %
inferior en los pacientes que tomaban AZT + ddC + saquinavir gel duro que en
los que tomaban AZT + ddC (Stellbrink et al. 2000).
Ritonavir también es poco recomendable como fármaco individual, ya que en
su dosis completa es muy mal tolerado. Saquinavir gel blando también plantea
problemas por el elevado número de pastillas que deben tomarse, por tanto no
se aconseja su utilización en el tratamiento inicial. Amprenavir, debido
igualmente al elevado número de pastillas, es muy poco recomendable como
tratamiento inicial, a pesar de su eficacia (Goodgame et al. 2000). Finalmente,
delavirdina, un fármaco no disponible en España, tampoco es recomendable
para el tratamiento inicial de la infección por el VIH, tanto por el elevado
número de pastillas que deben tomarse, como por no aportar ninguna ventaja
respecto a los otros ITINAN, nevirapina y efavirenz.
TARGA inicial con ABC más ITINAN
Un nuevo tratamiento no debe incluir ABC y un ITINAN instaurados al mismo
tiempo, ya que ambos pueden ocasionar reacciones alérgicas, muchas veces
imposible de distinguir si están producidas por uno u otro de esos fármacos. En
el caso de ABC, la simple sospecha de reacción de hipersensibilidad al mismo,
contraindica su empleo en el futuro. Por tanto, su instauración al mismo tiempo
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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que un ITINAN conlleva un riesgo de atribuirle una reacción alérgica que impida
su ulterior empleo. Si se considera absolutamente necesario prescribir un
TARGA con ABC y un ITINAN, conviene separar el inicio de ambos fármacos 4
a 6 semanas.
Combinaciones de ITINAN
Se sabe muy poco sobre la combinación de dos ITINAN, y por ahora no existe
ningún argumento a favor de su utilización en la clínica. Todos los ITINAN
actúan de un modo no competitivo en el mismo lugar de la transcriptasa
inversa, y además todos pueden ocasionar erupciones cutáneas. Los niveles
de efavirenz parecen disminuir significativamente cuando se emplea
simultáneamente con nevirapina (Veldkamp et al. 2001), y probablemente
también con delavirdina (Harris 2000). No obstante, en un estudio piloto, este
tipo de combinaciones se mostró eficaz. Se trataba de un estudio con un
diseño algo confuso, con pacientes previamente tratados y también no
tratados, a los que se les administró ddI 400 mg + nevirapina 400 mg +
efavirenz 600 mg, todos ellos en una sola dosis al día. La mayoría de pacientes
consiguió negativizar la carga viral (Maggiolo et al. 2000). En otro estudio, esta
misma combinación también se mostró eficaz (Jordan et al. 2000). Estos
estudios han sido presentados únicamente en forma de póster en congresos.
Otro estudio más reciente, y de más entidad, el 2NN, ha llegado a unas
conclusiones iniciales que claramente desaconsejan la utilización conjunta de
efavirenz y nevirapina. Por tanto, por ahora este tipo de combinaciones no
debe utilizarse en la práctica clínica.
Simplificación del TARGA eficaz a dos fármacos
La reducción del TARGA que ha resultado eficaz a un tratamiento más sencillo
con dos o incluso con un fármaco sería similar a lo que se realiza en el
tratamiento de la leucemia, en que tras un tratamiento intensivo de inducción se
utiliza otro más sencillo y menos toxico de mantenimiento. Todos los datos de
que se dispone indican que esta estrategia es inadecuada en el tratamiento de
la infección por el VIH. En 1998 ya se publicaron tres estudios aleatorizados
que concluyeron que este modo de actuar es contraproducente. En el ensayo
clínico Trilège, llevado a cabo en Francia, 279 pacientes bien controlados con
TARGA fueron aleatorizados a recibir tres modalidades de tratamiento, de
distinta potencia (Pialoux et al. 1998, Flander et al. 2002). A los 18 meses, 83
pacientes tenían una carga viral > 500 copias/ml: 10 de ellos tomaban AZT +
3TC + indinavir, 46 AZT + 3TC y 27 AZT + indinavir. No obstante, los pacientes
que recibieron dos fármacos no desarrollaron ninguna de las resistencias más
importantes (Deschamps et al. 2000); 18 meses más tarde tampoco se
observaron resistencias relevantes en esos pacientes, aunque muchos de ellos
estaban tomando de nuevo el tratamiento triple inicial.
Otra posibilidad consiste en iniciar el tratamiento con cuatro fármacos
antirretrovirales, y posteriormente simplificarlo a dos fármacos. Los datos
disponibles indican que esta estrategia tampoco es adecuada. En el ensayo
clínico ADAM (Reijers et al. 1998), pacientes que habían tomado 3TC + d4T +
saquinavir + nelfinavir durante varios meses, fueron aleatorizados a simplificar
el tratamiento suprimiendo los ITIAN o bien a seguir con el tratamiento con
86
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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cuatro fármacos. Los resultados de un análisis preliminar de los datos obligó a
la detención del estudio: tras 12 semanas la carga viral se había vuelto
detectable en 9 de 14 de los pacientes a los que se les había simplificado el
tratamiento (64 %) frente a 1 de 11 de los pacientes que habían continuado con
el tratamiento completo (9 %).
Un tercer estudió llegó a similares conclusiones. Se trata del ACTG 343, en el
que 316 pacientes con carga viral < 200 copias/ml mantenida durante más de
dos años, fueron aleatorizados a recibir el mismo tratamiento que previamente
tomaban, es decir, AZT + 3TC + indinavir, o bien una simplificación del mismo
consistente en AZT + 3TC o en indinavir sólo. La tasa de fracaso terapéutico
(carga viral > 200 copias/ml) fue del 23 % en ambos tipos de tratamiento
simplificado, frente al 4 % de los pacientes que continuaron con el tratamiento
completo (Havlir et al. 1998).
Por tanto, pese a lo atractiva que teóricamente resulta la simplificación, su
aplicabilidad es problemática, especialmente en los pacientes con carga viral
basal más alta. Quizás la única modalidad de este tipo de tratamiento con
alguna posibilidad es la combinación de dos IP. El éxito logrado con estos
fármacos en el tratamiento de rescate (véase la sección correspondiente de
este capítulo) le confiere alguna posibilidad en la simplificación. Así, en el
estudio Prometheus, pacientes que no habían recibido ningún tratamiento
previo o que al menos nunca habían tomado IP ni d4T fueron aleatorizados a
recibir saquinavir/ritonavir con o sin d4T. Tras 48 semanas, en el análisis de los
datos de los pacientes realmente tratados, el 88 % frente al 91 % tenían una
carga viral < 400 copias/ml. No obstante, en pacientes con carga viral basal
alta, el tratamiento con únicamente los dos IP fue poco eficaz (Gisolf et al.
2000).
Inicio gradual del TARGA
En el tratamiento de la infección por el VIH, todos los componentes del TARGA
deben iniciarse al mismo tiempo. Algunos estudios han investigado la
conveniencia de introducir los distintos fármacos paulatinamente, pero desde al
menos 1996, esa modalidad de introducción del tratamiento es considerada
inadecuada. En el estudio Merck 035, se obtuvieron diferencias importantes
entre los pacientes que iniciaron el tratamiento con tres fármacos
simultáneamente y los que lo iniciaron con dos fármacos (Gulick et al. 1998). El
estudio CNA3003 (Ait-Khaled 2002) proporciona conclusiones similares: 173
pacientes que no habían recibido tratamiento previamente, fueron aleatorizados
a recibir, en doble ciego, AZT + 3TC + ABC o AZT + 3TC. A las 16 semanas,
los pacientes que tomaban el segundo tratamiento podían cambiar al triple
tratamiento, en abierto, o bien podían incorporar otros antirretrovirales, si su
carga viral era > 400 copias/ml. También a las 16 semanas, la carga viral era >
400 copias/ml en el 10 % de los pacientes que tomaban triple terapia, frente al
62 % de los que tomaban la doble terapia. Y además, 37 pacientes del grupo
de la biterapia, frente a 3 pacientes del grupo de la triple terapia habían
adquirido la mutación M184V. Aunque ABC siguió siendo eficaz en la mayoría
de casos en que fue añadido, este estudio pone de manifiesto cómo de rápido
pueden aparecer mutaciones que confieren resistencia.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Así pues, iniciar el TARGA de un modo gradual, con la intención de hacer más
llevaderos los efectos secundarios o con cualquier otro objetivo, es inadecuado
e incluso peligroso.
Sexta parte: Motivos para cambiar el tratamiento
Introducción
Existen tres motivos principales para cambiar el TARGA:
1. Fracaso virológico.
2. Efectos secundarios agudos
3. Efectos secundarios a largo plazo
Los cambios de tratamiento son frecuentes, especialmente en los primeros dos
años. Solamente en el primer año son necesarias modificaciones del TARGA
en aproximadamente la mitad de pacientes. En una cohorte inglesa, el 44 % de
sujetos había modificado su tratamiento a los 14 meses del inicio del mismo
(Mocroft et al. 2001); en un estudio alemán, el 53 % de pacientes había
cambiado de fármacos tras un año, la mayoría de las veces por efectos
secundarios (Fätkenheuer et al. 2001).
Cambio de tratamiento por fracaso virológico
Los cambios de tratamiento debidos al fracaso virológico requieren cierta
experiencia por parte del médico y deben realizarse con sumo cuidado. Ante
una propuesta de cambio de tratamiento los pacientes suelen mostrarse
escépticos, y por tanto hay que explicarles cuidadosamente los motivos. La
insuficiente respuesta virológica o el rebrote significativo de la carga viral
suponen riesgo de desarrollo de resistencias por parte del VIH, que a su vez
pueden dificultar todavía más el tratamiento en el futuro, por tanto, a los
pacientes que se encuentren en esa situación se les deberá cambiar el TARGA
lo más pronto posible. Cuanto más se tarde en cambiar el tratamiento, mayores
serán las dificultades para encontrar un tratamiento eficaz. Una carga viral
detectable, por ejemplo superior a 50 copias/ml, ya significa insuficiente
respuesta al tratamiento. Algunos clínicos dan por aceptables cifras de carga
viral de hasta 500 o incluso 1.000 copias/ml, sin embargo en pacientes con
buena adherencia y para los que hay opciones terapéuticas, esto no parece
muy razonable, y lo recomendable en general es tratar de obtener una carga
viral indetectable. Muchas veces los pacientes son reacios al cambio de
tratamiento porque se encuentran asintomáticos, pero obviamente ese no es un
argumento válido para mantener un TARGA ineficaz.
En pacientes con carga viral indetectable, que presentan progresión clínica o
deterioro inmunológico no se sabe en la actualidad si está justificado un cambio
de TARGA o no. Probablemente otro TARGA diferente no consiga detener
88
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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tampoco el deterioro clínico o inmunológico, ya que si la carga viral es negativa,
este tipo de tratamiento ya no puede hacer más.
La falta de negativización de la carga viral puede deberse a varios motivos, y
con frecuencia genera incertidumbres, que deben abordarse de un modo
individual en cada paciente.
Motivos de la falta de negativización de la carga viral
Una carga viral detectable no necesariamente significa que se han desarrollado
resistencias. Por el contrario puede indicar que los niveles plasmáticos de los
fármacos son insuficientes: su monitorización es muy deseable en estos casos,
si está disponible. La falta de adherencia es otra causa frecuente: debe
indagarse si el TARGA que toma el paciente le plantea problemas, por ejemplo
debido al excesivo número de pastillas, a las interacciones con los alimentos, a
los horarios de las distintas tomas, etc. Una causa común de falta de
adherencia es la depresión. En cualquier caso, conviene informar al paciente
del riesgo de desarrollo de resistencias por parte del VIH en caso de
insuficiente adherencia.
Vulnerabilidad del TARGA
No todos los antirretrovirales presentan el mismo grado de persistencia de la
actividad frente al VIH. El virus desarrolla resistencia con especialidad facilidad
a los ITINAN y a lamivudina, aunque este es un problema con todos los
antirretrovirales. Las resistencias cruzadas entre medicamentos del mismo
grupo, especialmente entre los ITINAN, son comunes. Por otra parte, cuanto
más alta es la carga viral al modificar el tratamiento, más difícil es que el mismo
sea eficaz. Por ese motivo, lo recomendable es realizar los cambios de
tratamientos lo más pronto posible, una vez se ha comprobado que no son
eficaces.
Opciones para el cambio de tratamiento y consecuencias de la
modificación del TARGA en los pacientes
Cuantas más opciones terapéuticas existan para un paciente, más pronto debe
realizarse el cambio de un TARGA ineficaz. En general se recomienda cambiar
al menos dos de los componentes del TARGA al mismo tiempo. Siempre que
sea posible tales cambios se realizarán de acuerdo con los resultados de los
tests de resistencias. No obstante, en algunos supuestos (carga viral
detectable, pero cerca del límite de detección), una opción aceptable es
simplemente la intensificación del tratamiento, por ejemplo con ABC o un
ITINAN.
Sin embargo existen pacientes para los que las opciones terapéuticas son muy
limitadas, y ni siquiera la intensificación es factible. Un ejemplo sería el de un
sujeto que ha tomado previamente numerosos tratamientos y que está
tomando una combinación que incluye fármacos de todos los grupos. En estos
casos, obviamente el objetivo de la carga viral indetectable no es realista
(véase la Octava parte de este capítulo “Tratamiento de rescate”).
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Cambio de tratamiento por efectos secundarios agudos
No todos los efectos secundarios requieren el cambio del TARGA. Debe
tenerse bien presente que el número de fármacos disponible es limitado, y por
tanto deben realizarse cambios únicamente cuando sean imprescindibles.
Habitualmente los trastornos gastrointestinales, que ocurren durante las
primeras semanas con una buena parte de los antirretrovirales, no son
peligrosos y a menudo pueden tratarse fácilmente o incluso ceden
espontáneamente sin necesidad de retirar el medicamento responsable. Algo
similar ocurre con otros efectos secundarios. Sin embargo, existen otros
efectos adversos más severos que sí que obligan a suspender el tratamiento;
entre ellos figuran:
• La diarrea intensa, que persiste a pesar de tratamiento sintomático, por
ejemplo con loperamida (generalmente se debe a nelfinavir, saquinavir o
ritonavir).
• Las náuseas intensas, que persisten a pesar de tratamiento sintomático,
por ejemplo con metoclopramida, o que provocan pérdida de peso
(generalmente se deben a AZT o ddI).
• Anemia intensa (por AZT).
• Pancreatitis (por ddI y quizás por lopinavir/r).
• Acidosis láctica (más frecuentemente por ddI + d4T, pero también por
otros ITIAN).
• Reacciones alérgicas que provocan fiebre, exantema, enantema, etc.
(por ABC, ITINAN o amprenavir).
• Nefrolitiasis, cólicos renales e insuficiencia renal (por indinavir).
• Hepatotoxicidad con elevación de las transaminasas por encima de 100
UI/l (principalmente por nevirapina y ritonavir).
Cambio de tratamiento por efectos secundarios a largo
plazo: lipodistrofia
En los últimos años, en una buena parte de pacientes que toman TARGA, se
han sustituido los IP por ITINAN o incluso por un tercer ITIAN (véase la revisión
de: Murphy y Smith 2002). Estas modificaciones, en la mayor parte de los
casos, tienen como objetivo evitar los efectos secundarios metabólicos que
poseen los IP o simplificar los tratamientos para facilitar la adherencia. En los
dos últimos años en los distintos congresos celebrados se han presentado
numerosos estudios en los que se evaluaba este cambio de tratamiento. En la
tabla 2.15 se resumen algunos estudios de este tipo realizados con muestras
aleatorizadas.
La impresión global es que el cambio de TARGA con IP a TARGA con ITINAN
es seguro desde el punto de vista de la eficacia inmunológica y virológica. La
calidad de vida generalmente mejora con tal cambio. Sin embargo hay que
tener en cuenta los efectos secundarios: nevirapina ocasiona exantemas o
hepatotoxicidad en el 5 al 10 % de pacientes, y efavirenz ocasiona frecuentes
trastornos del sistema nervioso central. Los niveles de lípidos mejoran con
90
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
nevirapina, mientras que ese efecto beneficioso parece mucho menor con
efavirenz. No está claro si la lipodistrofia mejora o no al realizarse este tipo de
cambio en el tratamiento. Finalmente señalar que las modalidades de TARGA
con tres ITIAN parece que conllevan un mayor riesgo de fracaso virológico que
las otras modalidades, especialmente en pacientes que han recibido otros
tratamientos previamente y en pacientes con resistencias a los ITIAN.
Tabla 2.15. Estudios aleatorizados en los que se avalúa el cambio de IP a
otros antirretrovirales *.
Fuente
n
Sustituto del
IP
Barreiro 135 Nevirapina
2000
Martinez 93
2001
Efavirenz
Semanas de Efecto del
seguimiento cambio sobre la
carga viral
24
Beneficioso
No disponible Tendencia hacia
perjudicial
Becker
2001
346 Efavirenz
48
Beneficioso
Carr
2001
81
ABC +
nevirapina +
adefovir +
hidroxiurea
Clumeck 211 ABC
2001
Ruiz
106 Nevirapina
2001
24
No significativo
24
Beneficioso
48
No significativo
Negredo 77
2002
48
No significativo
163 ABC
84
92
48
Tendencia hacia
perjudicial
Tendencia hacia
perjudicial con
ABC, similar con
los otros
Opravil
2002
Fisac
2002
Nevirapina o
efavirenz
Nevirapina o
efavirenz o
ABC
Efecto del cambio
sobre los lípidos y
la lipodistrofia
Los lípidos no
varían, la
lipodistrofia mejora
Los lípidos mejoran
en parte, la
lipodistrofia mejora,
la lipoatrofia
empeora
Los lípidos no
varían, la
lipodistrofia mejora
Los lípidos mejoran,
la lipodistrofia
mejora, la lipoatrofia
empeora
Los lípidos mejoran
Los lípidos mejoran,
la lipodistrofia no
varía
Los lípidos mejoran
sólo con nevirapina,
la lipodistrofia no
varía
Los lípidos mejoran
Los lípidos mejoran
con nevirapina, la
lipodistrofia no varía
* En todos los estudios la comparación se realiza con pacientes en los que se
continúa el tratamiento con IP. Todos los estudios son de diseño abierto. Al
cambiar el tratamiento, todos los pacientes habían estado tomando IP durante
al menos varios meses y tenían la carga viral indetectable. En todos los
estudios en que se evaluaba la calidad de vida, la misma mejoraba al cambiar
el tratamiento.
91
Tratamiento de la infección por el VIH
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_____________________________________________________________________________
Séptima parte: Cómo cambiar el tratamiento
El cambio de tratamiento por efectos secundarios plantea pocos problemas.
Simplemente, el fármaco sospechoso de causar el efecto adverso se sustituye
por otro del mismo grupo. Sin embargo en ocasiones no es tan sencilla la
solución, ya que los fármacos alternativos pueden estar desaconsejados por
motivos de toxicidad o de resistencias. En algunos casos la aparición de
efectos secundarios puede aprovecharse para simplificar el tratamiento.
En el cambio de tratamiento por fracaso virológico se aplican, en general, los
mismos criterios que se utilizan para iniciar el tratamiento. Deben tenerse en
cuenta circunstancias importantes como la adherencia, la dosificación de los
fármacos, la posible existencia de enfermedades intercurrentes y las posibles
interacciones de los antirretrovirales con otros medicamentos. Otros detalles a
tener en cuenta son los tratamientos que previamente han tomado los
pacientes y los resultados de los tests de resistencias si están disponibles. Al
realizar un cambio del TARGA por fracaso virológico, para maximizar las
posibilidades de éxito, es fundamental tener en cuenta dos principios básicos:
• Cuanto antes se efectúe el cambio mejor.
• Cuántos más fármacos se cambien al mismo tiempo mejor.
En algunos casos, para obtener un mayor beneficio terapéutico, es
recomendable prescribir los fármaco siguiendo una secuencia determinada,
que trata de aprovechar los distintos perfiles de resistencias de cada
medicamento. En la tabla 2.16 figuran algunas de esas recomendaciones.
Tabla 2.16. Cambios de fármacos recomendables cuando existen
determinadas mutaciones (modificado de Soriano 2000).
Fármaco que
estaba tomando
Nelfinavir
Nelfinavir
Nevirapina
Nevirapina
Estavudina
Estavudina
Estavudina
Mutación
causante de
resistencia
D30N
L90M
Y181C
K103N
Ninguna
215, 41
Múltiples
resistencias
Fármaco que es recomendable
prescribir
Otros IP
No usar saquinavir; usar un nuevo IP
potenciado, especialmente lopinavir
con ritonavir
Efavirenz
No usar otros ITINAN
AZT
ddI, 3TC
ddI
92
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Si la carga viral no es muy alta, el éxito terapéutico es más fácil de conseguir,
incluso con sencillos cambios, sobre todo si la modificación se realiza pronto.
Por ejemplo, si un paciente estaba tomando un TARGA convencional
consistente en dos ITIAN más un ITINAN, y tiene una carga viral de alrededor
de 1000 copias/ml, probablemente con la simple adición de ABC o tenofovir es
suficiente para conseguir negativizar la carga viral. En un estudio controlado
con placebo, realizado con pacientes que esteban tomando TARGA y tenían
una carga viral entre 400 y 5.000 copias/ml, el 41 % de los sujetos a los que se
añadió ABC consiguió una carga viral inferior a 400 copias/ml tras 48 semanas
de seguimiento (Katlama et al. 2001). En otro estudio, la adición de tenofovir al
TARGA que los pacientes estaban tomando previamente consiguió reducir la
carga viral en 0,62 log10 (Schooley et al. 2002). Los resultados probablemente
son mejores si la modificación del tratamiento se realiza con cargas virales más
bajas, por ejemplo, con 500 copias/ml en vez de 5.000 copias/ml. No obstante,
por ahora no existen estudios controlados que evalúen esta posibilidad.
En pacientes que previamente sólo han sido tratados con ITIAN, especialmente
si los han recibido durante mucho tiempo, la estrategia de añadir un sólo
fármaco casi siempre fracasa, debido a la existencia de múltiples resistencias.
En estos casos lo mejor es cambiar a un TARGA completamente nuevo. Dos
estudios aleatorizados, y en parte con doble ciego, han mostrado que el mayor
beneficio se obtiene cambiando a un ITINAN más un IP más al menos un
nuevo ITIAN. Tanto nelfinavir más efavirenz, como indinavir más efavirenz han
mostrado eficacia en este tipo de modificación del tratamiento (Albrecht et al.
2001, Haas et al. 2001). Por otra parte, en pacientes tratados previamente con
TARGA basado sólo en ITIAN o basado en ITIAN más ITINAN, el nuevo
TARGA debe incluir IP. En la tabla 2.17 figuran algunos cambios de tratamiento
recomendables cuando no se hallan disponibles los resultados de los tests de
resistencias a los antirretrovirales. Cuando fracasa el TARGA basado en IP, la
alternativa es el tratamiento de rescate (véase la Octava parte de este capítulo
“Tratamiento de rescate”).
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Tabla 2.17. Cambios de tratamiento recomendables en pacientes en los que no
se hallan disponibles los resultados de los tests de resistencias *.
Tratamiento que ha
fracasado
Tres ITIAN
Carga viral (copias/ml)
Tratamiento
probablemente eficaz
50-500
Dos nuevos ITIAN más
tenofovir más un ITINAN
Tres ITIAN
>500
Dos nuevos ITIAN más
un ITINAN (quizás más
un IP)
Dos ITIAN más un
50-500
Tres ITIAN más tenofovir
ITINAN
más continuar con un
ITINAN
Dos ITIAN más un
>500
Dos nuevos ITIAN más
ITINAN
un IP (más un ITINAN
dependiendo de las
resistencias)
Dos ITIAN más un IP
50-500
Quizás un nuevo IP
potenciado o el mismo IP
potenciado
Dos ITIAN más un IP
> 500
Dos nuevos ITIAN más
un ITINAN quizás más
tenofovir (quizás más un
nuevo IP potenciado o el
mismo IP potenciado)
Dos ITIAN más un IP
< 50
Dos nuevos ITIAN más
potenciado
un ITINAN quizás más
tenofovir
* Nota: Los datos existentes para justificar de estos cambios son parciales e
insuficientes en muchos casos. Otras modificaciones, o simplemente esperar y
observar, puede ser adecuado en algunos casos.
Octava parte: Tratamiento de rescate
Introducción
El concepto de tratamiento de rescate no está muy bien definido. En la
actualidad se utiliza con frecuencia tanto en la enfermedad por el VIH como en
oncología para referirse a varias situaciones distintas. Algunos clínicos hablan
de rescate únicamente cuando han fracasado todas las clases de tratamiento,
mientras que otros hablan de rescate simplemente para referirse a
modalidades de tratamiento de segunda línea. Por tanto no existe un consenso
definido al respecto. Nosotros consideraremos tratamiento de rescate a todo
94
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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aquel que se prescriba tras el fracaso de al menos una modalidad de TARGA
que incluya un IP.
Investigar sobre nuevas estrategias de tratamiento de rescate es muy
problemático, ya que es muy difícil encontrar grupos de pacientes
suficientemente amplios y homogéneos para ser estudiados. Existen muchos
pacientes con múltiples resistencias a los antirretrovirales y por tanto
candidatos al tratamiento de rescate, sin embargo cada paciente tiene una
historia diferente de tratamientos previos y un perfil diferente de resistencias, lo
cual supone condiciones basales muy variadas de cara al tratamiento de
rescate. En cualquier gran hospital pueden utilizarse 20 o más modalidades
diferentes de TARGA. Por tanto la creación de grupos uniformes es casi
imposible, y por ello se han realizado muy pocos estudios aleatorizados que
evalúen la terapia de rescate. En los últimos tiempos se han iniciado algunos
estudios amplios para tratar de evaluar este aspecto del tratamiento de la
infección por el VIH. En el estudio OPTIMA (OPTions In the Management with
Antiretrovirals) están evaluándose en la actualidad diferentes estrategias, como
el mega-TARGA o la interrupción estructurada del tratamiento durante tres
meses, en 1.700 pacientes antes de iniciar una nueva modalidad de TARGA.
Sus conclusiones todavía tardarán tiempo en estar disponibles. Por ello,
mientras tanto, la única referencia disponible son los resultados de algunos
estudios no controlados, realizados con 20 a 100 pacientes cada uno de ellos.
Una conclusión sí que puede extraerse de estos estudios: cuanto más alta es la
carga viral en los pacientes en los que fracasa el tratamiento, menores son las
posibilidades de obtener éxito con el siguiente tratamiento (Chavanet et al.
2001, Deeks et al. 1999, Hall et al. 1999, Paredes et al. 1999, Mocroft et al.
2001). Es decir, cuanto más tiempo ha tenido el virus para desarrollar
resistencias, más difícil es controlarlo.
Además, varios estudios han puesto de manifiesto que, de los pacientes que
fracasan con un TARGA que incluye un IP, normalmente sólo un 20 a un 50 %
consiguen negativizar la carga viral con un TARGA diferente que incluye un IP
potenciado, como ritonavir/saquinavir (Deeks et al. 1998, Fätkenheuer et al.
1999, Hall et al. 1999, Paredes et al. 1999). En la tabla 2.18 se resumen estos
estudios. Según algunos resultados, la respuesta a ritonavir/saquinavir es algo
mejor cuando el TARGA anterior contenía nelfinavir (Tebas et al. 1999); ello se
debe probablemente a la mutación D30N, específica de nelfinavir.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Tabla 2.18. Resumen los estudios aleatorizados existentes que evalúan la
respuesta al tratamiento de rescate.
Autor
N
Tratamiento Tratamiento de
previo
rescate
Hammer 481 1 a 3 IP
2002
Gulick
2000
277 Indinavir,
ningún
ITINAN
Jensen- 56
Fangel
2001
1 IP, ningún
ITINAN
Raguin
2002
IP, ITINAN
37
Semanas de Respuesta Éxito
seguimiento de la
terapéutico
carga viral (%)
24
< 200
a) 23 %
b) 35 %
a) ABC +
efavirenz +
amprenavir +
adefovir
b) ídem + 2 IP
16
a)
ritonavir/saquinavir
+ delavirdina
b)
ritonavir/saquinavir
+ adefovir
c)
ritonavir/saquinavir
+ delavirdina +
adefovir
d) nelfinavir +
saquinavir +
delavirdina
e) nelfinavir +
saquinavir +
adefovir
f) nelfinavir +
saquinavir +
delavirdina +
adefovir
a) 2 ITIAN +
36
nelfinavir
b) ídem +
nevirapina
a) lopinavir/r +
26
amprenavir
b) ídem + ritonavir
< 500
a) 33 %
b) 20 %
c) 31 %
d) 47 %
e) 16 %
f) 36 %
< 200
a) 22 %
b) 52 %
< 50
a) 32 %
b) 61 %
Éxito terapéutico significa carga viral por debajo del límite de detección en un
momento determinado. Todos los pacientes habían tomado ITIAN durante
mucho tiempo.
El ACTG 398 es el estudio aleatorizados más amplio de todos los que evalúan
el tratamiento de rescate (Hammer et al. 2002). Un total de 481 pacientes que
previamente han recibido numerosos tratamientos y que poseen una carga viral
> 1,000 copias/ml son aleatorizados a añadir a su tratamiento un IP (que
depende del tratamiento previo en cada caso) o nada. Las conclusiones que se
obtuvieron fueron similares a las de estudios anteriores: sólo el 31 % de
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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pacientes lograron una carga viral < 200 copias/ml a las 24 semanas de
seguimiento. Los pacientes que recibieron dos IP lograron dicha respuesta más
frecuentemente que los que recibieron menos de dos IP (35 % frente a 23 %).
En líneas generales, la respuesta al tratamiento de rescate fue escasa hasta
que apareció lopinavir/r (véase la revisión que aparece en: Battegay et al.
1999).
Tratamiento de rescate con lopinavir/r
La conveniencia o no de usar lopinavir/r (Kaletra®) en pacientes no tratados
previamente puede ser discutible. Sin embargo, sin lugar a dudas, la
introducción de este fármaco ha supuesto un importante paso adelante en el
tratamiento de rescate. Aunque lopinavir/r puede ocasionar dislipemias, es con
diferencia el mejor preparado existente para el tratamiento de rescate. Posee
importantes barreras contra las resistencias (Kempf et al. 2001), y de su
empleo pueden beneficiarse incluso los pacientes que han recibido
previamente muchos otros tratamientos. Por tanto, parece razonable utilizar
lopinavir/r en modalidades de tratamiento diseñadas para pacientes en los que
previamente han fallado otras modalidades de TARGA con otros IP. A menudo
la respuesta es sorprendentemente buena, incluso en pacientes con cargas
virales muy altas (Boffito et al. 2002). Al menos 5 mutaciones, y a veces hasta
8, son necesarias para que lopinavir/r falle (Kempf et al. 2001, Masquelier et al.
2002). En 70 pacientes que habían fracasado con modalidades de TARGA que
incluían otros IP, se logró un impresionante descenso medio de la carga viral
de 1,4 log10 dos semanas después de sustituir el IP previo por lopinavir/r
(Benson et al. 2002). Véase la tabla 2.19.
Tabla 2.19. Ejemplo de la eficacia del tratamiento de rescate con lopinavir/r.
Fecha
Tratamiento
Marzo de 1993
Enero de 1995
Mayo de 1996
Febrero de 1997
Agosto de 1997
Marzo de 1998
AZT
AZT + ddC
AZT + 3TC + saquinavir
D4T + 3TC + indinavir
ídem
ddI + d4T + saquinavir/ritonavir +
hidroxiurea
ddI + d4T + saquinavir/ritonavir +
hidroxiurea
AZT + 3TC + nevirapina +
lopinavir/r
ídem
ídem
Septiembre de
1998
Julio de 2000
Octubre de 2000
Octubre de 2002
97
Linfocitos
CD4
320
190
97
198
165
262
Carga viral
No disponible
No disponible
No disponible
126.500
39.500
166.000
238
44.000
210
186.000
385
685
< 50
< 50
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Este ejemplo es ilustrativo de varios fenómenos: la insuficiente respuesta a
nuevos tratamientos después del fracaso de tratamientos basados en IP; la
insuficiente supresión de la carga viral durante dos años mientras
sorprendentemente permanecía estable el recuento de linfocitos CD4; y
finalmente la excelente y prolongada respuesta a lopinavir/r, tras más de cuatro
años de subóptima eficacia del tratamiento a pesar de estar basado en IP. En
este caso también es posible que existiera susceptibilidad aumentada a los
ITINAN (véase más abajo). Al cambiarse el tratamiento a lopinavir/r, se había
desarrollado resistencia genotípica y fenotípica a varios ITIAN e IP.
Tratamiento de rescate con potenciación de dos IP
Otra alternativa para el tratamiento de rescate es la potenciación simultánea de
dos IP con dosis bajas de ritonavir, como las que existen en lopinavir/r
(Kaletra®). Generalmente, uno de los IP potenciados es lopinavir y el otro es
saquinavir, amprenavir o indinavir. Estudios in vitro sugieren que existe sinergia
entre lopinavir y saquinavir, por tanto esa sería la combinación de IP más
adecuada para ser potenciada (Molla et al. 2002). Según algunos estudios
farmacocinéticos, la mini-dosis de ritonavir existente en Kaletra® parece
suficiente para potenciar una dosis de saquinavir de 1000 mg cada 12 horas
(Stephan et al. 2002). Por otra parte, se han observado interacciones
farmacocinéticas desfavorables entre amprenavir y lopinavir/r (Back et al.
2002), si bien, con una dosis extra de 200 mg de ritonavir pueden conseguirse
niveles aceptables tanto de amprenavir como de lopinavir (Raguin et al. 2002).
En un pequeño estudio observacional se comprobó que la respuesta a la
combinación lopinavir/r + saquinavir era mejor que la conseguida con lopinavir/r
+ amprenavir (Zala et al. 2002). En un estudio alemán realizado con pacientes
que habían recibido previamente muchos tratamientos (9 de mediana), y a los
que se les modificaba el tratamiento por diferentes motivos (resistencias,
toxicidad, etc.), al instaurar una terapia que incluía lopinavir/r + saquinavir, 19
de 33 pacientes lograban una carga viral inferior a 50 copias/ml, tras 24
semanas de seguimiento (Staszewski et al. 2002); algunos de esos pacientes
habían interrumpido sus tratamientos antes de comenzar el tratamiento de
rescate con IP potenciados.
Mega-TARGA y giga-TARGA
Aplicando el principio “cuanto más, mejor”, varios estudios han mostrado que
diferentes modalidades de tratamiento intensivo, denominadas mega-TARGA o
giga-TARGA, pueden ser eficaces en algunas circunstancias. Con
combinaciones de hasta 5 o 6 antirretrovirales se logró negativizar la carga viral
en porcentajes de pacientes que oscilaron entre el 22 y el 52 % (Grossman et
al. 1999, Miller et al. 2000, Montaner et al. 2001, Piketty et al. 2002, Youle et al.
2002), aunque se trata de estudios no controlados y realizados con
metodología discutible.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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No está claro si la interrupción del tratamiento previo, antes de iniciar el megaTARGA o giga-TARGA, proporciona algún beneficio. En el estudio GIGHAART
(Katlama et al. 2002) se evaluó a un grupo de pacientes que previamente había
recibido muchos tratamientos y que presentaba una enfermedad por el VIH
avanzada (< 100 linfocitos CD4/mm3, > 50.000 copias/ml de carga viral). Se
administró a todo el grupo modalidades de mega-TARGA con 7 u 8 fármacos: 3
o 4 ITIAN, hidroxiurea y 3 IP. Antes de iniciar este tratamiento intensivo, en una
parte de los pacientes se interrumpió el tratamiento previo durante un periodo
de hasta 8 semanas y en otra parte no se interrumpió. En los pacientes en los
que se interrumpió el tratamiento previo, la eficacia a las 24 semanas de
seguimiento fue significativamente mayor, de modo que la carga viral se redujo
en 1,08 log10; mientras que en los pacientes en los que no se interrumpió el
tratamiento la reducción fue de 0,29 log10. Este resultado resulta llamativo,
pero necesita ser confirmado en más estudios, antes de poderse considerar
definitivo.
Por ahora existen muchas incertidumbres en torno al mega-TARGA. Los
autores más críticos opinan que este tipo de tratamiento es inadmisiblemente
tóxico como para poder considerarse su empleo de modo sistemático. En
cualquier caso, este tipo de terapia debe ser individualizada. Su mayor o menor
eficacia depende de al menos tres factores: resistencias, niveles plasmáticos y
adherencia. Esta última es siempre problemática con un modo de tratamiento
tan complicado como este. Por ello, sólo debe ofrecerse el mega-TARGA a
pacientes suficientemente informados y bien predispuestos a tomarlos. Otro
problema importante con estos regimenes es el de las interacciones, muy
difíciles de prever y controlar. Por tanto, siempre que sea posible, se
determinarán los niveles plasmáticos de los distintos fármacos, para comprobar
que se hallan en rango terapéutico. A pesar de ello, cabe señalar que la
mayoría de IP pueden combinarse entre ellos con relativa seguridad, sin causar
interacciones que supongan gran riesgo de toxicidad (van Heeswijk et al. 2001,
Eron et al. 2001).
Independientemente de que se prescriba o no mega-TARGA o giga-TARGA, en
algunos pacientes el objetivo principal del tratamiento antirretroviral, es decir, la
negativización de la carga viral, no es alcanzable. A veces no hay más remedio
que conformarse con bastante menos, y esperar a que aparezcan nuevos
fármacos que ofrezcan más alternativas. Entre estos preparados pueden figurar
tipranavir o los inhibidores de la fusión. Es conveniente que estos pacientes
sean controlados en centros de referencia, en los que los nuevos fármacos
suelen estar disponibles más pronto, y donde los clínicos están más habituados
a tratar a ese tipo de enfermos. En cualquier caso, debe evitarse en la medida
de lo posible, la “monoterapia encubierta”, es decir, añadir al tratamiento cada
medicamento nuevo que va apareciendo sin realizar simultáneamente más
cambios. Siempre que se modifique el tratamiento, conviene cambiar al menos
dos fármacos de modo simultáneo.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Hipersusceptibilidad a los ITINAN
Las cepas virales se consideran hipersusceptibles a los fármacos si la
concentración inhibitoria del 50 % (IC50) de dichos fármacos para tales virus es
menor que la obtenida para los virus nativos en los tests de resistencias. Por
ahora no existe una explicación desde el punto de vista bioquímico para este
fenómeno. Ocurre raras veces con los ITIAN, pero bastante frecuentemente
con los ITINAN, especialmente en virus que han desarrollado mutaciones de
las que confieren resistencias a los ITIAN. La hipersusceptibilidad a los ITINAN
se describió por primera vez en enero de 2000, al comprobarse que, en los
pacientes no tratados previamente con fármacos de este grupo, el tratamiento
de rescate con los mismos era particularmente eficaz (Whitcomb 2000). Desde
entonces, varios estudios prospectivos han confirmado la existencia de este
fenómeno (Albrecht et al. 2001, Haubrich et al. 2002, Katzenstein et al. 2002,
Mellors et al. 2002). En un análisis de más de 17.000 muestras de sangre
publicado recientemente, la prevalencia de hipersusceptibilidad en pacientes no
tratados previamente con ITIAN era del 5 % para delavirdina, del 9 % para
efavirenz y del 11 % para nevirapina. Mientras que en pacientes tratados
previamente con ITIAN era del 29 % para delavirdina, del 26 % para efavirenz y
del 21 % para nevirapina (Whitcomb et al. 2002). Los pacientes con
hipersusceptibilidad a los ITINAN parecen tener una mejor respuesta virológica.
De 177 pacientes que habían recibido muchos tratamientos previamente,
aunque ninguno con ITINAN, el 29 % exhibió hipersusceptibilidad para uno o
más ITINAN (Haubrich et al. 2002). En este estudio, 109 pacientes recibieron
un régimen terapéutico nuevo que incluía un ITINAN; en los sujetos con
hipersusceptibilidad se obtuvieron mejores resultados. A los 12 meses la carga
viral fue significativamente más baja (-1,2 log10 frente a 0,8 log10), y el recuento
de linfocitos CD4 fue mayor.
Así pues, aunque por ahora se desconocen los fundamentos moleculares de
este fenómeno, sus consecuencias son claras. Y por tanto, los pacientes con
mutaciones para los ITIAN que no presentan resistencia a los ITINAN, deben
recibir modalidades de TARGA que incluyan algún fármaco de este grupo.
Consideraciones prácticas sobre el tratamiento de rescate
•
•
•
Antes de iniciar un tratamiento de rescate, deben documentarse todos
los tratamientos que previamente ha tomado el paciente. Si ello no
resulta posible, está indicado realizar un test de resistencias, recordando
que este test no debe realizarse cuando el paciente ha interrumpido el
tratamiento.
Al prescribir un tratamiento de rescate nuevo deben utilizarse, siempre
que sea posible, fármacos nuevos, no usados previamente. Debe
vigilarse la posible aparición de efectos secundarios.
No debe esperarse demasiado a cambiar un TARGA que no funciona.
Ello únicamente sirve para que el VIH tenga más posibilidades de
100
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
•
•
•
•
•
hacerse resistente. Cuanto más alta es la carga viral al cambiar el
tratamiento, menores son las posibilidades de que el mismo resulte
eficaz.
Entre los mejores preparados para el tratamiento de rescate figuran
lopinavir/r, y otros IP, como saquinavir, potenciados.
En pacientes que no han tomado previamente ITINAN deben
prescribirse preparados de este grupo si no existen resistencias. En
pacientes que sí que han tomado previamente ITINAN o que tienen
resistencias a los mismos, es mejor evitarlos.
No todos los pacientes están bien predispuestos para tomar megaTARGA o giga-TARGA.
Debe transmitirse al paciente la idea de que prácticamente hay
alternativas terapéuticas para todos los casos. Entre los productos más
nuevos o próximos a aparecer figuran los inhibidores de la fusión,
tipranavir o TMC125. En determinados casos puede ser una buena idea
“hibernar”, es decir, esperar unos meses a que aparezcan nuevos
fármacos.
Debe tenerse cuidado con la utilización de los nuevos fármacos como
monoterapia encubierta, es decir, la modificación de un tratamiento
simplemente con la adición de un fármaco nuevo. Siempre que sea
posible se cambiarán al menos dos fármacos al mismo tiempo.
Novena parte: Interrupción del tratamiento
Introducción
La interrupción del tratamiento antirretroviral en pacientes bien controlados es
uno de los temas que más interés ha suscitado en los últimos años en el
control de la infección por el VIH. El concepto de interrupción ha creado cierta
confusión, ya que puede referirse a distintas estrategias:
• Interrupción estructurada del tratamiento
• Tratamiento estructurado intermitente
• “Vacaciones” en la toma del tratamiento
• Cumplimento irregular del tratamiento, e
• Interrupción permanente del tratamiento
Es importante diferenciar bien entre todas estas posibilidades, ya que las
diferencias entre ellas son substanciales. En general, el término “estructurado”
se refiere a que existe algún control por parte del médico sobre cuándo se
produce la interrupción o cuándo se administra el tratamiento.
La justificación y los objetivos de la interrupción del tratamiento también pueden
ser muy variados. Pero siempre que se plantee una interrupción deben
considerarse sus posibles ventajas e inconvenientes, y deben clarificarse los
motivos de la interrupción, entre los que pueden figurar:
• La voluntad del paciente
101
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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• Mejorar la actitud del paciente hacia la infección por el VIH
• Reducir los efectos secundarios de los fármacos
• La óptima situación inmunológica
• El diseño de una estrategia completa de tratamiento de rescate
La mayoría de interrupciones del tratamiento ocurren al margen de las
recomendaciones realizadas por el médico, independientemente de que a este
le parezcan bien o no. Oponerse categóricamente a la interrupción significa en
muchos casos estar al margar de la realidad del tratamiento. A continuación
estudiaremos las ventajas y los inconvenientes de la interrupción del TARGA,
en pacientes con infección por el VIH crónica. En el capítulo 1 se realizan
algunos comentarios en torno a la interrupción del tratamiento en la infección
aguda por el VIH.
Respuesta de la carga viral y de los linfocitos CD4 a la
interrupción del tratamiento
Casi todos los pacientes que interrumpen el tratamiento experimentan un
rebrote de la carga viral unas pocas semanas después. Esto ocurre incluso en
pacientes que han mantenido una carga viral indetectable durante años (Davey
et al. 1999, Chun et al. 2000). Ese rebrote de la carga viral generalmente es ya
detectable a los 10 o 20 días de la interrupción (Davey et al. 1999, Harrigan et
al. 1999, Garcia et al. 1999). El periodo estimado de duplicación de la carga
viral es de 1,6 a 2,0 días. La variación de la carga viral en el sistema nervioso
central es paralela a la del plasma (Garcia et al. 1999, Neumann et al. 1999,
Smith et al. 2001). Probablemente ocurre algo similar en el semen o en las
secreciones vaginales. Por tanto, los pacientes que interrumpen el tratamiento
deben estar informados del mayor riesgo de transmisión del VIH que poseen.
Ocasionalmente el rebrote inicial de la carga viral es muy acusado (De Jong et
al. 1997, Birk et al. 2001). Pero lo más habitual es que vaya ascendiendo poco
a poco durante unas cuantas semanas, hasta estabilizarse en los niveles que
existían antes de iniciarse el tratamiento (Hatano et al. 2000). La reaparición de
virus no puede proceder de reservorios en los que se encuentren en estado
latente, sino que, dada la rapidez con que reaparecen, deben proceder de
alguna otra población que exista en el organismo (Chun et al. 2000, Ho 2000,
Imamichi et al. 2001).
Las interrupciones del tratamiento pueden tener consecuencias inmunológicas
desastrosas. El recuento de linfocitos CD4 suele caer a los niveles de antes de
iniciar el tratamiento en un breve periodo de tiempo. En un estudio con 68
pacientes, el tiempo estimado para alcanzar los niveles de antes de iniciar el
tratamiento fue de 25 semanas (Phillips et al. 2001). Por tanto, todo el beneficio
del TARGA se pierde rápidamente. La magnitud de la caída del recuento de
linfocitos CD4 varía substancialmente de unos pacientes a otros, pero no es
raro que sea de 200 o 300 células por mm3. Cuanto más alto es el recuento de
linfocitos CD4 alcanzado con el TARGA y más rápido ha sido el ascenso, más
rápida es también la caída al suprimir el tratamiento (Sabin et al. 2001, Tebas
et al. 2002). La edad también parece influir en esto, de modo que cuanto mayor
102
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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es el paciente más probable es que la caída del recuento de linfocitos CD4 sea
importante. La pérdida de linfocitos CD4 que se produce al interrumpir el
tratamiento se gana después más lentamente al reiniciar el TARGA. En un
estudio prospectivo y aleatorizado, se observó una clara desventaja para los
pacientes en los que se interrumpió el TARGA. Tras 18 meses de seguimiento,
estos pacientes tenían una media de 120 linfocitos CD4 por mm3 menos que
los pacientes en los que no se había interrumpido el TARGA (Jaeger et al.
2002).
Riesgos de la interrupción del tratamiento: resistencias y
problemas clínicos relacionados
La proliferación de cepas resistentes del VIH es posible en cualquier
circunstancia en la que
• exista replicación viral (por ejemplo al tomar un tratamiento de eficacia
subóptima), y
• se produzcan mutaciones que proporcionen al virus alguna ventaja para
su multiplicación respecto a las cepas nativas del virus
De ese modo, la interrupción del TARGA conlleva riesgo de desarrollo de
resistencias, tanto durante el tiempo en que no se toma el tratamiento, como
durante las primeras semanas después de su reintroducción, hasta que la
carga viral vuelve a estar controlada.
No obstante, en el caso de breves interrupciones del tratamiento, la
probabilidad de desarrollo de resistencias no parece muy alta, según las
conclusiones del estudio francés COMET, realizado en 1999. En ninguno de los
diez pacientes evaluados se produjo resistencia durante la interrupción del
tratamiento o durante la reintroducción del mismo, y en todos ellos se logró
negativizar de nuevo la carga viral tras la reintroducción (Neumann et al. 1999).
No obstante, existe la posibilidad de que tales interrupciones provoquen la
aparición de cepas resistentes que requieran más tiempo para finalmente poder
predominar respecto a la población de cepas nativas. Algunos modelos
matemáticos sugieren que este riesgo teórico es real, especialmente cuando la
carga viral asciende considerablemente (Dorman et al. 2000, Bonhoeffer et al.
2000). Varios estudios recientes han demostrado que las interrupciones
repetidas del tratamiento conllevan un riesgo importante de resistencias,
especialmente cuando el TARGA contiene ITINAN o 3TC (Martinez-Picado et
al. 2002, Metzner et al. 2002, Schweighardt et al. 2002). De cualquier forma,
conviene tener en cuenta que todos estos estudios se han realizado sin grupo
control, lo cual limita notablemente la validez de sus conclusiones.
En la tabla 2.20 se describe el ejemplo de un paciente asintomático, que
interrumpió el TARGA en varias ocasiones, y que finalmente presentó
resistencias, probablemente debidas a tales interrupciones.
103
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Tabla 2.20. Ejemplo de desarrollo de resistencias debidas probablemente a las
interrupciones del TARGA *.
Fecha
Tratamiento/comentarios
Junio de
1997
Octubre de
1999
Diciembre
de 1999
Enero de
2000
Febrero de
2000
Marzo de
2000
Abril de
2000
AZT + 3TC + saquinavir
Linfocitos
Carga
CD4 por mm3 viral,
copias por
ml
288
67.000
Interrupción del tratamiento/paciente 540
asintomático
Hipertiroidismo autoinmune
400
AZT + 3TC + nevirapina (+
carbimazol)
Anemia (hemoglobina 7,3 g/dl), se
interrumpe el tratamiento otra vez
3TC + d4T + nevirapina (+
carbimazol)
Mutaciones que confieren
resistencia K103N, M184V
< 50
63.000
260
74.000
347
1.500
--
--
360
2.400
* Durante la primera interrupción el paciente sufrió un hipertiroidismo
autoinmune, cuyo tratamiento provocó anemia intensa, que a su vez obligó a
suspender el TARGA. Como consecuencia de todo ello, apareció resistencia
frente a los ITINAN y frente a 3TC.
Previamente no se habían descrito fenómenos inmunológicos como el que
sufrió este paciente al interrumpir el TARGA.
En ocasiones, al interrumpir el TARGA, se produce un marcado aumento de la
carga viral que puede acompañarse de un síndrome retroviral, que se
manifiesta con síntomas similares a los de la infección aguda por el VIH, como
fiebre, astenia, malestar y adenopatías (Colven et al. 2000, Kilby et al. 2000,
Zeller et al. 2001; véase también capítulo 1).
Durante la interrupción del tratamiento, el riesgo de que aparezcan
enfermedades oportunistas de las que caracterizan al sida es probablemente
bajo. Según datos de la cohorte suiza, dicho riesgo es nulo (Taffe et al. 2002).
En otro estudio, tras 18 meses de seguimiento, tampoco se observó más riesgo
de desarrollo de sida en 127 pacientes que interrumpieron el tratamiento, que
en los 252 paciente que sirvieron de control (Jaeger et al. 2002). Hay que
señalar que la mayoría de estos pacientes se hallaba inmunológicamente
estable. En otro estudio, con pacientes más inmunodeprimidos, se produjeron
varios casos de progresión a sida (Deeks et al. 2001), lo cual fuertemente
sugiere que cuanto menor es el recuento de linfocitos CD4 mayor es el riesgo
de progresión al interrumpir el TARGA.
104
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Interrupción estructurada del tratamiento a voluntad del
paciente, para reducir los efectos secundarios
La interrupción del tratamiento puede tener efectos psicológicos beneficiosos
(Tuldra et al. 2001). Con ello, muchos pacientes se sienten aliviados de la
carga que supone tener que tomar día tras día los medicamentos. El deseo de
los pacientes de interrumpir el tratamiento debe considerarse seriamente, ya
que la mayoría de sujetos que expresen esa intención, acabará interrumpiendo
el TARGA más pronto o más tarde. Por tanto, mejor que lo interrumpa de un
modo controlado y estructurado.
Cuando los lípidos se hallan elevados como consecuencia del TARGA, sus
niveles descienden rápidamente al interrumpir el tratamiento (Hatano et al.
2000, Jaeger et al. 2002). Aunque no está claro que esta reducción temporal e
intermitente que se produce con la interrupción estructurada del tratamiento
haga disminuir significativamente el riesgo cardiovascular.
Los niveles de lactato y los de las enzimas hepáticas, cuando están elevados
como consecuencia del TARGA, también descienden rápidamente al
interrumpir el tratamiento (Jaeger et al. 2002). En muchos pacientes, síntomas
inespecíficos como astenia y malestar desaparecen igualmente de forma
rápida. En un reciente estudio se ha puesto de manifiesto que el ADN
mitocondrial se regenera rápidamente al interrumpir el TARGA (Cote et al.
2002).
No está claro si la lipodistrofia también mejora al suspender el TARGA
responsable de la misma. En algunos estudios se ha comprobado que con
breves interrupciones del tratamiento no se produce ninguna mejoría (Hatano
et al. 2000). Y a largo plazo hay resultados contradictorios, pero existen
pacientes en los que se ha comprobado que las alteraciones morfológicas,
como el cuello de búfalo, no regresan incluso algunos años después de
suspenderse el TARGA.
Interrupción estructurada del tratamiento por motivos
inmunológicos
A lo largo de los últimos años, con frecuencia se ha hablado de un paciente con
infección por el VIH que ha seguido un curso evolutivo muy peculiar. Se trata
del denominado “paciente de Berlín”, quien nada más contagiarse, coincidiendo
con un cuadro de infección aguda por el VIH, y cuando su carga viral era de
aproximadamente 80.000 copias/ml, inició un tratamiento antirretroviral
consistente en ddI, indinavir e hidroxiurea. La carga viral rápidamente se hizo
indetectable. Tras superar diversos problemas e interrumpir el tratamiento
durante dos breves periodos, finalmente, tras 176 días, suspendió
definitivamente los antirretrovirales. Curiosamente, a partir de entonces y sin
ningún tratamiento, ha tenido la carga viral indetectable durante más de cuatro
años.
105
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Aunque en este paciente el virus ha seguido presente en los ganglios linfáticos,
y por tanto no ha sido erradicado, es evidente que el sistema inmunológico ha
sido perfectamente capaz de tener controlada la infección durante todo ese
tiempo (Lisziewicz et al. 1999). No está claro qué factores han podido influir en
esta evolución, quizás el inicio precoz de los antirretrovirales, o el empleo de
hidroxiurea, o las interrupciones del tratamiento.
A raíz de este paciente, las interrupciones del tratamiento se han considerado
como posibles y esperanzadoras alternativas en la infección aguda (véase
también el capítulo 1, Infección aguda por el VIH), y también en la infección
crónica por el VIH. El objetivo de las interrupciones del tratamiento sería
mejorar la respuesta inmune del organismo: de acuerdo con la hipótesis de la
“vacuna endógena”, el rebrote de la carga viral que se produce al interrumpir el
tratamiento, favorecería el desarrollo de una respuesta inmune específica
contra el VIH, que de otra forma no se produciría al tener la carga viral
indefinidamente suprimida con el TARGA.
Muchos inmunólogos piensan que esta teoría no tiene mucho sentido, ya que,
en otras infecciones, un mínimo estímulo es suficiente para generar una
respuesta inmunológica suficiente. No obstante, algunos resultados de estudios
publicados en 2000 y 2001 resultaron interesantes. En los mismos se observó
que cada sucesiva interrupción del TARGA parecía prolongar más el intervalo
de tiempo necesario para producirse el rebrote de la carga viral, y además
parecía atenuar la magnitud del rebrote. Igualmente, esa estrategia parecía
mejorar la respuesta de linfocitos T CD4 y CD8 específica contra el VIH. De
todos modos conviene tener en cuenta que la mayoría de estos estudios se
realizó con un escaso número de pacientes, generalmente de dos a seis
(Carcelain et al. 2000, Haslett et al. 2000, Garcia et al. 2001, Lori et al. 2000,
Ortiz et al. 1999, Papasavvas et al. 2000, Ruiz et al. 2001).
Finalmente la interrupción estructurada del tratamiento se evaluó de un modo
más riguroso en el estudio hispano-suizo SSITT (Hirschel et al. 2002, Oxenius
et al. 2002): 133 pacientes fueron monitorizados mientras recibían cuatro ciclos
de tratamiento de diez semanas de duración, cada uno consistente en ocho
semanas de TARGA y dos semanas sin tratamiento. Tras 40 semanas se
interrumpió el TARGA permanentemente. El éxito terapéutico se definió como
la presencia de una carga viral < 5.000 copias/ml a las 52 semanas, y ocurrió
en 21 de 99 pacientes. Ahora bien, 5 de esos 21 pacientes presentaba una
carga viral baja antes de iniciar el TARGA, y lo que es más significativo,
ninguno de los 32 pacientes con carga viral > 60.000 copias/ml antes de iniciar
el TARGA consiguió una carga viral < 5.000 copias/ml a las 52 semanas. Así
pues, este primer estudio amplio realizado en pacientes con infección crónica
por el VIH claramente demostró que la interrupción estructurada del tratamiento
sólo es capaz de disminuir la carga viral de referencia (la que habitualmente
existente cuando un paciente no recibe tratamiento) en un pequeño porcentaje
de pacientes, que además deben tener una carga viral basal baja. De ese
modo, parece difícil que con esta estrategia pueda mejorarse la respuesta
inmune contra el VIH en la infección crónica. En definitiva, desde el punto de
vista inmunológico, la interrupción del tratamiento no sólo no está justificada,
sino que además es peligrosa.
106
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Interrupción estructurada del tratamiento en pacientes con
resistencia a múltiples antirretrovirales
En la mayoría de pacientes con resistencias a múltiples antirretrovirales, la
interrupción del tratamiento conduce a una vuelta gradual al predominio de las
cepas nativas del VIH que no son resistentes a los fármacos. Por ese motivo
los tests de resistencias tienen poca utilidad si se realizan durante la
interrupción del tratamiento: dos semanas después de interrumpir el
tratamiento ya pueden haber dejado de predominar las cepas con mutaciones
que confieren resistencia (Devereux et al. 1999).
Esta recuperación de cepas nativas es especialmente pronunciada y rápida en
pacientes con inmunodepresión no muy acusada. En paciente más
inmunodeprimidos o que han recibido tratamiento durante más tiempo esta
recuperación es mucho más lenta (Miller et al. 2000, Izopet et al. 2000). Las
mutaciones que afectan a los IP son las primeras en desaparecer y las que
afectan a los ITINAN son las últimas; ello puede deberse a que los ITINAN
probablemente afectan la adaptabilidad del VIH menos que los otros
antirretrovirales (Deeks et al. 2001, Birk et al. 2001). Durante la interrupción del
tratamiento las cepas nativas simplemente dominan sobre las mutantes, ya que
estas no desaparecen del todo. De hecho, al reiniciar el tratamiento las cepas
mutantes rápidamente se hacen detectables de nuevo (Delaugerre et al. 2001).
Un pequeño estudio ha mostrado que las mutaciones que confieren resistencia
no desaparecen durante la fase inicial, justo después de interrumpir el
tratamiento, en que se produce un rápido ascenso de la carga viral; más bien
estas cepas mutantes tienden a desaparecer posteriormente, durante la fase
de ascenso lento de la carga viral, poco antes de estabilizarse en los niveles
basales, previos al inicio del tratamiento. Ello indica que durante la primera de
esas fases las cepas mutantes continúan replicándose eficientemente (Birk et
al. 2001).
Al menos dos estudios han llegado a la conclusión de que la vuelta al
predominio de cepas nativas que se produce al interrumpir el TARGA es
beneficiosa de cara al tratamiento de rescate. En la cohorte de Frankfurt, dicho
cambio se asoció a una mejor respuesta al tratamiento de rescate (Miller et al.
2000). En el estudio GIGHAART (Katlama et al. 2002), los pacientes que
habían interrumpido el TARGA antes de comenzar el tratamiento de rescate
tuvieron una respuesta de la carga viral significativamente mejor tras 24
semanas de seguimiento (descenso de 1,08 log10 frente a 0,29 log10 en el
grupo control).
No obstante, no está claro si este efecto proporciona algún beneficio a largo
plazo o no. Además, en paciente con inmunodepresión avanzada, también hay
que tener en cuenta el riesgo de infecciones oportunistas que supone la
interrupción del tratamiento. Por otra parte, en algunos estudios se ha
observado que el cambio hacia el predominio de las cepas nativas del VIH
conlleva un mayor aumento de la carga viral y un descenso más acusado del
recuento de linfocitos CD4 (Deeks et al. 2001, Hawley-Foss et al. 2001). Otro
argumento en contra de interrumpir el tratamiento sería el hecho de que,
incluso cuando no se suprime la carga viral, el TARGA es parcialmente eficaz
107
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
desde el punto de vista clínico (véase la Octava parte de este capítulo,
”Tratamiento de rescate”). Por otra parte, los virus multirresistentes tienden a
ser menos agresivos que los nativos, al menos inicialmente.
En definitiva, en pacientes muy inmunodeprimidos y con riesgo de contraer
infecciones oportunistas, la interrupción estructurada del tratamiento es
claramente desaconsejable. Bien al contrario, en estos casos se deben realizar
todos los esfuerzos posibles para mantener la carga viral lo más controlada
posible durante todo el tiempo.
Tratamiento estructurado intermitente, una estrategia con
posibilidades futuras
Tras la interrupción del tratamiento, en una primera fase, la carga viral continúa
siendo baja. Posteriormente va ascendiendo, hasta alcanzar hacia las cuatro a
seis semanas más tarde los niveles basales existentes antes de iniciar el
TARGA. El riesgo de desarrollo de resistencias es probablemente bajo cuando
la carga viral no es muy alta (Bonhoeffer et al. 2000). Por ello se ha especulado
con la posibilidad de efectuar breves interrupciones del TARGA con la finalidad
de reducir los efectos secundarios y los costes. En un estudio piloto del
National Institute of Health (NIH) de los Estados Unidos se evaluó una
modalidad de este tipo de terapia, conocida con el nombre de tratamiento
estructurado intermitente. A 10 pacientes con infección crónica por el VIH, con
más de 300 linfocitos CD4 por mm3 y con carga viral < 50 copias/ml, se les
cambió el TARGA que estaban tomando a una modalidad consistente en 3TC,
d4T e indinavir, que tomaban una semana si y otra semana no.
Sorprendentemente, tras 44 semanas ni la carga viral ni el ADN proviral
aumentaron, y el recuento de linfocitos CD4 y la respuesta inmune tampoco se
modificaron. Ello sugiere que el sistema inmunológico no se afecta
negativamente con tales interrupciones del tratamiento. Además, en esos
pacientes, se produjo una reducción significativa de los niveles de los lípidos
(Dybul et al. 2001). No obstante, en algunos sujetos se produjeron mínimos y
transitorios rebrotes de la carga viral, hasta niveles > 100 copias/ml. Por ahora
se desconoce si esta modalidad de tratamiento favorece el desarrollo de
resistencias a largo plazo o no. Se ha planeado un estudio más amplio, con 90
pacientes, que se pretenden distribuir aleatoriamente para recibir este tipo de
tratamiento estructurado intermitente o bien TARGA convencional de modo
continuado. Si esta estrategia resultara útil, sin duda revolucionaría el
tratamiento de la infección por el VIH. Entre otras cosas, supondría el ahorro
del 50 % del tratamiento en los pacientes en los que se aplicara.
Otra variante de este tipo de tratamientos está pendiente de evaluarse en
EE.UU., mediante el denominado estudio SMART
(http://hiv.net/link.php?id=167). En el mismo, 6.000 pacientes con > 350
linfocitos CD4 por mm3 serán aleatorizados a recibir TARGA continuado
convencional o bien TARGA que se interrumpirá cuando el recuento de
linfocitos CD4 sea > 350 células por mm3, y que se reiniciará cuando el
recuento de dichas células sea < 250 por mm3. Los primeros pacientes de este
ambicioso proyecto fueron incluidos en enero de 2002, pero a la vista del
108
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
elevado número de sujetos a incluir, los primeros resultados no estarán
disponibles antes de 2004. El eventual éxito con esta novedosa modalidad de
tratamiento también ocasionaría un cambio importante en el control de la
infección por el VIH.
Interrupción permanente del tratamiento
Una duda que con frecuencia aparece en la práctica clínica es si puede o debe
suspenderse el tratamiento que se inicio a finales de la década de los 90 de
acuerdo con las recomendaciones de entonces, pero que no se hubiera
prescrito según las recomendaciones actuales. En un estudio observacional,
realizado en la universidad Johns Hopkins con 101 pacientes, se comprobó que
la supresión del tratamiento es posible en muchos casos sin consecuencia
negativa alguna. El 67 % de esos pacientes permaneció sin precisar
tratamiento durante una media de 74 semanas. Cuanto más alto era el
recuento de linfocitos CD4 al iniciar el TARGA, más tiempo duraba el plazo en
el que no era necesario reintroducir el TARGA (Parish et al. 2002). En la tabla
2.21 aparece el resumen de la evolución de uno de los pacientes de ese
estudio.
Tabla 2.21. Interrupción permanente del TARGA en un paciente que había
iniciado el mismo demasiado pronto, según las recomendaciones actuales *.
Fecha
TARGA/comentarios
Marzo de 1996
3TC + d4T/muchas
interrupciones
Marzo de 1997 3TC + d4T + saquinavir/algunas
interrupciones
Agosto de 1999 Interrupción de 9 semanas
Noviembre de ddI + 3TC + nevirapina
1999
Septiembre de Interrupción del TARGA
2000
Febrero de
Sigue sin TARGA
2001
Julio de 2002
Sigue sin TARGA
Octubre de
Sigue sin TARGA
2002
Linfocitos CD4
por mm3
330
Carga viral,
copias por ml
15.000
300
< 500
380
491
< 50
110
438
< 50
390
250
397
268
1.900
800
* A la vista de la carga viral basal, resulta sorprendente la carga viral tan baja
que ha mantenido durante los últimos años. Quizás ello pudiera ser debido a
las interrupciones del tratamiento que se hicieron inicialmente.
(Nota: la carga viral se midió con varios métodos para evitar el error; el
porcentaje de linfocitos CD4 fue del 13 al 15% durante todo el tiempo).
109
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Por ahora no existe información definitiva sobre las ventajas e inconvenientes
de la interrupción del tratamiento en estas circunstancias. Por tanto, la decisión
de continuar o suspender el mismo debe realizarse de un modo individualizado,
teniendo en cuenta las peculiaridades de caso y el deseo del paciente, una vez
informado.
Consejos prácticos sobre la interrupción del tratamiento
•
•
•
•
•
•
•
•
No se debe intentar convencer a los pacientes para que interrumpan el
TARGA, ya que no hay datos definitivos sobre sus riesgos y sus
beneficios.
Los pacientes con infección crónica por el VIH en los que el TARGA no
plantea problema alguno, deben seguir con el mismo, ya que no hay
razones inmunológicas que justifiquen su interrupción.
Es necesario respetar el deseo de los pacientes que opten por
interrumpir el tratamiento, si bien siempre se les informará sobre los
riesgos clínicos (síndrome retroviral), inmunológicos (disminución del
recuento de linfocitos CD4) y virológicos (resistencias) que conlleva esa
decisión.
Los pacientes que interrumpen el TARGA deben ser conscientes de que
tienen más riesgo de sufrir infecciones, y de que la carga viral vuelve a
ascender hasta los niveles basales 4 a 6 semanas después de
suspenderse el TARGA.
Durante las interrupciones del TARGA conviene controlar el recuento de
linfocitos CD4 y la carga viral cada mes.
El riesgo de desarrollo de resistencias es probablemente mayor con los
ITINAN que con los otros antirretrovirales. Como los fármacos de ese
grupo poseen una vida media más larga que los otros, si se interrumpe
un TARGA que incluya un ITINAN, es conveniente retirar el mismo uno o
dos días antes que el resto de medicamentos.
En pacientes con inmunodepresión avanzada no debe interrumpirse
nunca el TARGA. No está probado el beneficio teórico de la interrupción
de cara al tratamiento de rescate.
Los tests de resistencia no sirven durante las interrupciones del TARGA,
ya que entonces lo que miden se refiere a las cepas nativas del VIH, que
carecen de interés para seleccionar el TARGA.
110
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Décima parte: Control del tratamiento
Introducción
A continuación comentamos los parámetros que habitualmente deben
controlarse en los pacientes que reciben TARGA. Entre ellos figuran la carga
viral, el recuento de linfocitos CD4, los análisis generales rutinarios y, en
determinadas circunstancias, los niveles plasmáticos de los fármacos. Los tests
de resistencias son objeto de estudio en otro capítulo de este libro (véase el
capítulo 5, “Análisis de resistencias”)
Carga viral
La carga viral es la cantidad de copias del VIH que existe en la sangre. Este
test y el recuento de linfocitos CD4 son los principales elementos disponibles
para controlar la evolución de la infección por el VIH y su respuesta al
tratamiento (Hughes et al. 1997, Mellors et al. 1997, Lyles et al. 2000, Ghani et
al. 2001). En el pasado se han utilizado otros marcadores de la progresión de
la infección por el VIH, como la determinación del antígeno p24, o los niveles
de neopterina o de ß2-microglobulina, pero estas pruebas ya no se emplean en
la actualidad.
En los análisis de carga viral se mide la cantidad de ARN del VIH, es decir, de
material genético del virus, que existe en la sangre, el cual se correlaciona
directamente con el número de virus. Generalmente se mide en copias del virus
por ml de plasma. Dadas las elevadas cifras que presentan muchos pacientes,
y las amplias variaciones que se producen de unos controles a otros, con
frecuencia se expresa el resultado en logaritmos decimales (log10) del número
de copias/ml. En la tabla 2.22 aparecen las equivalencias entre valores
absolutos de carga viral y sus log10.
Tabla 2.22. Equivalencias entre copias/ml y log10 de la carga viral
Copias/ml Log10
10
50
100
500
1.000
10.000
50.000
100.000
1.000.000
1.0
1.7
2.0
2.7
3.0
4.0
4.7
5.0
6.0
111
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Significado de la carga viral
Cuanto más alta es la carga viral, mayor es la probabilidad de que descienda el
recuento de linfocitos CD4, con el consiguiente riesgo de progresión clínica y
aparición de manifestaciones propias del sida (Mellors et al. 1997, Lyles et al.
2000). Una carga viral > 100.000 copias/ml (5.0 log10) se considera
generalmente alta, mientras que un valor < 10.000 copias/ml se considera
generalmente bajo. Estos límites no son absolutos, sino meros puntos de
referencia.
El efecto del nivel de viremia en el estado inmunológico varía substancialmente
de un paciente a otro. Hay algunos sujetos en los que el recuento de linfocitos
CD4 permanece estable durante periodos de tiempo relativamente
prolongados, a pesar de tener una carga viral alta. Y por el contrario, hay otros
sujetos en los que el recuento de linfocitos CD4 desciende rápidamente pese a
tener una carga viral relativamente baja. La carga viral tiende a ser mas baja en
las mujeres que en los hombres; en un metanálisis la diferencia fue del 41 %, o
de 0,23 log10 (intervalo de confianza del 95 %: 0,16-0,31 log10) (Napravnik et al.
2002). No está clara la razón de esta diferencia entre ambos sexos, y tampoco
se sabe si debe tenerse en cuenta o no a la hora de iniciar el TARGA.
Métodos de determinación de la carga viral
Existen tres métodos para medir la carga viral del VIH: el de la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) de la transcriptasa inversa, el de las cadenas
ramificadas de ADN (b-DNA) y el de amplificación de las secuencias de ácidos
nucleicos (NASBA). Los tres difieren en los niveles de detección que son
capaces de lograr y en el rango de valores cuyo resultado es fiable y
reproducible (véase la tabla 2.23). En los tres métodos se realiza una
amplificación del ARN del virus para que sea posible su medición. En el caso
del PCR y del NASBA, el ARN es transformado en varios pasos enzimáticos
antes de ser amplificado. El método b-DNA no requiere esos pasos enzimáticos
previos, y en el mismo la amplificación tiene lugar mediante la adición de
fragmentos de ADN ramificado al ARN viral.
La variabilidad de las mediciones es bastante buena para cada uno los tres
métodos, de modo que los resultados son bastante reproducibles. No obstante,
esa variabilidad debe tenerse en cuenta al interpretar una determinación
concreta. En general, diferencias de menos de 0,3 a 0,5 log10 no se consideran
significativas. Por ejemplo, un descenso de 4,3 a 3,9 log10, (que corresponde a
un descenso de 20.000 a 8.000 copias/ml), no necesariamente significa un
descenso de la carga viral. Lo mismo es aplicable para los ascensos de la
carga viral. Un aumento de hasta el triple puede por tanto ser irrelevante. Así
pues, hay que hacerles comprender a los pacientes que las oscilaciones de
tales magnitudes no deben ser motivo de falso optimismo o pesimismo.
112
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Tabla 2.23. Métodos de medición de la carga viral y sus principales
características, incluyendo versión del test, rango de posibles resultados,
comparabilidad y ventajas de cada uno.
Compañía
Método
Rango de
resultados *
Roche/Abbott
RT-PCR
400 – 750.000
(ultrasensible: 50 –
75.000)
Comparabilidad En general, los
valores que se
obtienen son del
doble de los que se
obtienen con el bDNA
Ventajas
Menos falsos
positivos que con bDNA
Bayer/Chiron
b-DNA
100 – 500.000
En general, los
valores que se
obtienen son de la
mitad de los que se
obtienen con el RTPCR
Igual de fiable para
todos los subtipos
de VIH (A a G);
relativamente simple
técnicamente
Organon
Nuclisens HIV-1
QT NASBA
40 – 10.000.000
Los valores que
se obtienen son
similares a los
que se obtienen
con el RT-PCR
Igual de fiable
para todos los
subtipos de VIH;
amplio rango de
posibles
resultados
* El rango de resultados varía con la versión concreta de cada método. El límite
de detección debe indicarse en todos los resultados que se proporcionen.
Entre los tres métodos existen considerables diferencias en cuanto a los
resultados que proporcionan (Coste et al. 1996), y es muy poco deseable
cambiar de un método a otro. Los resultados obtenidos con el b-DNA son
normalmente alrededor de la mitad de los obtenidos con el PCR. Cada método
tiene una fiabilidad distinta para medir los diferentes subtipos de VIH (Parekh et
al. 1999). Por ejemplo, es necesario tener gran precaución con los pacientes
procedentes de África o de Asia, ya que en varias regiones de estos dos
continentes el subtipo de VIH no es el B, como sucede en Europa Occidental y
en Norteamérica, y en esos casos la carga viral puede dar un resultado
bastante menor del real. Cuando se sospeche que un paciente puede estar
infectado por subtipos diferentes del B, es necesario utilizar un método
adecuado para asegurarse de que el resultado es auténtico. No obstante, las
nuevas versiones de los distintos métodos son cada vez más fiables para medir
todos los subtipos, incluidos los más inusuales. Los tres métodos tienen un
rango de resultados, fuera del cual los valores que se obtienen son mucho
menos precisos. En el caso del PCR existen dos modalidades del test: la
estándar y la ultrasensible. El rango de la ultrasensible tiene un límite superior
de 75.000 copias/ml, y por tanto sólo se usará cuando se sepa de antemano
que la carga viral es baja.
113
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Para que la comparabilidad entre los distintos resultados sea máxima, es
conveniente que las determinaciones de carga viral se realicen siempre en el
mismo laboratorio. Además, es muy deseable que el laboratorio realice un
número de análisis suficientemente amplio. La determinación de la carga viral
conviene que se haga lo más pronto posible después de realizada la
extracción. También es importante que la extracción de sangre se realice
correctamente, y que la muestra de plasma centrifugado se procese
adecuadamente.
Otros factores que pueden influir sobre el resultado de la carga viral
Además de la variabilidad que puede haber con los distintos métodos de
determinación, el resultado de la carga viral puede verse influido por otros
factores, como las infecciones o las vacunaciones. Durante las infecciones
oportunistas la carga viral con frecuencia es especialmente alta. En un estudio
se comprobó que, en pacientes con tuberculosis activa, podía se 5 a 160 veces
más alta de lo habitual (Goletti et al. 1996). Por tanto, no tiene mucho sentido
determinar la carga viral en estas circunstancias. Tras las vacunaciones, por
ejemplo contra la gripe (O’Brien et al. 1995) o contra el neumococo (Farber et
al. 1996), la carga viral también se eleva transitoriamente (Kolber et al. 2002).
El máximo ascenso de la carga viral ocurre una a tres semanas después de la
vacunación, por tanto, no debe realizarse tal determinación en las cuatro
semanas siguientes a la vacunación.
Cinética del VIH en los pacientes que toman TARGA
La introducción de la determinación de la carga viral en 1996 produjo un
cambio importante en el control y el tratamiento de la infección por el VIH. Los
innovadores estudios de David Ho y su grupo, de aquella época, pusieron de
manifiesto la importante actividad replicativa del VIH in vivo (Ho et al. 1995,
Perelson et al. 1996). Los cambios que produce el tratamiento antirretroviral en
la carga viral son reflejo de la dinámica de producción y eliminación de virus en
el organismo. El descenso de la carga viral con el TARGA se produce en dos
fases. En la primera, que tiene lugar durante las tres a seis semanas siguientes
al inicio del tratamiento, el descenso es muy rápido, de modo que no es raro
que a las dos semanas que se haya reducido en un 99 % (Perelson et al.
1997). En la segunda fase, que tiene lugar a continuación, el descenso de la
carga viral es mucho más lento y gradual (Wu et al. 1999).
Cuanto más alta es la carga viral al iniciar el TARGA, más tiempo cuesta
conseguirse la negativización. En un estudio, el tiempo necesario para lograr la
negativización osciló entre los 15 días en un paciente con una carga viral basal
de 1.000 copias/ml y los 113 días en un paciente con una carga viral basal de 1
millón de copias/ml (Rizzardi et al. 2000). En la figura 1 se observa el típico
descenso bifásico de la carga viral, en un paciente que partía de una carga viral
muy alta (casi 4 millones de copias/ml).
114
Tratamiento de la infección por el VIH
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_____________________________________________________________________________
10000000
Carga viral
1000000
100000
10000
1000
100
10
0
6
10
14
18
24
28
32
36
Semanas
Figura 1. Típico descenso bifásico de la carga viral tras iniciarse el TARGA. En
un principio la carga viral era muy alta, y se logró un nivel inferior a 50
copias/ml tras 32 semanas de tratamiento. Obsérvese el aumento transitorio
que se produjo en la semana 24, posiblemente debido a la variación
metodológica. No se modificó el TARGA en todo el tiempo.
En numerosos estudios se ha evaluado si el éxito terapéutico a larga plazo
puede predecirse con la respuesta inicial al TARGA o no (Demeter et al.
2001, Kitchen et al. 2001, Lepri et al. 2001, Thiabut et al. 2000). En un estudio
con 124 pacientes, el descenso de menos de 0,72 log10 tras una semana de
tratamiento era predictivo de fracaso virológico en más del 99 % de pacientes
(Polis et al. 2001). No obstante, la relevancia clínica de este estudio es incierta,
ya que la utilidad de la determinación de la carga viral en ese momento tan
temprano es muy dudosa. Según otro estudio, tras un mes de tratamiento, una
carga viral superior a 5.000 copias/ml, es predictiva de fracaso para conseguir
la negativización de la carga viral en el futuro.
En el seguimiento habitual de los pacientes, generalmente se recomienda
medir la carga viral cada cuatro semanas aproximadamente, hasta que se
negativiza. A continuación puede medirse cada 3 o 4 meses. En caso de
rebrote de la carga viral se recomienda una monitorización más frecuente.
Recomendaciones prácticas sobre la utilización de la carga viral
•
•
•
•
Conviene utilizar siempre el mismo tipo de análisis.
Conviene utilizar un laboratorio experimentado en su determinación.
Debe tenerse en cuenta la variabilidad normal del resultado, que puede
ser de hasta medio logaritmo.
Tras comenzar un TARGA nuevo, es aconsejable controlar la carga viral
cada mes, hasta que se negativice.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
•
En pacientes que se encuentran estables con el TARGA, la carga viral
puede controlarse cada 3 o 4 meses.
• En pacientes que se encuentran estables y que no requieren
tratamiento, la carga viral puede controlarse también cada 3 o 4 meses.
• En pacientes con infecciones intercurrentes y en los que han sido
vacunados recientemente, no es aconsejable determinar la carga viral.
• Cuando se obtenga un resultado inesperado, lo más prudente es repetir
la determinación a las 2 a 4 semanas.
También conviene recordar que el resultado de la carga viral para algunos
subtipos del VIH varía con el método de determinación que se emplee.
La carga viral, además de en la sangre, también puede medirse en otros fluidos
biológicos, como el líquido cefalorraquídeo, las secreciones vaginales o el
semen, aunque estas determinaciones poseen poco interés en la práctica
clínica habitual.
Linfocitos CD4
Los linfocitos T CD4 se caracterizan por expresar el receptor CD4 en su
superficie. A estas células también se les conoce con el nombre de linfocitos T
colaboradores. El recuento de estos linfocitos, junto con la determinación de la
carga viral, constituyen las principales herramientas para controlar la infección
por el VIH. Ambas pruebas son de gran utilidad para conocer el riesgo de que
un paciente desarrolle el sida. Todo paciente con infección por el VIH debe
realizarse un recuento de linfocitos CD4 al menos una vez cada seis meses.
Existen dos valores de ese recuento que son clínicamente importantes: el de
400-500 células por mm3 y el de 200 células por mm3. Por encima del primero
de estos valores, las complicaciones propias del sida son prácticamente
inexistentes, y por debajo del segundo es frecuente que aparezcan. El riesgo
es mayor cuanto más profunda es la inmunosupresión, es decir, cuanto menor
es ese recuento, y cuanto más duradera en el tiempo es esa situación de
inmunosupresión.
El recuento de linfocitos CD4 generalmente se realiza mediante la técnica de la
citometría de flujo. Para ello, tras la extracción, las muestras de sangre deben
procesarse antes de transcurridas 18 horas. Es altamente deseable que este
tipo de análisis se lleve a cabo en laboratorios con experiencia en su
realización, y a ser posible, para cada paciente, siempre en el mismo
laboratorio. El límite inferior de lo normal de estas células varía de unos centros
a otros, pero siempre se encuentra por encima de las 400-500 células por mm3.
Existe bastante variabilidad en los resultados de esta determinación,
especialmente cuando las cifras son altas, en cuyo caso diferencias de 50 a
100 células por mm3 no son raras. En un estudio, cuando el valor auténtico era
de 500 células por mm3, el intervalo de confianza del 95 % fue de 297 a 841
células por mm3, y cuando el valor auténtico era de 200 células por mm3, el
intervalo de confianza del 95 % fue de 118 a 337 células por mm3 (Hoover
1993). La figura 2 ilustra la gran variación en el recuento de linfocitos CD4 que
puede producirse a lo largo del tiempo.
116
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Por tanto, un recuento de linfocitos CD4 inesperado o discordante debe
repetirse para confirmarlo, antes de tomar ninguna decisión a partir del mismo.
Si la carga viral es indetectable, a un recuento de linfocitos CD4 discordante,
aunque sea muy bajo, no se le debe dar gran importancia. En tales casos
también puede tenerse en cuenta el porcentaje de linfocitos CD4 y la relación
de linfocitos CD4/CD8, ya que estas dos determinaciones son menos variables
que el propio recuento de linfocitos CD4. En general, un recuento absoluto de
500 linfocitos CD4 por mm3 equivale a un porcentaje del 29 % de dichas
células, y un recuento absoluto de 200 a un porcentaje del 14%. Cada
laboratorio debe definir sus valores normales para todas estas
determinaciones.
600
Linfocitos CD4
550
500
450
400
350
300
250
200
ene-99
jul-99
ene-00
jul-00
ene-01
jul-01
ene-02
jul-02
mes-año
Figura 2. Ejemplo de un paciente en el que se observa una gran variación en
el recuento de linfocitos CD4 a lo largo de cuatro años de seguimiento. La
carga viral permaneció indetectable en todos los controles, y el TARGA no se
modificó en ningún momento.
Los clínicos con frecuencia olvidan que el recuento de linfocitos CD4 es de vital
importancia para los pacientes, y su determinación con frecuencia les provoca
gran ansiedad. Comunicar un resultado inferior al esperado, puede incluso
ocasionar una depresión reactiva en algunos pacientes. Por ello, es
fundamental explicar bien el auténtico significado de este tipo de análisis y sus
posibles oscilaciones desde un principio, con la finalidad de que cuando se
produzca un descenso o un ascenso del resultado, no le ocasione al paciente,
respectivamente, una decepción o una euforia injustificadas.
117
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Por el mismo motivo, es primordial que en todos los casos los pacientes sean
informados de sus recuentos de linfocitos CD4 por facultativos bien
conocedores del tema.
Generalmente la determinación de linfocitos CD4 se realiza al mismo tiempo
que la carga viral, cada tres o cuatro meses, aunque quizás sería suficiente con
intervalos más prolongados.
Factores que pueden influir sobre el resultado del recuento de
linfocitos CD4
Además de la variación que puede haber de unos laboratorios a otros, el
recuento de linfocitos CD4 puede estar influido por otros factores, entre los que
figuran las infecciones intercurrentes, la leucopenia, y el tratamiento con
corticosteroides y con otros inmunosupresores. El ejercicio intenso, las
operaciones o el embarazo pueden hacer que descienda el recuento de
linfocitos CD4.
También existen variaciones a lo largo del día, de modo que el recuento tiende
a ser más bajo al mediodía y más alto a última hora de la tarde (Malone et al.
1990). El estrés psíquico parece influir poco, al contrario de lo que muchos
pacientes creen.
Cinética del recuento de linfocitos CD4 en los pacientes que toman
TARGA
De modo similar a lo que ocurre con la carga viral, tras el inicio del TARGA el
recuento de linfocitos CD4 asciende en dos fases (Renaud et al. 1999, Le
Moing et al. 2002). En los primeros tres o cuatro meses se produce un ascenso
rápido, y a partir de entonces el ascenso es mucho más lento. En un estudio
con casi 1000 pacientes se observó un incremento de 21 células por mm3 al
mes durante los tres primeros meses, y un incremento de 5 células por mm3 al
mes durante los 21 meses siguientes (Le Moing et al. 2002). El rápido aumento
inicial se debe probablemente a una redistribución de las células en el
organismo, y el incremento que se produce posteriormente parece deberse a la
generación de nuevos linfocitos CD4 (Pakker et al. 1998). La disminución de la
apoptosis también puede favorecer la recuperación de linfocitos CD4 (Roger et
al. 2002).
El grado de recuperación del recuento de linfocitos CD4 con el TARGA está
influido por varios factores. La evolución de la carga viral es uno de los que
más influyen, de modo que a mayor supresión mayor incremento de linfocitos
CD4 cabe esperar (Le Moing et al. 2002). El recuento basal de linfocitos CD4
también influye, de modo que la recuperación es mayor si el recuento basal era
más alto (Kaufmann et al. 2000). La existencia de linfocitos CD4 inmaduros al
iniciar el TARGA influye decisivamente en la recuperación posterior del
recuento de dichas células (Notermans et al. 1999).
La edad es otro factor importante: cuanto más grande es el timo, y más activa
permanece la timopoyesis, mayor es el incremente que se produce en el
recuento de linfocitos CD4 con el TARGA (Kolte et al. 2002). Como el timo
tiende a degenerar con la edad, la recuperación de linfocitos CD4 tiende a ser
menor con la edad más avanzada (Viard et al. 2001). De todos modos la
respuesta al TARGA varía mucho de unos sujetos a otros: hay pacientes de 60
118
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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años que experimentan una buena recuperación, y también hay pacientes de
20 años en los que no se produce apenas recuperación.
Aparte del recuento de linfocitos CD4, existen otros tests que permiten conocer
el estado del sistema inmunológico y su capacidad funcional. Entre ellos figuran
diversos análisis de la respuesta a determinados antígenos (Gorochov et al.
1998, Lederman 2001, Lange et al. 2002). En la literatura existen detalladas
revisiones sobre todas estas pruebas (Telenti 2002), que por ahora no son
necesarias en la práctica clínica habitual.
Recomendaciones prácticas sobre la utilización del recuento de
linfocitos CD4
•
•
•
•
•
Conviene utilizar siempre el mismo laboratorio.
Cuanto más alto es el valor, mayor es la variabilidad, en cuyo caso,
además del recuento absoluto, es conveniente considerar el porcentaje
de linfocitos CD4 y el cociente linfocitos CD4/linfocitos CD8.
Cuidado con la interpretación de un recuento inesperadamente bajo. Si
la carga viral está controlada, tal descenso puede no deberse a la acción
del VIH. Sólo está justificado repetir los resultados muy atípicos.
Si la carga viral es indetectable, es suficiente con medir los linfocitos
CD4 una vez cada tres o cuatro meses.
De los resultados del recuento de linfocitos CD4 y de la carga viral
siempre informará al paciente un médico experimentado en el control de
la infección por el VIH.
Otros controles
Además del recuento de linfocitos CD4 y de la carga viral, existen otros
parámetros que deben ser controlados en los pacientes con infección por el
VIH. En la tabla 2.24 se resumen los análisis y exploraciones que deben
efectuarse en todos los pacientes al menos una vez al año. Se trata de
controles recomendados para sujetos asintomáticos y que están estables, con
o sin TARGA. Naturalmente, cuando se inicia o se cambia el tratamiento, o
cuando el paciente presenta algún síntoma, son necesarios otros controles, y
dependiendo del caso concreto pueden hacer falta otros análisis y otras
exploraciones. Cuanto más bajo es el recuento de linfocitos CD4 más
cuidadosa debe ser la evaluación de los pacientes, ya que son más probables
las enfermedades oportunistas.
119
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Tabla 2.24. Controles mínimos que deben realizarse cada año a los pacientes
con infección por el VIH.
-Hemograma, láctico-deshidrogenasa,
transaminasas, creatinina, bilirrubina,
fosfatasas alcalinas, amilasa, γGT y glucosa
Carga viral
Linfocitos CD4
Lípidos
Exploración física
Exploración ginecológica (en mujeres)
Exploración oftalmológica (en pacientes con
< 200 linfocitos CD4 por mm3)
Pacientes en
tratamiento
3-4
Pacientes sin
tratamiento
2-4
3-4
3-4
1-2
3-4
1
3-4
2-4
2-4
1
1-2
1
3-4 (precisan
TARGA)
En pacientes con menos de 200 linfocitos CD4 por mm3, y especialmente en
aquellos con menos de 100, conviene realizar exploraciones oftalmológicas,
especialmente de fondo de ojo, para detectar posibles retinitis por
citomegalovirus. Lo ideal es que las realice un oftalmólogo experimentado en
ese proceso. Conforme se van recuperando los recuentos de linfocitos CD4
con el TARGA pueden ir espaciándose cada vez más las exploraciones
oftalmológicas.
En las mujeres también se recomienda realizar anualmente una exploración
ginecológica que incluya una citología del cuello del útero. En las
recomendaciones europeas se detallan todas las exploraciones y controles a
realizar en los pacientes con infección por el VIH: http://hiv.net/link.php?id=185.
No obstante, en la práctica clínica habitual, no siempre se siguen estrictamente
todas las directrices que figuran en ese documento.
En pacientes bien controlados y asintomáticos no tiene mucho sentido efectuar
de un modo rutinario exploraciones como las siguientes: radiografías,
ecografías, serologías, niveles de ácido láctico, etc.
Un electrocardiograma anual puede estar justificado en pacientes con factores
de riesgo o con enfermedades cardiovasculares, pero tampoco es necesario
para la mayoría de sujetos.
El test de la tuberculina debe realizarse anualmente siempre que todos los
resultados previos del mismo hayan sido negativos.
Monitorización de los niveles plasmáticos de los fármacos
Los niveles plasmáticos de los antirretrovirales dependen de diversos factores,
como la adherencia, la absorción o el metabolismo; por tanto, pueden variar
considerablemente, incluso en un mismo paciente. Para que el tratamiento sea
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
eficaz, es necesario conseguir suficientes niveles plasmáticos (Acosta et al.
2000). En el estudio VIRADAPT, los niveles de IP resultaron más útiles que los
análisis de resistencias a dichos fármacos, para controlar la eficacia del
tratamiento (Durant et al. 2000). En el caso de los ITINAN, también se ha
demostrado la importancia de los niveles plasmáticos para lograr la eficacia
terapéutica (Marzolini et al. 2001, Veldkamp et al. 2001).
Por otra parte, unos niveles plasmáticos altos suponen un mayor riesgo de
efectos secundarios. Así se ha comprobado en el caso de la nefrotoxicidad por
indinavir (Dielemann et al. 1999), los trastornos gastrointestinales por ritonavir
(Gatti et al. 1999), la hepatotoxicidad por nevirapina (González et al. 2002) o la
disfunción del sistema nervioso central por efavirenz (Marzolini et al. 2001).
También se ha comprobado que las erupciones que ocasiona nevirapina
tienden a ser más frecuentes con niveles plasmáticos más altos del
medicamento.
Por todo ello la determinación de los niveles plasmáticos de los fármacos se
está convirtiendo en una importante herramienta en la monitorización de la
respuesta al TARGA. Es de esperar que en el futuro este tipo análisis adquiera
todavía más relevancia. En la literatura existen revisiones detalladas de este
tema: Back et al. 2002 y Burger et al. 2002.
Por ahora existen algunos inconvenientes en la determinación de los niveles
plasmáticos de los antirretrovirales, que limitan su utilidad. Por ejemplo, como
los metabolitos activos de los ITIAN se encuentran a nivel intracelular,
determinar los niveles de estos fármacos no tiene mucho sentido. Y por ello, la
determinación de los niveles plasmáticos de los IP y los ITINAN aporta tan sólo
una información parcial.
Otros problemas que plantea la determinación de niveles son los diferentes
grados de resistencia de las distintas cepas del VIH, las diferencias en la
concentración inhibitoria de los distintos fármacos, las diferencias en la
combinación de los medicamentos con las proteínas plasmáticas, la variación
temporal del los niveles plasmáticos, los problemas metodológicos para
efectuar la determinación y la falta de estandarización de los niveles
terapéuticos de los distintos antirretrovirales.
Por tanto, existen todavía muchas incertidumbres en este asunto, y por ahora
no se contempla la utilización de estas determinaciones en la práctica clínica
habitual.
A continuación figuran algunas circunstancias en las que puede ser
aconsejable el empleo de la determinación de niveles plasmáticos de los
antirretrovirales:
• Combinaciones complejas de fármacos que hacen probables las
interacciones significativas entre ellos.
• Inexplicable falta de eficacia de una combinación de medicamentos.
• Sospecha de insuficiente absorción intestinal.
• Aparición de efectos secundarios inesperados.
• Hepatotoxicidad inesperada.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Undécima parte: Recomendaciones más recientes
sobre el tratamiento de la infección crónica por el
VIH
En noviembre de 2003 se ha publicado una actualización de las
recomendaciones sobre el tratamiento antirretroviral de los EE.UU. (Guidelines
for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents),
que está disponible en: http://www.aidsinfo.nih.gov/. Las principales novedades
que aporta son las siguientes:
• Las combinaciones de tres ITIAN, como tratamiento inicial único, se
desaconsejan, debido a que su eficacia virológica es menor que la de las
combinaciones de TARGA que incluyen IP o ITINAN.
• AZT + 3TC y 3TC + d4T son las parejas de ITIAN de elección para el
TARGA con IP o con ITINAN. 3TC + tenofovir y 3TC + ddI también son
alternativas aceptables para el TARGA con efavirenz.
• Emtricitabina, un ITIAN recientemente comercializado en EE.UU., que se
toma una sola vez al día, puede utilizarse como alternativa al 3TC.
Como emtricitabina y 3TC poseen una estructura similar, se
desaconseja su empleo conjunto.
• ddI + d4T puede ocasionar más efectos secundarios que otras parejas
de ITIAN, por tanto su utilización conjunta se evitará siempre que existan
otras alternativas.
• Atazanavir, un IP recientemente comercializado en EE.UU., posee una
eficacia virológica similar a la de otros IP, pero con la ventaja de que se
administra en una sola dosis al día.
• Los niveles plasmáticos de atazanavir disminuyen si se utiliza
conjuntamente con efavirenz o tenofovir.
• Atazanavir e indinavir no se deben emplear conjuntamente, ya que
ambos producen hiperbilirrubinemia.
• Enfuvirtida, un inhibidor de la entrada del VIH en las células
recientemente comercializado en EE.UU., que sólo se usa por vía
parenteral, puede ser de utilidad en pacientes politratados, combinado
con un TARGA optimizado con la ayuda de análisis de resistencias.
Referencias bibliográficas de todo el capítulo
Abrams DI, Bebchuk JD, Denning ET, et al. Randomized, open-label study of
the impact of two doses of subcutaneous recombinant interleukin-2 on viral
burden in patients with HIV-1 infection and CD4+ cell counts of >or=300/mm3:
CPCRA 059. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29: 221-31.
http://amedeo.com/lit.php?id=11873071
122
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Acosta EP, Kakuda TN, Brundage RC, Anderson PL, Fletcher CV.
Pharmacodynamics of HIV type 1 protease inhibitors. Clin Infect Dis 2000,
Suppl 2:S151-9. http://amedeo.com/lit.php?id=10860900
Ait-Khaled M, Rakik A, Griffin P, et al. Mutations in HIV-1 reverse transcriptase
during therapy with abacavir, lamivudine and zidovudine in HIV-1-infected
adults with no prior antiretroviral therapy. Antivir Ther 2002, 7:43-51.
http://amedeo.com/lit.php?id=12008787
Aladdin H, Ullum H, Katzenstein T, et al. Immunological and virological changes
in antiretroviral naive HIV infected patients randomized to G-CSF or placebo
simultaneously with initiation of HAART. Scand J Immunol 2000, 51:520-5.
http://amedeo.com/lit.php?id=10792845
Albrecht MA, Bosch RJ, Hammer SM, et al. Nelfinavir, efavirenz, or both after
the failure of nucleoside treatment of HIV infection. N Engl J Med 2001,
345:398-407. http://amedeo.com/lit.php?id=11496850
Allavena C, Lafeuillade A, Bentana M, et al. Lopinavir/ritonavir-efavirenz:
preliminary assessment of a potent nucleoside-sparing dual antiretroviral
regimen. Abstract 5798, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona,
Spain.
Angel JB, High K, Rhame F, et al. Phase III study of granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor in advanced HIV disease: effect on infections, CD4 cell
counts and HIV suppression. Leukine/HIV Study Group. AIDS 2000, 14:387-95.
http://amedeo.com/lit.php?id=10770541
Angel JB, Jacobson MA, Skolnik PR, et al. A multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of recombinant human interleukin-10 in HIVinfected subjects. AIDS 2000, 14:2503-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=11101061
Antoniou T, Tseng AL. Interactions between recreational drugs and
antiretroviral agents. Ann Pharmacother 2002, 36:1598-613.
http://amedeo.com/lit.php?id=12243611
Arasteh K, Wood R, Muller M, et al. GW420867X administered to HIV-1infected patients alone and in combination with lamivudine and zidovudine. HIV
Clin Trials 2001, 2:307-16. http://amedeo.com/lit.php?id=11590533
Ault A. FDA warns of potential protease-inhibitor link to hyperglycaemia. Lancet
1997, 349:1819.
AVANTI 2. Randomized, double-blind trial to evaluate the efficacy and safety of
zidovudine plus lamivudine versus zidovudine plus lamivudine plus indinavir in
HIV-infected antiretroviral-naive patients. AIDS 2000, 14:367-74.
http://amedeo.com/lit.php?id=10770538
Back D, Gatti G, Fletcher C, et al. Therapeutic drug monitoring in HIV infection:
current status and future directions. AIDS 2002, Suppl 1:S5-37. Review.
http://amedeo.com/lit.php?id=12035820
Back D, Khoo S, Gibbons S. The role of therapeutic drug level monitoring in
clinical practice. Abstract S20, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
123
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Barreiro P, Soriano V, Blanco F, et al. Risks and benefits of replacing protease
inhibitors by nevirapine in HIV-infected subjects under long-term successful
triple combination therapy. AIDS 2000, 14: 807-12.
http://amedeo.com/lit.php?id=10839588
Bartlett JA, Benoit SL, Johnson VA, et al. Lamivudine plus zidovudine
compared with zalcitabine plus zidovudine in patients with HIV infection. A
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1996, 125:
161-72. http://amedeo.com/lit.php?id=8686973
Bartlett JA, DeMasi R, Quinn J, Moxham C, Rousseau F. Overview of the
effectiveness of triple combination therapy in antiretroviral-naive HIV-1 infected
adults. AIDS 2001, 15: 1369-77. http://amedeo.com/lit.php?id=11504958
Bartlett JA, Johnson J, Herrera G, Sosa N, Rodriguez AE, Shaefer MS.
Abacavir/lamivudine in combination with efavirenz, amprenavir/ritonavir or
stavudine: ESS40001 (CLASS) preliminary 48 week results. Abstract
TuOrB1189, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
Battgay M, Harr T, Sponagel L. Salvage treatment against HIV. Ann Med 1999,
31: 253-60. http://amedeo.com/lit.php?id=10480756
Becker S, Rachlis A, Gill J, et al. Successful Substitution of Protease Inhibitors
with Efavirenz in patients with undetectable viral loads - A prospective,
randomized, multicenter, open-label study (DMP 049). Abstract 20, 8th CROI
2001, Chicago. http://hiv.net/link.php?id=206
Benson CA, Deeks SG, Brun SC, et al. Safety and antiviral activity at 48 weeks
of lopinavir/ritonavir plus nevirapine and 2 nucleoside reverse-transcriptase
inhibitors in HIV type 1-infected protease inhibitor-experienced patients. J Infect
Dis 2002, 185:599-607. http://amedeo.com/lit.php?id=11865416
Bernasconi E, Boubaker K, Junghans C, et al. Abnormalities of body fat
distribution in HIV-infected persons treated with antiretroviral drugs: J Acquir
Immune Defic Syndr 2002, 31:50-5. http://amedeo.com/lit.php?id=12352150
Bethell RC, Allard B, De Muys JM, et al. BCH-13520, a new heterosubstituted
nucleoside analogue, is an effective inhibitor of drug-resistant HIV-1. Abstract
386, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13340.htm
BHIVA Writing Committee, BHIVA Executive Committee. British HIV
Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with
antiretroviral therapy. HIV Med 2001, 2:276-313.
http://www.bhiva.org/guidelines.pdf
Birk M, Svedhem V, Sonnerborg A. Kinetics of HIV-1 RNA and resistanceassociated mutations after cessation of antiretroviral combination therapy. AIDS
2001, 15: 1359-68. http://amedeo.com/lit.php?id=11504957
Blower SM, Aschenbach AN, Gershengorn HB, Kahn JO. Predicting the
unpredictable: transmission of drug-resistant HIV. Nat Med 2001, 7:1016-20.
http://amedeo.com/lit.php?id=11533704
Blum MR, Moxham CP, Kargl DJ, et al. A pharmacokinetic interaction
evaluation of MKC-442 and nelfinavir in healthy male and female volunteers.
124
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Abstract 12380, 12th International AIDS Conference 1998, Geneva,
Switzerland.
Boffito M, Arnaudo I, Raiteri R, et al. Clinical use of lopinavir/ritonavir in a
salvage therapy setting: pharmacokinetics and pharmacodynamics. AIDS 2002,
16:2081-3. http://amedeo.com/lit.php?id=12370509
Bogner JR, Vielhauer V, Beckmann RA, et al. Stavudine versus zidovudine and
the development of lipodystrophy. J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 27: 23744. http://amedeo.com/lit.php?id=11464142
Bonhoeffer S, Rembiszewski M, Ortiz GM, Nixon DF. Risks and benefits of
structured antiretroviral drug therapy interruptions in HIV-1 infection. AIDS
2000, 14:2313-22. http://amedeo.com/lit.php?id=11089619
Bossi P, Roujeau JC, Bricaire F, Caumes E. Stevens-Johnson syndrome
associated with abacavir therapy. Clin Infect Dis 2002,35:902.
Bredt BM, Higuera-Alhino D, Shade SB, et al. Short-term effects of
cannabinoids on immune phenotype and function in HIV-1-infected patients. J
Clin Pharmacol 2002, 42:82S-89S. http://amedeo.com/lit.php?id=12412840
Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by
nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the
pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999,
354:1112-5. http://amedeo.com/lit.php?id=10509516
Brites C, Gilbert MJ, Pedral-Sampaio D, et al. A randomized, placebo-controlled
trial of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and nucleoside
analogue therapy in AIDS. J Infect Dis 2000, 182: 1531-5.
http://amedeo.com/lit.php?id=11023477
Brodt HR, Kamps BS, Gute P, et al. Changing incidence of AIDS-defining
illnesses in the era of antiretroviral combination therapy. AIDS 1997,11:1731-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=9386808
Burger DM, Aarnoutse RE, Hugen PW. Pros and cons of therapeutic drug
monitoring of antiretroviral agents. Curr Opin Infect Dis 2002, 15:17-22.
http://amedeo.com/lit.php?id= 11964901
Cahn P, Percival L, Phanuphak P, et al. Phase II 24-week data from study
AI424-008: Comparative results of BMS-232632, stavudine, lamivudine as
HAART for treatment-naive HIV-infected patients. Abstract 5, 1st IAS
Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2001, Buenos Aires,
Argentina.
Calabrese LH, Lederman MM, Spritzler J, et al. Placebo-controlled trial of
Cyclosporin-A in HIV-1 disease: Implications for solid organ transplantation. J
Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29:359-362.
http://amedeo.com/lit.php?id=11917239
Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebocontrolled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. The Advanced HIV
Disease Ritonavir Study Group. Lancet 1998, 351:543-9.
http://amedeo.com/lit.php?id=9492772
125
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Cameron DW, Japour AJ, Xu Y, et al. Ritonavir and saquinavir combination
therapy for the treatment of HIV infection. AIDS 1999, 13: 213-24.
http://amedeo.com/lit.php?id=10202827
Cardiello PG, van Heeswijk RP, Hassink EA, et al. Simplifying protease inhibitor
therapy with once-daily dosing of saquinavir soft-gelatin capsules/ritonavir
(1600/100 mg): HIVNAT study. J AIDS 2002, 29:464-70.
http://amedeo.com/lit.php?id=11981362
Carosi G, Castelli F, Suter F, et al. Antiviral potency of HAART regimens and
clinical success are not strictly coupled in real life conditions: evidence from the
MASTER-1 study. HIV Clin Trials 2001, 2:399-407.
http://amedeo.com/lit.php?id=11673814
Carr A, Chuah J, Hudson J, et al. A randomised, open-label comparison of
three HAART regimens including two nucleoside analogues and indinavir for
previously untreated HIV-1 infection: the OzCombo1 study. AIDS 2000,
14:1171-80. http://amedeo.com/lit.php?id=10894281
Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2000, 356:
1423-30
Carr A, Hudson J, Chuah J, et al. HIV protease inhibitor substitution in patients
with lipodystrophy: a randomized, controlled, open-label, multicentre study.
AIDS 2001, 15: 1811-22. http://amedeo.com/lit.php?id=11579243
Carr A, Workman C, Smith DE, et al. Abacavir substitution for nucleoside
analogs in patients with HIV lipoatrophy: a randomized trial. JAMA 2002,
288:207-15. http://amedeo.com/lit.php?id=12095385
Casado JL, Perez-Elias MJ, Antela A, et al. Predictors of long-term respones to
protease inhibitor therapy in a cohort of HIV-infected patients. AIDS. 1998,
12:F131-F135. http://amedeo.com/lit.php?id=9708403
Chaisson RE, Keruly JC, Moore RD. Association of initial CD4 cell count and
viral load with response to HAART. JAMA 2000, 284:3128-29. Originalarbeit:
http://hiv.net/link.php?id=204
Chavanet P, Piroth L, Grappin M, et al. Randomized salvage therapy with
saquinavir-ritonavir versus saquinavir-nelfinavir for highly protease inhibitorexperienced HIV-infected patients. HIV Clin Trials 2001, 2:408-12.
http://amedeo.com/lit.php?id=11673815
Chen Z, Hu B, Huang W. HIV-1 mutants less susceptible to SCH-D, a novel
small-molecule antagonist of CCR5. Abstract 396, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13946.htm
Chene G, Angelini E, Cotte L, et al. Role of long-term nucleoside-analogue
therapy in lipodystrophy and metabolic disorders in HIV-infected patients. Clin
Infect Dis 2002, 34: 649-57. http://amedeo.com/lit.php?id=11810598
Chong Y, Borroto-Esoda K, Furman PA, Schinazi RF, Chu CK. Molecular
mechanism of DAPD/DXG against zidovudine- and lamivudine-drug resistant
mutants: a molecular modelling approach. Antivir Chem Chemother 2002,
13:115-28. http://amedeo.com/lit.php?id=12238529
126
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Chun TW, Davey RT Jr, Engel D, Lane HC, Fauci AS. Re-emergence of HIV
after stopping therapy. Nature 1999, 401:874-5.
Chun TW, Davey RT Jr, Ostrowski M, et al. Relationship between pre-existing
viral reservoirs and the re-emergence of plasma viremia after discontinuation of
HAART. Nat Med 2000, 6:757-761. http://amedeo.com/lit.php?id=10888923
Chun TW, Engel D, Mizell SB, et al. Effect of interleukin-2 on the pool of latently
infected, resting CD4+ T cells in HIV-1-infected patients receiving HAART. Nat
Med 1999, 5:651-5. http://amedeo.com/lit.php?id=10371503
Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations
between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001, 23:1296310. http://amedeo.com/lit.php?id=11558866
Clotet B, Lazzarin A, Cooper D, et al. Enfuvirtide (T-20) in combination with an
optimized background (OB) regimen vs. OB alone in patients with prior
experience resistance to each of the three classes of approved antiretrovirals in
Europe and Australia. Abstract LbOr19A, XIV International AIDS Conference
2002, Barcelona, Spain.
Clumeck N, Goebel F, Rozenbaum W, et al. Simplification with abacavir-based
triple nucleoside therapy versus continued protease inhibitor-based HAART in
HIV-1-infected patients with undetectable plasma HIV-1 RNA. AIDS 2001, 15:
1517-26. http://amedeo.com/lit.php?id=11504984
Cohen C, Shen Y, Rode R, et al. Effect of Nucleoside (NRTI) intensification on
prevalence of morphologic abnormalities (moas) at year 5 of ritonavir plus
saquinavir therapy in an HIV-infected cohort. Abstract 683, 9th CROI 2002,
Seattle, USA.
Cohen Stuart JW, Schuurman R, Burger DM, et al. Randomized trial comparing
saquinavir soft gelatin capsules versus indinavir as part of triple therapy
(CHEESE study). AIDS 1999, 13: F53-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=10357371
Colonno RJ, Friborg J, Rose RE, Lam E, Parkin N. Identification of amino acid
substitutions correlated with reduced atazanavir susceptibility in patients treated
with atazanavir-containing regimens. Antiviral Ther 2002, 7:S4. Abstract 4.
Colven R, Harrington RD, Spach DH, Cohen CJ, Hooton TM. Retroviral
rebound syndrome after cessation of suppressive ART in three patients with
chronic HIV infection. Ann Intern Med 2000, 133: 430-4.
http://amedeo.com/lit.php?id=10975960
Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate
and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet 1994, 343:87181. http://amedeo.com/lit.php?id=7908356
Condra JH, Petropoulos CJ, Ziermann R, et al. Drug resistance and predicted
virologic responses to HIV type 1 protease inhibitor therapy. J Infect Dis 2000,
182: 758-65. http://amedeo.com/lit.php?id=10950769
127
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Condra JH, Schleif WA, Blahy OM, et al. In vivo emergence of HIV-1 variants
resistant to multiple protease inhibitors. Nature 1995, 374:569-71.
http://amedeo.com/lit.php?id=7700387
Consensus Statement on Antiretroviral Treatment for AIDS in Poor Countries by
Individual Members of the Faculty of Harvard University. 2001.
http://hiv.net/link.php?id=182
Conway B, Prasad J, Reynolds R, et al. Nevirapine and protease inhibitorbased regimens in a directly observed therapy program for intravenous drug
users. Abstract 545, 9th CROI Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13231.htm
Conway B. Initial therapy with protease inhibitor-sparing regimens: evaluation of
nevirapine and delavirdine. Clin Infect Dis. 2000, Suppl 2:S130-4.
http://amedeo.com/lit.php?id=10860897
Corbett AH, Rublein JC. DAPD. Curr Opin Investig Drugs 2001, 2:348-53.
http://amedeo.com/lit.php?id=11575703
Coste J, Montes B, Reynes J, et al. Comparative evaluation of three assays for
the quantitation of HIV type 1 RNA in plasma. J Med Virol 1996, 50:293-302.
http://amedeo.com/lit.php?id=8950685
Cote HC, Brumme ZL, Craib KJ, et al. Changes in mitochondrial DNA as a
marker of nucleoside toxicity in HIV-infected patients. N Engl J Med 2002,
346:811-20. http://amedeo.com/lit.php?id=11893792
Cozzi Lepri A, Phillips AN, d'Arminio Monforte A, et al. When to start HAART in
chronically HIV-infected patients: evidence from the ICONA study. AIDS 2001,
15:983-90. http://amedeo.com/lit.php?id=11399980
Cozzi-Lepri A, Phillips AN, d'Arminio Monforte A, et al. Virologic and
immunologic response to regimens containing nevirapine or efavirenz in
combination with 2 nucleoside analogues in the Italian Cohort Naive
Antiretrovirals (I.Co.N.A.) study. J Infect Dis 2002, 185: 1062-9.
http://amedeo.com/lit.php?id=11930316
Cu-Uvin S, Caliendo AM, Reinert S, et al. Effect of HAART on cervicovaginal
HIV-1 RNA. AIDS 2000, 14: 415-21. http://amedeo.com/lit.php?id=10770544
D'Aquila RT, Hughes MD, Johnson VA, et al. Nevirapine, zidovudine, and
didanosine compared with zidovudine and didanosine in patients with HIV-1
infection. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med
1996, 124:1019-30. http://amedeo.com/lit.php?id=8633815
Davey RT Jr, Bhat N, Yoder C, et al. HIV-1 and T cell dynamics after
interruption of HAART in patients with a history of sustained viral suppression.
Proc Natl Acad Sci U S A 1999, 96:15109-14.
http://amedeo.com/lit.php?id=10611346
Davey RT JR, Murphy RL, Graziano FM, et al. Immunologic and virologic
effects of subcutaneous interleukin 2 in combination with ART: A randomized
controlled trial. JAMA 2000, 284: 183-9.
http://amedeo.com/lit.php?id=10889591
128
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Davidson M, Min YI, Holbrook JT, et al. Use of filgrastim as adjuvant therapy in
patients with AIDS-related cytomegalovirus retinitis. AIDS 2002, 16: 757-65.
http://amedeo.com/lit.php?id=11964532
De Jong MD, de Boer RJ, de Wolf F, et al. Transient overshoot of HIV-1
viraemia after early discontinuation of antiretroviral treatment: role of target cell
availability. AIDS 1997, 11:F79-84 http://amedeo.com/lit.php?id=9302437
Debyser Z, Cherepanov P, Van Maele B, et al. In search of authentic inhibitors
of HIV-1 integration. Antivir Chem Chemother 2002, 13:1-15.
http://amedeo.com/lit.php?id=12180645
Deeks SG, Barbour JD, Grant RM, Martin JN. Duration and predictors of CD4
T-cell gains in patients who continue combination therapy despite detectable
plasma viremia. AIDS 2002, 16: 201-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11807304
Deeks SG, Grant RM, Beatty GW, et al. Activity of a ritonavir plus saquinavircontaining regimen in patients with virologic evidence of indinavir or ritonavir
failure. AIDS 1998, 12: F97-102. http://amedeo.com/lit.php?id=9677159
Deeks SG, Hecht FM, Swanson M, et al. HIV RNA and CD4 cell count response
to protease inhibitor therapy in an urban AIDS clinic: response to both initial and
salvage therapy. AIDS 1999, 13: F35-43.
http://amedeo.com/lit.php?id=10397555
Deeks SG, Smith M, Holodniy M, Kahn JO. HIV-1 protease inhibitors. A review
for clinicians. JAMA 1997, 277: 145-53. http://amedeo.com/lit.php?id=8990341
Deeks SG, Wrin T, Liegler T, et al. Virologic and immunologic consequences of
discontinuing combination antiretroviral-drug therapy in HIV-infected patients
with detectable viremia. N Engl J Med 2001, 344: 472-80.
http://amedeo.com/lit.php?id=11172188
Deeks SG. Determinants of virological response to antiretroviral therapy:
implications for long-term strategies. Clin Infect Dis 2000, 30 Suppl 2: S177-84.
http://amedeo.com/lit.php?id=10860903
Delaugerre C, Valantin MA, Mouroux M, et al. Re-occurrence of HIV-1 drug
mutations after treatment re-initiation following interruption in patients with
multiple treatment failure. AIDS 2001, 15: 2189-91.
http://amedeo.com/lit.php?id=11684940
Delehanty J, Wakeford C, Hulett L, et al. A phase I/II randomized, controlled
study of FTC versus 3TC in HIV-infected patients. Abstract 16, 6th CROI 1999,
Chicago, USA.
Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of
zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIVinfected
individuals. Lancet 1996, 348: 283-91. http://amedeo.com/lit.php?id=8709686
Demeter LM, Hughes MD, Coombs RW, et al. Predictors of virologic and clinical
outcomes in HIV-1-infected patients receiving concurrent treatment with
indinavir, zidovudine, and lamivudine. ACTG Protocol 320. Ann Intern Med
2001, 135: 954-64. http://amedeo.com/lit.php?id=11730396
129
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Den Brinker M, Wit FW, Wertheim-van Dillen PM, et al. Hepatitis B and C virus
co-infection and the risk for hepatotoxicity of HAART in HIV-1 infection. AIDS
2000, 14: 2895-902. http://amedeo.com/lit.php?id=11153671
Descamps D, Flandre P, Calvez V, et al. Mechanisms of virologic failure in
previously untreated HIV-infected patients from a trial of induction-maintenance
therapy. Trilege. JAMA 2000, 283: 205-11.
http://amedeo.com/lit.php?id=10634336
Desquilbet L, Deveau C, Goujard C, et al. Increase in at-risk sexual behaviour
among HIV-1-infected patients followed in the French PRIMO cohort. AIDS
2002, 16:2329-33. http://amedeo.com/lit.php?id=12441806
Devereux HL, Youle M, Johnson MA, Loveday C. Rapid decline in detectability
of HIV-1 drug resistance mutations after stopping therapy. AIDS 1999, 13:
F123-7. http://amedeo.com/lit.php?id=10630517
Dieleman JP, Gyssens IC, van der Ende ME, de Marie S, Burger DM.
Urological complaints in relation to indinavir plasma concentrations in HIVinfected patients. AIDS 1999, 13:473-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10197375
Dorman KS, Kaplan AH, Lange K, Sinsheimer JS. Mutation takes no vacation:
can structured treatment interruptions increase the risk of drug-resistant HIV-1?
J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 25: 398-402.
http://amedeo.com/lit.php?id=11141239
Dornadula G, Zhang H, Van Uitert B, et al. Residual HIV-1 RNA in blood plasma
of patients taking suppressive HAART. JAMA 1999, 282:1627-32.
http://amedeo.com/lit.php?id=10553788
Dragstedt UB, Gerstoft J, Youle M. The interim analysis of a phase IV
randomised, open-label, multicentre trial to evaluate the safety and efficacy of
lopinavir/ritonavir (400mg/100mg bid) versus saquinavir/ritonavir
(1000mg/100mg bid) in adult HIV-1 infected patients. Abstract 14.5, 6th
International Congress on Drug Therapy in HIV Infection 2002, Glasgow,
Scotland
Durant J, Clevenbergh P, Garraffo R, et al. Importance of protease inhibitor
plasma levels in HIV-infected patients treated with genotypic-guided therapy:
pharmacological data from the Viradapt Study. AIDS 2000, 14:1333-9.
http://amedeo.com/lit.php?id=10930147
Duval X, Lamotte C, Race E, et al. Amprenavir inhibitory quotient and virological
response in HIV-infected patients on an amprenavir-containing salvage regimen
without or with ritonavir. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46:570-4.
http://amedeo.com/lit.php?id=11796381
Dybul M, Chun TW, Yoder C, et al. Short-cycle structured intermittent treatment
of chronic HIV infection with highly active antiretroviral therapy: effects on
virologic, immunologic, and toxicity parameters. Proc Natl Acad Sci U S A.
2001, 98: 15161-6. Original-Artikel:
http://www.pnas.org/cgi/content/full/98/26/15161
130
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Dybul M, Hidalgo B, Chun TW, et al. Pilot study of the effects of intermittent
interleukin-2 on HIV-specific immune responses in patients treated during
recently acquired HIV infection. J Infect Dis 2002; 185: 61-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=11756982
Egger M, May M, Chene G, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients starting
HAART: a collaborative analysis of prospective studies. Lancet 2002, 360:11929. http://amedeo.com/lit.php?id=12126821
Emery S, Abrams DI, Cooper DA, et al. The evaluation of subcutaneous
proleukin (interleukin-2) in a randomized international trial: rationale, design,
and methods of ESPRIT. Control Clin Trials 2002; 23:198-220.
http://amedeo.com/lit.php?id=11943448
Eron J, Merigan T, Kilby M, et al. for the T1249-101 Study Group. A 14-day
assessment of the safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of T-1249, a
peptide inhibitor of membrane fusion. Abstract 14, 8th CROI 2001, Chicago,
USA.
Eron JJ JR, Murphy RL, Peterson D, et al. A comparison of stavudine,
didanosine and indinavir with zidovudine, lamivudine and indinavir for the initial
treatment of HIV-1 infected individuals: selection of thymidine analog regimen
therapy (START II). AIDS 2000, 14: 1601-10.
http://amedeo.com/lit.php?id=10983647
Eron JJ JR. HIV-1 protease inhibitors. Clin Infect Dis 2000, 30 Suppl 2: S16070. http://amedeo.com/lit.php?id=10860901
Eron JJ, Bernstein B, King M. Once-daily vs twice-daily kaletra
(lopinavir/ritonavir) in antiretroviral-naïve HIV+ patients: 48-week follow-up.
Abstract 409, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
Eron JJ, Haubrich R, Lang W, et al. A phase II trial of dual protease inhibitor
therapy: amprenavir in combination with indinavir, nelfinavir, or saquinavir. J
Acquir Immune Defic Syndr 2001, 26: 458-61.
http://amedeo.com/lit.php?id=11391165
Eron JJ, Yetzer ES, Ruane PJ, et al. Efficacy, safety, and adherence with a
twice-daily combination lamivudine/zidovudine tablet formulation, plus a
protease inhibitor, in HIV infection. AIDS 2000, 14: 671-81.
http://amedeo.com/lit.php?id=10807190
Eshleman SH, Jackson JB. Nevirapine resistance after single dose prophylaxis.
AIDS Rev 2002, 4:59-63. http://amedeo.com/lit.php?id=12152519
Farber CM, Barath AA, Dieye T. The effects of immunization in HIV type 1
infection. N Engl J Med 1996, 335:817; discussion 818-9.
Fätkenheuer G, Hoetelmans RM, Hunn N, et al. Salvage therapy with regimens
containing ritonavir and saquinavir in extensively pretreated HIV-infected
patients. AIDS 1999, 13: 1485-9. http://amedeo.com/lit.php?id=10465071
Fätkenheuer G, Römer K, Cramer P, Franzen C, Salzberger B. High rate of
changes of first antiretroviral combination regimen in an unselected cohort of
HIV-1 infected patients. Abstract 50, 8th ECCAT 2001, Athens, Greece.
131
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Fätkenheuer G, Theisen A, Rockstroh J, et al. Virological treatment failure of
protease inhibitor therapy in an unselected cohort of HIV-infected patients.
AIDS 1997, 11:F113-6. http://amedeo.com/lit.php?id=9386799
Felipe G, Hernando K, Antonia SM, et al. An open randomized study comparing
D4T + DDI and nevirapine (qD) vs. D4T+DDI and nevirapine BID in
antiretroviral-naive, chronic HIV-1-infected patients in very early stages:
Spanish scan study. Final Results. Abstract 1156, XIII International AIDS
Conference 2000, Durban, South Africa.
Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz SL, et al. Pharmacokinetic
interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative
volunteers: ACTG Study A5047. AIDS 2002, 16:569-77.
http://amedeo.com/lit.php?id=11873000
Finzi D, Blankson J, Siliciano JD, et al. Latent infection of CD4+ T cells provides
a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective
combination therapy. Nat Med 1999, 5: 512-7.
http://amedeo.com/lit.php?id=10229227
Fisac C, Fumero E, Crespo M, et al. Metabolic and body composition changes
in patients switching from a PI-containing regimen to abacavir, efavirenz or
nevirapine. 12 month results of a randomized study (Lipnefa). Abstract
ThPE7354, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
Fischl M, Castro J, Monroig R, et al. Impact of directly observed therapy on
long-term outcomes in HIV clinical trials. Abstract 528, 8th CROI 2001, Chicago,
USA. http://hiv.net/link.php?id=203
Fischl M, Ribaudo H, Collier C, et al. A randomized trial comparing 2 4-drug
antiretroviral regimens with a 3-drug regimen in advanced hiv disease. Astract
41, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/12847.htm
Flander P, Raffi F, Descamps D, et al. Final analysis of the Trilege inductionmaintenance trial: results at 18 months. AIDS 2002, 16:561-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=11872999
Foudraine NA, de Jong JJ, Weverling J, et al. An open randomized controlled
trial of zidovudine plus lamivudine versus stavudine plus lamivudine. AIDS
1998, 12: 1513-9. http://amedeo.com/lit.php?id=9727573
Frank I. Once-daily HAART: toward a new treatment paradigm. J Acquir
Immune Defic Syndr 2002, Suppl 1:10-5.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13596.htm
Franti M, Nagashima K, Maddon P, et al. The CCR5 co-receptor inhibitor PRO
140 effectively controls established HIV-1 infection in vivo. Abstract 403, 9th
CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13641.htm
Franti M, O’Neill T, Maddon P, et al. PRO 542 (CD4-IgG2) has a profound
impact on HIV-1 replication in the hu-PBL-SCID mouse model. Abstract 401, 9th
CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13664.htm
132
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Freedberg KA, Losina E, Weinstein MC, et al. The cost effectiveness of
combination antiretroviral therapy for HIV disease. N Engl J Med 2001,
344:824-31. http://amedeo.com/lit.php?id=11248160
French M, Amin J, Roth N, et al. Randomized, open-label, comparative trial to
evaluate the efficacy and safety of three antiretroviral drug combinations
including two nucleoside analogues and nevirapine for previously untreated
HIV-1 Infection: the OzCombo 2 study. HIV Clin Trials 2002, 3:177-85.
http://amedeo.com/lit.php?id=12032876
Friedl AC, Ledergerber B, Flepp M, et al. Response to first protease inhibitorand efavirenz-containing antiretroviral combination therapy. The Swiss HIV
Cohort Study. AIDS 2001, 15: 1793-800.
http://amedeo.com/lit.php?id=11579241
Friedland GH, Williams A. Attaining higher goals in HIV treatment: the central
importance of adherence. AIDS 1999, 13 Suppl 1: S61-72.
http://amedeo.com/lit.php?id=10546786
Fujiwara T, Sato A, el-Farrash M, et al. S-1153 inhibits replication of known
drug-resistant strains of HIV-1. Antimicrob Agents Chemother 1998, 42:1340-5.
Original-Artikel
http://aac.asm.org/cgi/content/full/42/6/1340?view=full&pmid=9624472
Fujiwara T. Phase 1 multiple oral dose safety and pharmacokinetic study of S1360, an HIV integrase inhibitor with healthy volunteers. Abstract TuPeB4431,
XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
Fumaz CR, Tuldra A, Ferrer MJ, et al. Quality of life, emotional status, and
adherence of HIV-1-infected patients treated with efavirenz versus PI-containing
regimens. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29:244-53.
http://amedeo.com/lit.php?id=11873073
Furtado MR, Callaway DS, Phair JP, et al. Persistence of HIV-1 transcription in
peripheral-blood mononuclear cells in patients receiving potent antiretroviral
therapy. N Engl J Med 1999, 340:1614-22.
http://amedeo.com/lit.php?id=10341273
Galli M, Ridolfo AL, Adorni F, et al. Body habitus changes and metabolic
alterations in protease inhibitor-naive HIV-1-infected patients treated with two
nucleoside reverse transcriptase inhibitors. J Acquir Immune Defic Syndr 2002,
29: 21-31. http://amedeo.com/lit.php?id=11782586
Garcia de Olalla P, Knobel H, Carmona A, et al. Impact of adherence and
HAART on survival in HIV-infected patients. J Acquir Imm Defic Syndr 2002,
30:105-10. http://amedeo.com/lit.php?id=12048370
Garcia F, Knobel H, Sambeat MA, et al. Comparison of twice-daily stavudine
plus once- or twice-daily didanosine and nevirapine in early stages of HIV
infection: the scan study. AIDS 2000, 14:2485-94.
http://amedeo.com/lit.php?id=11101059
133
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Garcia F, Plana M, Ortiz GM, et al. The virological and immunological
consequences of structured treatment interruptions in chronic HIV-1 infection.
AIDS 2001, 15: F29-40. http://amedeo.com/lit.php?id=11416735
Garcia F, Plana M, Vidal C, et al. Dynamics of viral load rebound and
immunological changes after stopping effective antiretroviral therapy. AIDS
1999, 13: F79-86 http://amedeo.com/lit.php?id=10449278
Gartland M. AVANTI 3: a randomized, double-blind trial to compare the efficacy
and safety of lamivudine plus zidovudine versus lamivudine plus zidovudine
plus nelfinavir in HIV-1-infected antiretroviral-naive patients. Antivir Ther 2001,
6:127-34. http://amedeo.com/lit.php?id=11491417
Gatell JM, Lange J, Arnaiz JA, et al. A randomized study comparing continued
indinavir (800 mg tid) vs switching to indinavir/ritonavir (800/100 mg bid) in HIV
patients having achieved viral load suppression with indinavir plus 2 nucleoside
analogues The BID Efficacy and Safety Trial (BEST). Abstract WeOrB484, XIII
International AIDS Conference 2000, Durban, South Africa.
Gatti G, Di Biagio A, Casazza R, et al. The relationship between ritonavir
plasma levels and side-effects: implications for therapeutic drug monitoring.
AIDS 1999, 13:2083-9. http://amedeo.com/lit.php?id= 10546861
Gazzard B, Pozniak A, Arasteh K, et al. TMC125, A next-generation NNRTI,
demonstrates high potency after 7 days therapy in treatment-experienced HIV1-infected individuals with phenotypic NNRTI resistance. Abstract 4, 9th CROI
2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/14022.htm
Gerard Y, Maulin L, Yazdanpanah Y, et al. Symptomatic hyperlactataemia: an
emerging complication of ART. AIDS 2000, 14:2723-30.
http://amedeo.com/lit.php?id=11125891
Gerstoft J, Dragstedt UB, Cahn P. Final analysis of a randomised trial to
evaluate safety and efficacy of indinavir/ritonavir versus saquinavir/ritonavir in
adult HIV-1 infection: the MaxCmin1 trial. Abstract 2853, ICAAC 2002, San
Diego, USA.
Ghani AC, de Wolf F, Ferguson NM, et al. Surrogate markers for disease
progression in treated HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 28:
226-31.. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11694828
Gisolf EH, Jurriaans S, Pelgrom J, et al. The effect of treatment intensification in
HIV-infection: a study comparing treatment with ritonavir/saquinavir and
ritonavir/saquinavir/stavudine. Prometheus Study Group. AIDS 2000, 14:40513. http://amedeo.com/lit.php?id=10770543
Gisolf EH, van Heeswijk RP, Hoetelmans RW, Danner SA. Decreased exposure
to saquinavir in HIV-1-infected patients after long-term antiretroviral therapy
including ritonavir and saquinavir. AIDS 2000, 14: 801-5.
http://amedeo.com/lit.php?id=10839587
Goetz MB, Boscardin WJ, Wiley D, Alkasspooles S. Decreased recovery of
CD4 lymphocytes in older HIV-infected patients beginning HAART. AIDS 2001,
15:1576-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11504992
134
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Goletti D, Weissman D, Jackson RW, et al. Effect of Mycobacterium
tuberculosis on HIV replication. Role of immune activation. J Immunol 1996,
157:1271-8. http://amedeo.com/lit.php?id=8757635
González de Requena D, Núñez M, Jiménez-Nácher I, Soriano V. Liver toxicity
caused by nevirapine. AIDS 2002, 16:290-1.
http://amedeo.com/lit.php?id=11807315
Goodgame JC, Pottage JC Jr, Jablonowski H, et al. Amprenavir in combination
with lamivudine and zidovudine versus lamivudine and zidovudine alone in HIV1-infected antiretroviral-naive adults. Amprenavir PROAB3001 International
Study Team. Antivir Ther 2000, 5: 215-25.
http://amedeo.com/lit.php?id=11075942
Gorochov G, Neumann AU, Kereveur A, et al. Perturbation of CD4+ and CD8+
T-cell repertoires during progression to AIDS and regulation of the CD4+
repertoire during antiviral therapy. Nat Med 1998, 4: 215-21.
http://amedeo.com/lit.php?id=9461196
Gougeon ML, Rouzioux C, Liberman I, et al. Immunological and virological
effects of long term IL-2 therapy in HIV-1-infected patients. AIDS 2001,
15:1729-31. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11546950
Grabar S, Le Moing V, Goujard C, et al. Clinical outcome of patients with HIV-1
infection according to immunologic and virologic response after 6 months of
HAART. Ann Intern Med 2000, 133: 401-10.
http://amedeo.com/lit.php?id=10975957
Grabar S, Pradier C, Le Corfec E, et al. Factors associated with clinical and
virological failure in patients receiving a triple therapy including a protease
inhibitor. AIDS 2000, 14:141-9. http://amedeo.com/lit.php?id=10708284
Graham NM. Metabolic disorders among HIV-infected patients treated with
protease inhibitors: a review. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 25 Suppl 1:
S4-11. http://amedeo.com/lit.php?id=11126425
Greub G, Cozzi-Lepri A, Ledergerber B, et al. Intermittent and sustained lowlevel HIV viral rebound in patients receiving potent antiretroviral therapy. AIDS
2002, 16:1967-9.
Grossman H, Frechette G, Reyes F. Mega-HAART: complex protective
regimens for HAART failure. Antiviral Therapy 1999, 4 (Supplement 1): Abstract
23, 2nd International Workshop on Salvage Therapy for HIV Infection 1999,
Toronto, Canada.
Gulick R, Eron J, Bartlett JA, et al. Complete analysis of T1249-101: Safety,
pharmacokinetics, and antiviral activity of T-1249, a peptide inhibitor of HIV
membrane fusion. Abstract H-1075, 42nd ICAAC, San Diego, USA.
Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. 3-year suppression of HIV viremia with
indinavir, zidovudine, and lamivudine. Ann Intern Med 2000, 133:35-9.
http://amedeo.com/lit.php?id=10877738
135
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. Simultaneous vs sequential initiation of
therapy with indinavir, zidovudine, and lamivudine for HIV-1 infection: 100-week
follow-up. JAMA 1998, 280:35-41.
Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. Treatment with indinavir, zidovudine, and
lamivudine in adults with HIV infection and prior antiretroviral therapy. N Engl J
Med 1997, 337: 734-9. http://amedeo.com/lit.php?id=9287228
Haas DW, Arathoon E, Thompson MA, et al. Comparative studies of two-timesdaily versus three-times-daily indinavir in combination with zidovudine and
lamivudine. AIDS 2000, 14: 1973-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10997402
Haas DW, Fessel WJ, Delapenha RA, et al. Therapy with efavirenz plus
indinavir in patients with extensive prior nucleoside reverse-transcriptase
inhibitor experience: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J
Infect Dis 2001,183:392-400. http://amedeo.com/lit.php?id=11133370
Haas DW, Lavelle J, Nadler JP, et al. A randomized trial of interferon alpha
therapy for HIV type 1 infection. AIDS Res Hum Retrovir 2000, 16:183-90.
http://amedeo.com/lit.php?id=10710206
Haberl A, Gute P, Carlebach A, et al. Once-daily therapy (NVP/DDI/3TC) for the
IVDU HIV-1 infected population of the Frankfurt HIV cohort. Abstract 22398,
12th World AIDS Conference 1998, Geneva, Switzerland.
Hales G, Roth N, Smith D. Possible fatal interaction between protease inhibitors
and methamphetamine. Antivir Ther 2000, 5:19.
Hall CS, Raines CP, Barnett SH, Moore RD, Gallant JE. Efficacy of salvage
therapy containing ritonavir and saquinavir after failure of single protease
inhibitor-containing regimens. AIDS 1999, 13: 1207-12.
http://amedeo.com/lit.php?id=10416524
Hamilton JD, Hartigan PM, Simberkoff MS, et al. A controlled trial of early
versus late treatment with zidovudine in symptomatic HIV infection. N Engl J
Med 1992, 326:437-43. http://amedeo.com/lit.php?id=1346337
Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD et al. A trial comparing nucleoside
monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell
counts from 200 to 500 per cubic millimeter. N Engl J Med 1996, 335:1081-90.
http://amedeo.com/lit.php?id=8813038
Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside
analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of
200 per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials Group 320 Study Team. N
Engl J Med 1997, 337:725-33. http://amedeo.com/lit.php?id=9287227
Hammer SM, Vaida F, Bennett KK, et al. Dual vs single protease inhibitor
therapy following antiretroviral treatment failure: a randomized trial. JAMA 2002,
288: 169-80. http://amedeo.com/lit.php?id=12095381
Harley W, DeJeus E, Pistole M, et al. A 24-week randomized, controlled, openlabel evaluation of adherence and convenience of continuing indinavir versus
switching to ritonavir/indinavir 400/400 mg bid. Abstract 334, 8th CROI 2001,
136
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Chicago, USA.
http://www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/334.htm
Harrigan PR, Whaley M, Montaner JS. Rate of HIV-1 RNA rebound upon
stopping antiretroviral therapy. AIDS 1999; 13: F59-62.
http://amedeo.com/lit.php?id=10371167
Harrington M, Carpenter CC. Hit HIV-1 hard, but only when necessary. Lancet
2000, 355:2147-52. http://amedeo.com/lit.php?id=10902643
Harrington RD, Woodward JA, Hooton TM, Horn JR. Life-threatening
interactions between HIV-1 protease inhibitors and the illicit drugs MDMA and
gamma-hydroxybutyrate. Arch Intern Med 1999, 159:2221-4.
Harris M. Evaluation of the pharmacokinetics of the concurrent administration of
two NNRTIs, nevirapine/delavirdine and nevirapine/efavirenz, in patients
receiving multi-drug rescue therapy. Abstract 14, 3rd International Workshop on
Salvage Therapy for HIV Infection 2000, Chicago, USA.
Haslett PA, Nixon DF, Shen Z, et al. Strong HIV-specific CD4+ T cell responses
in a cohort of chronically infected patients are associated with interruptions in
anti-HIV chemotherapy. J Infect Dis 2000, 181: 1264-72.
http://amedeo.com/lit.php?id=10751137
Hatano H, Miller KD, Yoder CP, et al. Metabolic and anthropometric
consequences of interruption of HAART. AIDS 2000, 14: 1935-42.
http://amedeo.com/lit.php?id=10997397
Hatano H, Vogel S, Yoder C, et al. Pre-HAART HIV burden approximates postHAART viral levels following interruption of therapy in patients with sustained
viral suppression. AIDS 2000, 14: 1357-63.
http://amedeo.com/lit.php?id=10930150
Hatzakis A, Gargalianos P, Kiosses V, et al. Low-dose IFN-alpha monotherapy
in treatment-naive individuals with HIV-1 infection: evidence of potent
suppression of viral replication. J Interferon Cytokine Res 2001, 21:861-9.
http://amedeo.com/lit.php?id= 11710999
Haubrich RH, Kemper CA, Hellmann NS, et al. The clinical relevance of nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor hypersusceptibility: a prospective
cohort analysis. AIDS 2002, 16:F33-40. http://amedeo.com/lit.php?id=11782591
Havlir DV, Bassett R, Levitan D, et al. Prevalence and predictive value of
intermittent viremia with combination HIV therapy. JAMA 2001, 286:171-9.
http://amedeo.com/lit.php?id=11448280
Havlir DV, Gilbert PB, Bennett K, et al. Effects of treatment intensification with
hydroxyurea in HIV-infected patients with virologic suppression. AIDS 2001, 15:
1379-88. http://amedeo.com/lit.php?id=11504959
Havlir DV, Marschner IC, Hirsch MS, et al. Maintenance antiretroviral therapies
in HIV infected patients with undetectable plasma HIV RNA after triple-drug
therapy. ACTG 343 Team. N Engl J Med 1998, 339:1261-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=9791141
137
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Havlir DV, Tierney C, Friedland GH, et al. In vivo antagonism with zidovudine
plus stavudine combination therapy. J Infect Dis 2000, 182: 321-5.
http://amedeo.com/lit.php?id=10882616
Hawley P, Diniz-Piraino S, Paxton W. et al. Absence of risk of vasculitis in a hiv
population taking capravirine-results of an active monitoring plan. Abstract
TuPeB4549. XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain
Hawley-Foss N, Mbisa G, Lum JJ, et al. Effect of cessation of HAART during a
discordant response: implications for scheduled therapeutic interruptions. Clin
Infect Dis 2001, 33: 344-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11438900
Hazuda D. Integrase inhibitors. Abstract MoOrA137, XIV International AIDS
Conference 2002, Barcelona, Spain.
Hellinger JA, Iwane MK, Smith JJ, et al. A randomized study of the safety and
antiretroviral activity of hydroxyurea combined with didanosine in persons
infected with HIV type 1. J Infect Dis 2000, 181: 540-7.
http://amedeo.com/lit.php?id=10669337
Hendrix C, Collier AC, Lederman M, et al. AMD-3100 CXCR4 receptor blocker
fails to reduce HIV viral load by > 1 log following 10-day continuous infusion.
Abstract 391, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13704.htm
Hengge UR, Goos M, Esser S, et al. Randomized, controlled phase II trial of
subcutaneous interleukin-2 in combination with HAART in HIV patients. AIDS
1998; 12: F225-34. http://amedeo.com/lit.php?id=9863864
Henry K, Erice A, Tierney C, et al. A randomized, controlled, double-blind study
comparing the survival benefit of four different reverse transcriptase inhibitor
therapies (three-drug, two-drug, and alternating drug) for the treatment of
advanced AIDS. ACTG 193A Study Team. J AIDS Hum Retrovirol 1998,19:33949. http://amedeo.com/lit.php?id=9833742
Henry K, Lalezari J, O'Hearn M, et al. Enfuvirtide (T-20) in combination with an
optimized background (OB) regimen vs. OB alone in patients with prior
experience resistance to each of the three classes of approved antiretrovirals in
North America and Brazil. Abstract LbOr19B, XIV International AIDS
Conference 2002, Barcelona, Spain.
Herman JS, Ives NJ, Nelson M, et al. Incidence and risk factors for the
development of indinavir-associated renal complications. J Antimicrob
Chemother 2001, 48:355-360.
Hetherington S, Hughes AR, Mosteller M, et al. Genetic variations in HLA-B
region and hypersensitivity reactions to abacavir. Lancet 2002, 359:1121-2.
http://amedeo.com/lit.php?id=11943262
Hirschel B, Fagaard C, Oxenius A, et al. SSITT: a prospective trial of treatment
interruption in HIV infection. Abstract 528, 9th CROI 2002, Seattle, USA
HIV Trialists' Collaborative Group. Zidovudine, didanosine, and zalcitabine in
the treatment of HIV infection: meta-analyses of the randomised evidence.
Lancet 1999, 353: 2014-25. http://amedeo.com/lit.php?id=10376616
138
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, Chen W, Leonard JM, Markowitz M. Rapid
turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature
1995, 373:123-6. http://amedeo.com/lit.php?id=7816094
Ho DD, Zhang L. HIV-1 rebound after anti-retroviral therapy. Nat Med 2000,
6:736-737. http://amedeo.com/lit.php?id=11919491
Ho DD. Time to hit HIV, early and hard. N Engl J Med 1995, 333:450-1.
Hoffmann C, Chow KU, Wolf E, et al. HIV-associated Hodgkin's Disease in the
era of HAART - is there an improvement in survival? Abstract 504, DGHO
München 2002.
Hoffmann C, Jaegel-Guedes E, Wolf E, et al. PI to Efavirenz switch effect on
lipids in HIV-positive patients. Abstract WePeB4185, XIII International AIDS
Conference 2000, Durban, South Africa.
Hoffmann C, Jaegel-Guedes E, Wolf E, et al. PI-sparing in ART-naive HIV+
patients: Efficacy and Tolerability of D4T/DDI plus Efavirenz (EFV) vs D4T/DDI
plus Abacavir (ABC). Abstract WePeB4181, XIII International AIDS Conference
2000, Durban, South Africa
Hogg R, Yip B, Chan K. Non-adherence to triple combination therapy is
predictive of AIDS progression and death in HIV-positive men and women.
Abstract TuOrB419, 13th International AIDS Conference 2000, Durban, South
Africa.
Hogg RS, Yip B, Chan KJ, et al. Rates of disease progression by baseline CD4
cell count and viral load after initiating triple-drug therapy. JAMA 2001,
286:2568-77. http://hiv.net/link.php?id=205
Hoover DR. Would confirmatory retesting of CD4+ cells to verify AIDS status be
too expensive? J Acquir Immune Defic Syndr 1993, 6:537-9.
Hosseinipour M, Cohen MS, Vernazza PL, Kashuba AD. Can antiretroviral
therapy be used to prevent sexual transmission of HIV type 1? Clin Infect Dis
2002, 34:1391-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11981736
Hugen PW, Burger DM, ter Hofstede HJ, et al. Dose-finding study of a oncedaily indinavir/ritonavir regimen. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 25: 236-45.
http://amedeo.com/lit.php?id=11115954
Hughes MD, Johnson VA, Hirsch MS, et al. Monitoring plasma HIV-1 RNA
levels in addition to CD4+ lymphocyte count improves assessment of
antiretroviral therapeutic response. ACTG 241 Protocol Virology Substudy
Team. Ann Intern Med 1997; 126: 929-38. Abstract:
http://amedeo.com/lit.php?id=9182469
Imamichi H, Crandall KA, Natarajan V, et al. HIV type 1 quasi species that
rebound after discontinuation of HAART are similar to the viral quasi species
present before initiation of therapy. J Infect Dis 2001, 183: 36-50.
http://amedeo.com/lit.php?id=11106537
Izopet J, Massip P, Souryis C, et al. Shift in HIV resistance genotype after
treatment interruption and short-term antiviral effect following a new salvage
regimen. AIDS 2000, 14: 2247-55.
139
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Jacobson JM, Lowy I, Fletcher CV, et al. Single-dose safety, pharmacology,
and antiviral activity of the HIV type 1 entry inhibitor PRO 542 in HIV-infected
adults. J Infect Dis 2000, 182:326-329. http://amedeo.com/lit.php?id=10882617
Jacobson MA, Spritzler J, Landay A, et al. A Phase I, placebo-controlled trial of
multi-dose recombinant human interleukin-12 in patients with HIV infection.
AIDS 2002, 16:1147-54. http://amedeo.com/lit.php?id=12004273
Jaeger H, Wolf E, Hoffmann C, et al. CD4 disadvantage and improved blood
lipids in a large controlled 18-month trial of treatment interruptions (TIs).
Abstract WePeB5880, XIV International AIDS conference 2002, Barcelona,
Spain.
Jeffrey S, Corbett J, Bacheler L. In vitro NNRTI resistance of recombinant HIV
carrying mutations observed in efavirenz treatment failures. Abstract 110, 6th
CROI Chicago 1999, USA.
Jensen-Fangel S, Thomsen HF, Larsen L, Black FT, Obel N. The effect of
nevirapine in combination with nelfinavir in heavily pretreated HIV-1-infected
patients: a prospective, open-label, controlled, randomized study. J Acquir
Immune Defic Syndr 2001, 27:124-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11404533
John M, James I, McKinnon E, et al. A randomised, controlled, open-label study
of revision of antiretroviral regimens containing stavudine and/or a protease
inhibitor to Zidovudine/Lamivudine/Abacavir to prevent or reverse lipoatrophy:
48-week data. Abstract 700, 9th CROI 2002, Seattle.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13277.htm
John M, Moore CB, James IR, et al. Chronic hyperlactatemia in HIV-infected
patients taking ART. AIDS 2001, 15: 717-23.
http://amedeo.com/lit.php?id=11371686
Johnson D, Sanne I, Baraldi E, et al. A phase II, open-label study to evaluate
the antiviral activity, safety, and tolerability of emivirine (EMV, MKC-442) and
stavudine + didanosine. Abstract 502, 39th ICAAC 1999, San Francisco, USA.
Joly V, Descamps D, Yeni P. NNRTI plus PI combinations in the perspective of
nucleoside-sparing or nucleoside-failing antiretroviral regimens. AIDS Rev
2002, 4:128-39. http://amedeo.com/lit.php?id=12416447
Jordan R, Gold L, Cummins C, Hyde C. Systematic review and meta-analysis of
evidence for increasing numbers of drugs in antiretroviral combination therapy.
BMJ 2002, 324:757. http://amedeo.com/lit.php?id=11923157
Jordan W, Jefferson R, Yemofio F, et al. Nevirapine (NVP) + efavirenz (EFV) +
didanosine (DDI): a very simple, safe, and effective once-daily regimen.
Abstract TuPeB3207, 13th International AIDS Conference 2000, Durban, South
Africa.
Kahn JO, Cherng DW, Mayer K, Murray H, Lagakos S. Evaluation of HIV-1
immunogen, an immunologic modifier, administered to patients infected with
HIV having 300 to 549 x 10(6)/L CD4 cell counts: A randomized controlled trial.
JAMA 2000, 284:2193-202. http://amedeo.com/lit.php?id=11056590
140
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Kahn JO, Lagakos SW, Richman DD, et al. A controlled trial comparing
continued zidovudine with didanosine in HIV infection. N Engl J Med 1992,
327:581-7. http://amedeo.com/lit.php?id=1353607
Kaplan JE, Hanson DL, Jones JL, Dworkin MS. Viral load as an independent
risk factor for opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents.
AIDS 2001, 15:1831-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11579245
Katlama C, Calves V, Pellegrin JL, et al: MIKADO: Saquinavir soft-gel capsule
in combination with D4T/DDC. Abstract 12244, 12th World AIDS Conference
1998, Geneva, Switzerland.
Katlama C, Clotet B, Plettenberg A, et al. Intensification of stable background
therapy with abacavir in antiretroviral therapy experienced patients: 48-week
data from a randomized, double-blind trial. HIV Med 2001, 2:27-34.
http://amedeo.com/lit.php?id=11737373
Katlama C, Dominguez S, Duvivier C, et al. Benefits of treatment interruption in
patients with multiple therapy failures, CD4 cells <200 /mm3 and HIV RNA >50
000 cp/ml (GIGHAART ANRS 097). Abstract 5887, XIV International AIDS
Conference 2002, Barcelona, Spain.
Katzenstein D, Bosch RJ, Wang N for the ACTG 364 Study Team. Baseline
phenotypic susceptibility and virologic failure over 144 weeks among nucleoside
RT inhibitor experienced subjects in ACTG 364. Abstract 591, 9th CROI 2002,
Seattle, USA.
Katzenstein TL, Kirk O, Pedersen C, et al. The danish protease inhibitor study:
a randomized study comparing the virological efficacy of 3 protease inhibitorcontaining regimens for the treatment of HIV type 1 infection. J Infect Dis 2000,
182: 744-50. http://amedeo.com/lit.php?id=10950767
Kaufmann D, Pantaleo G, Sudre P, Telenti A. CD4-cell count in HIV-1-infected
individuals remaining viraemic with HAART. Swiss HIV Cohort Study. Lancet
1998, 351:723-4.
Kaufmann G, Perrin L, Pantaleo G. CD4 T-lymphocyte recovery in individuals
with advanced HIV-1 infection receiving potent antiretroviral therapy for 4 years:
The Swiss HIV Cohort Study. Abstract LB4, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://www.retroconference.org//2002/Abstract/14064.htm
Kaufmann GR, Bloch M, Zaunders JJ, Smith D, Cooper DA. Long-term
immunological response in HIV-1-infected subjects receiving potent
antiretroviral therapy. AIDS 2000, 14: 959-69.
http://amedeo.com/lit.php?id=10853977
Kearney BP, Damle B, Plummer A, et al. Pharmacokinetic evaluation of
tenofovir DF and enteric-coated didanosine. Abstract 9026, XIV International
AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
Kempf DJ, Isaacson JD, King MS, et al. Identification of genotypic changes in
HIV protease that correlate with reduced susceptibility to the protease inhibitor
lopinavir among viral isolates from protease inhibitor-experienced patients. J
Virol 2001, 75:7462-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11462018
141
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Kempf DJ, Marsh KC, Kumar G, et al. Pharmacokinetic enhancement of
inhibitors of the HIV protease by coadministration with ritonavir. Antimicrob
Agents Chemother 1997, 41:654-60. http://amedeo.com/lit.php?id=9056009
Kempf DJ, Rode RA, Xu Y, et al. The duration of viral suppression during
protease inhibitor therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV-1 RNA
at the nadir. AIDS 1998, 12: F9-14. http://amedeo.com/lit.php?id=9543434
Kilby JM, Goepfert PA, Miller AP, et al. Recurrence of the acute HIV syndrome
after interruption of ART in a patient with chronic HIV infection: A case report.
Ann Intern Med 2000, 133: 435-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10975961
Kilby JM, Hopkins S, Venetta TM, et al. Potent suppression of HIV-1 replication
in humans by T-20, a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. Nat Med
1998, 4:1302-1307. http://amedeo.com/lit.php?id=9809555
Kilby JM, Lalezari JP, Eron JJ, et al. The safety, plasma pharmacokinetics, and
antiviral activity of subcutaneous enfuvirtide (T-20), a peptide inhibitor of gp41mediated virus fusion, in HIV-infected adults. AIDS Res Hum Retroviruses
2002, 18:685-93. http://amedeo.com/lit.php?id=12167274
Kilby JM, Sfakianos G, Gizzi N, et al. Safety and pharmacokinetics of once-daily
regimens of soft-gel capsule saquinavir plus minidose ritonavir in HIV-negative
adults. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44:2672-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=10991842
Kim EY, Vrang L, Oberg B, Merigan TC. Anti-HIV type 1 activity of 3'-fluoro-3'deoxythymidine for several different multidrug-resistant mutants. AIDS Res
Hum Retroviruses 2001, 17:401-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11282008
Kirk O, Mocroft A, Katzenstein TL, et al. Changes in use of antiretroviral therapy
in regions of Europe over time. AIDS 1998, 12: 2031-9.
http://amedeo.com/lit.php?id=9814872
Kirk O, Mocroft A, Pradier C, et al. Clinical outcome among HIV-infected
patients starting saquinavir hard gel compared to ritonavir or indinavir. AIDS
2001, 15: 999-1008. http://amedeo.com/lit.php?id=11399982
Kitchen CM, Kitchen SG, Dubin JA, Gottlieb MS. Initial virological and
immunologic response to HAART predicts long-term clinical outcome. Clin
Infect Dis 2001; 33: 466-72. http://amedeo.com/lit.php?id=11462181
Kolber MA, Gabr AH, De La Rosa A, et al. Genotypic analysis of plasma HIV-1
RNA after influenza vaccination of patients with previously undetectable viral
loads. AIDS 2002, 16: 537-42. http://amedeo.com/lit.php?id=11872996
Kolte L, Dreves AM, Ersboll AK, et al. Association between larger thymic size
and higher thymic output in HIV-infected patients receiving HAART. J Infect Dis
2002, 185:1578-85. http://amedeo.com/lit.php?id=12023763
Kosel BW, Aweeka FT, Benowitz NL, et al. The effects of cannabinoids on the
pharmacokinetics of indinavir and nelfinavir. AIDS 2002, 16:543-50.
http://amedeo.com/lit.php?id=11872997
142
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Kotler DP, Shimada T, Snow G, et al. Effect of combination antiretroviral
therapy upon rectal mucosal HIV RNA burden and mononuclear cell apoptosis.
AIDS 1998, 12:597-604. http://amedeo.com/lit.php?id=9583599
Kovacs JA, Vogel S, Albert JM, et al. Controlled trial of interleukin-2 infusions in
patients infected with the HIV. N Engl J Med. 1996, 335:1350-6.
http://amedeo.com/lit.php?id=8857018
Kulkosky J, Nunnari G, Otero M, et al. Intensification and stimulation therapy for
HIV type 1 reservoirs in infected persons receiving virally suppressive HAART.
J Infect Dis 2002, 186:1403-11. http://amedeo.com/lit.php?id=12404155
Kuritzkes DR, Marschner I, Johnson VA, et al. Lamivudine in combination with
zidovudine, stavudine, or didanosine in patients with HIV-1 infection. A
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. AIDS 1999, 13: 685-94.
http://amedeo.com/lit.php?id=10397563
Kuritzkes DR, Parenti D, Ward DJ, et al. Filgrastim prevents severe neutropenia
and reduces infective morbidity in patients with advanced HIV infection: results
of a randomized, multicenter, controlled trial. AIDS 1998, 12:65-74.
http://amedeo.com/lit.php?id=9456256
Kurowski M, Kaeser B, Sawyer A, et al. Low-dose ritonavir moderately
enhances nelfinavir exposure. Clin Pharmacol Ther 2002, 72:123-32.
http://amedeo.com/lit.php?id=12189359
Kurowski M, Sternfeld T, Hill A, Moecklinghoff C. Comparative
pharmacokinetics and short-term safety of twice daily (bid) fortovase/ritonavir
and invirase/ritonavir. Abstract 432, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13486.htm
Lafeuillade A, Hittinger G, Chadapaud S, et al. The HYDILE trial: efficacy and
tolerance of a quadruple combination of reverse transcriptase inhibitors versus
the same regimen plus hydroxyurea or hydroxyurea and interleukin-2 in HIVinfected patients failing PI-based combinations. HIV Clin Trials 2002, 3:263-71.
http:// amedeo.com/lit.php?id=12187499
Lafeuillade A, Khiri H, Chadapaud S, Hittinger G, Halfon P. Persistence of HIV1 resistance in lymph node mononuclear cell RNA despite effective HAART.
AIDS 2001, 15:1965-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11600824
Lafeuillade A, Poggi C, Djediouane A. A pilot study of a combination of three
reverse transcriptase inhibitors in HIV-1 infection. Antivir Ther 1997, 2: 219-27.
http://amedeo.com/lit.php?id=11327441
Lalezari J, Cohen C, Eron J, and the T20-205 study group. Forty eight week
analysis of patients receiving T-20 as a component of multidrug salvage
therapy. Abstract LbPp116, XIII International AIDS Conference 2000, Durban,
South Africa.
Lalezari J, DeJesus E, Northfelt D, et al. A week 48 assessment of a
randomized, controlled, open-label phase II trial (T20-206) evaluating 3 doses
of T-20 in PI-experienced, NNRTI-naïve patients infected with HIV-1. Abstract
418, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13592.htm
143
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Lalezari JP, Beal JA, Ruane PJ, et al. Low-dose daily subcutaneous interleukin2 in combination with HAART in HIV+ patients: a randomized controlled trial.
HIV Clin Trials 2000, 1:1-15. http://amedeo.com/lit.php?id=11590500
Lallemand F, Salhi Y, Linard F, Giami A, Rozenbaum W. Sexual dysfunction in
156 ambulatory HIV-infected men receiving HAART combinations with and
without protease inhibitors. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 30: 187-90.
http://amedeo.com/lit.php?id=12045681
Lambert DM, Zhou J, Medinas R, et al. HIV-1 isolates from patients treated with
T-20 are sensitive to the second generation fusion inhibitor T1249. Antiviral
Ther 1999, 4 (suppl 1):8.
Lange CG, Valdez H, Medvik K, Asaad R, Lederman MM. CD4+ T-lymphocyte
nadir and the effect of highly active antiretroviral therapy on phenotypic and
functional immune restoration in HIV-1 infection. Clin Immunol 2002, 102:15461. http://amedeo.com/lit.php?id=11846457
Larder BA, Hertogs K, Bloor S, et al. Tipranavir inhibits broadly protease
inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples. AIDS 2000, 14:1943-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=10997398
Law MG, Prestage G, Grulich A, Van de Ven P, Kippax S. Modelling the effect
of combination antiretroviral treatment on HIV incidence. AIDS 2001, 15:128794. http://amedeo.com/lit.php?id=11426074
Le Moing V, Chene G, Carrieri MP, et al. Predictors of virological rebound in
HIV-1-infected patients initiating a protease inhibitor-containing regimen. AIDS
2002, 16:21-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11741159
Le Moing V, Thiebaut R, Chene G, et al. Predictors of long-term increase in
CD4(+) cell counts in HIV-infected patients receiving a protease inhibitorcontaining antiretroviral regimen. J Infect Dis 2002, 185: 471-80.
http://amedeo.com/lit.php?id=11865399
Ledergerber B, Egger M, Erard V, et al. AIDS-related opportunistic illnesses
occurring after initiation of potent antiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort
Study. JAMA 1999, 282: 2220-6. http://amedeo.com/lit.php?id=1060597
Ledergerber B, Egger M, Opravil M, et al. Clinical progression and virological
failure on highly active antiretroviral therapy in HIV-1 patients: a prospective
cohort study. Swiss HIV Cohort Study. Lancet 1999, 353:863-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=10093977
Lederman MM, McKinnis R, Kelleher D, et al. Cellular restoration in HIV
infected persons treated with abacavir and a protease inhibitor: age inversely
predicts naive CD4 cell count increase. AIDS 2000, 14: 2635-42.
http://amedeo.com/lit.php?id=11125881
Lederman MM. Immune restoration and CD4+ T-cell function with antiretroviral
therapies. AIDS 2001, Suppl 2:S11-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11424971
Lepri AC, Miller V, Phillips AN, et al. The virological response to HAART over
the first 24 weeks of therapy according to the pre-therapy viral load and the
144
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
weeks 4-8 viral load. AIDS 2001, 15: 47-54.
http://amedeo.com/lit.php?id=11192867
Lerner BH, Gulick RM, Dubler NN. Rethinking nonadherence: historical
perspectives on triple-drug therapy for HIV disease. Ann Intern Med 1998,
129:573-8. http://amedeo.com/lit.php?id=9758579
Lichterfeld M, Nischalke HD, Bergmann F, et al. Long-term efficacy and safety
of ritonavir/indinavir at 400/400 mg twice a day in combination with two
nucleoside reverse transcriptase inhibitors as first line antiretroviral therapy. HIV
Med 2002, 3:37-43. http://amedeo.com/lit.php?id=12059949
Lin PF, Guo K, Fridell R, et al. Identification and characterization of a novel
inhibitor of HIV-1 entry - II: Mechanism of Action. Abstract 10, 9th CROI 2002,
Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/14126.htm
Lin PF, Robinson B, Gong YF, et al. Identification and characterization of a
novel inhibitor of HIV-1 entry - I: virology and resistance. Abstract 9, 9th CROI
2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/14125.htm
Lisziewicz J, Rosenberg E, Lieberman J, et al. Control of HIV despite the
discontinuation of antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999, 340:1683-4.
Liuzzi G, Chirianni A, Bagnarelli P, et al. A combination of nucleoside analogues
and a protease inhibitor reduces HIV-1 RNA levels in semen: implications for
sexual transmission of HIV infection. Antivir Ther 1999, 4:95-9.
http://amedeo.com/lit.php?id=10682154
Llibre JM, Romeu J, Lopez E, Sirera G. Severe interaction between ritonavir
and acenocoumarol. Ann Pharmacother 2002, 36:621-3. 11918509
Lori F, Jessen H, Lieberman J, et al. Treatment of HIV infection with
hydroxyurea, didanosine, and a protease inhibitor before seroconversion is
associated with normalized immune parameters and limited viral reservoir. J
Infect Dis 1999, 180: 1827-32. http://amedeo.com/lit.php?id=10558937
Lori F, Lewis MG, Xu J, et al. Control of SIV rebound through structured
treatment interruptions during early infection. Science 2000, 290:1591-3.
Lori F, Lisziewicz J. Structured treatment interruptions for the management of
HIV infection. JAMA 2001, 286: 2981-7.
http://amedeo.com/lit.php?id=11743839
Lori F, Malykh A, Cara A, et al. Hydroxyurea as an inhibitor of HIV-type 1
replication. Science 1994, 266:801-5. http://amedeo.com/lit.php?id=7973634
Lori F, Maserati R, Foli A, et al. Structured treatment interruptions to control
HIV-1 infection. Lancet 2000, 355: 287-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=10675080
Losso MH, Belloso WH, Emery S, et al. A randomized, controlled, phase II trial
comparing escalating doses of subcutaneous interleukin-2 plus antiretrovirals
versus antiretrovirals alone in HIV-infected patients with CD4+ cell counts
/=350/mm3. J Infect Dis 2000, 181:1614-21.
http://amedeo.com/lit.php?id=10823761
145
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Lyles RH, Munoz A, Yamashita TE, et al. Natural history of HIV type 1 viremia
after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of homosexual
men. J Infect Dis 2000, 181:872-880. http://amedeo.com/lit.php?id=10720507
Maggiolo F, Migliorino M, Caprioli S, et al. Once-a-day therapy for HIV infection.
Abstract 1167, XIII International AIDS Conference 2000, Durban, South Africa.
Maggiolo F, Migliorino M, Maserati R, et al. Virological and immunological
responses to a once-a-day antiretroviral regimen with didanosine, lamivudine
and efavirenz. Antivir Ther 2001, 6: 249-53.
http://amedeo.com/lit.php?id=11878406
Maggiolo F, Migliorino M, Pirali A. Duration of viral suppression in patients on
stable therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV RNA level after 1
month of treatment. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 25:36-43.
http://amedeo.com/lit.php?id=11064502
Maher K, Klimas N, Fletcher MA. Disease progression, adherence, and
response to protease inhibitor therapy for HIV infection in an Urban Veterans
Affairs Medical Center. J Acquir Immune Defic Syndr 1999, 22:358-63.
http://amedeo.com/lit.php?id= 10634197
Mallal S, Nolan D, Witt C, et al. Association between presence of HLA-B*5701,
HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase
inhibitor abacavir. Lancet 2002, 359:727-32.
http://amedeo.com/lit.php?id=11888582
Malone JL, Simms TE, Gray GC, et al. Sources of variability in repeated Thelper lymphocyte counts from HIV type 1-infected patients: total lymphocyte
count fluctuations and diurnal cycle are important. J Acquir Immune Defic Syndr
1990, 3:144-51. http://amedeo.com/lit.php?id=1967309
Mannheimer S, Friedland G, Matts J, et al. The consistency of adherence to
antiretroviral therapy predicts biologic outcomes for HIV-infected persons in
clinical trials. Clin Infect Dis 2002, 34: 1115-21.
http://amedeo.com/lit.php?id=11915001
Marcus K, Truffa M, Boxwell D, Toerner J. Recently identified adverse events
secondary to NRTI therapy in HIV-infected individuals: cases from the FDA’s
adverse event reporting system. Abstract LB14, 9th CROI 2002, Seattle, USA
http://www.retroconference.org//2002/Abstract/14036.htm
Margolis DM, Kewn S, Coull JJ, et al. The addition of mycophenolate mofetil to
antiretroviral therapy including abacavir is associated with depletion of
intracellular deoxyguanosine triphosphate and a decrease in plasma HIV-1
RNA. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 31:45-9.
http://amedeo.com/lit.php?id=12352149
Marimoutou C, Chene G, Mercie P, et al. Prognostic factors of combined viral
load and CD4+ cell count responses under triple antiretroviral therapy,
Aquitaine cohort, 1996-1998. J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 27:161-7.
http://amedeo.com/lit.php?id=11404538
146
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Martin C, Sonnerborg A, Svensson JO, Stahle L. Indinavir-based treatment of
HIV-1 infected patients: efficacy in the central nervous system. AIDS 1999, 13:
1227-32. http://amedeo.com/lit.php?id=10416527
Martinez E, Blanco JL, Arnaiz JA, et al. Hepatotoxicity in HIV-1-infected patients
receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2001, 15:1261-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=11426070
Martinez E, Romeu J, Garcia-Viejo A, et al. An open randomized study on the
replacement of HIV-1 protease inhibitors by efavirenz in chronically suppressed
HIV-1-infected patients with lipodystrophy. Abstract 668, 8th CROI 2001,
Chicago, USA. http://hiv.net/link.php?id=207
Martinez-Picado J, Morales-Lopetegi K, Wrin T, et al. Selection of drug-resistant
HIV-1 mutants in response to repeated structured treatment interruptions. AIDS
2002, 16:895-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11919491
Martínez-Picado X, Savara A, Sutton L, D’Aquila R. Replicative fitness of
protease inhibitor-resistant mutants of HIV-1. J Virol 1999, 73: 3744-3752.
Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, Greub G, Biollaz J, Buclin T. Efavirenz
plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side
effects in HIV-1-infected patients. AIDS 2001, 15: 71-5.
http://amedeo.com/lit.php?id=11192870
Masquelier B, Breilh D, Neau D, et al. HIV-1 genotypic and pharmacokinetic
determinants of the virological response to lopinavir-ritonavir-containing therapy
in protease inhibitor-experienced patients. Antimicrob Agents Chemother 2002,
46:2926-32. http://amedeo.com/lit.php?id=12183249
Mauss S, Corzillius M, Wolf E, et al. Risk factors for the HIV-associated
lipodystrophy syndrome in a closed cohort of patients after 3 years of
antiretroviral treatment. HIV Med 2002, 3:49-55.
http://amedeo.com/lit.php?id=12059951
McCallister S, Sabo J, Galitz L, Mayers D. An open-label steady state
investigation of the pharmacokinetics of tipranavir and ritonavir and their effects
on cytochrome P-450 (3A4) activity in normal healthy volunteers (BI 1182.5).
Abstract 434, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13434.htm
McComsey G, Lonergan T, Fisher R, et al. Improvements in lipoatrophy are
observed after 24 weeks when stavudine is replaced by either abacavir or
zidovudine. Abstract 701, 9th CROI 2002, Seattle.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/12662.htm
McCreedy B, Borroto-Esoda K, Harris J, et al. Genotypic and phenotypic
analysis of HIV-1 from patients receiving therapy containing two NRTIs in
combination with the NNRTI, emivirine (MKC-442). Abstract 1173, 39th ICAAC
1999, San Francisco, USA.
McMahon D, Lederman M, Haas DW, et al. Antiretroviral activity and safety of
abacavir in combination with selected HIV-1 protease inhibitors in therapy-naive
147
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
HIV-1-infected adults. Antivir Ther 2001, 6: 105-14.
http://amedeo.com/lit.php?id=11491415
Mellors J, Bennett FVK, Hellmann NS for the ACTG 398 Study Team. Efavirenz
hypersusceptibility improves virologic response to multidrug salvage regimens
in ACTG 398. Abstract 45, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://www.retroconference.org/2002/Abstract/12985.htm
Mellors JW, Munoz AM, Giorgi JV, et al. Plasma viral load and CD4+
lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997,
126:946-954. http://amedeo.com/lit.php?id=9182471.
Metzner KJ, Bonhoeffer S, Fischer M, et al. Detection of minor populations of
drug-resistant viruses in patients undergoingstructured treatment interruptions.
Antiviral Therapy 2000, 7(suppl 1): S73
Mewshaw JP, Myrick FT, Wakefield DA, et al. Dioxolane guanosine, the active
form of the prodrug diaminopurine dioxolane, is a potent inhibitor of drugresistant HIV-1 isolates from patients for whom standard nucleoside therapy
fails. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29:11-20.
http://amedeo.com/lit.php?id=11782585
Mezzaroma I, Carlesimo M, Pinter E, et al. Clinical and immunologic response
without decrease in virus load in patients with AIDS after 24 months of HAART.
Clin Infect Dis 1999, 29:1423-30. http://amedeo.com/lit.php?id=10585790
Mildvan D, Bassiakos Y, Zucker ML, et al. Synergy, activity and tolerability of
zidovudine and interferon-alpha in patients with symptomatic HIV-1 infection:
ACTG 068. Antivir Ther 1996; 1: 77-88. http://amedeo.com/lit.php?id=11321183
Miller KD, Cameron M, Wood LV, et al. Lactic acidosis and hepatic steatosis
associated with use of stavudine: report of four cases. Ann Intern Med 2000,
133:192-6. http://amedeo.com/lit.php?id=10906833
Miller V, Cozzi-Lepri A, Hertogs K, et al. HIV drug susceptibility and treatment
response to mega-HAART regimen in patients from the Frankfurt HIV cohort.
Antivir Ther 2000, 5:49-55. http://amedeo.com/lit.php?id=10846593
Miller V, Sabin C, Hertogs K, et al. Virological and immunological effects of
treatment interruptions in HIV-1 infected patients with treatment failure. AIDS
2000, 14: 2857-67 http://amedeo.com/lit.php?id=11153667
Miller V, Stark T, Loeliger AE, Lange JM. The impact of the M184V substitution
in HIV-1 reverse transcriptase on treatment response. HIV Med 2002, 3:135-45.
http://amedeo.com/lit.php?id=12010361
Miller V, Staszewski S, Boucher CAB, Phair JP. Clinical experience with nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. AIDS 1997, 11 (suppl A): S157-164.
Miller V, Staszewski S, Sabin C, et al. CD4 lymphocyte count as a predictor of
the duration of HAART-induced suppression of HIV load. J Infect Dis 1999,
180:530-3. http://amedeo.com/lit.php?id=10395876
Mitsuyasu R. Immune therapy: non-HAART management of HIV-infected
patients. J Infect Dis 2002, 185 (Suppl 2): S115-22.
http://amedeo.com/lit.php?id=12001032
148
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Mitsuyasu RT, Skolnik PR, Cohen SR, et al. Activity of the soft gelatin
formulation of saquinavir in combination therapy in antiretroviral-naive patients.
NV15355 Study Team. AIDS 1998,12:F103-9.
http://amedeo.com/lit.php?id=9708399
Mocroft A, Brettle R, Kirk O, et al. Changes in the cause of death among HIV
positive subjects across Europe: results from the EuroSIDA study. AIDS 2002,
16:1663-71. http://amedeo.com/lit.php?id= 12172088
Mocroft A, Devereux H, Kinloch-de-Loes S, et al. Immunological, virological and
clinical response to highly active antiretroviral therapy treatment regimens in a
complete clinic population. AIDS 2000, 14:1545-1552
Mocroft A, Gill MJ, Davidson W, Phillips AN. Predictors of a viral response and
subsequent virological treatment failure in patients with HIV starting a protease
inhibitor. AIDS 1998, 12:2161-2167.
Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-98: the
EuroSIDA study. Lancet 2000, 356:291-6.
http://amedeo.com/lit.php?id=11071184.
Mocroft A, Phillips AN, Miller V, et al. The use of and response to second-line
protease inhibitor regimens: results from the EuroSIDA study. AIDS 2001,
15:201-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11216928
Mocroft A, Youle M, Moore A, et al. Reasons for modification and
discontinuation of antiretrovirals: results from a single treatment centre. AIDS
2001, 15:185-94. http://amedeo.com/lit.php?id=11216926
Mokrzycki MH, Harris C, May H, Laut J, Palmisano J. Lactic acidosis associated
with stavudine administration: a report of five cases. Clin Infect Dis 2000; 30:
198-200. http://amedeo.com/lit.php?id=10619755
Mole L, Schmidgall D, Holodniy M. A pilot trial of indinavir, ritonavir, didanosine,
and lamivudine in a once-daily four-drug regimen for HIV infection. J Acquir
Immune Defic Syndr 2001, 27: 260-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11464145
Molina J, Perusat S, Ferchal F, et al. Once-daily combination therapy with
emtricitabine, didanosine and efavirenz in treatment-naive HIV-infected adults:
64-week follow-up of the ANRS 091 trial. Abstract 321, 8th CROI 2001,
Chicago, USA.
Molina JM, Chene G, Ferchal F, et al. The ALBI trial: a randomized controlled
trial comparing stavudine plus didanosine with zidovudine plus lamivudine and a
regimen alternating both combinations in previously untreated patients infected
with HIV. J Infect Dis 1999, 180: 351-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10395849
Molina JM, Ferchal F, Rancinan C, et al. Once-daily combination therapy with
emtricitabine, didanosine, and efavirenz in HIV-infected patients. J Infect Dis
2000, 182: 599-602. http://amedeo.com/lit.php?id=10915095
Molla A, Mo H, Vasavanonda S, Han L, et al. In vitro antiviral interaction of
lopinavir with other protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2002,
46:2249-53. http://amedeo.com/lit.php?id=12069982
149
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Montaner JS, Harrigan PR, Jahnke N, et al. Multiple drug rescue therapy for
HIV-infected individuals with prior virologic failure to multiple regimens. AIDS
2001, 15:61-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11192869
Montaner JS, Reiss P, Cooper D, et al. A randomized, double-blind trial
comparing combinations of nevirapine, didanosine, and zidovudine for HIVinfected patients: the INCAS Trial. JAMA 1998, 279: 930-7.
http://amedeo.com/lit.php?id=9544767
Moore AL, Youle M, Lipman M, et al. Raised viral load in patients with viral
suppression on HAART: transient increase or treatment failure? AIDS 2002,
16:615-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11873005
Moore RD, Keruly JC, Chaisson RE. Incidence of pancreatitis in HIV-infected
patients receiving nucleoside reverse transcriptase inhibitor drugs. AIDS 2001,
15:617-20.
Moore RD, Wong WM, Keruly JC, McArthur JC. Incidence of neuropathy in HIVinfected patients on monotherapy versus those on combination therapy with
didanosine, stavudine and hydroxyurea. AIDS 2000, 14: 273-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=10716503
Moyle G, Pozniak A, Opravil M, et al. The SPICE study: 48-week activity of
combinations of saquinavir soft gelatin and nelfinavir with and without
nucleoside analogues. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 23: 128-37.
http://amedeo.com/lit.php?id=10737427
Moyle GJ, Gazzard BG. Finding a role for zalcitabine in the HAART era. Antivir
Ther 1998, 3: 125-37. http://amedeo.com/lit.php?id=10682130
Murphy RL, Brun S, Hicks C, et al. ABT-378/ritonavir plus stavudine and
lamivudine for the treatment of antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection:
48-week results. AIDS 2001, 15: F1-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11192874
Murphy RL, Smith WJ. Switch studies: a review. HIV Med 2002, 3:146-55.
Review. http://amedeo.com/lit.php?id=12010362
Murri R, Ammassari A, De Luca A, et al. Self-reported nonadherence with
antiretroviral drugs predicts persistent condition. HIV Clin Trials 2001, 2:323-9.
http://amedeo.com/lit.php?id=11590535
Nair V. HIV integrase as a target for antiviral chemotherapy. Rev Med Virol
2002, 12:179-93.
Napravnik S, Poole C, Thomas JC, Eron JJ Jr. Gender difference in HIV RNA
levels: a meta-analysis of published studies. J Acquir Immune Defic Syndr
2002, 31:11-9. http://amedeo.com/lit.php?id=12352145
Negredo E, Cruz L, Paredes R, et al. Virological, immunological, and clinical
impact of switching from protease inhibitors to nevirapine or to efavirenz in
patients with HIV infection and long-lasting viral suppression. Clin Infect Dis.
2002, 34:504-10. http://amedeo.com/lit.php?id=11797178
Negredo E, Ribera E, Viciana P, et al. QD multicenter study: simplification
therapy with once daily NVP+DDI+TDF. Abstract LbPeB9017, XIV International
AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
150
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Neumann AU, Tubiana R, Calvez V, et al. HIV-1 rebound during interruption of
HAART has no deleterious effect on reinitiated treatment. AIDS 1999, 13: 67783. http://amedeo.com/lit.php?id=10397562
Anónimo. An open-label randomized trial to evaluate different therapeutic
strategies of combination therapy in HIV-1 infection: design, rationale, and
methods of the INITIO. Control Clin Trials 2001, 22:160-75.
Noble S, Goa KL. Amprenavir: a review of its clinical potential in patients with
HIV infection. Drugs 2000, 60:1383-410.
http://amedeo.com/lit.php?id=11152018
Notermans DW, Pakker NG, Hamann D, et al. Immune reconstitution after 2
years of successful potent ART in previously untreated HIV type 1-infected
adults. J Infect Dis 1999, 180: 1050-6. http://amedeo.com/lit.php?id=10479130
Núñez M, Soriano V, Martín-Carbonero L, et al. SENC trial: a randomized,
open-label study in HIV-infected naive individuals. HIV Clin Trials 2002; 3:18694.
Nunnari G, Otero M, Dornadula G, et al. Residual HIV-1 disease in seminal
cells of HIV-1-infected men on suppressive HAART: latency without on-going
cellular infections. AIDS 2002, 16:39-45.
http://amedeo.com/lit.php?id=11741161
O'Brien WA, Grovit-Ferbas K, Namazi A, et al. HIV-type 1 replication can be
increased in peripheral blood of seropositive patients after influenza
vaccination. Blood 1995, 86:1082-9. http://amedeo.com/lit.php?id=7620162
Opravil M, Hirschel B, Lazzarin A, et al. A randomized trial of simplified
maintenance therapy with abacavir, lamivudine, and zidovudine in HIV infection.
J Infect Dis 2002, 185: 1251-60. http://amedeo.com/lit.php?id=12001042
Opravil M, Ledergerber B, Furrer H, et al. Clinical efficacy of early initiation of
HAART in patients with asymptomatic HIV infection and CD4 cell count > 350 x
10(6)/l. AIDS 2002, 16:1371-81. http://amedeo.com/lit.php?id=12131214
Ortiz GM, Nixon DF, Trkola A, et al. HIV-1-specific immune responses in
subjects who temporarily contain virus replication after discontinuation of
HAART. J Clin Invest 1999, 140, R: 13-18.
http://amedeo.com/lit.php?id=10491418
Oxenius A, Price DA, Gunthard HF, et al. Stimulation of HIV-specific cellular
immunity by structured treatment interruption fails to enhance viral control in
chronic HIV infection. Proc Natl Acad Sci U S A 2002, 99:13747-52.
http://amedeo.com/lit.php?id=12370434
Pakker NG, Notermans DW, de Boer RJ, et al. Biphasic kinetics of peripheral
blood T cells after triple combination therapy in HIV-1 infection: a composite of
redistribution and proliferation. Nat Med 1998, 4: 208-14.
http://amedeo.com/lit.php?id=9461195
Palella FJ JR, Delaney KM, Moorman AC, et al. Declining morbidity and
mortality among patients with advanced HIV infection. N Engl J Med 1998,
338:853-60. http://amedeo.com/lit.php?id=9516219
151
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Pappasavvas E, Ortiz GM, Gross R, et al. Enhancement of HIV type 1-specific
CD4 and CD8 T cell responses in chronically infected persons after temporary
treatment interruption. J Infect Dis 2000, 182:766-775.
http://amedeo.com/lit.php?id=10950770
Paredes R, López Benaldo de Quirós JC, Fernández-Cruz E, Clotet B, Lane
HC. The potential role of interleukin-2 in patients with HIV infection. AIDS Rev
2002; 4:36-40.
Paredes R, Puig T, Arno A, et al. High-dose saquinavir plus ritonavir: long-term
efficacy in HIV-positive protease inhibitor-experienced patients and predictors of
virologic response. J Acquir Immune Defic Syndr 1999, 22:132-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=10843526
Parekh B, Phillips S, Granade TC, et al. Impact of HIV type 1 subtype variation
on viral RNA quantitation. AIDS Res Hum Retroviruses 1999, 15:133-42.
http://amedeo.com/lit.php?id=10029245
Parish MA, Tarwater P, Lu M, Raines C, Gallant JE. Prolonged treatment
interruption after immunologic response to HAART. Abstract 1439, XIV
International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
Paterson DL, Swindells S, Mohr J. Adherence to protease inhibitor therapy and
outcomes in patients with HIV infection. Ann Intern Med 2000, 133:21-30.
http://amedeo.com/lit.php?id=10877736
Perelson AS, Essunger P, Cao Y, et al. Decay characteristics of HIV-1-infected
compartments during combination therapy. Nature 1997, 387:188-91.
http://amedeo.com/lit.php?id=9144290
Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, Leonard JM, Ho DD. HIV-1 dynamics
in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time.
Science 1996, 271:1582-6. http://amedeo.com/lit.php?id=8599114
Pezzotti P, Pappagallo M, Phillips AN, et al. Response to HAART according to
duration of HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 26:473-9.
http://amedeo.com/lit.php?id=11391168
Phillips A, Youle M, Tyrer M, et al. CD4 count changes in people interrupting
HAART therapy after a CD4 count increase. Abstract 361, 8th CROI 2001,
Chicago, USA.
http://www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/361.htm
Phillips AN, Miller V, Sabin C, et al. Durability of HIV-1 viral suppression over
3.3 years with multi-drug antiretroviral therapy in previously drug-naive
individuals. AIDS 2001, 15: 2379-84. http://amedeo.com/lit.php?id=11740188
Phillips AN, Pradier C, Lazzarin A, et al. Viral load outcome of non-nucleoside
reverse transcriptase inhibitor regimens for 2203 mainly antiretroviralexperienced patients. AIDS 2001;15:2385-95.
http://amedeo.com/lit.php?id=11740189
Phillips AN, Staszewski S, Weber R, et al. HIV viral load response to ART
according to the baseline CD4 cell count and viral load. JAMA 2001, 286:25607. http://amedeo.com/lit.php?id=11722270
152
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Pialoux G, Raffi F, Brun-Vezinet F, et al. A randomized trial of three
maintenance regimens given after three months of induction therapy with
zidovudine, lamivudine, and indinavir in previously untreated HIV-1-infected
patients. Trilege. N Engl J Med 1998, 339: 1269-76.
http://amedeo.com/lit.php?id=9791142
Picard V, Angelini E, Maillard A, et al. Comparison of genotypic and phenotypic
resistance patterns of HIV type 1 isolates from patients treated with stavudine
and didanosine or zidovudine and lamivudine. J Infect Dis 2001, 184:781-4.
http://amedeo.com/lit.php?id=11517441
Piketty C, Castiel P, Belec L, et al. Discrepant responses to triple combination
antiretroviral therapy in advanced HIV disease. AIDS 1998, 12:745-50.
http://amedeo.com/lit.php?id=9619806
Piketty C, Race E, Castiel P, et al. Phenotypic resistance to protease inhibitors
in patients who fail on HAART predicts the outcome at 48 weeks of a five-drug
combination including ritonavir, saquinavir and efavirenz. AIDS 2002, 14: 626-8.
Piketty C, Weiss L, Thomas F, et al. Long-term clinical outcome of HIV-infected
patients with discordant immunologic and virologic responses to a protease
inhibitor-containing regimen. J Infect Dis 2001, 183:1328-35.
http://amedeo.com/lit.php?id=11294663
Piliero P, Cahn C, Pantaleo G, et al. Atazanavir: A Once-Daily Protease
Inhibitor with a Superior Lipid Profile: Results of Clinical Trials Beyond Week 48.
Abstract 706, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13827.htm
Piscitelli SC, Gallicano KD. Interactions among drugs for HIV and opportunistic
infections. N Engl J Med 2001, 344:984-96.
Podzamczer D, Ferrer E, Consiglio E, et al. A randomized clinical trial
comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIVinfected naive patients (the Combine Study). Antivir Ther 2002, 7:81-90.
Polis MA, Sidorov IA, Yoder C, et al. Correlation between reduction in plasma
HIV-1 RNA concentration 1 week after start of antiretroviral treatment and
longer-term efficacy. Lancet 2001, 358: 1760-5
http://amedeo.com/lit.php?id=11734232
Pollard R, Ive P, Farthing C, et al. Stavudine XR vs stavudine IR as part of
potent antiretroviral combination therapy: 24-week safety and antiviral efficacy.
Abstract 411, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13559.htm
Pollard RB, Tierney C, Havlir D, et al. A phase II randomized study of the
virologic and immunologic effect of zidovudine + stavudine versus stavudine
alone and zidovudine + lamivudine in patients with >300 CD4 cells who were
antiretroviral naive (ACTG 298). AIDS Res Hum Retroviruses 2002, 18:699704. http://amedeo.com/lit.php?id=12167276
Pomerantz RJ. Reservoirs of HIV type 1: the main obstacles to viral eradication.
Clin Infect Dis 2002, 34: 91-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11731950
153
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Powderly WG, Saag MS, Chapman S, Yu G, Quart B, Clendeninn NJ.
Predictors of optimal virological response to potent antiretroviral therapy. AIDS
1999,13:1873-1880.
Powderly WG. Long-term exposure to lifelong therapies. J Acquir Immune Defic
Syndr 2002, 29 Suppl 1: S28-40. http://amedeo.com/lit.php?id=11832699
Press N, Kimel G, Harris M, et al. Case series assessing the safety of
mycophenolate as part of multidrug rescue treatment regimens. HIV Clin Trials
2002, 3:17-20. http://amedeo.com/lit.php?id=11819181
Preston S, Piliero P, O'Mara E, et al. Evaluation of steady-state interaction
between atazanavir and efavirenz. Abstract 443, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13543.htm
Proenca P, Sa S, Xavier A, et al. Once daily therapy with nevirapine/
didanosine/ lamivudine in a non adherent population Abstract Tu3231, 13th
World AIDS Conference 2000, Durban, South Africa.
http://www.iac2000.org/abdetail.asp?ID=TuPeB3231
Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, et al. Viral load and heterosexual
transmission of HIV type 1. N Engl J Med 2000, 342:9219.
http://amedeo.com/lit.php?id=10738050
Raboud JM, Montaner JS, Conway B, et al. Suppression of plasma viral load
below 20 copies/ml is required to achieve a long-term response to therapy.
AIDS 1998, 12: 1619-24. http://amedeo.com/lit.php?id=9764780
Raboud JM, Rae S, Vella S, et al. Meta-analysis of two randomized controlled
trials comparing combined zidovudine and didanosine therapy with combined
zidovudine, didanosine, and nevirapine therapy in patients with HIV. INCAS
study team. J Acquir Immune Defic Syndr 1999, 22: 260-6.
http://amedeo.com/lit.php?id=10770346
Raffi F, Chene G, Lassalle R, et al. Progression to AIDS or death as endpoints
in HIV clinical trials. HIV Clin Trials 2001, 2:330-5.
http://amedeo.com/lit.php?id=11590536
Raffi F, Reliquet V, Ferre V, et al. The VIRGO study: nevirapine, didanosine and
stavudine combination therapy in antiretroviral-naive HIV-1-infected adults.
Antivir Ther 2000, 5: 267-72.
Raguin G, Chene G, Morand-Joubert L, et al. Salvage therapy with
lopinavir/ritonavir, amprenavir +/- an additional boost with ritonavir in HIV
infected patients with multiple treatment failure: Final 26-week results of Puzzle
1 - ANRS104 study. Abstract H-1078, 42th ICAAC 2002, San Diego, USA.
Reijers MH, Weverling GJ, Jurriaans S, et al. Maintenance therapy after
quadruple induction therapy in HIV-1 infected individuals: ADAM study. Lancet
1998, 352: 185-90. http://amedeo.com/lit.php?id=9683207
Renaud M, Katlama C, Mallet A, et al. Determinants of paradoxical CD4 cell
reconstitution after protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. AIDS
1999, 13:669-76. http://amedeo.com/lit.php?id=10397561
154
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Reynes J, R. Rouzier R, Kanouni T. SCH C: safety and antiviral effects of a
CCR5 receptor antagonist in HIV-1- infected subjects. Abstract 1, 9th CROI
2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/14090.htm
Riley J, Wojcik L, Xu S, Strizki J. Genotypic and phenotypic analysis of in vitro
generated HIV-1 escape isolates to the CCR5 antagonist SCH-C. Abstract 397,
9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/12846.htm
Rizzardi GP, DeBoer RJ, Hoover S, et al. Predicting the duration of antiretroviral
treatment needed to suppress plasma HIV-1 RNA. J Clin Invest 2000, 105:777782. http://amedeo.com/lit.php?id=10727446
Rizzardi GP, Harari A, Capiluppi B, et al. Treatment of primary HIV-1 infection
with cyclosporin A coupled with HAART. J Clin Invest 2002, 109:681-688.
http://amedeo.com/lit.php?id=11877476
Robbins BL, Srinivas RV, Kim C, et al. Anti-HIV activity and cellular metabolism
of a potential prodrug of the acyclic nucleoside phosphonate 9-R-(2phosphonomethoxypropyl)adenine (PMPA),
Bis(isopropyloxymethylcarbonyl)PMPA. Antimicrob Agents Chemother 1998,
42:612-7. http://amedeo.com/lit.php?id= 9517941
Robbins G, Shafer R, Smeaton L, et al. Antiretroviral strategies in naive HIV+
subjects: comparisons of sequential 3-drug regimens (ACTG 384). Abstract
LbOr20A, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
Robinson BS, Riccardi KA, Gong YF, et al. BMS-232632, a highly potent HIV
protease inhibitor that can be used in combination with other available
antiretroviral agents. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44:2093-2099.
Original-Artikel:
http://aac.asm.org/cgi/content/full/44/8/2093?view=full&pmid=10898681
Rodriguez CG, Vila J, Capurro AF,. Combination therapy with hydroxyurea
versus without hydroxyurea as first line treatment options for antiretroviral-naive
patients. HIV Clin Trials 2000, 1:1-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11590492
Rodriguez-French A, Nadler J, and the Neat Study Team. The NEAT Study:
GW433908 efficacy and safety in anti-retroviral therapy naive subjects,
preliminary 24-week results. Abstract H-166, 42th ICAAC 2002, San Diego,
USA.
Roge BT, Katzenstein TL, Gerstoft J. Comparison of P-triglyceride levels among
patients with HIV on randomized treatment with ritonavir, indinavir or
ritonavir/saquinavir. Scand J Infect Dis 2001, 33:306-11.
http://amedeo.com/lit.php?id=11345223
Roger PM, Breittmayer JP, Durant J, et al. Early CD4(+) T cell recovery in HIVinfected patients receiving effective therapy is related to a down-regulation of
apoptosis and not to proliferation. J Infect Dis 2002, 185: 463-70.
http://amedeo.com/lit.php?id=11865398
Rosenbach KA, Allison R, Nadler JP. Daily dosing of HAART. Clin Infect Dis
2002, 34: 686-92. http://amedeo.com/lit.php?id=11823957
155
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Ruane P, Parenti D, Hessenthaler S, et al. The PI-sparing compact quad
regimen of Combivir/abacavir/efavirenz is potent and well-tolerated in
antiretroviral therapy (ART) naïve subjects with high viral loads: 24-week data.
Abstract 221, 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2001,
Buenos Aires, Argentina.
Ruiz L, Carcelain G, Martinez-Picado J, et al. HIV dynamics and T-cell immunity
after three structured treatment interruptions in chronic HIV-1 infection. AIDS
2000, 15: F19-27. http://amedeo.com/lit.php?id=11416734
Ruiz L, Negredo E, Domingo P, et al. Antiretroviral treatment simplification with
nevirapine in protease inhibitor-experienced patients with HIV-associated
lipodystrophy: 1-year prospective follow-up of a multicenter, randomized,
controlled study. J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 27: 229-36.
http://amedeo.com/lit.php?id=11464141
Ruiz N, Nusrat R, Lauenroth-Mai E, et al. Study DPC 083-203, a phase II
comparison of 100 and 200 mg once-daily DPC 083 and 2 NRTIs in patients
failing a NNRTI-containing regimen. Abstract 6, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13700.htm
Rutschmann OT, Opravil M, Iten A, et al. A placebo-controlled trial of
didanosine plus stavudine, with and without hydroxyurea, for HIV infection. The
Swiss HIV Cohort Study. AIDS 1998, 12: F71-7.
http://amedeo.com/lit.php?id=9631134
Rutschmann OT, Opravil M, Iten A, et al. Didanosine plus stavudine with or
without hydroxyurea in HIV-1-infected patients: 1 year follow-up. Antivir Ther
1998, 3 (Suppl 4): 65-7. http://amedeo.com/lit.php?id=10723515
Saag M, Cahn P, Raffi F, et al. A randomized, double-blind, multicenter
comparison of emtricitabine QD to stavudine BID. Abstract LB1, 42nd ICAAC
2002, San Diego, USA.
Saag MS, Tebas P, Sension M, et al. Randomized, double-blind comparison of
two nelfinavir doses plus nucleosides in HIV-infected patients (Agouron study
511). AIDS 2001, 15:1971-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11600825
Sabin A, Phillips A, Fusco J, et al. The effect of treatment interruption in pts.
with virologic failure: results from a multi-cohort collaborative study. Abstract
365, 8th CROI 2001, Chicago, USA..
http://www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/365.htm
Sadler BM, Gillotin C, Lou Y, et al. Pharmacokinetic study of HIV protease
inhibitors used in combination with amprenavir. Antimicrob Agents Chemother
2001, 45:3663-8.
Salzberger B, Rockstroh J, Wieland U, et al. Clinical efficacy of protease
inhibitor based antiretroviral combination therapy--a prospective cohort study.
Eur J Med Res 1999, 4:449-55. http://amedeo.com/lit.php?id=10585299
Sankatsing S, Weverling G, van't Klooster G, et al. TMC125 monotherapy for 1
week results in a similar initial rate of decline of HIV-1 RNA as therapy with a 5-
156
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
drug regimen. Abstract 5, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13427.htm
Saravolatz LD, Winslow DL, Collins G, et al. Zidovudine alone or in combination
with didanosine or zalcitabine in HIV-infected patients with the AIDS or fewer
than 200 CD4 cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1996, 335:1099-106.
http://amedeo.com/lit.php?id=8813040
Saves M, Vandentorren S, Daucourt V, et al. Severe hepatic cytolysis:
incidence and risk factors in patients treated by antiretroviral combinations.
Aquitaine Cohort, France, 1996-1998. AIDS 1999, 13: F115-21.
http://amedeo.com/lit.php?id=10597772
Schinazi RF, Mellors J, Bazmi H, et al. DPC 817: a cytidine nucleoside analog
with activity against zidovudine- and lamivudine-resistant viral variants.
Antimicrob Agents Chemother 2002, 46:1394-401.
http://amedeo.com/lit.php?id=11959574
Schols D, Claes S, De Clerq E, et al. AMD-3100, a CXCR4 antagonist, reduced
HIV viral load and X4 virus levels in humans. Abstract 2, 9th CROI 2002,
Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13443.htm
Schooley RT, Ruane P, Myers RA, et al. Tenofovir DF in antiretroviralexperienced patients: results from a 48-week, randomized, double-blind study.
AIDS 2002, 16:1257-63. http://amedeo.com/lit.php?id=12045491
Schrooten W, Colebunders R, Youle M, et al. Sexual dysfunction associated
with protease inhibitor containing HAART. AIDS 2001, 15: 1019-23.
http://amedeo.com/lit.php?id=11399984
Schwartz R, Kazanjian P, Slater L. Resistance to tipranavir is uncommon in a
randomized trial of tipranavir/ritonavir in multiple PI-failure patients (BI 1182.2).
Abstract 562, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13757.htm
Schwarze S. Getretener Quark wird breit, nicht stark: Was man von den "AIDSSkeptikern" wirklich lernen kann. http://hiv.net/2010/news2001/n1219.htm
Schweighardt B, Ortiz GM, Grant RM, et al. Emergence of drug-resistant HIV-1
variants in patients undergoing structured treatment interruptions. AIDS 2002,
16:2342-2344.
Sendi PP, Bucher HC, Harr T, et al. Cost effectiveness of HAART in HIVinfected patients. Swiss HIV Cohort Study. AIDS 1999, 13:1115-22.
http://amedeo.com/lit.php?id=10397543
Sension MG, Bellos NC, Johnson J, et al. Lamivudine 300 mg QD versus
continued lamivudine 150 mg BID with stavudine and a protease inhibitor in
suppressed patients. HIV Clin Trials 2002, 3:361-70.
http://amedeo.com/lit.php?id=12407485
Sereti I, Lane HC. Immunopathogenesis of HIV: implications for immune-based
therapies. Clin Infect Dis 2001, 32: 1738-55.
http://amedeo.com/lit.php?id=11360217
157
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Shafer R, Robbins G, Smeaton L, et al. Antiretroviral strategies in naive HIV+
subjects: comparison of 4-drug versus sequential 3-drug regimens (ACTG 384).
Abstract LbOr20B, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
Sham HL, Kempf DJ, Molla A, et al. ABT-378, a highly potent inhibitor of the
HIV protease. Antimicrob Agents Chemother 1998, 42:3218-24.
http://amedeo.com/lit.php?id=9835517
Sharkey ME, Teo I, Greenough T, et al. Persistence of episomal HIV-1 infection
intermediates in patients on HAART. Nat Med 2000, 6: 76-81.
http://amedeo.com/lit.php?id=10613828
Shearer W, Israel R, Starr S, et al., for the PACTG Protocol 351 Study Team.
Recombinant CD4-IgG2 in HIV type 1-infected children: phase 1/2 study. J
Infect Dis 2000, 182:1774-1779. http://amedeo.com/lit.php?id=11069253
Shulman N, Zolopa A, Havlir D, et al. virtual inhibitory quotient predicts
response to ritonavir boosting of indinavir-based therapy in HIV-infected
patients with ongoing viremia. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46:39073916. http://amedeo.com/lit.php?id=12435695
Sierra-Madero J. Antiviral activity, safety and phamacokinetics of mozenavir
(DMP 450), a novel cyclic urea protease inhibitor, in combination with d4t and
3tc in treatment-naïve hiv-1 infected patients (study DMP-102). Abstract 2, 1st
IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2001, Buenos Aires,
Argentina.
Siliciano R. Prospects for the eradication or long-term control of HIV infection.
Abstract MoOr103, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
Sklar PA, Ward DJ, Baker RK, et al. Prevalence and clinical correlates of HIV
viremia ('blips') in patients with previous suppression below the limits of
quantification. AIDS 2002, 16:2035-41. http://amedeo.com/lit.php?id=12370502
Skowron G, Kuritzkes DR, Thompson MA, et al. Once-daily quadruple-drug
therapy with adefovir dipivoxil, lamivudine, didanosine, and efavirenz in
treatment-naive HIV type 1-infected patients. J Infect Dis 2002, 186:1028-33.
http://amedeo.com/lit.php?id=12232846
Skowron G, Stein D, Drusano G, et al. The safety and efficacy of granulocytemacrophage colony-stimulating factor (Sargramostim) added to indinavir- or
ritonavir-based antiretroviral therapy: a randomized double-blind, placebocontrolled trial. J Infect Dis 1999, 180:1064-71.
http://amedeo.com/lit.php?id=10479132
Skowron G, Street JC, Obee EM. Baseline CD4+ cell count, not viral load,
correlates with virologic suppression induced by potent antiretroviral therapy. J
Acquir Immune Defic Syndr 2001, 28: 313-9.
http://amedeo.com/lit.php?id=11707666
Smith D, Hales G, Roth N, et al. A randomized trial of nelfinavir, ritonavir, or
delavirdine in combination with saquinavir-SGC and stavudine in treatmentexperienced HIV-1-infected patients. HIV Clin Trials 2001, 2:97-107.
http://amedeo.com/lit.php?id=11590517
158
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Smith KA. Low-dose daily interleukin-2 immunotherapy: accelerating immune
restoration and expanding HIV-specific T-cell immunity without toxicity. AIDS
2001, 15 Suppl 2: S28-35. http://amedeo.com/lit.php?id=11424974
Sommadossi JP. HIV protease inhibitors: pharmacologic and metabolic
distinctions. AIDS 1999, 13 Suppl 1: S29-40.
http://amedeo.com/lit.php?id=10546783
Soriano V. Sequencing antiretroviral drugs. AIDS 2001, 15: 547-551.
Squires K, Gatell J, Piliero P, et al. AI424-007: 48-week safety and efficacy
results from a phase II study of a once-daily HIV-1 protease inhibitor, BMS232632. Abstract 15, 8th CROI 2001, Chicago, USA.
Squires K, Johnson V, Katlama C, et al. The Atlantic Study: a randomized,
open-labeled trial comparing two protease inhibitor (PI)-sparing anti-retroviral
strategies versus a standard PI-containing regimen, final 48 week data. Abstract
LbPeB7046, XIII International AIDS Conference 2000, Durban, South Africa.
Squires KE, Gulick R, Tebas P, et al. A comparison of stavudine plus
lamivudine versus zidovudine plus lamivudine in combination with indinavir in
antiretroviral naive individuals with HIV infection: selection of thymidine analog
regimen therapy (START I). AIDS 2000, 14: 1591-600.
http://amedeo.com/lit.php?id=10983646
Squires KE, Thiry A, Giordano M, for the AI424-034 International Study Team.
Atazanavir QD and efavirenz QD with fixed-dose ZDV + 3TC: Comparison of
antiviral efficacy and safety through wk 24 (AI424-034). Abstract H-1076, 42nd
ICAAC 2002, San Diego, USA.
Staszewski I S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavir-lamivudine-zidovudine vs
indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral-naive HIV-infected adults: A
randomized equivalence trial. JAMA 2001, 285: 1155-63.
http://amedeo.com/lit.php?id=11231744
Staszewski S, Dauer B, Stephan C, et al. Switch to a simple boosted double
protease inhibitor regimen of lopinavir/r and saquinavir without reverse
transcriptase inhibitors after multiple therapy failures. Abstract 4427, XIV
International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
Staszewski S, Gallant J, Pozniak AL, et al. Efficacy and saefty of tenofovir
disoproxil fumarate versus stavudine when used in combination with lamivudine
and efavirenz in HIV-1 infected patients naive to antiretroviral therapy: 48-week
interim results. Abstract LB17, XIV International AIDS Conference 2002,
Barcelona, Spain.
Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine
and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and
lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N Engl
J Med 1999, 341:1865-73. http://amedeo.com/lit.php?id=10601505
Stek M, Hirschel B, Benetucci J, et al. European and South American study of
indinavir, efavirenz and ritonavir (EASIER). Abstract Lb2208, XIV International
AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
159
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Stellbrink HJ, Hawkins DA, Clumeck N, et al. Randomised, multicentre phase III
study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or
minimally pretreated hiv-infected patients. Clin Drug Invest 2000, 20:295-307.
Stellbrink HJ, Hufert FT, Tenner-Racz K, et al. Kinetics of productive and latent
HIV infection in lymphatic tissue and peripheral blood during triple-drug
combination therapy with or without additional interleukin-2. Antivir Ther 1998,
3: 209-14. http://amedeo.com/lit.php?id=10682140
Stellbrink HJ, van Lunzen J, Westby M, et al. Effects of interleukin-2 plus highly
active antiretroviral therapy on HIV-1 replication and proviral DNA (COSMIC
trial). AIDS 2002, 16:1479-87. http://amedeo.com/lit.php?id=12131185
Stephan C, Lutz T, Kurowski M, et al. Lopinavir/Ritonavir versus Ritonavir 100
mg boosted Saquinavir plasma levels. Abstract 4561, XIV International AIDS
Conference 2002, Barcelona, Spain.
Sterling TR, Chaisson RE, Moore RD. HIV-1 RNA, CD4 T-lymphocytes, and
clinical response to HAART. AIDS 2001, 15:2251-7.
http://amedeo.com/lit.php?id=11698698
Stoll M, Claes C, Schulte E, et al. Direct costs for the treatment of HIV-infection
in a German cohort after the introduction of HAART. Eur J Med Res 2002,
7:463-471
Stolte IG, Coutinho RA. Risk behaviour and sexually transmitted diseases are
on the rise in gay men, but what is happening with HIV? Curr Opin Infect Dis
2002, 15:37-41. http://amedeo.com/lit.php?id=11964904
Strizki JM, Xu S, Wagner NE, et al. SCH-C (SCH 351125), an orally
bioavailable, small molecule antagonist of the chemokine receptor CCR5, is a
potent inhibitor of HIV-1 infection in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A
2001, 98:12718-12723. Original-Artikel:
http://www.pnas.org/cgi/content/full/98/22/12718
Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated
with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C
or B virus infection. JAMA 2000, 283: 74-80.
http://amedeo.com/lit.php?id=10632283
Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity
associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of
hepatitis C and B infections. Hepatology 2002, 35:182-9.
http://amedeo.com/lit.php?id=11786975
Suo Z, Johnson KA. Selective inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by an
antiviral inhibitor, (R)-9-(2-Phosphonylmethoxypropyl)adenine. J Biol Chem
1998, 273:27250-8. http://amedeo.com/lit.php?id=9765248
Szczech GM, Furman P, Painter GR, et al. Safety assessment, in vitro and in
vivo, and pharmacokinetics of emivirine, a potent and selective nonnucleoside
reverse transcriptase inhibitor of HIV type 1. Antimicrob Agents Chemother
2000, 44:123-30. http://amedeo.com/lit.php?id=10602732
160
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Taffe P, Rickenbach M, Hirschel B, et al. Impact of occasional short
interruptions of HAART on the progression of HIV infection: results from a
cohort study. AIDS 2002, 16: 747-55. http://amedeo.com/lit.php?id=11964531
Tebas P, Henry K, Mondy K, et al. Effect of prolonged discontinuation of
successful antiretroviral therapy on CD4+ T cell decline in HIV-infected patients:
implications for intermittent therapeutic strategies. J Infect Dis 2002, 186:851-4.
http://amedeo.com/lit.php?id=12198623
Tebas P, Patick AK, Kane EM, et al. Virologic responses to a ritonavir-saquinavir-containing regimen in patients who had previously failed nelfinavir.
AIDS 1999, 13: F23-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10202820
Teixeira L, Valdez H, McCune JM, et al. Poor CD4 T cell restoration after
suppression of HIV-1 replication may reflect lower thymic function. AIDS 2001,
15:1749-56. http://amedeo.com/lit.php?id=11579235
Telenti A. New developments in laboratory monitoring of HIV-1 infection. Clin
Microbiol Infect 2002, 8:137-43. http://amedeo.com/lit.php?id=12010168
Thiebaut R, Morlat P, Jacqmin-Gadda H, et al. Clinical progression of HIV-1
infection according to the viral response during the first year of antiretroviral
treatment. Groupe d'Epidemiologie du SIDA en Aquitaine (GECSA). AIDS 2000,
14:971-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10853978
Thomas S, Cass L, Prince W, Segal M. Brain and CSF entry of the novel nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, GW420867X. Neuroreport 2000,
11:3811-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11117496
Torre D, Tambini R, Speranza F. Nevirapine or efavirenz combined with two
nucleoside reverse transcriptase inhibitors compared to HAART: a metaanalysis of randomized clinical trials. HIV Clin Trials 2001, 2: 113-21.
http://amedeo.com/lit.php?id=11590519
Tortajada C, Garcia F, Plana M, et al. Comparison of T-cell subsets'
reconstitution after 12 months of highly active antiretroviral therapy initiated
during early versus advanced states of HIV disease. J Acquir Immune Defic
Syndr 2000, 25: 296-305. http://amedeo.com/lit.php?id=11114829
Tovanabutra S, Robison V, Wongtrakul J, et al. Male viral load and
heterosexual transmission of HIV-1 subtype E in northern Thailand. J Acquir
Immune Defic Syndr. 2002. 29:275-83. http://amedeo.com/lit.php?id=11873077
Tremblay C, Poulain D, Hicks JL, et al. T-20 and DAPD have synergistic in vitro
anti-HIV interactions. Abstract 393, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13137.htm
Trkola A, Ketas TJ, Nagashima KA, et al. Potent, broad-spectrum inhibition of
HIV type 1 by the CCR5 monoclonal antibody PRO 140. J Virol 2001, 75:57988. Original-Artikel:
http://jvi.asm.org/cgi/content/full/75/2/579?view=full&pmid=11134270
Tuldra A, Fumaz CR, Ferrer MJ, et al. Psychological impact of structured
treatment interruptions in patients with prolonged undetectable HIV-1 viral
loads. AIDS 2001, 15: 1904-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11579263
161
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Valdez H, Connick E, Smith KY, et al. Limited immune restoration after 3 years'
suppression of HIV-1 replication in patients with moderately advanced disease.
AIDS 2002, 16:1859-66. http://amedeo.com/lit.php?id=12351945
Van der Valk M, Kastelein JJ, Murphy RL, et al. Nevirapine-containing
antiretroviral therapy in HIV-1 infected patients results in an anti-atherogenic
lipid profile. AIDS 2001, 15: 2407-14. http://amedeo.com/lit.php?id=11740191
Van Heeswijk RP, Veldkamp A, Mulder JW, et al. Combination of protease
inhibitors for the treatment of HIV-1-infected patients: a review of
pharmacokinetics and clinical experience. Antivir Ther 2001, 6:201-29.
http://amedeo.com/lit.php?id=11782591
Van Heeswijk RP, Veldkamp AI, Hoetelmans RM, et al. The steady-state
plasma pharmacokinetics of indinavir alone and in combination with a low dose
of ritonavir in twice daily dosing regimens in HIV-1-infected individuals. AIDS
1999, 13: F95-9. http://amedeo.com/lit.php?id=10513637
Van Heeswijk RP, Veldkamp AI, Mulder JW, et al. Once-daily dosing of
saquinavir and low-dose ritonavir in HIV-1-infected individuals: a
pharmacokinetic pilot study. AIDS 2000, 14: F103-10.
http://amedeo.com/lit.php?id=10894270
van Heeswijk RP, Veldkamp AI, Mulder JW, et al. The steady-state
pharmacokinetics of nevirapine during once daily and twice daily dosing in HIV1-infected individuals. AIDS 2000, 14:F77-82.
http://amedeo.com/lit.php?id=10853971
Van Rij RP, Visser JA, Naarding M, et al. In vivo evolution of X4 HIV-1 variants
in the natural course of infection coincides with reduced sensitivity to CXCR4
antagonists. Abstract 395, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/12981.htm
Veldkamp AI, Harris M, Montaner JS, et al. The steady-state pharmacokinetics
of efavirenz and nevirapine when used in combination in HIV type 1-infected
persons. J Infect Dis 2001, 184: 37-42. http://amedeo.com/lit.php?id=11398107
Veldkamp AI, Weverling GJ, Lange JM, et al. High exposure to nevirapine in
plasma is associated with an improved virological response in HIV-1-infected
individuals. AIDS 2001; 15: 1089-95. http://amedeo.com/lit.php?id=11416710
Vernazza PL, Troiani L, Flepp MJ, et al. Potent antiretroviral treatment of HIVinfection results in suppression of the seminal shedding of HIV. AIDS 2000,
14:117-21. http://amedeo.com/lit.php?id=10708281
Viard JP, Mocroft A, Chiesi A, et al. Influence of age on CD4 cell recovery in
HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy: evidence
from the EuroSIDA study. J Infect Dis 2001, 183: 1290-4.
http://amedeo.com/lit.php?id=11262215
Vibhagool A, Cahn P, Schechter M, et al. Abacavir/Combivir is comparable to
Indinavir/Combivir in HIV-1-infected antiretroviral therapy naïve adults:
preliminary results of a 48-week open label study (CNA3014). Abstract 63, 1st
162
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2001, Buenos Aires,
Argentina.
Voigt E, Wickesberg A, Wasmuth JC, et al. First-line ritonavir/indinavir 100/800
mg twice daily plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in a German
multicentre study: 48-week results. HIV Med 2002, 3:277-282.
http://amedeo.com/lit.php?id=12444946
Volberding PA, Lagakos SW, Koch MA, et al. Zidovudine in asymptomatic HIV
infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4- positive cells
per cubic millimeter. N Engl J Med 1990, 322:941-9.
http://amedeo.com/lit.php?id=1969115
Walmsley S, Bernstein B, King M, et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for
the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002, 346:2039-46.
http://amedeo.com/lit.php?id=12087139
Walsh JC, Horne R, Dalton M. Reasons for non-adherence to ART: patients'
perspectives provide evidence of multiple causes. AIDS Care 2001, 13:709720. http://amedeo.com/lit.php?id= 11720641
Walter EA, Gilliam B, Delmar JA, et al. Clinical implications of identifying non-B
subtypes of HIV type 1 infection. Clin Infect Dis 2000, 31:798-802.
Wensing AM, Reedijk M, Richter C, Boucher CA, Borleffs JC. Replacing
ritonavir by nelfinavir or nelfinavir/saquinavir as part of HAART leads to an
improvement of triglyceride levels. AIDS 2001, 15:2191-3.
Whitcomb JM, Deeks S, Huang W. Reduced susceptibility to NRTI is associated
with NNRTI hypersensitivity in virus from HIV-1-infected patients. Abstract 234,
7th CROI 2000, San Francisco, USA.
http://www.retroconference.org/2000/abstracts/234.htm
Whitcomb JM, Huang W, Limoli K, et al. Hypersusceptibility to non-nucleoside
reverse transcriptase inhibitors in HIV-1: clinical, phenotypic and genotypic
correlates. AIDS 2002, 16:F41-7. http://amedeo.com/lit.php?id=12370521
Wire MB, Ballow C, Preston S, et al. An assessment of plasma amprenavir
pharmacokinetics following administration of two GW433908 and ritonavir
regimens in combination with efavirenz in healthy adult subjects (APV10010).
Abstract 443, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13503.htm
Wit FW, van Leeuwen R, Weverling GJ. et al. Outcome and predictors of failure
of HAART: One-year follow-up of a cohort of HIV type 1-infected persons. J Inf
Dis 1999, 179: 790-798. http://amedeo.com/lit.php?id=10068573
Wolfe P, Hawley P, Boccia G, et al. Safety and efficacy of capravirine versus
placebo in HIV-infected patients failing a NNRTI-containing regimen: results of a
phase II, double blind, placebo controlled trial. Abstract 323, 8th CROI 2001,
Chicago, USA.
http://www.retroconference.org//2001/abstracts/abstracts/abstracts/323.htm
Wood R, Hawkins DA, Moyle G, et al. Second placebo-controlled study in naive
individuals confirms the role of delavirdine in highly active antiretroviral,
163
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
protease-sparing treatment. Abstract 624. 6th CROI 1999, Chicago, USA.
http://www.retroconference.org/99/abstracts/624.htm
Wood R, Montoya JG, Kundu SK, Schwartz DH, Merigan TC. Safety and
efficacy of polyethylene glycol-modified interleukin-2 and zidovudine in HIV type
1 infection: a phase I/II study. J Infect Dis 1993, 167:519-25.
http://amedeo.com/lit.php?id=8095058
Wu H, Kuritzkes DR, McClernon DR, et al. Characterization of viral dynamics in
HIV type 1-infected patients treated with combination antiretroviral therapy:
relationships to host factors, cellular restoration, and virologic end points. J
Infect Dis 1999, 179: 799-807. http://amedeo.com/lit.php?id=10068574
Xu S, Wojcik L, Strizki J. Antagonism of the CCR5 Receptor by SCH-C leads to
elevated beta-chemokine levels and receptor expression in chronically treated
PBMC cultures. Abstract 398, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/12848.htm
Yamashita TE, Phair JP, Munoz A, et al. Immunologic and virologic response to
HAART in the Multicenter AIDS Cohort Study. AIDS 2001, 15:735-46.
http://amedeo.com/lit.php?id=11371688
Yeni PG, Hammer SM, Carpenter CC, et al. Antiretroviral treatment for adult
HIV infection in 2002: updated recommendations of the International AIDS
Society-USA Panel. JAMA 2002, 288: 222-35.
http://amedeo.com/lit.php?id=12095387.
Yoshinaga T, Sato A, Fujishita T, Fujiwara T. S-1360: in vitro activity of a new
HIV-1 integrase inhibitor in clinical development. Abstract 8, 9th CROI 2002,
Seattle, USA. http://www.retroconference.org//2002/Abstract/13161.htm
Youle M, Tyrer M, Fisher M, et al. Brief report: two-year outcome of a multidrug
regimen in patients who did not respond to a protease inhibitor regimen. J
Acquir Immune Defic Syndr. 2002, 29:58-61.
http://amedeo.com/lit.php?id=11782591
Zala C, Patterson P, Coll P, et al. Virological response and safety at 48 weeks
of double boosted protease inhibitors with lopinavir/r plus either saquinavir or
amprenavir in heavily pretreated HIV infected patients. Abstract 4492, XIV
International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
Zala C, Salomon H, Ochoa C, et al. Higher rate of toxicity with no increased
efficacy when hydroxyurea is added to a regimen of stavudine plus didanosine
and nevirapine in primary HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29:
368-73. http://amedeo.com/lit.php?id=11917241
Zeller V, Charlois C, Duvivier C, et al. Pseudo-primary infection syndrome
following discontinuation of antiretroviral therapy. Antivir Ther 2001, 6: 191-3.
http://amedeo.com/lit.php?id=11808754
Zhang L, Ramratnam B, Tenner-Racz K, et al. Quantifying residual HIV-1
replication in patients receiving combination antiretroviral therapy. N Engl J Med
1999, 340: 1605-13. http://amedeo.com/lit.php?id=10341272
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Capítulo 3*. Efectos secundarios del TARGA
Introducción
Los efectos secundarios del TARGA constituyen un problema fundamental en
el control de los pacientes con infección por el VIH. En realidad, el tratamiento
de este proceso consiste en la búsqueda de un balance, lo más favorable
posible para los pacientes, entre el beneficio de la supresión del VIH y el riesgo
que suponen los efectos adversos de los antirretrovirales. Tras iniciar el
TARGA, más de la mitad de los pacientes necesitan cambiar de tratamiento en
los primeros meses, debido a los efectos secundarios. E incluso, según
algunos estudios, hasta el 20 % de pacientes rechazan tomar TARGA,
justamente por temor a esos efectos adversos (Higleyman 2000).
Al iniciar el tratamiento, el médico debe informar detalladamente a los
pacientes sobre las características de los efectos secundarios más importantes
que pueden presentar, de modo que sean capaces de reconocerlos, y consultar
sobre ellos cuando sea necesario. Esto es especialmente importante en
algunos casos concretos, como en la reacción de hipersensibilidad al abacavir,
o en las polineuropatías, que pueden ocasionar daños irreversibles si no se
retira el medicamento responsable en las fases iniciales de su aparición. Prever
estos problemas y solucionarlos cuando aparecen es de gran utilidad para
mejorar la adherencia al TARGA. No obstante, al informar a los pacientes, debe
tenerse suficiente cuidado para no causarles temores infundados o
exagerados. Los prospectos de los fármacos con frecuencia impresionan
negativamente a los pacientes, debido a enorme lista de posibles efectos
adversos que suelen incluir. En ese caso, conviene hacer ver al paciente que la
mayoría de dichos efectos secundarios son banales o muy raros. De hecho, en
muchas ocasiones no es fácil distinguir si determinadas molestias son
auténticos efectos secundarios, o síntomas de la propia infección por el VIH, o
de otras enfermedades. Para aclarar estos detalles, lo más útil es la realización
de una historia clínica detallada, que por ejemplo tenga en cuenta detalles
como la posible toma de medicamentos que no requieren receta. Otros detalles
importantes a tener en cuenta para aclarar el significado de los síntomas son la
intensidad de los mismos, las variaciones que experimentan, y su reaparición o
no en determinadas circunstancias.
De todos modos, la mayoría de pacientes tolera bien el TARGA, incluso
durante años. A pesar de ello, es recomendable que cada paciente acuda
regularmente, cada tres o cuatro meses, a su medico especialista en infección
por el VIH, aunque se encuentre asintomático. En cada visita debe efectuarse
al menos una anamnesis, una exploración física y un control de las constantes
vitales y del peso corporal.
*
Adaptado de C. Schieferstein
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Trastornos gastrointestinales
Los trastornos gastrointestinales constituyen el efecto secundario más común
de la mayoría de antirretrovirales de todos los grupos. Son especialmente
frecuentes con los inhibidores de la proteasa (IP), y ocurren sobre todo en las
primeras semanas de tratamiento. Entre esos trastornos figuran las molestias
abdominales inespecíficas, anorexia, náuseas, vómitos y diarrea. También
puede aparecer ardor epigástrico, meteorismo, dolor abdominal o
estreñimiento. Las náuseas son muy frecuentes con el AZT, y la diarrea es
frecuente también con AZT, con ddI y con todos los IP, especialmente con
nelfinavir, saquinavir y lopinavir/r.
Todos estos trastornos gastrointestinales, pueden ser suficientemente intensos
como para interferir con las actividades cotidianas, y además ocasionalmente
pueden causar deshidratación, malnutrición y pérdidas de peso. Otra
consecuencia de los mismos es que no se absorban bien los fármacos y no se
alcancen niveles plasmáticos suficientes.
Como señalábamos antes, lo más habitual es que estos efectos secundarios
aparezcan nada más iniciarse el tratamiento. Por tanto, es conveniente que los
pacientes estén informados sobre ellos, y sobre su desaparición espontánea en
unas pocas semanas, incluso continuando el tratamiento. Si estos síntomas
aparecen en pacientes que están tomando el TARGA desde hace tiempo con
buena tolerancia, debe buscarse una etiología diferente, y no atribuirlos sin
más a los medicamentos.
Cuando ocurren estos trastornos, algunas medidas sencillas pueden ser de
utilidad para aliviarlos. Por ejemplo, cuando un medicamento se tolera mal al
tomarlo con el estómago vacío, puede probarse a tomarlo con comida, con lo
que muchas veces ocasiona menos problemas. Si se trata de medicamentos
que se absorben mejor al tomarlos con el estómago vacío, como ddI, puede
probarse a tomarlos con una pequeña cantidad de comida pobre en grasas,
que probablemente disminuirá la mala tolerancia y en definitiva mejorará la
absorción. Las infusiones como el te o la manzanilla también pueden ayudar a
tolerar mejor los fármacos. Los alimentos ricos en grasas y los derivados
lácteos no son aconsejables en estas circunstancias, ya que claramente
empeoran la absorción de ddI y de otros medicamentos. Es conveniente que
los pacientes con este tipo de síntomas eviten el café, el tabaco, el alcohol y las
comidas ricas en especias, ya que todos estos productos tienden a producir o
agravar los trastornos gastrointestinales.
Otra posibilidad es la utilización de tratamientos sintomáticos, como
metoclopramida, dimenhidrinato, ranitidina u ondansetron. En general, estos
medicamentos, es mejor utilizarlos de modo continuado y no esporádicamente
cuando aparecen los síntomas. Los antieméticos conviene tomarlos 30 a 45
minutos antes de los antirretrovirales. Generalmente, tras unas pocas
semanas, estos tratamientos pueden retirarse de un modo paulatino.
En pacientes con diarrea es conveniente asegurarse de que no existen otros
procesos, como una infección intestinal o intolerancia a la lactosa, que deben
tratase de un modo específico. La diarrea ocasionada por los antirretrovirales
166
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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puede controlarse con tratamientos sintomáticos, como dietas astringentes con
salvado de avena, o frutas con pectina, como las manzanas. La diarrea
ocasionada por nelfinavir puede resolverse con carbonato cálcico a la dosis de
500 mg cada 12 horas. Si los productos anteriores no son eficaces, puede
utilizarse también loperamida, un inhibidor del peristaltismo intestinal, a la dosis
inicial de 4 mg, seguido de más dosis de 2 mg si son necesarias, hasta un
máximo de 16 mg al día. Las enzimas pancreáticas sintéticas también han
mostrado alguna efectividad en la diarrea provocada por los IP. En casos más
refractarios, pueden asociarse varios de estos tratamientos.
Cuando existe deshidratación, pueden ser útiles las soluciones con electrolitos
(véanse las revisiones que aparecen en: Sherman et al. 2000, Bartlett et al.
2001, Carr et al. 2001, Highleyman 2002, Schwarze 2002).
Disfunción del sistema nervioso central
Hasta el 40 % de los pacientes que toman efavirenz, un inhibidor de la
transcriptasa inversa no análogo de los nucleósidos (ITINAN), presentan
trastornos relacionados con la disfunción del sistema nervioso central, como
mareos, insomnio, pesadillas, cambios de humor, depresión e incluso
sensación de despersonalización. Estos síntomas ocurren sobre todo durante
los primeros días que se toma el tratamiento. En algunos casos llegan a ser
realmente molestos, pero solo obligan a suspender el tratamiento en alrededor
del 3 % de pacientes. Se ha observado una relación directa de los niveles
plasmáticos de este medicamento con la aparición de estos trastornos
(Marzolini et al. 2001). Con lorazepam disminuye la intensidad de estos
síntomas. En caso de ataques de pánico o de pesadillas difíciles de tolerar,
haloperidol puede ser igualmente de utilidad. Al prescribir efavirenz debe
explicarse a los pacientes la posible aparición de estos efectos secundarios, así
como su autolimitación aun continuando el tratamiento. En raras ocasiones,
otros ITINAN pueden producir también síntomas de este tipo (Highleyman
2000).
Polineuropatía periférica
La polineuropatía periférica es producida principalmente por ddI, ddC y 3TC,
tres inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIAN).
Generalmente se trata de una polineuropatía sensitivo-motora distal y
simétrica. Los pacientes que la padecen notan parestesias y dolor en las
manos y los pies, que se inician de un modo gradual, varios meses después de
comenzar el tratamiento. El propio VIH también puede ocasionar una
polineuropatía, pero suele aparecer en fases avanzadas de la infección, y su
evolución es mucho más lenta que la producida por los antirretrovirales. Los
pacientes a los que se les prescriba medicamentos que pueden ocasionar
polineuropatía, deben ser instruidos para que acudan a su médico si perciben
los síntomas propios de este efecto secundario.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Otras posibles causas de polineuropatía son el déficit de vitamina B12, el
alcoholismo, la diabetes mellitus, y otros fármacos, como la isoniacida.
La polineuropatía producida por los ITIAN suele mejorar al retirar el tratamiento,
pero no es raro que dicha mejoría tarde unas pocas semanas en percibirse.
Incluso en algunos casos, en los días siguientes a la retirada de los fármacos
se produce un empeoramiento transitorio de la sintomatología.
Lamentablemente, en determinados pacientes este trastorno no llega a revertir
nunca del todo.
No existe ningún tratamiento específico para este proceso, y los tratamientos
sintomáticos no suelen ser muy eficaces. Además de analgésicos pueden
ensayarse otros métodos, como la acupuntura, o la estimulación transcutánea
de los nervios periféricos, pero el éxito que se logra con estos procedimientos
es en general limitado. Los pacientes que presenten estas polineuropatías
deben evitar los zapatos excesivamente apretados, y también deben
abstenerse de permanecer de pie durante periodos excesivamente
prolongados. Los baños con agua tibia pueden aliviar los síntomas en algunos
casos. Por ahora se desconoce la auténtica eficacia de modalidades
terapéuticas más innovadoras, como los factores estimulantes del crecimiento
de los nervios periféricos (McArthur et al. 2000).
Trastornos renales
Los problemas renales son especialmente frecuentes con indinavir.
Generalmente están producidos por los cristales del fármaco que se forman en
las vías urinarias. Aproximadamente el 10 % de las personas que toman este
fármaco desarrollan nefrolitiasis y cólicos renales, y en alrededor del 20 % de
los mismos pueden detectarse dichos cristales en la orina. Estos cálculos de
indinavir no son visibles con las radiografías convencionales. Mucho más rara
es la insuficiencia renal provocada por este fármaco (Olyaei et al. 2000, Kopp
2002).
Los cólicos renales producidos por indinavir se manifiestan de un modo similar
a los de otras etiologías, con dolor agudo en el flanco, que suele irradiarse a la
región inguinal y a los genitales. En algunos casos también se produce
hematuria. A los pacientes con estos síntomas se les debe realizar una
exploración física, análisis básicos de orina y de función renal y una ecografía
abdominal. Como tratamiento pueden emplearse analgésicos endovenosos,
como metamizol a la dosis de 1 a 2,5 g, o diclofenaco a la dosis de 100 a 150
mg. También pueden ser útiles los espasmolíticos, como la butilescopolamina a
la dosis de 20 mg. En casos severos puede utilizarse también meperidina a la
dosis de 50 a 100 mg. Durante el tiempo que dure el cólico, se aportará
también una hidratación adecuada.
Como profilaxis de la nefrolitiasis por indinavir se recomienda tomar al menos
un litro y medio de agua u otros líquidos cada día. En épocas de calor,
conviene beber todavía más líquidos. Que haya ocurrido un cólico renal no es
motivo suficiente para interrumpir el tratamiento con indinavir, pero muchas
veces los pacientes lo solicitan, por temor a volver a sufrirlo. En caso de cólicos
recurrentes si que debe sustituirse el indinavir.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Trimetoprim/sulfametoxazol puede favorecer el desarrollo de nefrolitiasis, por lo
que se utilizará con precaución en los pacientes que tomen al mismo tiempo
indinavir (Boubaker et al. 1998).
Hepatotoxicidad
La elevación de las enzimas hepáticas es frecuente en los pacientes con
infección por el VIH, y puede deberse a múltiples causas, entre las que
destacan las hepatitis virales, los fármacos y el alcohol (Bartlett et al. 2001). Se
han descrito casos de toxicidad severa, con insuficiencia hepática aguda,
principalmente en pacientes que estaban tomando nevirapina y ritonavir. Por
tanto, los sujetos con hepatopatías preexistentes deben ser vigilados
estrechamente si reciben dichos antirretrovirales (Sulkowski et al. 2000/2002).
La toxicidad hepática es diferente para cada grupo de antirretrovirales. Los
ITIAN producen esteatosis hepática, probablemente relacionada con la
toxicidad mitocondrial, y suele presentarse al menos 6 meses después de
iniciarse el tratamiento (Carr et al. 2001). Los ITINAN producen hepatotoxicidad
en el contexto de una reacción de hipersensibilidad que suele manifestarse en
las 12 primeras semanas de tratamiento. En un estudio se observó toxicidad
hepática severa en el 15,6 % de pacientes que tomaban nevirapina y en el 8 %
de los que tomaban efavirenz. Los pacientes que al mismo tiempo tomaban IP,
y los que estaban coinfectados con los virus de las hepatitis B y C tenían un
riesgo de hepatotoxicidad especialmente alto (Sulkowski et al. 2002). Los IP
pueden ocasionar hepatotoxicidad independiente del tiempo que se lleve
tomando el tratamiento. También con estos fármacos, los pacientes
coinfectados con los virus de las hepatitis B y C poseen un riesgo
especialmente alto. La fisiopatología de la hepatotoxicidad por estos fármacos
no está muy bien definida. En algunos casos la disfunción hepática puede
deberse en realidad al síndrome de reconstitución inmunológica que puede
ocasionar el TARGA, el cual favorecería el incremento de la actividad citolítica
de los virus de las hepatitis B y C. De los distintos IP, ritonavir es el que más
hepatotoxicidad produce (Sulkowski et al. 2000).
En los pacientes que comienzan tratamiento con nevirapina o IP inicialmente se
recomienda realizar análisis que incluyan la función hepática cada dos
semanas, especialmente si se trata de sujetos con hepatopatías preexistentes.
Si las transaminasas están elevadas, pero sólo discretamente, es decir, por
debajo de 3,5 veces el límite alto de lo normal, y el paciente está asintomático,
puede continuarse con el tratamiento, pero con vigilancia. Si las transaminasas
están por encima de esos niveles, conviene evaluar más detalladamente al
paciente, por ejemplo con análisis más completos y con una ecografía
abdominal. Si se trata de sujetos con coinfección por los virus de las hepatitis B
y C debe considerarse también la posibilidad de tratar estas infecciones. En
caso de sospecha de insuficiencia hepática preexistente, pueden determinarse
los niveles de los antirretrovirales, por si se hallan por encima de los
recomendables. Dependiendo de todos esos resultados se decidirá si se
continúa con el mismo TARGA o se realizar modificaciones.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Anemia y leucopenia
El 5 al 10 % de pacientes que toman AZT desarrollan anemia (Carr et al. 2001),
y un porcentaje menor desarrolla también neutropenia. Estos efectos
secundarios son más frecuentes en pacientes con infección por el VIH
avanzada, con mielopatías previas o que lleven tratamientos con
mielosupresores. Es importante realizar hemogramas de control en los
pacientes que toman ese fármaco, porque la anemia puede sobrevenir incluso
años después de estar tomándolo. Si la anemia es severa debe retirarse el
fármaco. En algunas ocasiones la anemia es tan intensa que es necesario
realizar una transfusión. También puede utilizarse la eritropoyetina en algunos
pacientes concretos.
En caso de neutropenia severa puede estar indicado utilizar factores
estimulantes de colonias, como filgrastim.
La anemia puede ocurrir con otros antirretrovirales, como 3TC, d4T o abacavir,
pero es mucho menos frecuente con estos fármacos que con AZT.
Ocasionalmente se observa leucopenia también con indinavir, abacavir,
tenofovir y otros antirretrovirales.
Finalmente, se han descrito casos esporádicos de trombocitopenia asociados
al empleo de distintos antirretrovirales.
Reacciones alérgicas
Las reacciones alérgicas son 100 veces más frecuentes en los pacientes con
infección por el VIH que en la población general (Roujeau et al. 1994). Los
antirretrovirales que más comúnmente ocasionan este tipo de reacciones son
los ITINAN, uno de los ITIAN, abacavir, y uno de los IP, amprenavir. Nevirapina
y delavirdina causan una erupción cutánea ligera en el 15 al 20 % de los
pacientes, y por ese motivo abandonan el fármaco el 7 % de todos los que lo
inician. Con efavirenz las erupciones son menos frecuente, y obligan a
suspender el tratamiento en alrededor del 2 % de pacientes (Carr et al. 2001).
Abacavir causa una reacción de hipersensibilidad en el 2 al 4 % de sujetos;
pero debe tenerse en cuenta que dicha reacción puede ser muy grave, e
incluso mortal (véase la revisión que aparece en Hewitt 2002). En la aparición
de esta reacción de hipersensibilidad pueden influir factores genéticos: dos
estudios han encontrado correlación entre determinados tipos del antígeno de
histocompatibilidad, especialmente el HLA-B 57, y la aparición de este cuadro
(Hetherington et al. 2002, Mallal et al. 2002).
Reacciones alérgicas a los ITINAN
Las reacciones alérgicas a los ITINAN son sistémicas y reversibles, y
típicamente se presentan como erupciones eritematosas, maculopapulares,
confluentes y pruriginosas, y se distribuyen preferentemente por el tronco y los
brazos. También puede haber fiebre, que incluso puede preceder a la erupción.
Otros posibles síntomas acompañantes son las mialgias, a veces intensas, la
170
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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astenia y las ulceraciones de las mucosas. Este tipo de reacciones suele
comenzar en la segunda o la tercera semana después de iniciarse el
tratamiento. En el caso de que aparezca una reacción de estas características
después de ocho semanas de iniciado el tratamiento, es más probable que se
deba a otras causas. En raras ocasiones esta reacción se presenta en sus
formas más graves, como son el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis
tóxica epidérmica (síndrome de Lyell) o la hepatitis anictérica.
Aproximadamente el 50 % de las reacciones alérgicas a los ITINAN se
resuelven espontáneamente, incluso sin interrumpir el tratamiento. Los
antihistamínicos pueden servir para aliviar los síntomas en casos leves o
moderados. Si existen ampollas o exfoliación cutánea, afección de las
mucosas, fiebre mayor de 39 °C o disfunción hepática con transaminasas por
encima de 5 veces del límite superior de lo normal se recomienda suspender el
ITINAN.
En un estudio controlado y a doble ciego, los glucocorticoides no resultaron
útiles para prevenir estas reacciones alérgicas en pacientes que iniciaban
tratamiento con nevirapina (Knobel et al. 2001).
Reacción de hipersensibilidad al abacavir
La reacción de hipersensibilidad al abacavir (RHA) es una entidad grave, que
hay que tener bien presente siempre que se prescriba este ITIAN. Entre los
síntomas de este proceso figura la erupción cutánea, que generalmente es
mucho más discreta que las que ocasionan los ITINAN, e incluso el 30 % de
pacientes no la presentan en absoluto (Hewitt 2002). Alrededor del 80 % de
enfermos tiene fiebre. También es muy frecuente un gran malestar general que
va empeorando día tras día. Otros síntomas comunes son las nauseas,
vómitos, diarreas y dolor abdominal. Ocasionalmente también existen síntomas
respiratorios como irritación faríngea, tos o disnea. Entre las alteraciones
analíticas figuran la elevación de transaminasas, fosfatasas alcalinas,
creatinina y láctico-deshidrogenasa (LDH), y también puede aparecer
eosinofilia. Se ha descrito algún caso de síndrome de Stevens-Johnson
coincidiendo con la RHA (Bossi et al. 2002). La RHA suele presentarse una
mediana de ocho días después de iniciarse el tratamiento con abacavir, y
ocurre en las primeras seis semanas en el 93 % de casos.
La RHA es un proceso de diagnóstico clínico. El diagnóstico diferencial debe
efectuarse especialmente con infecciones intercurrentes, y no siempre es fácil
diferenciar ambas entidades. Datos a favor de la RHA son la aparición del
cuadro en las seis semanas siguientes al inicio de tratamiento, el
empeoramiento con cada nueva dosis de abacavir que se toma, y la presencia
de trastornos gastrointestinales.
Si se interrumpe el abacavir a tiempo, la RHA es completamente reversible en
unos pocos días. Pero si no se diagnostica correctamente y se continúa el
tratamiento, la RHA puede ser incluso fatal. En el tratamiento de este proceso,
además de retirar el abacavir, suelen ser necesarias medidas de soporte, como
las perfusiones endovenosas, los analgésicos y posiblemente también los
glucocorticoides.
Una vez establecido el diagnóstico de RHA, está contraindicado reiniciar el
tratamiento con abacavir, ya que ello supone un riesgo considerable de
171
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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provocar una nueva RHA que resulte fatal. En pacientes en los que el
diagnóstico de RHA es dudoso, puede reiniciarse el tratamiento con abacavir,
pero con mucha precaución. Hay que tener en cuenta además que al reiniciar
el tratamiento con abacavir es cuando puede presentarse por primera vez la
RHA.
La prescripción de abacavir exige una detallada información acerca de la RHA.
Los pacientes que lo toman deben tener la posibilidad de consultar al medico
en cuanto presenten síntomas sospechosos. También es importante que
quienes toman el fármaco no estén exageradamente asustados por la posible
aparición de la RHA, ya que ello puede llevar a que interrumpan el tratamiento
innecesariamente ante síntomas inespecíficos.
Acidosis láctica
En aproximadamente el 15 % de pacientes que toman ITIAN se produce un
incremento de los niveles plasmáticos de ácido láctico, sin consecuencia clínica
alguna en la inmensa mayoría de casos (Carr et al. 2001, Gerard et al. 2000).
Sin embargo, en un pequeño porcentaje de enfermos se desarrolla el síndrome
de la acidosis láctica, grave proceso, que incluso puede ocasionar la muerte.
Este cuadro se presenta con una incidencia aproximada de 3,9 casos por 1000
pacientes-años tratados con ITINAN (John et al. 2001), y parece ser más
frecuente con ddI y d4T, que con el resto de fármacos del grupo. Entre los
factores que favorecen su aparición figuran la obesidad, el sexo femenino y el
embarazo. En la fisiopatología de este síndrome parece jugar un papel clave la
toxicidad mitocondrial de los ITIAN, como consecuencia de la inhibición de la
ADN polimerasa que producen.
Clínicamente este síndrome se caracteriza por astenia, nauseas, vómitos, dolor
abdominal, pérdida de peso y disnea, que pueden presentarse de un modo
agudo o subagudo. Se trata por tanto de síntomas inespecíficos, fácilmente
confundibles con otros procesos. En los análisis aparece una elevación de los
niveles plasmáticos de ácido láctico, con o sin acidosis metabólica. Para que el
resultado de los niveles de ácido láctico sea fiable, debe realizarse la
extracción de sangre sin haber realizado previamente ejercicio con el brazo,
debe transportarse la muestra de sangre en un tubo frío, y debe efectuarse la
determinación antes de trascurridas cuatro horas. También suelen elevarse los
niveles de creatín-fosfocinasa (CPK), láctico-deshidrogenasa (LDH), lipasa,
amilasa, gamma-glutamil transpeptidasa (γGT) y hiato aniónico; el bicarbonato
suele estar disminuido. En la ecografía y en el TAC abdominal suele
observarse esteatosis hepática.
En un estudio se comprobó que los niveles de ácido láctico suben ligeramente
tras iniciarse el tratamiento con ITIAN, y seguidamente permanecen estables,
generalmente entre 1,5 y 3 mmol/l (John et al. 2001). El síndrome de la
acidosis láctica puede presentarse de una manera impredecible,
independientemente de los niveles previos de ácido láctico. Por tanto, en el
seguimiento habitual de los pacientes, no está justificado determinar
rutinariamente los niveles de ácido láctico (Brinkman 2000). Por el contrario, en
sujetos con síntomas sugestivos del síndrome de la acidosis láctica, deben
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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determinarse cuanto antes dichos niveles, ya que su elevación significativa
prácticamente confirma el diagnóstico.
Con niveles de ácido láctico entre 2 y 5 mmol/l, se recomienda precaución, y
puede optarse por cambiar el tratamiento o no dependiendo de las
circunstancias concretas (Brinkman 2001). Por ejemplo, si se están tomando
ddI y d4T, y el perfil de resistencias lo permite, ambos ITIAN pueden sustituirse
por otros ITIAN, como AZT, abacavir o tenofovir. Con niveles de ácido láctico
por encima de 5 mmol/l deben suspenderse los ITIAN inmediatamente, y debe
proporcionarse el tratamiento sintomático que sea necesario, como por ejemplo
corrección de la deshidratación o de la acidosis metabólica. Con niveles de
ácido láctico por encima de 10 mmol/l el pronostico es realmente malo, con una
mortalidad de aproximadamente el 80 % (Carr et al. 2001).
En el tratamiento del síndrome de la acidosis láctica se han ensayado diversos
productos, en general con poco éxito. Entre ellos figuran los complejos
vitamínicos B, la coenzima Q10, la vitamina C y la L-carnitina. Ninguno de
estos tratamientos se ha ensayado de un modo formal, y los datos disponibles
se basan fundamentalmente en su utilización en casos aislados. En un
pequeño estudio, seis pacientes fueron tratados con éxito con complejo
vitamínico B (100 mg de tiamina, 20 mg de riboflavina, 200 mg de nicotinamida,
20 mg de piridoxina y 20 mg de dexpantenol) y L-carnitina (1000 mg) dos veces
al día, por vía endovenosa, hasta que los niveles de ácido láctico descendían
por debajo de 3 mmol/l; a partir de entonces se continuaba con el mismo
tratamiento por vía oral (Brinkman 2000).
Tras la resolución de este proceso, los niveles de ácido láctico descienden
lentamente hasta normalizarse unas ocho semanas más tarde (Bartlett et al.
2001).
Pancreatitis
La pancreatitis aguda es otro grave efecto adverso del TARGA. En su
fisiopatología probablemente interviene también la toxicidad mitocondrial de los
ITIAN. Este tipo de pancreatitis es idéntico al producido por otras causas. El
fármaco que la produce más frecuentemente es ddI, pero también pueden
ocasionarla ddC, 3TC y d4T. Especial riesgo conlleva la combinación de ddI,
d4T e hidroxiurea. El consumo de alcohol y la utilización de pentamidina
también favorecen su aparición.
En caso de pancreatitis deben suspenderse inmediatamente los
antirretrovirales. Por lo demás, el tratamiento es idéntico al que se utiliza
cuando la pancreatitis tiene otra etiología. En general, con tales medidas, el
pronóstico es bueno y los síntomas se resuelven rápidamente (Carr et al.
2001).
Necrosis avascular
El 0,4 % de pacientes con infección por el VIH presenta necrosis avascular en
alguna localización. Se trata de una frecuencia claramente mayor que la que
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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presenta la población general (Cheonis 2002). Se ha postulado una posible
asociación de este proceso con el empleo de IP, pero por ahora no se ha
demostrado que sean dichos fármacos los responsables. Otros factores de
riesgo para esta entidad son el etilismo crónico, las dislipemias, el tratamiento
con glucocorticoides, la hipercoagulabilidad, las hemoglobinopatías, los
traumatismos, el tabaquismo y la pancreatitis crónica.
El sitio más frecuentemente afectado por la necrosis avascular es la cabeza
femoral, pero otros lugares, como la cabeza humeral, también pueden verse
involucrados. Esta entidad se presenta con dolor al apoyar la extremidad
afectada, que va empeorando progresivamente a lo largo de las semanas
siguientes, de modo que la movilidad queda dificultada. Cuando se afecta la
cabeza femoral existe dolor en la región inguinal o en la cadera, que puede
irradiarse a la rodilla.
Los pacientes que toman TARGA, especialmente si poseen otros factores de
riesgo para este proceso, como etilismo o tratamiento con glucocorticoides, en
caso de presentar dolor en las caderas, aunque no sea muy intenso, deben
evaluarse detalladamente, considerando la posible presencia de necrosis
avascular. La resonancia magnética es la modalidad diagnóstica de elección
para este proceso. Las radiografías también pueden útiles, pero no son tan
sensibles. El diagnóstico precoz es importante para evitar a los pacientes
dolores innecesarios, pérdida de movilidad e incluso intervenciones quirúrgicas,
necesarias muchas veces en las fases avanzadas, pero no en las fases
tempranas de la necrosis avascular.
Una vez efectuado el diagnóstico debe remitirse a los pacientes afectados a
cirugía ortopédica. El tratamiento más apropiado depende de la fase en la que
se encuentra el proceso, de su intensidad y de su localización. En las fases
iniciales, es suficiente con evitar el apoyo de la extremidad afectada, con la
utilización de muletas. Otra opción es la descompresión, mediante la
realización de perforaciones en el hueso afectado, que facilitan el desarrollo de
nuevos vasos sanguíneos y pueden permitir la resolución de la enfermedad. En
fases más avanzadas, al aumentar el área necrosada, las posibilidades de
curación son más limitadas. En esas circunstancias, una posibilidad es la
osteotomía, que tiene el inconveniente de reducir la movilidad de la región
afectada durante bastante tiempo. En casos severos no hay más opción que la
sustitución del hueso afectado por una prótesis completa.
Siempre que sea posible se eliminarán los factores de riesgo que existan para
este proceso. Por ejemplo, si el paciente estaba tomando IP, se sustituirán por
otros antirretrovirales, si ello es posible. La fisioterapia y los antiinflamatorios no
esteroideos también son útiles en muchos casos.
Osteopenia y osteoporosis
Los pacientes con infección por el VIH tienen una densidad ósea menor que la
población general. Esa alteración puede determinarse por medio de la
densitometría ósea, basada en rayos X, y por otros procedimientos entre los
que figuran los ultrasonidos. Los resultados generalmente se aportan en forma
de desviaciones estándar de la media de las personas sanas de la misma edad
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Tratamiento de la infección por el VIH
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y del mismo sexo. Valores entre -1 y -2,5 desviaciones estándar se denominan
osteopenia, y valores inferiores a -2,5 desviaciones estándar se denominan
osteoporosis.
Además de la propia infección por el VIH, pueden contribuir al desarrollo de
estos procesos otros factores como la malnutrición, la disminución de la grasa
corporal, el tratamiento con glucocorticoides, la inmovilización y el tratamiento
con IP y con ITIAN. La osteopenia y la osteoporosis generalmente son
asintomáticas. La osteoporosis ocurre principalmente en las vértebras, la parte
inferior de los brazos y las caderas.
Para detectar estos trastornos, en todos los pacientes con infección por el VIH,
se recomienda realizar radiografías de la columna vertebral lumbar en
proyecciones anteroposterior y de perfil; densitometría ósea de la columna
vertebral lumbar y de las caderas, y análisis de sangre, incluyendo calcio,
fósforo y fosfatasas alcalinas. La osteopenia debe tratarse con 1000 U.I. de
vitamina D al día y con una dieta rica en calcio o bien con tabletas de calcio a la
dosis de 1200 mg al día. También es recomendable el ejercicio físico, y evitar
el alcohol y el tabaco. Si existe osteoporosis, además de las medidas
anteriores pueden añadirse aminobifosfonatos (Bartl 2002, Tebas et al. 2000,
Cheonis 2001).
Lipodistrofia y dislipemia
Entre los efectos secundarios a largo plazo del TARGA figuran la lipodistrofia,
las hiperlipidemias y la resistencia a la insulina. La fisiopatología de estos
trastornos metabólicos no se conoce muy bien, y en ocasiones no está claro
qué medicamentos concretos provocan algunas de esas alteraciones. En el
capítulo 4 “Lipodistrofia” se estudian con detalle estos procesos.
Hiperglicemia y diabetes mellitus
Mientras que las hiperlipidemias se observan en los primeros meses de
tratamiento antirretroviral, la hiperglucemia puede aparecer en esos primeros
meses o también más tarde. La hiperglucemia relacionada con el TARGA está
producida por la resistencia a la insulina, como la diabetes tipo 2. El
mecanismo íntimo por el que ocurre consiste probablemente en un trastorno
del transporte o de la fosforilación intracelular de la glucosa. Provocan
hiperglucemia los IP, especialmente indinavir, y en menor medida los ITIAN
(Hardy et al. 2001, Modest et al. 2001). Entre los factores que favorecen la
aparición de hiperglicemia figuran la edad avanzada, la obesidad, la
hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia. Los pacientes con estos factores o
con diabetes preexistente requieren una vigilancia estrecha de la glicemia.
Además, estos sujetos deben ser instruidos para que consulten a su médico si
presentan los síntomas típicos de la hiperglucemia, es decir, polidipsia,
polifagia y poliuria.
En los pacientes afectados por este trastorno, los niveles de glucosa
generalmente tienden a normalizarse al suspender los fármacos responsables.
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Tratamiento de la infección por el VIH
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Pero no está claro qué sucede con la glucemia en estos pacientes a largo
plazo. Por ahora no existen recomendaciones definidas en torno a si se deben
suspender o no los IP en pacientes en los que aparezca hiperglucemia. La
diabetes franca con complicaciones oculares, renales o cardiovasculares es
poco frecuente con el TARGA.
Hemorragias en pacientes con hemofilia
Los pacientes con hemofilia A o B que están tomando IP, parecen tener un
riego más alto de lo normal de padecer hemorragias espontáneas en las
articulaciones y en los tejidos blandos. También se han descrito casos de
hemorragias intracraneales y gastrointestinales, generalmente poco después
de introducirse el TARGA. En un estudio, la mediana para la aparición de estas
complicaciones fue de 22 días, tras el inicio del tratamiento. La etiopatogenia
de estas hemorragias no está clara (Bartlett et al. 2001).
Referencias
Bartl R. Osteoporose bei AIDS-Patienten: Rationale Diagnostik und Therapie.
In: Hoffmann C, Jäger H (Hrsg.): AIDS. Die Auseinandersetzung geht weiter.
Landsberg/ Lech: Verlag Moderne Industrie, 2002.
Bartlett JG, Gallant JE. 2001 - 2002 Medical Management of HIV Infection.
Published by John Hopkins University, Division of Infectious Diseases. 2001.
http://hiv.net/link.php?id=16
Bossi P, Roujeau JC, Bricaire F, et al. Stevens-Johnson syndrome associated
with abacavir therapy. Clin Infect Dis 2002, 35:902.
Boubaker K, Sudre P, Bally F, et al. Changes in renal function associated with
indinavir. AIDS 1998, 12:F249-54. http://amedeo.com/lit.php?id=9875572
Brinkman K, Vrouenraets S, Kauffmann R, et al. Treatment of nucleoside
reverse transcriptase inhibitor-induced lactic acidosis. AIDS 2000, 14:2801-2.
Brinkman K. Management of hyperlactatemia: no need for routine lactate
measurements. AIDS 2001, 15:795-7.
Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2001,
356:1423-1430. http://amedeo.com/lit.php?id=11052597
Carr A, Morey A, Mallon P, et al. Fatal portal hypertension, liver failure, and
mitochondrial dysfunction after HIV-1 nucleoside analogue-induced hepatitis
and lactic acidaemia. Lancet 2001, 357:1412-4.
http://amedeo.com/lit.php?id=11356442
Carr A, Samaras K Thorisdottir A, et al. Diagnosis, prediction, and natural
course of HIV-1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidaemia,
and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 1999, 353:2093-9.
http://amedeo.com/lit.php?id=10382692
176
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Cheonis N. Osteonecrosis and HIV Disease. BETA. 2002 Winter; 15:22-9.
http://www.sfaf.org/treatment/beta/b49/b49osteonecrosis.html
Cheonis N. Osteoporosis and HIV Disease. BETA. 2001 Summer-Fall;14:26-34.
http://hiv.net/link.php?id=17
Coopman SA, Johnson RA, Platt R, Stern RS. Cutaneous disease and drug
reactions in HIV infection. N Engl J Med. 1993, 328:1670-4.
http://amedeo.com/lit.php?id=8487826
Gerard Y, Maulin L, Yazdanpanah Y, et al. Symptomatic hyperlactataemia: an
emerging complication of antiretroviral therapy. AIDS 2000, 14:2723-30.
http://amedeo.com/lit.php?id=11125891
Hardy H, Esch LD, Morse GD. Glucose disorders associated with HIV and its
drug therapy. Ann Pharmacother 2001, 35:343-51.
http://amedeo.com/lit.php?id=11516363
Hetherington S, Hughes AR, Mosteller M, et al. Genetic variations in HLA-B
region and hypersensitivity reactions to abacavir. Lancet 2002, 359:1121-2.
http://amedeo.com/lit.php?id=11943262
Hewitt RG. Abacavir hypersensitivity reaction. Clin Infect Dis 2002, 34:1137-42.
http://amedeo.com/lit.php?id=11915004
Highleyman L. Adverse effects associated with antiretroviral therapy. BETA,
Spring, 2000. http://hiv.net/link.php?id=18
Highleyman L. Managing nausea, vomiting, and diarrhea. BETA. 2002
Spring;15(2):29-39. http://hiv.net/link.php?id=15
John M, Moore CB, James IR, et al. Chronic hyperlactatemia in HIV-infected
patients taking ART. AIDS 2001, 15:795-7.
http://amedeo.com/lit.php?id=11371686
Knobel H, Miro JM, Domingo P, et al. Failure of a short-term prednisone
regimen to prevent nevirapine-associated rash: a double-blind placebocontrolled trial. J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 28:14-18.
http://amedeo.com/lit.php?id=11579272
Kopp JB. Renal Dysfunction in HIV-1-infected Patients. Curr Infect Dis Rep
2002, 4:449-460. http://amedeo.com/lit.php?id=12228033
Lichterfeld M, Spengler U, Rockstroh J. Hepatotoxizität der antiretroviralen
Therapie. Arzneimitteltherapie. 2001, 19:250 - 258.
Mallal S, Nolan D, Witt C, Masel G, et al. Association between presence of
HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reversetranscriptase inhibitor abacavir. Lancet 2002, 359:727-32.
http://amedeo.com/lit.php?id=11888582
Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, et al. Efavirenz plasma levels can predict
treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1-infected
patients. AIDS 2001, 15:71-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11192870
177
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
McArthur JC, Yiannoutsos C, Simpson DM, et al. A phase II trial of nerve
growth factor for sensory neuropathy associated with HIV infection. ACTG
Team 291. Neurology 2000, 54:1080-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10720278
Modest GA, Fuller J. Abacavir and diabetes. N Engl J Med 2001, 344:142-4.
Olyaei AJ, deMattos AM, Bennett WM. Renal toxicity of protease inhibitors. Curr
Opin Nephrol Hypertens 2000, 9:473-6. http://amedeo.com/lit.php?id=10990364
Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J
Med 1994, 331:1272-85.
Schwarze S. Die "dunkle Seite der HAART" - Nebenwirkungen und wie man sie
in den Griff bekommt. In: Hoffman C, Jäger H (Hrsg.): AIDS. Die
Auseinandersetzung geht weiter. Landsberg/ Lech: Verlag Moderne Industrie
mi, 2002.
Sherman DS, Fish DN. management of protease inhibitor - associated Diarrhea.
Clin Infect Dis 2000, 30:908-14. http://amedeo.com/lit.php?id=10854364
Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, et al. Hepatotoxicity associated with
antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of Hepatitis C or B
Infection. JAMA 2000, 283: 74 - 80. http://amedeo.com/lit.php?id=10632283
Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, et al. Hepatotoxicity associated
nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of Hepatitis C and
B Infection. Hepatology 2002, 35:182-189.
http://amedeo.com/lit.php?id=11786975
Tebas P, Powderly WG, Claxton S, et al. Accelerated bone mineral loss in HIVinfected patients receiving potent antiretroviral therapy. AIDS 2000, 14:F63-7.
http://amedeo.com/lit.php?id=10770534
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Tratamiento de la infección por el VIH
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_____________________________________________________________________________
Capítulo 4*. Lipodistrofia
Introducción
La lipodistrofia es uno de los efectos secundarios más importantes del TARGA,
no sólo por su prevalencia, sino también por sus repercusiones en la salud y la
calidad de vida de los pacientes afectados. Los cambios en el aspecto corporal
propios de la lipodistrofia ocasionan importantes problemas psíquicos en los
pacientes afectados, que repercutan negativamente en la adherencia al
TARGA. Además, los trastornos metabólicos que se asocian a la lipodistrofia
suponen un riesgo significativo de enfermedad cardiovascular de
consecuencias todavía desconocidas.
Por ahora se sabe más bien poco sobre la patogenia, la prevención, el
diagnóstico, y el tratamiento de la lipodistrofia y los trastornos metabólicos
asociados a la misma. A la vista de los datos disponibles, se trata de procesos
de etiología multifactorial en el que pueden influir la propia infección por el VIH,
el tratamiento para la misma y factores idiosincrásicos de los propios pacientes.
La heterogeneidad clínica de estos trastornos hace que su definición y su
diagnóstico precisos sean difíciles en muchas ocasiones, y por tanto no sea
fácil comparar las conclusiones de unos estudios con las de otros. Los
tratamientos que existen por ahora para la lipodistrofia son pocos y de escasa
eficacia. Generalmente se aconsejan medidas generales, como cambios
dietéticos y ejercicio físico. También se recomiendan modificaciones en el
TARGA de modo que se sustituyan los fármacos que con más frecuencia
ocasionan estos trastornos, como los inhibidores la proteasa (IP), que pueden
reemplazarse por inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los
nucleósidos (ITINAN). Otro fármaco que puede ocasionar lipodistrofia es d4T,
un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de los nucleósidos (ITIAN) que
puede reemplazarse por otros ITIAN, como AZT o abacavir. Finalmente pueden
ensayarse productos que actúan sobre la actividad metabólica del organismo,
aunque su eficacia es muy limitada. A continuación estudiamos las
manifestaciones clínicas, la patogenia, el diagnóstico y el tratamiento de la
lipodistrofia y los trastornos metabólicos asociados a la misma.
Manifestaciones clínicas
La lipodistrofia se definió inicialmente como un trastorno caracterizado por la
pérdida de grasa subcutánea generalizada o localizada. Existen formas
congénitas o familiares de este proceso, no relacionadas con el VIH, pero su
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Adaptado de G. M. N. Behrens y R. E. Schmidt
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B. Roca
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prevalencia es muy baja. En general, estos tipos hereditarios de lipodistrofia se
asocian con otras alteraciones metabólicas y son muy difíciles de tratar.
El término síndrome de la lipodistrofia se utiliza en los pacientes con infección
por el VIH para referirse a una serie de alteraciones que incluyen la
redistribución anómala de la grasa subcutánea y distintos trastornos
metabólicos que ocurren en pacientes que toman IP (Carr et al. 1998). No
obstante, este síndrome no se halla bien definido, de modo que para muchos
autores incluye a las dislipemias y la hiperglucemia, y para algunos incluye
también a la osteopenia y la acidosis láctica, pero no hay un consenso claro
sobre su definición. Hay que tener presente que la intensidad de las
alteraciones en la distribución de la grasa corporal en los pacientes con
infección por el VIH varía a lo largo del tiempo.
Entre las alteraciones morfológicas relacionadas con el síndrome de la
lipodistrofia figura la lipoatrofia o pérdida de la grasa subcutánea, que afecta
principalmente a la cara, especialmente a las regiones periorbital y temporal, y
a las extremidades. En muchos pacientes, esta lipoatrofia hace que las venas
aparezcan prominentes, como si fueran varices. También es típico de este
síndrome la lipohipertrofia, o acúmulo de grasa visceral, que puede ocasionar
síntomas gastrointestinales inespecíficos. Este acúmulo de grasa ocurre en una
minoría de pacientes, y suele presentarse en el abdomen, o en otras regiones,
como la dorsocervical (“cuello de búfalo”) (Zolopa et al. 2003). Hay mujeres que
refieren aumento de tamaño y dolor en las mamas, probablemente
relacionados también con el síndrome de la lipodistrofia. No está claro si la
ginecomastia que presentan algunos hombres con infección por el VIH
representa o no una manifestación del síndrome de la lipodistrofia. Por lo que
se sabe en la actualidad la lipoatrofia y la lipohipertrofia poseen una
etiopatogenia diferente.
Según resultados de estudios transversales, la prevalencia del síndrome de la
lipodistrofia es del 30 al 50 %, pero existen datos muy dispares al respecto. En
un estudio prospectivo con un seguimiento de 18 meses se observó una
prevalencia del 17 %. La lipodistrofia es especialmente frecuente en pacientes
que toman IP, pero se ha relacionado con prácticamente todas las
combinaciones de antirretrovirales. El riesgo es más alto cuanto mayor es la
duración del tratamiento, mayor edad tiene el paciente, y mayor grado de
inmunodepresión existe. Se han observado casos en pacientes que recibían
tratamiento para la primoinfección por el VIH, o para prevenir la infección por el
virus tras una exposición accidental. También puede afectar a los niños. La
evolución de los distintos tipos de lipodistrofia es diferente. La lipoatrofia puede
presentarse en pacientes que toman sólo ITIAN) pero se desarrolla más
rápidamente en pacientes que toman a la vez ITIAN e IP. Se han descrito
algunos casos de lipodistrofia en pacientes que no habían recibido ningún
tratamiento antirretroviral, por lo que se ha especulado con la posible
participación del propio VIH en la etiología del proceso.
Junto con las alteraciones morfológicas, con frecuencia se observan en los
mismo pacientes complejos trastornos metabólicos, entre los que figuran la
resistencia a la insulina a nivel periférico o hepático, la intolerancia a la glucosa,
la diabetes tipo 2, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, el incremento
de los niveles de ácidos grasos libres y el descenso de los niveles de colesterol
180
Tratamiento de la infección por el VIH
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HDL. A menudo estos trastornos metabólicos aparecen antes que las
alteraciones morfológicas. Su prevalencia es incierta, y varía de estudio a
estudio. Por ejemplo, se ha encontrado resistencia a la insulina e intolerancia a
la glucosa en porcentajes de pacientes que oscilan entre el 20 y el 30 %. La
diabetes franca es menos frecuente, ya que se presenta en el 1 al 6 % de
sujetos.
Las dislipemias constituyen otro efecto secundario frecuente del TARGA,
especialmente de las combinaciones que incluyen IP. La hipertrigliceridemia es
la más frecuente de estas alteraciones. Puede presentarse aislada o bien
acompañada de hipercolesterolemia. Ambos lípidos se elevan en las semanas
siguientes al inicio del tratamiento, y se mantienen elevados indefinidamente.
Todos los IP provocan estas elevaciones, pero hay notables diferencias de
unos productos a otros, Así, con ritonavir no son raras elevaciones de los
triglicéridos del 200 % o del colesterol del 40 %, mientras que con amprenavir
estas alteraciones son mucho menos frecuentes. En voluntarios sanos también
ocurren estas alteraciones lipídicas con los IP. Muchos pacientes con infección
por el VIH presentan niveles bajos de colesterol HDL, sin embargo los niveles
de este lípido no parecen modificarse con el TARGA.
Las dislipemias producidas por el TARGA se caracterizan también por el
aumento de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de muy
baja densidad (VLDL). El análisis detallado de estas alteraciones muestra una
elevación de la apolipoproteínas B, CIII y E. También se ha observado un
aumento de la lipoproteína (a) [Lp(a)] en pacientes que toman IP. Con los
ITINAN las dislipemias son más raras, pero efavirenz puede producir una
hipercolesterolemia ligera, que sin embargo no ocurre con nevirapina, y
tampoco con los ITIAN. Como comentábamos antes, el propio VIH puede
producir trastornos en el metabolismo de los lípidos. Conforme progresa la
infección el colesterol total y el colesterol HDL tienden a disminuir y los
triglicéridos tienden a aumentar. Se cree que esta última alteración está
producida por el aumento de la producción de citocinas, como el factor de
necrosis tumoral α y el interferón γ, por el aumento de la lipogénesis y por la
disminución del aclaramiento postprandial de triglicéridos.
En los últimos años se han descrito nuevos signos y síntomas, que pudieran
tener también relación con el síndrome de la lipodistrofia, aunque tampoco se
conoce bien su etiopatogenia y su auténtica relación con la redistribución de la
grasa corporal y el resto de alteraciones metabólicas propias de dicho
síndrome. Entre estos trastornos figuran la sequedad cutánea, el crecimiento
anómalo de las uñas, la necrosis avascular de la cabeza femoral y la
osteoporosis.
TARGA, síndrome de la lipodistrofia y riesgo cardiovascular
La redistribución de la grasa corporal y los trastornos del metabolismo de la
glucosa y de las grasas se parece bastante al denominado “síndrome
metabólico” que ocurre en la población general, y que se caracteriza por la
adiposidad central, la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina, la
dislipemia (con aumento del colesterol LDL, Lp(a) y triglicéridos, y disminución
del colesterol HDL) y la hipercoagulabilidad. Dado que existe una clara relación
de este síndrome metabólico con el riesgo cardiovascular, se cree que también
181
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el síndrome de la lipodistrofia que afecta a los pacientes con infección por el
VIH puede conllevar riesgo cardiovascular. Este temor se ve acrecentado por la
posible asociación del TARGA con la hipertensión arterial, la alta tasa de
tabaquismo entre los pacientes con infección por el VIH y el aumento de los
niveles de activador del plasminógeno tisular (tPA) y del inhibidor tipo 1 del
activador del plasminógeno (PAI-1) en los pacientes con lipodistrofia. Aunque la
mayoría de estudios que evalúan este riesgo cardiovascular son retrospectivos
y no aportan conclusiones definitivas, un amplio estudio internacional reciente,
el D:A:D, confirma que el riesgo relativo de infarto de miocardio aumenta un 27
% en los pacientes que se hallan en los primeros siete años de TARGA (FriisMøller et al. 2003). No obstante, en ese estudio se llega a la conclusión de que
el riesgo cardiovascular está más relacionado con los factores tradicionales,
como edad, género masculino, tabaquismo o coronariopatía preexistente, que
con el propio TARGA.
En otros estudios se han evaluado el aumento del grosor de la pared de la
carótida mediante ultrasonidos y la disfunción endotelial, alteraciones que se
sabe que se relacionan con el riesgo cardiovascular. En algunos casos los
resultados obtenidos han mostrado una asociación de tales alteraciones con la
utilización de IP y con la presencia de dislipemia (Currier et al. 2003). Pero
todavía son necesarios más estudios para determinar con precisión el auténtico
papel del TARGA como factor de riesgo cardiovascular.
Así pues, aunque existe cierta evidencia de que el TARGA puede aumentar el
riesgo cardiovascular, su beneficio en términos de supresión de la replicación
viral, mejoría de la inmunidad, y disminución de la morbilidad y mortalidad,
claramente avalan su utilización en los pacientes con infección por el VIH. No
obstante, resulta obvio que los factores de riesgo preexistentes deben tenerse
en cuenta al iniciar el TARGA. En general, en los pacientes con infección por el
VIH son aplicables las recomendaciones existentes para la población general,
ya que no hay estudios suficientes en pacientes con infección por el VIH que
aconsejen otro tipo de estrategia. En lo que a tratamiento farmacológico se
refiere, sería interesante conocer más datos sobre la eficacia y las posibles
interacciones de los fármacos hipolipemiantes con los antirretrovirales. Sin
duda en el futuro se irán conociendo datos interesantes en este campo, en
parte debido a que uno de los factores de riesgo cardiovascular más
relevantes, el de la edad, va a estar cada vez más presente en los pacientes
con infección por el VIH, gracias a la mejoría en la supervivencia lograda
precisamente con el TARGA.
Patogenia
Para intentar comprender la patogenia del síndrome de la lipodistrofia es mejor
separar sus distintos componentes, es decir, la redistribución de la grasa
corporal, las dislipemia, y los trastornos del metabolismo de los hidratos ce
carbono. Ello tiene especial sentido porque no se trata de un síndrome
estereotipado, idéntico en todos los pacientes, sino que se trata de una
amalgama de manifestaciones, diferentes de unos casos a otros, y que
probablemente responden a múltiples factores causales. Con los datos de que
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Tratamiento de la infección por el VIH
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actualmente se dispone, puede afirmarse que la lipoatrofia y la lipohipertrofia
están producidas por mecanismos diferentes, o como mucho coincidentes sólo
en parte. También se sabe que todos los antirretrovirales, ITIAN, ITINAN e IP
contribuyen al desarrollo del síndrome, aunque hay diferencias importantes
entre los distintos grupos, e incluso entre los distintos compuestos de cada
grupo; parece además probable cierto efecto sinérgico de varios de dichos
fármacos para contribuir al desarrollo del síndrome.
ITIAN y lipodistrofia
Los patrones de redistribución de la grasa corporal son diferentes en los
pacientes que toman sólo ITIAN que en los que toman también IP. Con los
ITIAN predomina la lipoatrofia, o pérdida de la grasa de las localizaciones
periféricas. En algunos estudios se ha observado un ligero incremento de la
grasa intraabdominal con estos medicamentos, pero claramente inferior al que
provocan los IP. Por otra parte, los ITIAN sólo ocasionan un ligero incremento
en los niveles de triglicéridos, por lo que su importancia como factor de riesgo
cardiovascular parece muy limitada. Como los pacientes con lipodistrofia tienen
elevados los niveles postprandiales de ácidos grasos libres, se ha sugerido que
los ITIAN podrían inhibir la combinación de dichos ácidos grasos a las
proteínas con las que deben unirse para penetrar en las células y para
desplazarse en el interior de las mismas. Algunos experimentos in vitro también
avalan esta hipótesis. Sin embargo existen datos contradictorios al respecto, ya
que la adición de d4T a una modalidad de TARGA que incluía dos IP no
ocasionó incremento alguno en los niveles de colesterol total o de triglicéridos.
La utilización de ITIAN a largo plazo produce toxicidad mitocondrial, que se
manifiesta con trastornos como la esteatosis hepática, incremento de los
niveles de ácido láctico o polineuropatía periférica. Para explicar estos efectos
secundarios se ha propuesto la “hipótesis pol-g”, que podría explicar también la
lipoatrofia que ocurre con estos medicamentos (Brinkmann et al. 1999). Esta
hipótesis se basa en lo siguiente: para mantener el nivel bioenergético
necesario para su correcto funcionamiento, las células metabólicamente activas
dependen de la síntesis de ADN mitocondrial, que está mediata por la ADN
polimerasa g. Para ello las mitocondrias necesitan un aporte constante de
nucleósidos. Presumiblemente los ITIAN producirían su toxicidad al actuar
como “falsos” nucleósidos e inhibir así a la polimerasa g.
Según estudios experimentales, para que los ITIAN penetren en las
mitocondrias, se fosforilen en el interior de las mismas y se incorporen a su
ADN, es necesario que se cumplan ciertos requisitos farmacodinámicos. Entre
estos requerimientos figuran la actividad de determinadas enzimas y el
transporte de los nucleósidos a través de la membrana, los cuales son
probablemente diferentes para los distintos ITIAN. Ello explicaría que no todos
los fármacos del grupo posean la misma toxicidad, y que, por ejemplo, d4T
provoque lipoatrofia más frecuentemente que los otros ITIAN.
En definitiva, los ITIAN parecen producir disfunción mitocondrial a través de la
inhibición competitiva que ocasionan: se incorporan en el ADN mitocondrial, lo
cual ocasiona una degeneración y una depleción del mismo, y a su vez un
deterioro del funcionalismo de las enzimas mitocondriales, desajuste de la
fosforilación oxidativa, y finalmente inducción de la apoptosis. Algunos estudios
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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han puesto de manifiesto que todos estos trastornos mitocondriales están
presentes en los adipocitos de los tejidos subcutáneos. De todos modos, a
pesar de todas estas evidencias, todavía persisten muchas incógnitas respecto
al mecanismo íntimo por el cual la disfunción mitocondrial conduce a la
lipodistrofia. Por otra parte, la disfunción mitocondrial también se considera
responsable de otros efectos adversos de los ITIAN, como la miopatía, el
aumento de los niveles de ácido láctico y la esteatosis hepática.
IP y lipodistrofia
Los IP son los antirretrovirales que con mayor frecuencia ocasionan los
trastornos metabólicos que caracterizan al síndrome de la lipodistrofia.
Numerosos estudios han demostrado que estos fármacos aumentan los niveles
de triglicéridos, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy
baja densidad (VLDL) que son ricas en triglicéridos (Walli et al. 1998).
Además, se ha comprobado que los niveles de estos lípidos disminuyen al
suspender los IP o al sustituir estos medicamentos por otros, como abacavir o
nevirapina. Las dislipemias que producen los IP suelen acompañarse de
hiperinsulinemia y de resistencia a la insulina.
Estudios experimentales sugieren que los IP, como saquinavir, indinavir y
ritonavir inhiben la degradación de la apolipoproteína B, lo cual conduce a su
acúmulo intracelular y a su liberación al exterior de las células (Liang et al.
2001). Otros estudios realizados in vivo con isótopos estables indican que los
IP producen un gran aumento de la síntesis y la metabolización de ácidos
grasos libres, un aumento de la lipólisis y una reducción del aclaramiento de
VLDL y de quilomicrones (Shekar et al. 2002).
Todas estas alteraciones apuntan hacia un trastorno del metabolismo de los
lípidos mediado por la insulina y que ocurre durante el periodo postprandial, ya
que la insulina normalmente inhibe la lipólisis, aumenta la captación de ácidos
grasos libres, y favorece la síntesis de triglicéridos y la oxidación de las grasas.
No está claro si es la inadecuada acción de la insulina la que provoca la
dislipemia, o si es la dislipemia la que ocasiona la resistencia a la insulina. Es
posible que ambos mecanismos no sean excluyentes, e intervengan incluso
simultáneamente, ya que se ha comprobado que los IP, como por ejemplo
indinavir administrado durante periodos cortos de tiempo, inducen resistencia a
la insulina sin ocasionar cambios en el metabolismo de los lípidos (Noor et al.
2001, Noor et al. 2002); mientras que también se ha comprobado que otros IP,
como por ejemplo ritonavir, causan dislipemia sin ocasionar cambios en el
metabolismo de la glucosa (Purnell et al. 2000). De todos modos, todavía son
necesarios más estudios en los que se evalúe la relación de los diferentes IP
con la resistencia a la insulina.
Parece razonable que las dislipemias, y especialmente el aumento de los
niveles de ácidos grasos libres, contribuyan al desarrollo de resistencia a la
insulina, tanto en el hígado como en los músculos, presumiblemente como
consecuencia del incremento de los depósitos de grasa en estos tejidos (Gan
et al. 2002). Según esta hipótesis, el acúmulo de grasa visceral no sería más
que una adaptación del organismo al incremento de la concentración de ácidos
grasos libres, con la finalidad de minimizar el efecto lipotóxico en otros tejidos.
184
Tratamiento de la infección por el VIH
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Varios experimentos in vitro han mostrado que casi todos los IP pueden
ocasionar resistencia a la insulina en los adipocitos. La administración de
indinavir a corto plazo ocasionó un estado agudo pero reversible de resistencia
periférica a la insulina en voluntarios sanos. Estos trastornos están causados
probablemente por la inhibición del transporte de la glucosa, mediado por el
GLUT-4, que es el principal transportador de glucosa inducido por la insulina,
en las células del hombre (Murata et al. 2002). En algunos pacientes con
lipodistrofia los trastornos en la fosforilación de la glucosa pueden contribuir a
la resistencia a la insulina (Behrens et al. 2002). Ello probablemente se debe al
deterioro de la lipólisis con el consiguiente aumento de los niveles de ácidos
grasos libres (Behrens et al. 2002, van der Valk et al. 2001). La resistencia
periférica a la insulina también puede explicar el aumento del consumo de
energía que ocurre durante el reposo en los pacientes con lipodistrofia
relacionada con el VIH y la disminución de la termogénesis mediada por la
insulina.
Indinavir también puede inducir resistencia a la insulina al inhibir la
translocación, el procesamiento o la fosforilación de la proteína SREBP-1c
(Caron et al. 2001, Bastard et al. 2002). Esta proteína, bien directamente o bien
a través del receptor PPARg, regula la captación y la síntesis de ácidos grasos,
la diferenciación y la maduración de los adipocitos y la captación de glucosa
por los adipocitos. En determinadas modalidades hereditarias de lipodistrofia
está alterado también el funcionalismo de estos factores.
Diagnóstico
La falta de una definición formal de la lipodistrofia, las incertidumbres sobre su
patogenia y sus posibles consecuencias a largo plazo han ocasionado
numerosas controversias en torno a la evaluación y el tratamiento de esta
entidad y las alteraciones metabólicas que le acompañan. En la práctica clínica
habitual, el diagnóstico de lipodistrofia se realiza cuando aparecen los signos
típicos del proceso o bien cuando el paciente describe los mismos. Esto parece
suficiente para la práctica cotidiana, especialmente cuando los cambios
morfológicos aparecen de un modo rápido y pronunciado. Sin embargo, para la
investigación clínica, especialmente si se trata de estudios epidemiológicos o
de intervención terapéutica, sería necesaria una definición más precisa. Por
ahora ninguna técnica ha mostrado suficiente sensibilidad, especificidad y valor
predictivo para efectuar el diagnóstico del síndrome de la lipodistrofia
relacionado con el VIH, y distinguirlo de otros procesos e incluso de lo normal.
En la tabla 4.1 se describe una de las definiciones que se ha utilizado más
ampliamente para referirse a este síndrome (Carr et al. 1999). En un reciente
trabajo se propone otra definición del síndrome, basada en los siguientes
datos: edad, sexo, duración de la infección por el VIH, estadio de la infección
por el VIH, cociente cintura-cadera, hiato aniónico, colesterol HDL, cociente
grasa del tronco-grasa periférica, porcentaje de grasa de la pierna y cociente
grasa intraabdominal-grasa extraabdominal. Con estos parámetros se obtiene
una sensibilidad del 79% y una especificidad del 80% para diagnosticar
lipodistrofia. Este modelo es muy detallado y tiene su mayor aplicabilidad en la
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investigación. Otros modelos alternativos más sencillos, basados únicamente
en datos clínicos y metabólicos, pueden ser suficientemente válidos para la
clínica habitual (para más información, véase:
http://www.med.unsw.edu.au/nchecr).
Tabla 4.1. Diagnóstico del síndrome de la lipodistrofia *.
A
Aparición de uno o más de los siguientes síntomas, referidos por el
paciente o hallados mediante la exploración física, tras el inicio del TARGA:
• Pérdida de la grasa subcutánea periféricas (cara, brazos, pernas).
• Adiposidad central (abdomen, región dorsocervical, mamas en las
mujeres).
B Aparición de una o más de las siguientes alteraciones metabólicas tras el
inicio del TARGA:
• Triglicéridos > 200 mg/dl (5,3 mmol/l)
• Colesterol > 200 mg/dl (2,2 mmol/l)
• Péptido C > 7,5 ng/ml (2,5nmol/l)
• Trastornos del metabolismo de la glucosa:
– Glucosa basal elevada: 110-126 mg/dl (6,1-7,0 mmol/l)
– Intolerancia a la glucosa: 140-200 mg/dl (7,8-11,1 mmol/l)
– Diabetes mellitus: glucosa basal ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l), o glucosa 2
horas después de 75 g de glucosa oral ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
• Ácido láctico > 2,1 mmol/l
C Ausencia de enfermedades definitorias de sida o de otras enfermedades
graves en los últimos tres meses
D Ausencia de tratamiento con glucocorticoides u otros inmunosupresores
* Deben cumplirse los cuatro apartados A a D, con al menos una de las
alteraciones de A y de B. (Carr et al. 1999).
Para cuantificar la grasa en las distintas regiones del cuerpo, existen varias
técnicas, aunque todas ellas poseen limitaciones. Una posibilidad es la
determinación de las medidas antropométricas, que es sencilla, barata y carece
de riesgos. La medición de la circunferencia de la cintura y el cálculo del
diámetro sagital son las de mayor utilidad. Estas medidas aportan más
sensibilidad y especificidad que otras como el cociente cintura-cadera. Las
mediciones repetidas del pliegue cutáneo pueden ser útiles para el seguimiento
de cada paciente, pero deben ser realizadas por personal con experiencia, para
que resulten suficientemente fiables.
Otros procedimientos más sofisticados son la densitometría basada en la
absorción de rayos X, la tomografía computarizada (TC), la resonancia
magnética (RM) y la ecografía. Estas técnicas diferencian los distintos tejidos
gracias a su distinta densidad. Con cortes únicos del abdomen y de las
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extremidades se puede calcular la grasa subcutánea y la grasa visceral.
También es posible realizar reconstrucciones tridimensionales, con las que
puede calcularse la grasa existente en distintas regiones o en todo el cuerpo.
Entre las limitaciones de estos procedimientos figuran su alto precio, su
disponibilidad y la exposición a radiaciones que conllevan algunas de ellas. Por
eso, en general, la TC y la RM solo se utilizan en la práctica en casos
seleccionados, por ejemplo, en pacientes con grandes acúmulos de grasa
dorso-cervicales o en el diagnóstico diferencial con otros procesos.
La densitometría es adecuada para cuantificar la grasa de las extremidades,
que es casi toda subcutánea, y se ha empleado con éxito en estudios
epidemiológicos. Sin embargo con la densitometría no es posible diferenciar la
grasa subcutánea de la visceral, lo cual limita su utilidad para valorar la
adiposidad central. La ecografía puede emplearse para medir la grasa de
lugares concretos, como la cara, pero es necesario que la realice una persona
con experiencia, y hasta ahora no se ha empleado mucho en los pacientes con
lipodistrofia e infección por el VIH. Otra técnica, la impedancia bioeléctrica,
sirve para estimar la composición de todo el organismo, pero por ahora no
puede recomendarse para evaluar la lipodistrofia.
En cada control que se efectúe a los pacientes con infección por el VIH debe
comprobarse si el sujeto posee factores de riesgo cardiovascular, como
tabaquismo, hipertensión, adiposidad, diabetes tipo 2 o historia familiar de
enfermedades cardiovasculares. También se recomienda efectuar un análisis
de los lípidos en ayunas, en el que deben determinarse el colesterol total, los
triglicéridos, el colesterol HDL y el colesterol LDL.
Igualmente debe determinarse la glucemia basal. Para saber si existe
resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa con frecuencia debe
efectuarse un test de tolerancia a la glucosa oral, mediante la administración de
75 g de glucosa oral y la determinación de la glucemia dos horas después. Esta
prueba está indicada por ejemplo en pacientes con un índice de la masa
corporal > 27 kg/m2, con antecedentes de diabetes gestacional o con glucemia
basal de 110 a 126 mg/dl. El test de tolerancia la glucosa intravenosa no suele
utilizarse en la práctica clínica habitual. El diagnóstico de diabetes se basa en
la existencia de una glucemia basal > 126 mg/dl, de una glucemia > 200 mg/dl
independientemente de que se esté o no en ayunas, o bien de una glucemia >
200 mg/dl al efectuar un test de tolerancia a la glucosa oral. El diagnóstico de
intolerancia a la glucosa se efectúa cuando la glucemia se sitúa entre 140 y
200 mg/dl al efectuar un test de tolerancia a la glucosa oral.
Siempre que aparezcan alteraciones metabólicas, debe considerarse la posible
existencia de factores adicionales que contribuyan a su desarrollo, como por
ejemplo el consume de alcohol, la disfunción tiroidea, la disfunción hepática o
renal, el hipogonadismo, o el tratamiento con glucocorticoides,
betabloqueantes, tiazidas u otros fármacos.
Tratamiento
Con la modificación del TARGA únicamente es posible una reversión parcial de
la lipodistrofia. Por otra parte, la lipoatrofia es particularmente resistente a
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cualquier intervención terapéutica. Sin embargo, las alteraciones metabólicas
propias del síndrome de la lipodistrofia son más fáciles de tratar (tabla 4.2).
Tabla 4.2. Opciones terapéuticas para el síndrome de la lipodistrofia en
pacientes con infección por el VIH.
•
•
•
•
•
•
•
Cambios en el estilo de vida (reducir la ingesta de grasas saturadas y
colesterol, incrementar la actividad física, abandonar el tabaquismo)
Modificación del TARGA (sustituir los IP y el d4T)
Estatinas (por ejemplo atorvastatina o pravastatina)
Fibratos (por ejemplo gemfibrozilo o bezafibrato)
Metformina
Hormona del crecimiento recombinante
Tratamiento quirúrgico
Hasta ahora no se ha demostrado que los fármacos hipolipemiantes o
hipoglucemiantes proporcionen mejoría alguna en la lipodistrofia. A la vista del
riesgo cardiovascular que puede conllevar el TARGA, el ACTG, organismo
norteamericano encargado de realizar ensayos clínicos en pacientes con
infección por el VIH, ha publicado recomendaciones basadas en las guías
existentes para la prevención primaria y secundaria de la cardiopatía isquémica
en la población general (tabla 4.3). La Sociedad Internacional del Sida (IAS)
también ha divulgado unas detalladas recomendaciones sobre el tratamiento
de las complicaciones metabólicas relacionadas con el TARGA. En España, el
grupo GESIDA ha elaborado igualmente recomendaciones al respecto, que se
hallan disponibles en http://www.gesidaseimc.com. No obstante, estas
recomendaciones deben considerarse como algo preliminar, ya que hasta
ahora los estudios realizados con pacientes con infección por el VIH son muy
pocos y de duración limitada. Por tanto, las conclusiones que pueden extraerse
de los mismos en absoluto pueden considerarse definitivas.
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Tratamiento de la infección por el VIH
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Tabla 4.3. Recomendaciones preliminares para el tratamiento de las
dislipemias relacionadas con el TARGA.
Factores de
riesgo
LDL deseable
Niveles de LDL
con los que se
recomienda dieta
Niveles de LDL
con los que se
recomiendan
fármacos
Pacientes con coronariopatía
Ningún otro
< 100 mg/dl
≥ 100 mg/dl
≥ 130 mg/dl
Pacientes sin diabetes mellitus ni coronariopatía
< 2 FRA*
< 160 mg/dl
≥ 160 mg/dl
≥ 190 mg/dl
≥ 2 FRA*
< 130 mg/dl
≥ 130 mg/dl
≥ 160 mg/dl
Pacientes con diabetes mellitus
Ningún otro
< 100 mg/dl
> 100 mg/dl
≥ 130 mg/dl
Coronariopatía o
< 100 mg/dl
> 100 mg/dl
> 100 mg/dl
algún FRA*
* FRA = factores de riesgo adicionales: edad (varón ≥ 45 años, o mujer ≥ 55
años o con menopausia prematura y sin tratamiento hormonal sustitutivo),
historia familiar de coronariopatía (en familiares de primer grado varones < 55
años o mujeres < 65 años), tabaquismo, hipertensión (presión arterial ≥ 140/90
mm Hg o bien en tratamiento con antihipertensivos), HDL < 40 mg/dl (1.0
mmol/l). Si el colesterol HDL es >60 mg/dl (1.6 mmol/l), debe substraerse un
FRA del total (adaptado de Dubé et al. 2000 y Schambelan et al. 2002).
Modificaciones en el estilo de vida
La modificación de la dieta es el primer tratamiento a realizar en los pacientes
con dislipemias, especialmente cuando se trata de una hipertrigliceridemia. En
estos casos se recomienda restringir la ingesta de grasa al 25-35% del total de
calorías diarias. En ocasiones puede ser de utilidad el consejo de un dietista.
Los pacientes con hipertrigliceridemia severa, es decir, con más de 1000 mg/dl,
pueden beneficiarse de una dieta muy baja en grasas y de la abstinencia de
alcohol. Con tales medidas no sólo se logra disminuir los niveles de
triglicéridos, sino también reducir el riesgo de pancreatitis, Ello es
especialmente importante en pacientes que toman fármacos capaces de
provocar también pancreatitis. El ejercicio físico realizado con regularidad
puede hacer que mejoren los niveles de triglicéridos y la resistencia a la
insulina; además, puede tener algún efecto beneficioso en la lipodistrofia. Por
tanto, en todos los pacientes con infección por el VIH y síndrome de la
lipodistrofia, independientemente de las manifestaciones predominantes, es
altamente recomendable el ejercicio físico. Finalmente, para evitar factores de
riesgo adicionales, es recomendable que estos pacientes abandonen el hábito
fumar, si es que lo poseen.
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Tratamiento de la infección por el VIH
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Intervenciones específicas
Dado que existen numerosos datos que indican que los IP son los principales
responsables del síndrome de la lipodistrofia, se han realizado muchos
estudios en los que se evalúa la respuesta a la sustitución de los IP por
nevirapina, efavirenz o abacavir. En general este tipo de estudios muestra que
la eficacia virológica sigue siendo buena, y que mejora el perfil lipídico y la
resistencia a la insulina, pero estos parámetro metabólicos alterados no llegan
a normalizarse. Además, los cambios morfológicos propios de la lipodistrofia se
modifican muy poco. La mejoría más significativa en los parámetros
metabólicos se ha observado con nevirapina y con abacavir. Hay que tener en
cuenta que en la mayoría de estos estudios no existe grupo control de
pacientes que sigan con IP, por tanto las conclusiones de los mismos hay que
aceptarlas con reserva. Por otra parte, dependiendo de los tratamientos
previos, las resistencias, la carga viral, etc., no siempre resulta aconsejable
prescribir nevirapina o abacavir a estos pacientes. En algunos casos hay que
sospesar el riesgo cardiovascular que supone un tratamiento con el riesgo de
tener mal controlada la carga viral. Obviamente, en general, el riesgo que
supone tener la carga viral alta es mucho mayor que el que supone tener unos
niveles lipídicos elevados.
En caso de hipertrigliceridemia severa o aumento de los niveles del colesterol
LDL, puede estar indicado el tratamiento farmacológico con hipolipemiantes.
Las estatinas, que actúan inhibiendo a la HMG-CoA reductasa, son útiles en
pacientes aumento de los niveles de colesterol total y de colesterol LDL.
Combinados con los cambios dietéticos señalados antes, estos fármacos se
han utilizado con éxito en pacientes con infección por el VIH. La mayoría de
estatinas, al igual que itraconazol, eritromicina, diltiazem y otros muchos
preparados, utilizan la misma vía de metabolización que los IP, es decir, la del
sistema del citocromo P450 3A4. Esto supone un riesgo potencial de efectos
secundarios, debidos a los niveles plasmáticos excesivamente altos de los
distintos fármacos, y en concreto de toxicidad hepática y muscular en el caso
de las estatinas. En base a los estudios clínicos y farmacocinéticos disponibles
por ahora, en pacientes que toman TARGA las estatinas más recomendables
son atorvastatina y pravastatina, ambas a la dosis de 10 a 40 mg al día. No
obstante se recomienda precaución y control estrecho de los pacientes que
tomen estos productos. Otras estatinas, como lovastatina o simvastatina,
deben evitarse en pacientes que toman TARGA, debido precisamente a esas
interacciones con los antirretrovirales, especialmente con los IP.
Los fibratos, como gemfibrozilo o fenofibrato, son particularmente eficaces para
reducir los niveles de triglicéridos, y pueden emplearse en pacientes con
hipertrigliceridemias severas, superiores a 1000 mg/dl. Estos fármacos poseen
también cierta acción sobre la actividad lipoproteinlipasa, gracias a lo cual
ocasionan una reducción de los niveles de colesterol LDL. A pesar del potencial
efecto sinérgico de las estatinas y los fibratos, no es muy recomendable la
administración simultánea de fármacos de ambos grupos, especialmente en
pacientes que toman TARGA, ya que ambos pueden ocasionar rabdomiólisis
severas. Sólo en casos muy seleccionados, y con suma precaución, está
justificada la administración conjunta de ambos tipos de preparados. En esas
circunstancias se recomienda comenzar con una estatina y añadir el fibrato
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Tratamiento de la infección por el VIH
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cuatro meses más tarde, si es que resulta necesario. Otro hipolipemiante, el
ácido nicotínico, posee una mínima eficacia sobre las dislipemias inducidas por
el TARGA, y además empeora la resistencia a la insulina, por tanto
generalmente no se recomienda su empleo en pacientes con infección por el
VIH. Finalmente hay que tener en cuenta que los efectos a largo plazo de los
hipolipemiantes y su impacto sobre la prevención cardiovascular son
desconocidos, especialmente en pacientes con infección por el VIH y con
hipertrigliceridemia moderada o severa.
La metformina ha sido evaluada en el tratamiento del síndrome de la
lipodistrofia. Algunos estudios han mostrado cierto efecto beneficioso, aunque
muy limitado, en parámetros como la resistencia a la insulina o la lipodistrofia.
Las tiazolinedindionas, como rosiglitazona o pioglitazona, incrementan la
sensibilidad a la insulina, y se han empleado con cierto éxito en determinadas
modalidades hereditarias de lipodistrofia. En algunos estudios preliminares en
pacientes con infección por el VIH se ha observado que estos fármacos
ocasionan un incremento de la sensibilidad a la insulina, pero sólo una mínima
mejoría en la lipodistrofia.
La hormona del crecimiento recombinante, a la dosis de 6 mg al día por vía
subcutánea durante 8 a12 semanas, ha mostrado cierta eficacia para reducir la
grasa visceral, en algunos pequeños estudios. Desafortunadamente, esa
mejoría desaparece al retirar el fármaco. No se sabe si el tratamiento de
mantenimiento con dosis bajas de la misma hormona es capaz de mantener a
largo plazo ese efecto beneficioso. Entre los efectos secundarios del
tratamiento con la hormona del crecimiento figuran las artralgias, los edemas
periféricos, la resistencia a la insulina y la hiperglicemia.
La liposucción ofrece resultados aceptables para corregir los acúmulos
anómalos de grasa. Entre sus inconvenientes figuran el riesgo de infecciones y
la recidiva del acúmulo de grasa. La inyección subcutánea de grasa autóloga o
de ácido poli-L-láctico también proporciona buenos resultados en el tratamiento
de la lipoatrofia facial (Valantin et al. 2003, Lafaurie M et al. 2003). Por ahora
no existen datos definitivos sobre la eficacia de estos procedimientos
quirúrgicos a largo plazo.
Referencias
Bastard JP, Caron M, Vidal H, Jan V, Auclair M, Vigouroux C et al. Association
between altered expression of adipogenic factor SREBP1 in lipoatrophic
adipose tissue from HIV-1-infected patients and abnormal adipocyte
differentiation and insulin resistance. Lancet 2002; 359(9311):1026-1031.
Behrens G, Dejam A, Schmidt H, Balks HJ, Brabant G, Korner T, Stoll M,
Schmidt RE. Impaired glucose tolerance, beta cell function and lipid metabolism
in HIV patients under treatment with protease inhibitors. AIDS 1999; 13:F63-70.
Behrens GM, Stoll M, Schmidt RE. Lipodystrophy syndrome in HIV infection:
what is it, what causes it and how can it be managed? Drug Saf 2000; 23:57-76.
Behrens GMN, Boerner A-R, Weber K, v d Hoff J, Ockenga J, Brabant G,
Schmidt RE. Impaird glucose phosphorylation and transport in skeletal muscle
191
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
causes insulin resistance in HIV-1 infected patients with lipodystrophy. J Clin
Invest 2002; 110:1319-1327.
Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA,Reiss, P. Mitochondrial toxicity induced by
nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the
pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet
1999;354:1112-1115.
Caron M, Auclair M, Vigouroux C, Glorian M, Forest C, Capeau J. The HIV
protease inhibitor indinavir impairs sterol regulatory element- binding protein-1
intranuclear localization, inhibits preadipocyte differentiation, and induces
insulin resistance. Diabetes 2001; 50(6):1378-1388.
Carr A, Emery S, Law M, Puls R, Lundgren JD, Powderly WG. An objective
case definition of lipodystrophy in HIV-infected adults: a case-control study.
Lancet 2003;361:726-35.
Carr A, Samaras K, Burton S, Law M, Freund J, Chisholm DJ, Cooper DA. A
syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in
patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS 1998; 12:F51-8.
Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann GR, Chisholm DJ, Cooper DA.
Diagnosis, prediction, and natural course of HIV-1 protease-inhibitor-associated
lipodystrophy, hyperlipidaemia,and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet
1999; 353:2093-9.
Currier J, Kendall M, Henry K, Torriani F, Storey S, Shikuma C, Mickelberg K,
Alston B, Basar M, Zackin R, Hodis H. Carotid intima-media thickness in HIVinfected and uninfected adults: ACTG 5078. Abtracts of the 10th Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, 2003, Feb 10-14, abstract
131.
Dube MP, Sprecher D, Henry WK, Aberg JA, Torriani FJ, Hodis HN, Schouten
J, Levin J, Myers G, Zackin R, Nevin T, Currier JS. Preliminary guidelines for
the evaluation and management of dyslipidemia in adults infected with human
immunodeficiency virus and receiving antiretroviral therapy: recommendations
of the Adult AIDS Clinical Trial Group Cardiovascular Disease Focus Group.
Clin Infect Dis 2000; 31:1216-24.
Friis-Møller N, Weber R, D’Arminio Monforte A, El-Sadr W, Reiss P, DabisF,
Morfeld L, De Witt S, Pradier C, Calvo G, Law M, Kirk O, Sabin C, Lundgren JD.
Exposure to HAART is associated with an increased risk of myocardial
infarction: the D:A:D study. Abtracts of the 10th Conference on Retroviruses
and Opportunistic Infections, Boston, 2003, Feb 10-14, abstract 130.
Gan SK, Samaras K, Thompson CH, Kraegen EW, Carr A, Cooper DA,
Chisholm DJ. Altered myocellular and abdominal fat partitioning predict
disturbance in insulin action in HIV protease inhibitor-related
lipodystrophy.Diabetes 2002;51:3163-9.
John M, Nolan D, Mallal S. Antiretroviral therapy and the lipodystrophy
syndrome. Antivir Ther 2001;6:9-20.
192
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Lafaurie M, Dolivo M, Boulu D, Finel H, Porcher R, Madelaine I, Molina JM.
Treatment of facial lipoatrophy with injections of polylactic acid in HIV-infected
patients. Abtracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections, Boston, 2003, Feb 10-14, abstract 720
Liang J-S, Distler O, Cooper DA, Jamil H, Deckelbaum RJ, Ginsberg HN,
Struley SL. HIV protease inhibitors protect apolipoprotein B from degradation by
the proteasome: A potential mechanism for protease inhibitor-induced
hyperlpidemia. Nat Med 2001; 7:1327-1331
Mallal SA, John M, Moore CB, James IR, McKinnon EJ. Contribution of
nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors to subcutaneous fat
wasting in patients with HIV infection. AIDS 2000; 14:1309-16.
Meininger G, Hadigan C, Laposata M, Brown J, Rabe J, Louca J et al. Elevated
concentrations of free fatty acids are associated with increased insulin response
to standard glucose challenge in human immunodeficiency virus-infected
subjects with fat redistribution. Metabolism 2002; 51(2):260-266.
Murata H, Hruz PW, Mueckler M. Indinavir inhibits the glucose transporter
isoform Glut4 at physiologic concentrations. AIDS 2002; 16(6):859-863.
Nolan D, John M, Mallal S. Antiretoviral therapy and the lipodystrophy
syndrome, part 2: concepts in aetiopathogenesis. Antivir Ther 2001; 6:145-60.
Noor MA, Lo JC , Mulligan K, Schwarz JM, Halvorsen RA, Schambelan M et al.
Metabolic effects of indinavir in healthy HIV-seronegative men. AIDS 2001;
15(7):F11-F18.
Noor MA, Seneviratne T, Aweeka FT, Lo JC, Schwarz JM, Mulligan K et al.
Indinavir acutely inhibits insulin-stimulated glucose disposal in humans: a
randomized, placebo-controlled study. AIDS 2002; 16(5):F1-F8.
Purnell JQ, Zambon A, Knopp RH, Pizzuti DJ, Achari R, Leonard JM et al.
Effect of ritonavir on lipids and post-heparin lipase activities in normal subjects.
AIDS 2000; 14(1):51-57.
Saint-Marc T, Partisani M, Poizot-Martin I, Rouviere O, Bruno F, Avellaneda R,
Lang JM, Gastaut JA, Touraine JL. Fat distribution evaluated by computed
tomography and metabolic abnormalities in patients undergoing antiretroviral
therapy: preliminary results of the LIPOCO study. AIDS. 2000; 14:37-49.
Schambelan M, Benson CA, Carr A, Currier JS, Dube MP, Gerber JG,
Grinspoon SK, Grunfeld C, Kotler DP, Mulligan K, Powderly WG, Saag MS.
Management of metabolic complications associated with antiretroviral therapy
for HIV-1 infection: recommendations of an International AIDS-Society-USA
panel. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 31:257-275.
Sekhar RV, Jahoor F, White AC, Pownall HJ, Visnegarwala F, RodriguezBarradas MC, Sharma M, Reeds PJ, Balasubramanyam A. Metabolic basis of
HIV-lipodystrophy syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;283:E3327.
Valantin MA, Aubron-Olivier C, Ghosn J, Laglenne E, Pauchard M, Schoen H,
Katz P, Costagliola D, Katlama C. Polylactic acid implants (New-Fillâ) in the
193
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
correction of facial lipoatrophy in HIV—infected patients (VEGA study): results
at 72 weeks. Abtracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections, Boston, 2003, Feb 10-14, abstract 719
van der Valk M, Bisschop PH, Romijn JA, Ackermans MT, Lange JM, Endert E
et al. Lipodystrophy in HIV-1-positive patients is associated with insulin
resistance in multiple metabolic pathways. AIDS 2001; 15(16):2093-2100.
Walli R, Herfort O, Michl GM, Demant T, Jager H, Dieterle C et al. Treatment
with protease inhibitors associated with peripheral insulin resistance and
impaired oral glucose tolerance in HIV-1-infected patients . AIDS 1998;
12(15):F167-F173.
Zolopa A, Benson C, Bacchetti P, Tien PC, Grunfeld C. Buffalo hump in men
with HIV infection: larger, but not more common. Abtracts of the 10th
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, 2003, Feb
10-14, abstract 734.
194
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Capítulo 5*. Análisis de resistencias
Introducción
El desarrollo de cepas virales resistentes a los antirretrovirales es una de las
principales causas del fracaso del tratamiento en la infección por el VIH. En
pacientes con resistencias a varios grupos de fármacos, las alternativas
terapéuticas están considerablemente limitadas, y las posibilidades de obtener
éxito con el TARGA son mucho menores.
El desarrollo de resistencias puede ocurrir en muy poco tiempo. Ello es debido
a la rápida replicación del VIH, del que pueden producirse hasta 10 millones de
unidades en un sólo día (Perelson et al. 1996), y a la excepcionalmente alta
tasa de errores durante las transcripción del genoma del VIH. El resultado es la
aparición de numerosas mutaciones, incluso en ausencia de tratamiento. En
pacientes que toman antirretrovirales, la consecuencia de estos procesos es la
selección de las cepas resistentes, que acaban convirtiéndose en las
dominantes (Drake et al. 1993).
Tipos de análisis de resistencias
Existen dos tipos de análisis para determinar las resistencias del VIH a los
antirretrovirales: los genotípicos y los fenotípicos.
Para ambos tipos existen varios tests comercializados. Entre los análisis
genotípicos de resistencias figuran: HIV-1 TrueGene®, de la compañía Visible
Genetics; ViroSeq®, de Applied Biosystems; ViroGene®, de LabCorp/Virco;
GenoSure®, de LabCorp; GENChec®, de Virco; GeneSeq®, de Virologic; e
InnoLipa®, de Bayer. Entre los análisis fenotípicos de resistencias figuran:
Antivirogram®, de Virco; PhenoSense®, de ViroLogic; y Phenoscript®, de
VIRalliance.
El coste de estos análisis varía de unos a otros, pero habitualmente es de 350
a 500 euros en el caso de los genotípicos, y de aproximadamente el doble en el
caso de los fenotípicos.
Uno de los problemas existentes con ambos tipos es que, para poder
realizarse, es necesaria una mínima concentración de virus en la sangre, que
se cifra en una carga viral de al menos 500 o 1000 copias/ml.
Análisis fenotípicos de resistencias
Los análisis fenotípicos de resistencias consisten en la cuantificación directa de
la susceptibilidad a los fármacos. En cultivos celulares, se mide la replicación
*
Adaptado de E. Wolf
195
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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viral en medios con distintas concentraciones de los distintos antirretrovirales, y
se compara el resultado con el crecimiento de virus nativos.
Los resultados se expresan en concentración inhibitoria del 50 % (CI50), que es
la concentración de fármaco necesaria para inhibir la replicación viral un 50 %.
La susceptibilidad del virus se expresa comparando la CI50 con el “valor del
corte” previamente establecido. El valor del corte es el factor por el cual la CI50
del virus que se está analizando puede aumentar, en comparación con el virus
nativo, para que pueda seguir siendo considerado susceptible. Por tanto, el
valor del corte es crucial para la interpretación del resultado.
Pueden emplearse tres tipos diferentes de valor del corte. El valor del corte
técnico es reflejo de la variabilidad atribuible a la metodología utilizada para
llevar a cabo el análisis, y es aproximadamente 2,5 veces superior a la CI50. El
valor del corte biológico es reflejo de la variabilidad que existe entre los virus
que infectan a los diferentes pacientes que no han recibido ningún tratamiento
antirretroviral; suele ser ligeramente mayor que valor del corte técnico, pero no
es muy útil para predecir la respuesta clínica a un fármaco. Finalmente el valor
del corte clínico indica el resultado hasta el cual es esperable la eficacia
virológica del tratamiento.
Entre los inconvenientes de los análisis fenotípicos de resistencias destacan su
laboriosidad y su elevado coste.
Análisis genotípicos de resistencias
Los análisis genotípicos de resistencias consisten en la determinación de la
existencia de mutaciones concretas, que se sabe que confieren resistencia del
VIH a los fármacos. Tales mutaciones se localizan mediante la secuenciación
directa del genoma del VIH amplificado, o por medio de técnicas de hibridación
específica con oligonucleótidos de virus nativos o de mutantes. Sólo es posible
la detección de mutaciones presentes en al menos el 20 o el 30 % de la
población total de virus de un paciente. Este tipo de análisis proporciona un
resultado indirecto de la resistencia a los distintos fármacos. En la actualidad se
conocen bien las principales mutaciones que confieren disminución de la
susceptibilidad a la mayoría de antirretrovirales. Pero el asunto es más
complejo, ya que existen numerosas combinaciones de mutaciones, algunas de
las cuales se compensan entre ellas, lo cual dificulta substancialmente la
interpretación de estos resultados.
Los denominados análisis de patrones de resistencias genotípicas se basan en
la correlación existente entre las resistencias genotípicas y las fenotípicas.
Existen datos de estudios in vitro, de clínicas y de tests duplicativos que avalan
la existencia de dicha observaciones correlación entre análisis genotípicos y
fenotípicos.
Algunas de las bases de datos más importantes con sistemas interpretativos de
estos patrones de resistencias están disponibles de modo gratuito en Internet:
• base de datos Stanford: http://hiv.net/link.php?id=24
• base de datos Los Alamos: http://hiv.net/link.php?id=25
• geno2pheno (Arevir): http://hiv.net/link.php?id=26
Entre los análisis de resistencias de este tipo que se hallan comercializados
figuran: FenotipoVirtual®, de Virco; TruGene®, de Visible Genetics; y
196
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Retrogram®, de Virology Networks. Cada uno de ellos proporciona una
detallada guía sobre la interpretación de sus resultados.
En el presente capítulo estudiaremos las resistencias genotípicas relativas a la
transcriptasa inversa y la proteasa, y los patrones de resistencias que emergen
con el tratamiento antirretroviral.
Características de las resistencias a los antirretrovirales
En el genoma del VIH, los codones, que son grupos de tres nucleósidos,
definen los disitnos aminoácidos, que luego se unen para formar las proteínas.
Las mutaciones que confieren resistencia se denominan con un número, que
se refiere a la posición del codón en el que se produce la mutación, y con dos
letras. Una de las letras va delante del número y corresponde al aminoácido
que produce el codón de esa posición en los virus nativos, que no tienen
mutaciones en dicho codón. La otra letra va detrás del número y corresponde al
aminoácido que produce el codón mutado en dicha posición.
Desarrollo de resistencia a los inhibidores de la transcriptasa
inversa análogos de los nucleósidos
Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos y de los
nucleótidos (ITIAN) son profármacos, que sólo son activos tras fosforilarse. Los
análogos de los nucleósidos se fosforilan en tres pasos, y los análogos de los
nucleótidos en dos pasos. Una vez fosforilados, estos productos compiten con
los nucleótidos naturales para incorporarse a las cadenas de ADN viral, de
modo que bloquean su elongación normal.
Los mecanismo bioquímicos que confieren resistencia a los ITIAN son
fundamentalmente dos (De Mendoza et al. 2002). Uno de ellos es la inhibición
estérica, que consiste en que la transcriptasa inversa de los virus que poseen
determinados tipos de mutaciones es capaz de reconocer como
estructuralmente diferentes a los ITIAN y a los nucleótidos naturales. De ese
modo únicamente se incorporan estos últimos a las cadenas de ADN. Un
ejemplo de tales mutaciones es la M184V (Naeger 2001). El otro mecanismo es
el de la fosforilisis, según el cual, mediante la adenosina trifosfato (ATP) o
mediante el pirofosfato, se eliminan los ITIAN ya incorporados en la cadena de
ADN. Son ejemplos de este tipo de mutaciones las siguientes: M41L, D67N,
K70R, L210W, T215Y y K219Q (Meyer et al. 2000). La fosforilisis produce
resistencia cruzada entre los distintos ITIAN, aunque el grado de resistencia
varia entre los distintos fármacos del grupo, en el siguiente orden: AZT y d4T >
ABC > ddC y ddI > 3TC.
Desarrollo de resistencia a los inhibidores de la proteasa
La resistencia a los inhibidores de la proteasa (IP) suele desarrollarse
lentamente, ya que es necesario que se acumulen varias mutaciones para que
exista resistencia. A esta necesidad de varias mutaciones se le conoce con el
nombre de barrera genética. Con estos fármacos puede distinguirse entre
mutaciones primarias y secundarias. Las mutaciones primarias se localizan en
197
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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el lugar activo de la enzima diana, es decir, la proteasa del VIH, y determinan
que los IP se combinen con dificultad a la enzima. Estas mutaciones primarias
también pueden provocar una reducción de la actividad de la proteasa. Las
mutaciones secundarias se localizan fuera del lugar activo de la enzima,
generalmente ocurren después de las mutaciones primarias y ocasionan
resistencia fenotípica. Estas mutaciones con frecuencia compensan la
reducción de la adaptabilidad viral que ocasionan las resistencias primarias. De
todos modos, la diferenciación entre mutaciones primarias y secundarias sólo
permite una estimación aproximada del grado de resistencia.
Transmisión de cepas resistentes del VIH
Por ahora se desconoce la auténtica relevancia clínica de la existencia de
mutaciones ya presentes antes de iniciar el tratamiento. En un estudio
retrospectivo con 115 pacientes, no se encontraron resistencias fenotípicas a
los IP, pero si que se encontraron resistencias frente los inhibidores de la
transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (ITINAN); en concreto se
encontraron resistencias para nevirapina en el 10 % de pacientes, para
delavirdina en el 25 % y para efavirenz en el 4 %. Menos del 1 % de tales
pacientes tenía resistencias a los ITIAN. En el 13 % de esos sujetos el
tratamiento antirretroviral inicial no obtuvo suficiente eficacia (Miller et al.
1999a). Sin embargo, en otro estudio retrospectivo, que incluía a 34 pacientes
seroconversores no tratados previamente, no se confirmó el previsible efecto
negativo de la preexistencia de mutaciones en la eficacia del tratamiento
(Balotta et al. 1999).
Estudios clínicos
En varios estudios prospectivos y controlados se ha evaluado la utilidad de los
análisis de resistencias, tanto genotípicos como fenotípicos, para ayudar a
elegir los antirretrovirales óptimos, en pacientes en los que previamente ha
fracasado el TARGA (Durant et al. 1999, Baxter et al. 1999, Tural et al. 2001 y
Cohen et al. 2000). Las conclusiones obtenidas indican que en los sujetos en
los que se utilizan dichos análisis se logra un control de la carga viral mejor que
en los sujetos en los que no se utilizan.
Interpretación de los análisis de resistencias
ITIAN
Una sola mutación puede ser suficiente para provocar un alto grado de
resistencia a algunos ITIAN, como 3TC, y a los ITINAN (Havlir et al. 1996,
Schuurman et al. 1995). Por ese motivo, tales medicamentos sólo deben
usarse en combinación con otros, de modo que globalmente constituyan un
tratamiento con suficiente potencia antiviral. De todos modos, en un análisis de
cinco amplios estudios, el resultado del tratamiento no fue peor en los
pacientes que tenían la mutación M184V, específica de 3TC, que en el resto.
La razón puede estar en que la mutación M184V provoca también una
disminución de la replicación viral y de la adaptabilidad del VIH (Sharma et al.
198
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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1999). En pacientes que tomaban 3TC en monoterapia, y que desde fases
tempranas poseían la mutación M184V, tras 52 semanas de seguimiento la
carga viral seguía siendo 0,5 log10 inferior a la existente antes de iniciar el
tratamiento (Eron et al. 1995).
Entre las mutaciones a los análogos de la timidina (MAT) figuran las siguientes:
M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y y K219Q. Estas mutaciones fueron
detectadas inicialmente en pacientes que tomaban AZT (Larder et al. 1989), sin
embargo ahora se sabe que también pueden ocurrir en pacientes que toman
d4T (Loveday et al. 1999). En general, la existencia de tres o más MAT
conlleva una significativa reducción de la sensibilidad a d4T (Shulman et al.
2001). En ocasiones a las MAT se les denomina mutaciones a los análogos de
los nucleósidos (MAN), ya que tales mutaciones suelen conferir resistencia
cruzada a todos los ITIAN, con la excepción de lamivudina.
Los virus procedentes de pacientes en los que el tratamiento con AZT, 3TC y
abacavir ha fracasado, normalmente presentan resistencias cuantificables con
análisis fenotípicos. Por otra parte, según algunos estudios, la existencia de
dos MAT determina que la susceptibilidad a AZT se reduzca en 5,5 veces, la
existencia de tres MAN hace que se reduzca 29 veces, y la existencia de cuatro
MAN hace que se reduzca más de 100 veces. Si la susceptibilidad a AZT es
siete veces inferior a la de los virus nativos o todavía menor, la adición de
abacavir al tratamiento no proporciona prácticamente ningún beneficio. Cuando
existe la mutación M184V, no debe haber más de tres MAN para que la adición
de abacavir proporcione eficacia terapéutica (Harrigan et al. 2000).
El desarrollo de resistencias fenotípicas a ddI y a d4T es menos frecuente y de
menor intensidad que con los otros ITIAN (Larder et al. 2001). El valor del corte
clínico para estos dos fármacos es probablemente inferior al que técnicamente
puede medirse. Por tanto, no pueden determinarse con fiabilidad las
resistencias fenotípicas para estos medicamentos. Según resultados clínicos,
tenofovir sigue siendo eficaz en presencia de determinadas MAN, como D67,
K70R, T215Y/F o K219Q/E. Sin embargo, cuando hay tres o más MAN, y entre
ellas figuran M41L o L210W, cabe esperar una respuesta virológica peor (Drug
Resistance Mutations Group of the IAS-USA 2001).
Las mutaciones M184V (que confiere resistencia a 3TC) y la L74V (que ocurre
en pacientes que toman ddI) poseen un efecto antagonista con las mutaciones
L100I e Y181C (específicas de los ITINAN) para el desarrollo de resistencias
(Vandamme et al. 1999).
La mutación M184V induce la recuperación de la susceptibilidad a AZT y d4T,
siempre que no haya otras tres o más mutaciones adicionales para dichos
fármacos (Shafer 1995, Naeger et al. 2001). En un estudio de resistencias
genotípicas y fenotípicas con más de 9.000 muestras, el 94 % de las que
poseían la mutación M184V tenían una resistencia a 3TC 10 veces mayor de la
normal. La combinación de las mutaciones M41L, L210W y T215Y aumentaba
la resistencia a AZT más de 10 veces en el 79 % de los casos. Sin embargo, si
estaba presente además la mutación M184V, esas tres mutaciones sólo
aumentaban la resistencia en dicha magnitud en el 52 % de los casos (Larder
et al. 1999a). La mutación M184V también mejora la susceptibilidad a tenofovir
(Miller et al. 2001). Por el contrario, la presencia de M184V junto con múltiples
199
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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MAN o con mutaciones en la posiciones 65, 74 o 115, aumentan la resistencia
a ddI, ddC y abacavir (Harrigan et al. 2000, Lanier et al. 2001).
Cuando coinciden las siguientes mutaciones: T69SSX, es decir, la mutación
T69S junto con la inserción de dos aminoácidos (SS, SG o SA) entre las
posiciones 69 y 70, más una mutación para AZT o bien Q151M, más V75I,
F77L o F116, se produce la denominada multirresistencia a todos los ITIAN,
excepto 3TC (Masquelier et al. 2001).
La mutación Q151M, que posee una prevalencia inferior al 5 %, es capaz por sí
misma de provocar resistencia intermedia a AZT, ddI, ddC, d4T y abacavir
(Shafer 2002a); sin embargo no ocasiona resistencia frente a tenofovir. Por el
contrario, la T69S induce un aumento de la resistencia a tenofovir de al menos
20 veces (Miller et al. 2001).
La mutación L74V emerge al tomar ddI o abacavir, y provoca un aumento de la
resistencia a ddI y ddC de 2,5 veces (Winters et al. 1997). La pérdida de
eficacia de abacavir que provoca dicha mutación no suele ser clínicamente
relevante, si no coincide con otras mutaciones (Tisdale et al. 1997).
La mutación K65R provoca un resistencia de grado intermedio a ddI, ddC, 3TC,
abacavir y tenofovir (Shafer 2002a), así como una reducción de la
adaptabilidad viral.
La mutación V75T es muy poco frecuente, y provoca un aumento de cinco
veces en la resistencia a ddI, ddC y d4T (Lacey et al. 1994).
En amplios estudios de cohorte, mediante determinaciones cuantitativas, se ha
observado que hasta el 29 % de pacientes que han tomado ITIAN presentan
hipersusceptibilidad a los ITINAN, es decir, una reducción de la CI50 de 0,3 a
0,6 veces. La reducción de la susceptibilidad a AZT y a 3TC se correlaciona
con un aumento de la misma frente a los ITINAN (Whitcomb et al. 2000). No
obstante, por ahora, estos resultados no suelen tenerse muy en cuenta en la
práctica clínica habitual.
En la tabla 5.1 se resumen las mutaciones más importantes que confieren
resistencia a los ITIAN.
200
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Tabla 5.1. Mutaciones que confieren resistencia a los ITIAN (modificado de
ANRS – AC 11 Groupe Resistance, Sept. 2002, http://hiv.net/link.php?id=138 y
De Mendoza 2002, Shafer 2002a-c, Drug Resistance Mutations Group of the
International AIDS Society-USA 2001).
ITIAN
Zidovudina
Mutaciones que confieren resistencia
T215Y/F (especialmente asociada con otras MAT*)
≥ 3 de las siguientes: M41L, D67N, K70R, L210W, K219Q/E
Q151M (especialmente asociada con A62V / F77L / F116Y)
T69SSX (inserción)**
Estavudina V75M/S/A/T
T215Y/F (normalmente en combinación con otras MAT*)
≥ 3 MAT*
Q151M (especialmente asociada con A62V / F77L / F116Y)
T69SSX (inserción)**
Abacavir
≥ 5 de las siguientes mutaciones: M41L, D67N, L74V, M184V,
L210W, T215Y/F
M184V + L74V +/- 115F +/- K65R
Q151M (especialmente asociada con A62V / F77L / F116Y)
T69SSX (inserción)**
Lamivudina M184V/I
T69SSX (inserción)**
Didanosina L74V
T215Y/F y ≥ 3 de las siguientes mutaciones: M41L, D67N, K70R,
L210W, K219Q/E
Q151M (especialmente asociada con A62V / F77L / F116Y)
T 69 SSX (inserción)**
K65R (resistencia parcial)
M184V (resistencia parcial)
Zalcitabina T69D/N/S
L74V
Q151M (especialmente asociada con A62V/F77L/F116Y)
T69SSX (inserción)**
K65R (resistencia parcial)
M184V (resistencia parcial)
Tenofovir
T69SSX (inserción)**
DF
≥ 3 MAT con M41L o L210W
K65R (inserción parcial)
* MAT = mutaciones que confieren resistencia a los análogos de la timidina.
** T69SSX en combinación con T215Y/F y otras MAT produce resistencia de
alto grado a todos los ITIAN.
201
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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ITINAN
Una simple mutación puede conferir resistencia de alto grado a uno o a más de
los ITINAN. La mutación K103N, que es bastante frecuente, produce un
aumento de la resistencia de 20 a 30 veces en todos los fármacos de este
grupo (Petropolus et al. 2000). Por tanto, si está presente dicha mutación, se
desaconseja el empleo de cualquier ITINAN.
Por su parte, la mutación V106A produce un aumento de la resistencia a
nevirapina de 30 veces, y un aumento de la resistencia de grado intermedio a
efavirenz. A98G, K101E y V108 producen resistencia de bajo grado a todos los
ITINAN. L101I ocasiona resistencia de grado intermedio a efavirenz y
delavirdina y de bajo grado a nevirapina. Y181C/I provoca un aumento de la
resistencia a nevirapina de 30 veces, y también causa cierta resistencia a
efavirenz, de modo que su actividad se pierde poco tiempo después de
iniciarse su empleo. G190A produce resistencia de alto grado a nevirapina y de
grado intermedio a efavirenz y delavirdina. Finalmente G190S e Y188C/L/H
inducen resistencia de alto grado a nevirapina y efavirenz (Shafer 2002b, De
Mendoza et al. 2002).
En la tabla 5.2 se resumen las mutaciones más importantes que confieren
resistencia a los ITINAN.
Tabla 5.2. Mutaciones que confieren resistencia a los ITINAN (modificado de
ANRS – AC 11 Groupe Résistance, Sept. 2002, http://hiv.net/link.php?id=138 y
De Mendoza 2002, Shafer 2002a-c, Drug Resistance Mutations Group of the
International AIDS Society-USA 2001). En negrita las mutaciones que
confieren resistencia de alto grado.
ITINAN
Efavirenz
Mutaciones que confieren resistencia
L100l
Y188L
G190S/A
K101E
P225H
K103N
Y181C
M230L
Nevirapina A98G
Y181C/I
L100l
Y188C/H
K101E
G190A/S
K103N
M230L
V106A
Delavirdina A98G
Y181C
Y188C/L
L100l
K101E
M230L
K103N,T
P236L
V106A
202
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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IP
El espectro de mutaciones a los IP está bien caracterizado. Aunque existe un
alto nivel de resistencias cruzadas entre saquinavir, nelfinavir, indinavir y
ritonavir, las mutaciones primarias son bastante específicas cada uno de los
fármacos. Por ello, cuando una modalidad de TARGA con IP fracasa, si no ha
transcurrido mucho tiempo, puede sustituirse por otra modalidad con otro IP, ya
que si no se han acumulado varias mutaciones, con toda probabilidad el nuevo
IP conservará suficiente actividad antirretroviral.
Los polimorfismos en las posiciones 10, 20, 36, 63, 71, 77 y 93 no causan
resistencia por ellos mismos, sino que compensan la reducción de la actividad
de la proteasa que ocasionan las mutaciones primarias (Nijhuis et al. 1999).
El perfil típico de resistencia a nelfinavir, consistente en la presencia de la
mutación primaria D30N junto con diversas mutaciones secundarias, sólo
ocasiona un bajo grado de resistencia cruzada con indinavir, ritonavir o
saquinavir (Larder et al. 1999a). En un estudio se comprobó que la presencia
de las mutaciones M46I, V82A y L90M junto con otras mutaciones secundarias
se asociaba a resistencia a ritonavir en el 77 % de los casos, a nelfinavir en el
73 %, a indinavir en el 53 % y a saquinavir en el 45 %. En un análisis
retrospectivo de los casos de fracaso terapéutico del estudio NV15436 se
observó que la mutación L90M se asociaba con resistencia a saquinavir y
nelfinavir (Craig et al. 1999).
La presencia de la mutación D30N, seleccionada por nelfinavir, provoca una
disminución de la adaptabilidad de los virus que la presentan, en comparación
con los virus nativos. Por su parte, la mutación L90M, seleccionada por
saquinavir, provoca una moderada reducción de la capacidad replicativa del
VIH, que puede compensarse con la coexistencia del polimorfismo L63P. Por
su parte, la mutación L63P apenas influye en la reducción de la capacidad
replicativa del virus que ocasiona la mutación D30N (Martines et al. 1999).
La mutación G48V aparece principalmente con saquinavir y provoca un
aumento de la resistencia a dicho fármaco de 10 veces. Además si dicha
mutación ocurre conjuntamente con L90M el resultado en un aumento de la
resistencia a saquinavir de 100 veces (Jakobson et al. 1995).
La mutación V82A(/T/F/S) ocurre principalmente con indinavir y con ritonavir, y
si se presenta conjuntamente con otras mutaciones provoca también
resistencia cruzada con otros IP (Shafer 2002c).
Los virus con algunas de las mutaciones que ocurren con indinavir, tales como
M46I / L63P / V82T / I84V o L10R / M46I / L63P / V82T / I84V, presentan una
adaptabilidad similar a la de los virus nativos.
La mutación I84V se caracteriza por producir resistencia a todos los IP (Kempf
et al. 2001).
El patrón de resistencia a amprenavir es diferente al de los otros IP. Con este
fármaco ocurren más frecuentemente las mutaciones I50V, I54L o I54M, que
producen una disminución de la susceptibilidad a todos los IP, pero
especialmente al mismo amprenavir (Snowden et al. 2000). En un estudio que
incluía a 132 pacientes que previamente habían recibido bastantes IP, el 71 %
de los que tenían una reducción de más de dos veces en la susceptibilidad a
uno, dos o tres IP y el 37 % de los que tenían una reducción idéntica de la
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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susceptibilidad a cuatro IP, todavía eran susceptibles a amprenavir. Las
mutaciones L10I/R/V/F, M46I/L, I54L/V, I84V y L90M sí que se asociaban a
resistencia significativa a amprenavir (Schmidt et al. 2000).
Hasta ahora no se han descrito resistencias específicas a lopinavir. No
obstante, las mutaciones que ocurren en las posiciones 10, 20, 24, 46, 53, 54,
63, 71, 82, 84 y 90 provocan una disminución de la susceptibilidad a dicho
fármaco, al igual que a los otros IP (Kempf et al. 2001). En concreto, las
mutaciones K20M/R y F53L, en combinación con otras, provocan una
significativa disminución de la susceptibilidad.
En pacientes que han tomado IP, la respuesta al TARGA con estos fármacos
se correlaciona con el número de mutaciones presentes. Con cinco o menos
mutaciones la CI50 aumenta como media 2,7 veces, con seis o siete
mutaciones aumenta 13,5 veces y con ocho o más mutaciones aumenta 44
veces. La excepción está en lopinavir, que todavía parece conservar buena
eficacia a pesar de tener algunas resistencias cruzadas con indinavir, ritonavir,
saquinavir y nelfinavir. En un grupo de pacientes que habían recibido
previamente IP, el 63 % mostró una reducción de cuatro veces en la
susceptibilidad a los IP que habían tomado, sin embargo sólo el 5 % exhibió
una disminución significativa de la susceptibilidad a lopinavir en análisis
fenotípicos. Incluso la presencia de las mutaciones L10I/R, I54V, A71V/T y
V82A/F/T, que producen disminución de la susceptibilidad a lopinavir,
determinó menor eficacia tras 6 o 12 meses de tratamiento. Esta eficacia
probablemente se debe, al menos en parte, a los altos niveles plasmáticos de
lopinavir que se logran al administrarlo en combinación con ritonavir. Dichos
niveles, superan ampliamente la CI50, incluso en pacientes con mutaciones de
las que confieren resistencia a lopinavir (Kempf et al. 2000).
En la tabla 5.3 se resumen las mutaciones más importantes que provocan
resistencia a los IP.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Tabla 5.3. Mutaciones que confieren resistencia a los IP (modificado de ANRS
– AC 11 Groupe Résistance, Sept. 2002, http://hiv.net/link.php?id=138 y De
Mendoza 2002, Shafer 2002a-c, Drug Resistance Mutations Group of the
International AIDS Society-USA 2001).
IP
Mutaciones primarias relevantes
Indinavir
M46l/L
V82A/F/S/T
L84V
G48V
L84V
L90M
D30N
L84V
N88S/D
L90M
V82A/F/S/T
L84V
I50V (especialmente asociada con M46I,
I47V)
Saquinavir
Nelfinavir
Ritonavir
Amprenavir
Lopinavir
Atazanavir
(datos
preliminares)
Tipranavir
(datos
preliminares)
≥ 6-8 de las siguientes mutaciones:
L10F/I/R/V, K20M/R, L24l, M46l/L, l50V,
F53L, l54L/T/V, L63P, A71l/L/V/T,
V82A/F/T, l84V, L90M
I50L frecuentemente en combinación con
A71V
Otros mutaciones que
confieren resistencia*
V32I, F53L, I54V/L,
L90M
F53L, I54V/L,
V82A/F/S/T
M46l/L, G48V, F53L,
I54V/L, V82A/F/S/T
V32I, M46l/L, I50V,
F53L, I54V/L, L90M
L10l, V32l, M46l/L, l47V,
l54L/M/V, V82A/F/I/T/S,
l84V, L90M
I84V, N88S
≥ 3 de las mutaciones siguientes: L33I/F/V,
V82T, I84V, L90M
* Las mutaciones secundarias en las posiciones 10, 20, 36, 63, 71, 77 y 93, que
se sitúan fuera del sitio activo, pueden aumentar la resistencia siempre que
existan también resistencias primarias.
Nuevos fármacos
A continuación describimos los conocimientos existentes sobre resistencias a
los fármacos desarrollados más recientemente.
AG1549 (capravirina), es un ITINAN de segunda generación. Este fármaco
parece retener actividad incluso en presencia de la mutación Y181C, que
produce pérdida de susceptibilidad a nevirapina y delavirdina. También parece
conservar actividad cuando existe la mutación K103N, que confiere resistencia
a todos los ITINAN existentes en la actualidad (Dezube et al. 1999, Potts et al.
1999).
205
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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TMC 125, es otro ITINAN de segunda generación, que es eficaz tanto contra
virus nativos como contra virus que poseen las mutaciones L100I, K103N,
Y181C, Y188L y G190A/S (Gazzard et al. 2002).
DPC083, es otro ITINAN de segunda generación, con un buen perfil
farmacocinético. Es eficaz contra virus con mutaciones únicas o asociadas de
las que confieren resistencia a nevirapina, delavirdina y efavirenz, como K100I,
K103N, K103N + Y181C, K103N + V108I o K103N + P225H (Fiske et al. 2000).
Tipranavir (TPV), es el primer IP de estructura no peptídica. Posee buena
actividad contra virus resistentes a los otros IP. En un estudio, el 90 % de
pacientes en los que se detectó un alto grado de resistencias fenotípicas a
ritonavir, saquinavir, indinavir y nelfinavir poseía una buena susceptibilidad a
tipranavir (Larder et al. 2000). En otro estudio con 41 pacientes tratados
previamente con al menos dos IP, el tratamiento con TPV potenciado con
ritonavir continuaba siendo eficaz en 35 de los sujetos, tras 48 semanas de
seguimiento. En un único paciente se observó un aumento de la resistencia de
10 veces a tipranavir. Ni el número ni el tipo de mutaciones a los IP antes de
iniciar al tratamiento con TPV potenciado con ritonavir se correlacionó con la
respuesta virológica. En cuatro de seis cepas con susceptibilidad reducida a
dichos fármacos existían las mutaciones V82T y L33I/F/V (Schwartz et al.
2002).
Atazanavir (Reyataz®), es un nuevo IP azapéptido, del que todavía se conocen
pocos datos sobre su perfil de resistencias. Al parecer la resistencia cruzada
con otros IP es parcial, ya que sólo el 30 al 67 % de los virus con
susceptibilidad disminuida a tres o cuatro IP presentaba también menor
susceptibilidad a atazanavir (Colonno 2000). La mutación primaria para
atazanavir parece situarse en la posición 88; probablemente se trata de N88S
(Gong et al. 2000). En pacientes que no habían recibido tratamientos previos,
atazanavir produjo el desarrollo de la mutación I50L, muchas veces combinada
con A71V, la cual ocasionó una reducción de la susceptibilidad a atazanavir,
pero al mismo tiempo un aumento de la susceptibilidad a amprenavir, indinavir,
nelfinavir, ritonavir y saquinavir (Colonno et al. 2002).
En pacientes tratados previamente con IP, el acúmulo de nuevas mutaciones
de las que confieren resistencia a los IP, especialmente la I84V, hace que se
reduzca progresivamente la susceptibilidad a todos los IP.
Resumen
Estudios controlados han revelado que los análisis de resistencias permiten
mejorar el tratamiento de la infección por el VIH. Aunque estos tests son caros,
algunos estudios de fármaco-economía han mostrado que son coste-efectivos
(Weinstein et al. 2001), y las guías de tratamiento recomiendan unánimemente
su empleo.
Son de utilidad tanto los análisis genotípicos como los genotípicos. Sin
embargo la interpretación de los perfiles de resistencias es compleja, y requiere
además una continua actualización, conforme van incorporándose datos de
nuevos estudios. Para el uso eficaz de los análisis fenotípicos de resistencias
es crucial la determinación de los valores de corte clínicamente significativos.
206
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Además de las resistencias, otras causas frecuentes de fracaso del TARGA
son la insuficiente adherencia y los inadecuados niveles terapéuticos.
Referencias
Balotta C, Berlusconi A, Pan A, et al. Virologic and immunologic outcome in
recent seroconverters bearing resistance-related mutations treated with NRTI or
NRTI plus PI regimens. Abstract 370, 7th ECCATH 1999, Lisbon, Portugal.
Baxter JD, Mayers DL, Wentworth DN, Neaton JD, Merigan TC. A pilot study of
the Short-term effects of antiretroviral management based on plasma genotypic
antiretroviral resistance testing (GART) in patients failing antiretroviral therapy.
Avstract LB8, 6th CROI 1999, Chicago, USA.
Chaix C, Grenier-Sennelier C, Durant J, et al. Economic Evaluation of drug
resistance genotyping for the adaptation of treatment in HIV-infected patients in
the VIRADAPT study. Abstract 105, 3rd International Workshop on HIV Drug
Resistance and Treatment Strategies 1999, San Diego, CA, USA.
Cohen C, Kessler H, Hunt S, et al. Phenotypic resistance testing significantly
improves response to therapy: final analysis of a randomized trial (VIRA 3001).
Antiviral The. 2000, 5: (supl 3): 67. Abstract 84.
Colonno R et al. BMS-232632 sensitivity of a panel of HIV-1 clinical isolates
resistant to one or more approved protease inhibitors. Antiviral Therapy 2000, 5:
Abstract 8.
Colonno RJ, Friborg J, Rose RE, Lam E, Parkin N. Identification of amino acid
substitutions correlated with reduced atazanavir susceptibility in patients treated
with atazanavir-containing regimens. Antiviral Ther 2002, 7:S4. Abstract 4.
Craig C, Goddard C, Whittaker L et al. HIV-1 genotype and phenotype during
dual therapy (NV15436 sub-study). Abstract 103, 7th ECCATH 1999, Lisbon,
Portugal.
De Mendoza C, Gallego O, Soriano V. Mechanisms of Resistance to Antiviral
Drugs – Clinical Implications. AIDS Rev 2002, 4: 64-82.
http://amedeo.com/lit.php?id=12152520
Dezube BJ, Jacobs MS, Leoung G, et al. A second generation non-nucleoside
reverse transcriptase inhibitor, AG1549, in patients with HIV-1: a phase I study.
Abstract 200, 7th ECCAT 1999, Lisbon, Portugal.
Drake JW. Rates of spontaneous mutation among RNA viruses. Proc Natl Acad
Sci U S A. 1993, 90:4171-4175. http://amedeo.com/lit.php?id=8387212
Drug Resistance Mutations Group of the International AIDS Society-USA 2001.
Special Contribution. Drug Resistance Update. Dec. 2001: Volume 9: Issue 6.
Durant J, Clevenbergh P, Halfon et al. Drug-resistance genotyping in HIV-1
therapy: the VIRADAPT randomised controlled trial. Lancet 1999, 353:2195-99.
http://amedeo.com/lit.php?id=10392984
207
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Eron JJ, Benoit SL, Jemsek J, et al. Treatment with lamivudine, zidovudine, or
both in HIV-positive patients with 200 to 500 CD4+ cells per cubic millimeter. N
Engl J Med 1995, 333:1662-1669. http://amedeo.com/lit.php?id=7477218
Fiske WD, Brennan JM, Harrison RR, et al. Pharmacokinetics of a SecondGeneration NNRTI, DPC 083, after Multiple Oral Doses in Healthy Volunteers.
Abstract 99, 7th CROI 2000, San Francisco, USA.
Gazzard B, Pozniak A, Arasteh K, et al. TMC125, a next-generation NNRTI,
demonstrates high potency after 7 days therapy in treatment-experienced HIV1-infected individuals with phenotypic NNRTI resistance. Abstract 4, 9th CROI
2002, Chicago, USA.
Gong YF, Robinson BS, Rose RE, et al. In vitro resistance profile of the HIV
type 1 protease inhibitor BMS-232632. Antimicrobial Agents and Chemotherapy
2000, 44:2319-2316. http://amedeo.com/lit.php?id=10952574
Harrigan PR, Stone C, Griffin P, et al. Resistance profile of the HIV type 1
reverse transcriptase inhibitor abacavir (1592U89) after monotherapy and
combination therapy. J Infect Dis 2000, 181:912-920.
http://amedeo.com/lit.php?id=10720512
Havlir DV, Gamst A, Eastman S, Richman DD. Nevirapine-resistant HIV:
kinetics of replication and estimated prevalence in untreated patients. J Virol
1996, 70:7894-7899. http://amedeo.com/lit.php?id=8892912
Jacobsen H, Yasargil K, Winslow DL, et al. Characterization of HIV type 1
mutants with decreased sensitivity to proteinase inhibitor Ro 31-8959. Virology
1995, 206:527-534. http://amedeo.com/lit.php?id=7831807
Kempf D, Xu Y, Brun S, et al. Baseline genotype and phenotype do not predict
response to ABT-378/Ritonavir in PI-experienced patients at 24 and 48 weeks.
Abstract 731, 7th CROI 2000, San Francisco, USA.
Kempf DJ, Isaacson JD, King MS, et al. Identification of genotypic changes in
HIV protease that correlate with reduced susceptibility to the protease inhibitor
lopinavir among viral isolates from protease inhibitor-experienced patients. J
Virol 2001, 75:7462-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11462018
Lacey SF, Larder BA. Novel mutation (V75T) in HIV type 1 reverse
transcriptase confers resistance to 2',3'-didehydro-2',3'- dideoxythymidine in cell
culture. Antimicrob.Agents Chemother 1994, 38:1428-1432.
http://amedeo.com/lit.php?id=7522429
Lanier ER, Kubota M, Yau L, et al. Diverse effects of NRTI-associated
mutations on resistance to abacavir, stavudine and zidovudine in the ZORRO
trial. Abstract 1761, 41st ICAAC 2001, Chicago, USA.
http://hiv.net/link.php?id=27
Lange J, Hill A, Ait-Khaled M, et al. Does the M184V mutation affect the efficacy
of HAART. Abstract 384, 7th ECCATH 1999, Lisbon, Portugal.
Larder B, de Vroey V, Dehertogh P, et al. Predicting HIV-1 phenotypic
resistance from genotype using a large phenotype-genotype relational
database. Abstract 106, 7th ECCATH 1999, Lisbon, Portugal.
208
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Larder BA, Kemp SD. Multiple mutations in HIV-1 reverse transcriptase confer
high-level resistance to zidovudine (AZT). Science 1989, 246:1155-1158.
http://amedeo.com/lit.php?id=2479983
Larder BA, Bloor S. Analysis of clinical isolates and site-directed mutants
reveals the genetic determinants of didanosine resistance. Antivir Ther 2001,
6:38.
Larder B, Hertogs K, Bloor S, et al. Tipranavir inhibits broadly protease inhibitorresistant HIV-1 clinical samples. AIDS 2000: 14: 1943-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=10997398
Loveday C, Devereux H, Huckett L, Johnson M. High prevalence of multiple
drug resistance mutations in a UK HIV/AIDS patient population. AIDS 1999, 13:
627-628. http://amedeo.com/lit.php?id=10203393
Martinez-Picado J, Savara AV, Sutton L, et al. Replicative fitness of protease
inhibitor-resistant mutants of HIV type 1. J Virol 1999, 73:3744-3752.
http://amedeo.com/lit.php?id=10196268
Masquelier B, Race E, Tamalet C, et al. Genotypic and phenotypic resistance
patterns of HIV type 1 variants with insertions or deletions in the reverse
transcriptase (RT): multicenter study of patients treated with RT inhibitors.
Antimicrob Agents Chemother 2001, 45:1836-42.
http://amedeo.com/lit.php?id=11353634
Meyer PR, Matsuura SE, Schinazi RF, So AG, Scott WA. Differential removal of
thymidine nucleotide analogues from blocked DNA chains by HIV reverse
transcriptase in the presence of physiological concentrations of 2'deoxynucleoside triphosphates. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44:346572. http://amedeo.com/lit.php?id=11083661
Miller V, Hertogs K, Bloor, et al. Prevalence of phenotypic and genotypic
resistance in recently infected, antiretroviral inexperienced patients: The
German HIV-research initiative cohort. Abstract 381, 7th ECCATH 1999,
Lisbon, Portugal.
Miller MD, Margot NA, Hertogs K, Larder B, Miller V. Antiviral activity of
tenofovir (PMPA) against nucleoside-resistant clinical HIV samples.
Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2001, 20:1025-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=11562951
Naeger LK, Margot NA, Miller MD. Increased drug susceptibility of HIV-1
reverse transcriptase mutants containing M184V and zidovudine-associated
mutations: analysis of enzyme processivity, chain-terminator removal and viral
replication. Antivir Ther 2001, 6:115-26. http://amedeo.com/lit.php?id=11491416
Nijhuis M, Schuurman R, de Jong D, et al. Increased fitness of drug resistant
HIV-1 protease as a result of acquisition of compensatory mutations during
suboptimal therapy. AIDS 1999, 13:2349-59.
http://amedeo.com/lit.php?id=10597776
209
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, et al. HIV-1 dynamics in vivo: virion
clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science 1996,
271:1582-1586. http://amedeo.com/lit.php?id=8599114
Petropoulos CJ, Parkin NT, Limoli KL, et al. A novel phenotypic drug
susceptibility assay for HIV type 1. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44:9208. http://amedeo.com/lit.php?id=10722492
Potts KE, Fujivara T, Sato A, et al. Antiviral activity and resistance profile of
AG1549, a novel hiv-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Abstract
12, 6th CROI 1999, Chicago, USA.
Schmidt B, Walter H, Marcus U, et al. Cross-Resistance to Amprenavir in PITreated Patients. Abstract 276, 7th CROI 2000, San Francisco, USA..
Schuurman R, Nijhuis M, van Leeuwen R, et al. Rapid changes in HIV type 1
RNA load and appearance of drug-resistant virus populations in persons treated
with lamivudine (3TC). J Infect Dism 1995, 171:1411-1419.
http://amedeo.com/lit.php?id=7539472
Shulman NS, Winters MA, Shafer RW, et al. Subtle changes in susceptibility to
stavudine predict virologic response to stavudine monotherapy after zidovudine
treatment. Antiviral Ther 2001, 6(Suppl 1):124. Abstract 124.
Schwartz R, Kazanjian P, Slater L. resistance to tipranavir is uncommon in a
randomized trial of tipranavir/ritonavir (tpv/rtv) in multiple PI-failure patients.
Abstract 562, 9th CROI 2002, Chicago IL, USA.
Sharma PL, Crumpacker CS. Decreased processivity of HIV type 1 reverse
transcriptase (RT) containing didanosine-selected mutation Leu74Val: a
comparative analysis of RT variants Leu74Val and lamivudine-selected
Met184Val. J Virol 1999, 73:8448-56. http://amedeo.com/lit.php?id=10482597
Shafer RW, Iversen AK, Winters MA, et al. The AIDS Clinical Trials Group 143
Virology Team. Drug resistance and heterogeneous long-term virologic
responses of HIV type 1-infected subjects to zidovudine and didanosine
combination therapy. J Infect Dis 1995, 172:70-78.
http://amedeo.com/lit.php?id=7541064
Shafer R. Stanford HIV RT and Protease Sequence Database 1998-2002a.
http://hiv.net/link.php?id=28
Shafer R. Stanford HIV RT and Protease Sequence Database 1998-2002b.
http://hiv.net/link.php?id=29
Shafer R. Stanford HIV RT and Protease Sequence Database 1998-2002c.
http://hiv.net/link.php?id=30
Snowden W, Shortino D, Klein A, et al. Development of amprenavir resistance
in NRTI-experienced patients: alternative mechanisms and correlation with
baseline resistance to concomitant NRTIs [abstract 108]. Antivir Ther 2000;
5(Supplement 3):84.
Tural C, Ruiz L, Holtzer C, et al. Utility of HIV genotyping and clinical expert
advice - The Havana trial. Abstract 434, 8th CROI 2001, Chicago, USA..
210
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Tisdale M, Alnadaf T, Cousens D. Combination of mutations in HIV type 1
reverse transcriptase required for resistance to the carbocyclic nucleoside
1592U89. Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:1094-1098.
http://amedeo.com/lit.php?id=9145875
Vandamme AM, Van Laethen and de Clercq E. Managing resistance to anti-HIV
drugs. Drugs 1999, 57:337/361.
Weinstein MC, Goldie SJ, Losina E, et al. Cost-Effectiveness of resistance
testing in HIV. Ann Intern Med 2001, 134:440-450.
http://amedeo.com/lit.php?id=11255519
Whitcomb J, Deeks S, Huang W, et al. Reduced susceptibility to NRTI is
associated with NNRTI hypersensitivity in virus from HIV-1-infected patients.
Abstract 234, 7th CROI 2000 San Francisco, CA, USA.
Winters MA, Shafer RW, Jellinger RA, et al. HIV type 1 reverse transcriptase
genotype and drug susceptibility changes in infected individuals receiving
dideoxyinosine monotherapy for 1 to 2 years. Antimicrob.Agents Chemother
1997, 41:757-762. http://amedeo.com/lit.php?id=9087484
211
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
212
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Capítulo 6*. Medicamentos comúnmente
empleados en el tratamiento de la infección por
el VIH
3TC
Véase lamivudina.
Abacavir (ABC)
La reacción de hipersensibilidad al abacavir es un importante inconveniente,
que claramente condiciona el empleo de este fármaco. Debido a ello
únicamente debe ser prescrito por facultativos expertos en el control de la
infección por el VIH.
Por lo demás, es un medicamento bien tolerado, y probablemente ocasiona
menos toxicidad mitocondrial que los demás inhibidores de la transcriptasa
inversa análogos de los nucleósidos (ITIAN). Con frecuencia presenta
resistencias cruzadas con el resto de productos del grupo.
Nombre comercial: Ziagen®, Trizivir®.
Formulaciones: Ziagen®: tabletas de 300 mg; solución oral con 20 mg/ml, 240
ml. Trizivir®: tabletas con 300 mg de abacavir, 150 mg de lamivudina y 300 mg
de zidovudina.
Grupo de antirretrovirales: ITIAN.
Fabricante: GlaxoSmithKline.
Indicación: infección por el VIH.
Dosis oral: 300 mg cada 12 horas. Abacavir puede tomarse con o sin comida.
Efectos secundarios: abacavir produce el denominado síndrome de
hipersensibilidad (SH) en el 2 al 6 % de pacientes que lo toman. Generalmente
ocurre en las primeras seis semanas después de iniciarse el tratamiento. El
prurito y la erupción cutánea son frecuentes en el SH, pero no siempre ocurren.
También puede presentarse simplemente con fiebre y malestar que empeora
poco a poco. Igualmente pueden aparecer astenia y síntomas
gastrointestinales, como nauseas, vómitos, diarreas o dolor abdominal. Menos
frecuentemente puede haber insomnio o mareos. Entre las alteraciones
analíticas destaca la elevación de las enzimas hepáticas. Probablemente existe
una predisposición genética a padecer el SH.
Comentarios y precauciones: abacavir está contraindicado en pacientes que
previamente han sufrido el SH, o simplemente un cuadro compatible con el
mismo. Al prescribir este fármaco, los pacientes deben ser detalladamente
*
Adaptado de B. S. Kamps y C. Hoffmann
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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informados sobre este síndrome, pero con precaución para no alarmarlos
innecesariamente. Una infección banal puede producir síntomas similares a los
del SH, por tanto la aparición de síntomas leves no necesariamente obliga a
suspender el tratamiento. En estos casos, normalmente no hay problema
alguno en seguir tomando abacavir, con precaución por si el cuadro empeora.
Una vez se suspende el abacavir por un cuadro sospechoso de SH, está
contraindicado reintroducirlo, ya que en esos casos se han descrito algunos
casos de SH fatales.
En definitiva, los pacientes que estén tomando abacavir deben consultar al
medico si presentan dos o más de los siguientes grupos de síntomas:
ƒ fiebre
ƒ disnea, dolor faríngeo y tos
ƒ erupción cutánea (eritematosa o pruríginosa)
ƒ náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal
ƒ astenia intensa, dolor difuso o malestar general
Interacciones: 0,7 g/Kg. de etanol (es decir, medio litro de vino) aumenta el
área bajo la curva de abacavir en un 41 % y aumenta su semivida un 26 %.
Información complementaria en Internet: http://hiv.net/link.php?id=53
Agenerase®
Véase amprenavir.
Amprenavir (APV)
Amprenavir no suele emplearse en la actualidad, debido a que la dosis
recomendable supone tomar ocho cápsulas cada 12 horas, a lo cual pocos
pacientes están dispuestos. Sin embargo, potenciado con ritonavir, amprenavir
es una buena opción como tratamiento de rescate, gracias a su interesante
perfil de resistencias. Su profármaco fos-amprenavir, que probablemente estará
disponible en un futuro próximo, parece superar ampliamente a amprenavir.
Nombre comercial: Agenerase®.
Formulaciones: cápsulas de 50 mg, cápsulas de 150 mg, y solución oral con
15 mg/ml, 240 ml.
Grupo de antirretrovirales: inhibidores de la proteasa (IP).
Fabricante: GlaxoSmithKline.
Indicación: infección por el VIH tratada previamente con otros IP.
Dosis oral: 8 cápsulas de 150 mg cada 12 horas (1200 mg cada 12 horas), o 4
cápsulas de 150 mg cada 12 horas potenciado con ritonavir 100 mg cada 12
horas, u 8 cápsulas de 150 mg cada día potenciado con ritonavir 200 mg al día,
o 1,7 ml/Kg. de solución oral cada 8 horas con un máximo de 2.800 mg al día.
Nota importante: la biodisponibilidad de la solución oral de amprenavir es un
14 % más baja que la de las cápsulas. Por tanto las dosis de ambas
formulaciones no son intercambiables.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Dosificación en la insuficiencia hepática: para pacientes con 5 a 8 puntos de
la clasificación de Child-Pugh se recomiendan 450 mg cada 12 horas; y para
pacientes con 9 a 12 puntos 300 mg cada 12 horas.
Efectos secundarios: amprenavir puede producir trastornos gastrointestinales
como náuseas, vómitos, parestesias periorales, diarrea, flatulencia o tenesmo
rectal. Ocasionalmente provoca cefalea o astenia. En el 5 al 10 % de pacientes
produce erupciones cutáneas, habitualmente en la segunda semana de
tratamiento. En menos del 1 % de sujetos se produce un síndrome de StevensJohnson.
En combinación con ritonavir, no son raras las elevaciones de los niveles de
colesterol, triglicéridos y transaminasas. También puede ocasionar lipodistrofia,
intolerancia a la glucosa y en raras ocasiones diabetes mellitus.
Comentarios y precauciones: amprenavir está contraindicado en el embarazo
y en los niños de menos de cuatro años, y no puede administrarse
conjuntamente con rifampicina, ergotamina y derivados, cisaprida, pimozida,
midazolam y triazolam, amiodarona, anticoagulantes orales, lidocaína,
antidepresivos tricíclicos, quinidina, ciclosporina y tacrolimus. Tampoco se
recomienda el empleo conjunto con lovastatina, simvastatina, carbamazepina,
fenobarbital, fenitoína o sildenafilo (este último, Viagra®, aumenta el riesgo de
hipotensión y de priapismo).
También debe usarse con precaución en pacientes con alergia a las
sulfonamidas.
Administrado conjuntamente con rifabutina, debe reducirse la dosis de esta
última un 50%.
Amprenavir debe tomarse al menos una hora antes o después de los fármacos
antiácidos. Si se utiliza combinado con lopinavir, es conveniente determinar los
niveles plasmáticos para ajustar la dosis.
La solución oral de amprenavir contiene un 50 % de propilenglicol. Por ello está
contraindicada en niños menores de 4 años, mujeres gestantes, pacientes con
insuficiencia renal o hepática, o pacientes que tomen disulfiram o metronidazol.
Información complementaria en Internet: cápsulas:
http://hiv.net/link.php?id=61, solución: http://hiv.net/link.php?id=62, combinado
con ritonavir: http://hiv.net/link.php?id=63
Atazanavir (AZV)
Atazanavir es el primer IP que puede administrarse en una sola toma diaria,
con una actividad antiviral comparable a la nelfinavir. Parece algo menos
potente que los IP potenciados, pero posee un favorable perfil lipídico. No se
sabe si produce o no lipodistrofia. Fue aprobado por la Food and Drugs
Administration (FDA) a principios de 2003.
Nombre comercial: Reyataz®.
Formulaciones: cápsulas de 200 mg.
Grupo de antirretrovirales: IP.
Fabricante: Bristol-Myers Squibb.
Indicación: infección por el VIH.
Dosis oral: 400 mg al día, preferente con comida.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Efectos secundarios: incremento de los niveles de bilirrubina, que ocurren
con frecuencia, pero son intrascendentes. En el 30 % de pacientes produce
diarrea. También puede ocasionar náuseas, vómitos, cefalea y dolor
abdominal. Estos efectos secundarios generalmente desaparecen tras unas
pocas semanas de tratamiento. Al contrario que otros IP no parece producir
dislipemias, pero no se sabe si produce o no lipodistrofia.
Comentarios y precauciones: el tratamiento concomitante con efavirenz
reduce los niveles plasmáticos de atazanavir. En un estudio se observó que
esta reducción de los niveles de atazanavir puede corregirse con la
administración de 200 mg de ritonavir (O'Mara et al. 2002).
Rifabutina no provoca cambios en la farmacocinético de atazanavir.
AZT
Véase zidovudina.
Combivir®
Formulaciones: tabletas con 300 mg de zidovudina (AZT) y 150 mg de
lamivudina (3TC).
Grupo de antirretrovirales: ITIAN.
Fabricante: GlaxoSmithKline.
Indicaciones: infección por el VIH.
Dosis oral: 1 tableta cada 12 horas. Con función renal alterada (aclaramiento
de creatinina por debajo de 50 ml/minuto) o anemia, debe reducirse la dosis,
generalmente sustituyendo Combivir® por sus dos componentes.
Precauciones y efectos secundarios: véanse los apartados relativos a AZT y
3TC.
Información complementaria en Internet: http://hiv.net/link.php?id=68
Crixivan®
Véase indinavir.
d4T
Véase estavudina.
ddC
Véase zalcitabina.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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ddI
Véase didanosina.
Delavirdina (DLV)
Delavirdina no está comercializada en la mayoría de países, entre ellos
España, por tanto no se emplea apenas. Este fármaco posee importantes
interacciones con otros medicamentos, y es menos potente que los otros
inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos
(ITINAN), nevirapina y efavirenz. No obstante, delavirdina posee algunas
propiedades interesantes, por ejemplo, se tolera bien y no posee toxicidad
sobre el hígado o el sistema nervioso central. Aumenta los niveles de indinavir
y saquinavir, por lo que teóricamente podría usarse como potenciados de
dichos fármacos, y quizás de otros, como ritonavir.
Nombre comercial: Rescriptor®.
Formulaciones: tabletas de 100 y de 200 mg.
Grupo de antirretrovirales: ITINAN.
Fabricante: Pfizer.
Indicación: infección por el VIH.
Dosis oral: 400 mg cada 8 horas.
Efectos secundarios: erupción cutánea, que suele presentarse en las seis
primeras semanas después de iniciarse el tratamiento. La mayoría de casos
son leves y responden a antihistamínicos, pero en ocasiones existe afección
sistémica con fiebre, conjuntivitis, mialgias y artralgias, que obliga a suspender
el fármaco. También puede ocasionar náuseas y elevación de las
transaminasas.
Comentarios y precauciones: delavirdina inhibe el metabolismo de
numerosos fármacos, al reducir la actividad del sistema enzimático CYP3A. Por
ello aumenta significativamente el área bajo la curva de medicamentos como
sildenafilo, dapsona, claritromicina, quinidina y warfarina.
Por su parte, ddI, los antihistamínicos H2, carbamazepina, fenitoína y los
antiácidos disminuyen los niveles de delavirdina.
Delavirdina no debe emplearse conjuntamente con rifabutina, rifampicina,
carbamazepina, fenitoína, alprazolam, astemizol, fenobarbital, cisaprida,
midazolam, terfenadina y triazolam.
No existen datos suficientes sobre la relevancia de las interacciones de
delavirdina con nelfinavir, lopinavir y ritonavir. Los niveles de amprenavir
parece que se reducen al administrar simultáneamente delavirdina.
Delavirdina posee resistencias cruzadas con el resto de ITINAN.
Las tabletas de delavirdina pueden disolverse en agua, si a los pacientes les
resulta más fácil tomarlas así.
Información complementaria en Internet: http://hiv.net/link.php?id=178
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Didanosina (ddI)
Didanosina es uno de los ITIAN más usados en el tratamiento de la infección
por el VIH, por lo que se dispone de muchos datos acerca del mismo. En los
últimos años se han comunicado datos que sugieren que su combinación con
d4T puede ser problemática, ya que la toxicidad de ambos fármacos puede ser
aditiva. Puede tomarse en una sola dosis al día. Conviene tomarlo con el
estómago vacío y sin coincidir con la toma de otros medicamentos.
Nombre comercial: Videx®.
Formulaciones: cápsulas con protección entérica (que son las más
empleadas) de 125, 200, 250 y 400 mg; tabletas tamponadas de 25, 50, 100 y
200 mg; polvo para preparar solución oral de 2 g/100 ml y 4 g/200 ml.
Grupo de antirretrovirales: ITINAN.
Fabricante: Bristol-Myers Squibb.
Indicación: infección por el VIH.
Dosis oral: 400 mg al día para pacientes con peso superior a 60 Kg. y 250 mg
al día para pacientes con peso inferior a 60 Kg. Didanosina debe tomarse dos
horas después y una hora antes de las comidas.
Efectos secundarios: diarrea, náuseas, cefalea y erupción cutánea. También
puede causar pancreatitis, incluso mucho tiempo después de iniciarse su
empleo, y polineuropatía periférica. En raras ocasiones produce acidosis
láctica, especialmente si se utiliza en combinación con d4T.
Comentarios y precauciones: la pancreatitis aguda y la crónica son
contraindicaciones para el empleo de ddI. Además debe procurarse evitar este
fármaco en pacientes con factores de riesgo para padecer pancreatitis, como
es el alcoholismo, y en pacientes que tomen otros fármacos que pueden
producir pancreatitis, como por ejemplo pentamidina endovenosa. También se
recomienda utilizar ddI con precaución en pacientes que toman fármacos que
pueden ocasionar neuropatía periférica, como etambutol, cisplatino, disulfiram,
etionamida, isoniazida, vincristina, etc.
Medicamentos como indinavir, ddC, dapsona, ketoconazol, itraconazol, o las
tetraciclinas deben tomarse dos horas antes o dos horas después del ddI. La
dosis de ddI debe reducirse si se emplea conjuntamente con tenofovir.
Los pacientes a los que se les prescriba ddI deben ser informados del riesgo de
pancreatitis, y debe aconsejárseles que acudan al médico en caso de presentar
síntomas sugestivos de dicha enfermedad. Los sujetos que toman ddI
necesitan realizarse controles periódicos de los niveles de amilasa,
transaminasas, bilirrubina, etc.
Información complementaria en Internet: http://hiv.net/link.php?id=86
Diflucan®
Véase fluconazol.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Efavirenz (EFV)
Efavirenz es un ITINAN muy utilizado en el tratamiento de la infección por el
VIH, y con eficacia avalada por numerosos estudios. Posee efectos
secundarios en el sistema nervioso central, cuya patogénesis no es bien
conocida. También posee algunas interacciones importantes con otros
medicamentos que se utilizan con frecuencia en los pacientes con infección por
el VIH.
Nombre comercial: Sustiva® (Stocrin® en algunos países diferentes a
España).
Formulaciones: cápsulas de 50, 100, 200 y 600 mg.
Grupo de antirretrovirales: ITINAN.
Fabricante: Bristol-Myers Squibb (MSD en algunos países diferentes a
España).
Indicación: infección por el VIH.
Dosis oral: 600 mg al día, preferentemente antes de irse a dormir.
Efectos secundarios: pesadillas, confusión, mareos, somnolencia,
pensamientos extraños, dificultad para concentrarse, insomnio,
despersonalización. Todos estos síntomas tienden a desaparecer una vez se
ha tomado el tratamiento unas pocas semanas. Hasta el 15 % de pacientes
presenta una erupción cutánea, pero la mayoría de las veces es banal y
autolimitada. En raras ocasiones se producen ampollas cutáneas, descamación
y ulceración de la piel.
También puede ocasionar elevación del colesterol, de los triglicéridos y de las
enzimas hepáticas, especialmente γGT.
Comentarios y precauciones: efavirenz está contraindicado en el embarazo,
y también en pacientes que tomen al mismo tiempo ergotamina y derivados,
astemizol, cisaprida, midazolam, terfenadina y triazolam. Tampoco debe
combinarse con anticonceptivos.
No debe utilizarse conjuntamente con saquinavir o amprenavir no potenciados
con ritonavir, ya que en esas condiciones los niveles de ambos IP se reducen
considerablemente.
La dosis de efavirenz debe modificarse si se utiliza conjuntamente con los
siguientes fármacos:
ƒ Lopinavir/r: debe aumentarse la dosis de lopinavir/r a cuatro cápsulas cada
12 horas.
ƒ Indinavir: debe aumentarse la dosis de indinavir a 1000 mg cada 8 horas.
ƒ Rifabutina: debe aumentarse la dosis de rifabutina a 450 o 600 mg al día.
ƒ Metadona: debe aumentarse la dosis de metadona un 20 a un 40 %.
Cuando se cambia un IP por efavirenz, y viceversa, algunos autores
recomiendan la utilización simultánea de ambos fármacos durante una semana,
con la finalidad de mantener la máxima supresión viral mientras el nuevo
medicamento alcanza niveles plasmáticos estables.
Efavirenz no debe tomarse con comidas abundantes en grasa, ya que de ese
modo disminuye su absorción.
Información complementaria en Internet: http://hiv.net/link.php?id=88
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Emtricitabina (FTC)
Emtricitabina es un ITIAN que se tolera muy bien, posee un perfil de
resistencias similar al de lamivudina, y puede administrarse una sola vez al día.
Fue aprobado por la FDA a mediados de 2003.
Nombre comercial: Emtriva®.
Grupo de antirretrovirales: ITIAN.
Fabricante: Gilead (previamente Triangle Pharmaceuticals).
Indicación: infección por el VIH.
Dosis oral: 200 mg al día.
Efectos secundarios: Raros. Ocasionalmente cefalea, náuseas y molestias
gastrointestinales.
Emtriva®
Véase emtricitabina.
Enfuvirtida (T-20)
T-20 es el prototipo de una nueva clase de antirretrovirales, los inhibidores de
la fusión. Se tolera bien, pero tiene el inconveniente de que debe administrarse
inyectado. Puede tener interés especialmente en el tratamiento de rescate.
Nombre comercial: Fuzeon®.
Formulación: viales con 90 mg, proporcionados con todos los complementos
necesarios para que se lo inyecte el propio paciente. Se dispensa como polvo
que debe reconstituirse con suero salino justo antes de inyectarlo.
Grupo de antirretrovirales: inhibidores de la fusión (o inhibidores de la
entrada del VIH a las células).
Fabricante: Roche.
Indicación: T-20, en combinación con otros antirretrovirales, está indicado en
el tratamiento de la infección por el VIH, en pacientes que han respondido
inadecuadamente a otros tratamientos.
Dosis: 90 mg por vía subcutánea cada 12 horas. En pacientes pediátricos de
seis a 16 años de edad, la dosis es de 2 mg por Kg. de peso, con un máximo
de 90 mg, cada 12 horas.
Efectos secundarios: Este fármaco es bien tolerado generalmente. El efecto
secundario más común es la reacción local en el lugar de la inyección. En los
ensayos clínicos en fase III, el 98 % de pacientes sufrió al menos una reacción
local con el T-20. Esta reacción local puede consistir en dolor, molestias
difusas, induración, eritema, nódulos, quistes, prurito y equimosis.
En menos del 1 % de pacientes se produce una reacción de hipersensibilidad,
que recurre cada vez que se utiliza el fármaco. Entre los síntomas de esta
reacción figuran la erupción cutánea, fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos, e
hipotensión, y también pueden elevarse las transaminasas.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Epivir®
Véase lamivudina.
Estavudina (d4T)
Estavudina, al igual que zidovudina, es un análogo de la timidina. Se trata de
un fármaco bien tolerado en general y de potencia similar a zidovudina, Entre
sus efectos secundarios destaca la polineuropatía periférica y otras
consecuencias de la toxicidad mitocondrial que produce, como la lipoatrofia o la
acidosis láctica, especialmente si se utiliza combinada con didanosina. Una
nueva formulación de este fármaco permite su administración una vez al día.
Nombre comercial: Zerit®.
Formulaciones: cápsulas con 15, 20, 30 y 40 mg; solución oral 1 mg/ml, 200
ml; cápsulas de liberación prolongada con 37,5, 50, 75 y 100 mg.
Grupo de antirretrovirales: ITIAN.
Fabricante: Bristol-Myers Squibb.
Indicación: infección por el VIH.
Dosis oral: 40 mg cada 12 horas para pacientes con peso superior a 60 Kg., y
30 mg cada 12 horas para pacientes con peso inferior a 60 Kg. En pacientes
con insuficiencia renal debe modificarse la dosis, de acuerdo con la tabla 6.1.
Tabla 6.1. Dosificación de estavudina en pacientes con insuficiencia renal.
Peso
Aclaramiento de
Aclaramiento de creatinina menor de
creatinina de 26 a 50
26 ml/minuto y pacientes en diálisis*
ml/minuto
<60 Kg. 15 mg cada 12 horas
15 mg cada día
>60 Kg. 20 mg cada 12 horas
20 mg cada día
* Los pacientes en hemodiálisis deben tomar estavudina justo tras la diálisis y a
la misma hora los días que no tienen diálisis.
Efectos secundarios: estavudina produce neuropatía periférica,
especialmente en pacientes que toman simultáneamente didanosina, en
quienes se ha descrito una incidencia de hasta el 24 %. En algunos estudios se
ha observado una asociación de la lipoatrofia con estavudina, mayor que con
otros ITIAN. No obstante otros efectos secundarios como diarrea, náuseas,
vómitos o cefalea son menos frecuentes con estavudina que con zidovudina.
Como hemos señalado antes, la acidosis láctica se presenta especialmente en
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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pacientes que toman también didanosina, y se han descrito varios casos en
mujeres gestantes. Otros efectos secundarios son la esteatosis hepática y la
pancreatitis.
Comentarios y precauciones: estavudina no debe administrarse con
zidovudina, debido a sus efectos antagónicos. También es conveniente evitar el
empleo conjunto de estavudina con otros fármacos neurotóxicos, como
zalcitabina, etambutol, cisplatino, isoniazida, vincristina, etc. Estavudina puede
tomarse con el estómago vacío o con una comida ligera. Si aparecen síntomas
de neuropatía periférica conviene suspender el tratamiento con este fármaco.
Información complementaria en Internet: http://hiv.net/link.php?id=80
Fluconazol
Fluconazol es el antimicótico de elección para el tratamiento de la candidiasis y
para la prevención secundaria de la criptococosis, en pacientes con infección
por el VIH. También posee un papel relevante en el tratamiento de la meningitis
criptocócica aguda.
Nombre comercial: Diflucan®, Loitin®.
Formulación: tabletas de 50, 100, 150 y 200 mg; suspensión oral con 50 mg/5
ml, 35 ml, y 200 mg/5 ml, 35 ml; preparado intravenoso con 2 mg/ml IV, 100 ml.
Grupo de fármacos: antimicóticos.
Fabricante: Pfizer.
Indicaciones: candidiasis, meningitis criptocócica y más raramente otras
micosis.
Dosis oral: candidiasis oral: 100 mg al día; candidiasis esofágica: 200 mg al
día durante 7 a 10 días, aunque puede administrarse el doble de la dosis el
primer día; candidiasis esofágica persistente tras 10 días de tratamiento: hasta
800 mg al día.
Meningitis criptocócica: inicialmente 400 mg al día (u 800 mg al día en casos
graves) combinado con flucitosina y anfotericina B. Tras el tratamiento inicial,
que dura unas seis semanas, debe continuarse con tratamiento supresor con
fluconazol a la dosis de 200 mg al día.
En caso de insuficiencia renal, con aclaramiento de creatinina de 10 a 50 ml
por minuto, debe reducirse la dosis a un 50 %, y con aclaramiento de creatinina
menor de 10 ml por minuto debe reducirse la dosis a un 25 %.
Efectos secundarios: fluconazol es bien tolerado habitualmente, pero en raras
ocasiones produce molestias gastrointestinales y elevación de las
transaminasas. Dosis superiores a los 400 mg al día provocan alopecia en el
10 % de pacientes.
Comentarios y precauciones: con tratamientos prolongados pueden aparecer
cepas de Candida spp resistentes a fluconazol y a otros azoles. Fluconazol no
es eficaz contra Candida krusei o contra Aspergillus spp.; Candida glabrata
requiere dosis más altas que otras especies.
Medicamentos como rifampicina o rifabutina disminuyen los niveles plasmáticos
de fluconazol; mientras que fluconazol aumenta los niveles de rifabutina,
atovacuona, claritromicina, teofilina, opiáceos, warfarina, benzodiacepinas,
ciclosporina, tacrolimus, fenitoína y otros anticonvulsivantes, y zidovudina.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Por vía oral el fluconazol se absorbe bien, por lo que la vía parenteral solo es
necesaria en pacientes con mala adherencia, mucositis u otros problemas de la
absorción.
Información complementaria en Internet: http://hiv.net/link.php?id=94
Fortovase®
Véase saquinavir.
Fuzeon®
Véase T-20.
Hivid®
Véase zalcitabina.
Indinavir (IDV)
Indinavir es otro de los IP que más se han usado, y por tanto se conocen
muchos detalles sobre él. Puede producir efectos secundarios a nivel renal,
cutáneo y gastrointestinal. Posee resistencias cruzadas con los demás IP, pero
penetra bien en el sistema nervioso central. En la actualidad indinavir se utiliza
sobre todo potenciado con ritonavir, lo cual simplifica su posología.
Nombre comercial: Crixivan®.
Formulaciones: cápsulas de 200, 333 y 400 mg.
Grupo de antirretrovirales: IP.
Fabricante: Merck.
Indicación: infección por el VIH.
Dosis oral: potenciado con ritonavir: indinavir 800 mg cada 12 y ritonavir 100
mg cada 12 horas o bien 400 mg de cada uno de los dos IP cada 12 horas.
No potenciado: indinavir 800 mg cada 8 horas, una hora antes o dos horas
después de las comidas. En pacientes con insuficiencia hepática se pueden
utilizar 600 mg cada 8 horas.
Efectos secundarios: hasta el 25 % de pacientes que toman indinavir
padecen nefrolitiasis. Menos frecuente es la elevación de la creatinina. Diarrea,
náuseas y vómitos también son frecuentes.
También ocurre con cierta frecuencia un síndrome seco, caracterizado por la
sequedad de la piel, la boca y los ojos. Otros síntomas poco frecuentes son el
crecimiento de las uñas hacia dentro, la paroniquia y más raramente la
alopecia. La hiperbilirrubinemia asintomática es muy frecuente.
También so frecuentes la lipodistrofia, la dislipemia y los trastornos del
metabolismo de la glucosa.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Comentarios y precauciones: indinavir no debe emplearse conjuntamente
con rifampicina, astemizol, terfenadina, cisaprida, triazolam, ergotamina y
derivados, simvastatina, lovastatina, o hipérico (hierba de San Juan).
Si indinavir se utiliza conjuntamente con otros fármacos, en ocasiones es
necesario modificar las dosis:
ƒ Rifabutina: 1000 mg de indinavir cada 8 horas y 150 mg de rifampicina al
día.
ƒ Lopinavir: 600 mg de indinavir cada 12 horas.
ƒ Ketoconazol e itraconazol: 600 mg de indinavir cada 8 horas.
ƒ Sildenafilo: como máximo administrar 25 mg de sildenafilo cada 48 horas.
Indinavir no potenciado debe tomarse con el estómago vacío. Además, los
pacientes que toman indinavir deben beber al menos 1,5 litros de líquidos al
día, para prevenir la nefrolitiasis. La incidencia de nefrolitiasis y de erupciones
cutáneas es mayor cuanto más altos son los niveles plasmáticos de indinavir.
Didanosina disminuye la absorción de indinavir, por tanto no deben
administrarse ambos fármacos simultáneamente.
Potenciado con ritonavir, indinavir puede administrarse en dos dosis al día y
con comidas, pero sigue siendo necesario ingerir abundantes líquidos.
Información complementaria en Internet: http://hiv.net/link.php?id=102
Interleucina 2
Interleucina-2 no está aprobada por ahora para el tratamiento de la infección
por el VIH, sin embargo puede tener alguna utilidad en pacientes con deterioro
inmunológico importante (linfocitos CD4 inferiores a 100 por mm3), que no
mejora tras varios meses TARGA.
Nombre comercial: Proleukin®.
Formulaciones: viales con 18 millones de UI.
Grupo de fármacos: citocinas.
Fabricante: Chiron.
Dosificación: se administra en ciclos de cinco días de duración, a la dosis de
4,5 a 9 millones de UI cada día por vía subcutánea, y repitiendo los ciclos cada
seis u ocho semanas.
Efectos secundarios: casi siempre produce fiebre, a menudo con escalofríos.
También son comunes: astenia, malestar, náuseas, vómitos y mialgias. En
raras ocasiones provoca hipotensión y disnea.
Comentarios y precauciones: es importante que los facultativos que empleen
este producto estén familiarizados con el mismo. El paracetamol puede ser útil
para aliviar algunos síntomas, como la fiebre. Los efectos secundarios
generalmente mejoran uno o dos días después de concluir cada ciclo de
tratamiento. La interleucina-2 está contraindicada en pacientes con cardiopatía
isquémica no controlada, con infecciones graves o con pO2 < 60 mm Hg;
también está contraindicada en mujeres gestantes.
Los antihipertensivos pueden potenciar el efecto hipotensor de interleucina-2.
Los efectos secundarios de interleucina-2 pueden incrementarse si se
administra conjuntamente con fármacos hepatotóxicos, nefrotóxicos,
mielotóxicos o cardiotóxicos.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Información complementaria en Internet: http://hiv.net/link.php?id=112
Invirase®
Véase saquinavir.
Kaletra®
Véase lopinavir.
Lamivudina (3TC)
Se trata de un fármaco que se tolera muy bien, pero el VIH rápidamente se
hace resistente al mismo. Lamivudina se usa frecuentemente en
combinaciones fijas, como Combivir® o Trizivir®. Posee actividad también
contra le virus de la hepatitis B.
Nombre comercial: Epivir®, Combivir®, Trizivir®.
Formulaciones: Epivir®: tabletas de 150 y 300 mg de lamivudina; solución oral
con 10 mg de lamivudina/ml, 240 ml. Combivir®: tabletas con 150 mg de
lamivudina y 300 mg de zidovudina. Trizivir®: tabletas con 150 mg de
lamivudina, 300 mg de zidovudina y 300 mg de abacavir.
Grupo de antirretrovirales: ITIAN.
Fabricante: GlaxoSmithKline.
Indicación: infección por el VIH.
Dosis oral:
Epivir®: 300 mg al día o 150 mg cada 12 horas. Los niños deben recibir 4
mg/Kg., hasta un máximo de 150 mg cada 12 horas.
En caso de insuficiencia renal debe reducirse la dosis de acuerdo con la tabla
6.2.
Tabla 6.2. Dosificación de lamivudina en pacientes con insuficiencia renal.
Aclaramiento de
creatinina
(ml/minuto)
30–49
15–29
5–14
<5
Dosis
150 mg al día
Primera dosis de 150 mg, a continuación 100 mg al día
Primera dosis de 150 mg, a continuación 50 mg al día
Primera dosis de 50 mg, a continuación 25 mg al día
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Combivir®: una tableta con 150 mg de lamivudine y 300 mg de zidovudina cada
12 horas.
Trizivir®: una tableta con 150 mg de lamivudina, 300 mg de zidovudina y 300
mg de abacavir cada 12 horas.
Loa pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 50 ml/minuto o con
insuficiencia hepática es mejor que no tomen Combivir® o Trizivir®, sino los
compuestos individuales, con las dosis ajustadas en cada caso según las
necesidades.
Efectos secundarios: con lamivudina son escasos los efectos secundarios. Se
han descrito astenia, náuseas, vómitos, diarrea, cefalea, insomnio, mialgias y
artralgias, pero es más frecuente que estos síntomas se deban a otros
antirretrovirales que a lamivudina. También son poco frecuentes la neuropatía
periférica, la pancreatitis y la acidosis láctica.
Comentarios y precauciones: como previamente se ha comentado, en
pacientes con insuficiencia renal debe reducirse la dosis de lamivudina.
Información complementaria en Internet: Epivir®:
http://hiv.net/link.php?id=49, Combivir®: http://hiv.net/link.php?id=50, Trizivir®:
http://hiv.net/link.php?id=51
Lopinavir (LPV)
Kaletra® es un IP potente y bastante bien tolerado. Es especialmente adecuado
para tratamientos de rescate, ya que tiene gran eficacia en pacientes que han
tomado previamente otros IP y que tienen cepas del VIH multirresistentes. No
se ha podido determinar hasta ahora si Kaletra® es superior o no a otros IP
potenciados como tratamiento inicial. Entre las desventajas de este fármaco
figuran las dislipemias y las interacciones con otros medicamentos.
Nombre comercial: Kaletra®.
Formulaciones: cápsulas con 133,3 mg de lopinavir (LPV) y 33,3 mg de
ritonavir (RTV); solución con 80 mg de lopinavir y 20 mg de ritonavir por ml; 160
ml. Este medicamento debe guardarse en un frigorífico.
Grupo de antirretrovirales: IP.
Fabricante: Abbott.
Indicación: infección por el VIH.
Dosis oral: tres cápsulas cada 12 horas o 5 ml de solución cada 12 horas con
comida.
Si se utiliza al mismo tiempo que efavirenz o nevirapina, debe aumentarse la
dosis a cuatro cápsulas cada 12 horas o 6,5 ml de solución cada 12 horas. Con
este tipo de combinación, es preferible determinar los niveles plasmáticos de
los antirretrovirales para ajustar las dosis.
Efectos secundarios: diarrea, náuseas y dislipemia son los más frecuentes.
También puede causar cefalea y elevación de las transaminasas.
Comentarios y precauciones: son numerosas las interacciones que puede
tener este fármaco. Todos los medicamentos que se metabolizan a través de
los sistemas enzimáticos CYP3A o CYP2D6 deben evitarse en pacientes que
226
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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toman Kaletra®. Entre estos productos se encuentran: flecainida, propafenona,
astemizol, terfenadina, ergotamina, cisaprida, pimozida, midazolam y triazolam.
Rifampicina y la hierba de San Juan reducen la eficacia de lopinavir.
También se recomienda precaución al utilizar Kaletra® junto con lovastatina y
simvastatina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, sildenafilo, amiodarona,
warfarina, lidocaína, antidepresivos tricíclicos, quinidina, ciclosporina y
tacrolimus. En pacientes con insuficiencia hepática es conveniente medir los
niveles plasmáticos, para ajustar la dosis del fármaco.
Si lopinavir se utiliza con didanosina, es conveniente que esta última se tome
una hora antes o dos horas después de lopinavir. La solución de lopinavir
contiene alcohol, por tanto no debe emplearse junto con disulfiram o
metronidazol. Lopinavir también disminuye los niveles de etinilestradiol, uno de
los componentes más frecuentemente usados en los anticonceptivos orales;
por tanto, las pacientes que toman Kaletra® deben utilizar anticonceptivos que
no tengan ese componente.
Si se utiliza junto con rifabutina, debe reducirse la dosis de esta última un 75 %,
es decir, a 150 mg cada dos días.
Lopinavir también disminuye significativamente los niveles de metadona.
Información complementaria en Internet: http://hiv.net/link.php?id=116
Nelfinavir (NFV)
Nelfinavir es otro IP bastante bien tolerado y ampliamente utilizado, pero es
algo menos potente que los IP potenciados. También parece menos potente
que los ITINAN. Los principales inconvenientes de este producto son el gran
número de pastillas que deben tomarse y la diarrea que frecuentemente
produce. Debido a su favorable perfil de resistencias, es especialmente
adecuado como primer IP a utilizar, ya que cuando el VIH se hace resistente a
nelfinavir, generalmente sigue siendo susceptible a otros IP.
Nombre comercial: Viracept®.
Formulaciones: tabletas de 250 mg; polvo para solución oral con 50 mg/g, 144
g.
Grupo de antirretrovirales: IP.
Fabricante: Roche.
Indicación: infección por el VIH.
Dosis oral: 1250 mg cada 12 horas o 750 mg cada ocho horas, con comidas.
Efectos secundarios: la diarrea es el principal efecto secundario. También
ocasiona meteorismo y náuseas, lipodistrofia, dislipemia e intolerancia a la
glucosa.
Comentarios y precauciones: nelfinavir no debe utilizarse conjuntamente con
rifampicina, anticonceptivos orales, astemizol, terfenadina, cisaprida, triazolam,
ergotamina, simvastatina, lovastatina o hierba de San Juan.
Si se utiliza con rifabutina debe reducirse la dosis de esta última a 150 mg al
día y debe aumentarse la dosis de nelfinavir a 1000 mg cada 8 horas.
Al tomar nelfinavir, puede ser necesario incrementar la dosis de metadona, y la
dosis máxima de sildenafilo debe ser de 25 mg cada 48 horas.
227
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Nelfinavir debe tomarse con comida. La diarrea generalmente se controla bien
con loperamida a la dosis de 2 mg tras cada deposición, hasta un máximo de
16 mg al día.
A diferencia de lo que ocurre con otros IP, la potenciación con ritonavir no es
útil en el caso de nelfinavir, ya que los niveles plasmáticos de este último no
varían significativamente.
Información complementaria en Internet: http://hiv.net/link.php?id=118
Nevirapina (NVP)
Nevirapina es un ITINAN muy utilizado en la infección por el VIH. Como sucede
con otros ITINAN, una sola mutación es suficiente para que el VIH desarrolle
resistencia de alto grado a este medicamento. Nevirapina se emplea con
frecuencia para simplificar el TARGA. Generalmente se tolera bien a largo
plazo, y posee un perfil lipídico favorable. Su principal efecto secundario es la
hepatotoxicidad, que puede ocurrir especialmente en los primeros meses
después de iniciar su utilización.
Nevirapina es eficaz para prevenir la transmisión materno-fetal del VIH.
Nombre comercial: Viramune®.
Formulaciones: tabletas de 200 mg, suspensión con 10 mg/ml, 240 ml.
Grupo de antirretrovirales: ITINAN.
Fabricante: Boehringer-Ingelheim.
Indicación: infección por el VIH.
Dosis oral: una tableta cada 12 horas, pero las dos primeras semanas debe
tomarse una sola tableta al día, con lo que son menores los efectos
secundarios. Si se interrumpe el tratamiento con nevirapina y luego se vuelve a
comenzar, no es necesario reducir la dosis durante las dos primeras semanas,
si nevirapina había sido bien tolerada previamente. En caso de modificarse una
modalidad de TARGA que incluya nevirapina, es recomendable interrumpir esta
última tres días antes que el resto de medicamentos, para evitar el desarrollo
de resistencias a nevirapina, debido a su prolongada semivida. Nevirapina
puede tomarse con comida o con el estómago vacío.
Efectos secundarios: los más importantes son la hepatotoxicidad y la
erupción cutánea. También pueden ocurrir fiebre, náuseas, somnolencia,
cefalea y mialgias. Con frecuencia produce elevación de la γGT.
Aproximadamente el 15 % de los pacientes que toman nevirapina presenta una
elevación de las transaminasas de al menos tres veces por encima del límite de
lo normal. Por ello, debe controlarse la función hepática cada dos semanas en
los dos primeros meses, y cada mes a continuación. Si se produce una
elevación de las transaminasas, debe interrumpirse la nevirapina, hasta que se
normalice su valor. A continuación puede reintroducirse la nevirapina, pero a la
dosis de 200 mg al día. Si tras un periodo prolongado la función hepática
permanece normal, puede entonces administrarse la dosis completa de 200 mg
cada 12 horas. Por el contrario, si las transaminasas se elevan de nuevo, debe
abandonarse definitivamente el fármaco. En la página web de la Agencia
Europea del Medicamento, puede obtenerse más información sobre nevirapina:
http://hiv.net/link.php?id=120.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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La erupción cutánea que provoca nevirapina es generalmente pruríginosa y
suele presentarse en las seis primeras semanas después de iniciarse el
tratamiento. Si no existe afección de las mucosas ni elevación de las
transaminasas, puede tratarse simplemente con antihistamínicos. También
pueden ser útiles los tratamientos tópicos contra el prurito. Si la erupción es
grave, debe interrumpirse la nevirapina, y pueden usarse glucocorticoides por
vía sistémica, como prednisona a la dosis de un mg por Kg. de peso por vía
oral, durante tres a cinco días. También conviene interrumpir la nevirapina si
aparecen síntomas sistémicos importantes, como fiebre, conjuntivitis, mialgias,
artralgias y malestar intenso. Si la erupción se presenta durante las dos
primeras semanas de tratamiento, cuando todavía se está administrando la
mitad de la dosis completa, no debe aumentarse la dosis hasta que haya
resuelto completamente dicha erupción. La profilaxis con glucocorticoides no es
recomendable para prevenir la erupción que provoca nevirapina.
Comentarios y precauciones: nevirapina debe utilizarse con precaución en
pacientes con disfunción hepática. En estos casos es conveniente determinar
los niveles plasmáticos del fármaco.
Nevirapina no debe emplearse conjuntamente con rifampicina, ketoconazol,
hierba de San Juan y anticonceptivos orales; sin embargo si que puede
utilizarse con fluconazol.
Si nevirapina se utiliza conjuntamente con determinados fármacos, es
necesario modificar las dosis:
ƒ Indinavir: debe aumentarse la dosis de indinavir a 1000 mg cada 8 horas.
ƒ Metadona: si se producen síntomas de abstinencia, debe aumentarse la
dosis de metadona.
ƒ Lopinavir: probablemente es necesario aumentar la dosis de Kaletra® a
cuatro comprimidos cada 12 horas, pero lo mejor es determinar los niveles
plasmáticos.
Nevirapina es muy bien tolerada a largo plazo. En particular, los lípidos tienden
a mejorar con este medicamento. La enzima γGT casi siempre aumenta con el
empleo de este fármaco a largo plazo, si bien valores hasta 150 U/l suelen
tolerarse bien, y no parecen tener consecuencia negativa alguna. Nevirapina no
debe utilizarse para prevenir la infección por el VIH tras la exposición a dicho
virus.
Información complementaria en Internet: http://hiv.net/link.php?id=121
Norvir®
Véase ritonavir.
Rescriptor®
Véase delavirdina.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Retrovir®
Véase zidovudina.
Ritonavir (RTV)
En la actualidad este potente IP apenas se utiliza en dosis completas, debido a
los importantes efectos adversos gastrointestinales que posee. Sin embargo,
en dosis menores, posee gran utilidad como potenciador de otros IP. Ritonavir
posee importantes interacciones con otros muchos medicamentos.
Nombre comercial: Norvir®.
Formulaciones: cápsulas de 100 mg; solución oral de 80 mg/ml, 240 ml.
Grupo de antirretrovirales: IP.
Fabricante: Abbott.
Indicación: infección por el VIH.
Dosis oral: como IP único, la dosis completa de ritonavir es de 600 mg cada
12 horas, aunque se comienza con 300 mg cada 12 horas, y se va subiendo la
dosis poco a poco a lo largo de los días siguientes, hasta alcanzar la dosis
plena.
En la actualidad, el empleo más frecuente de ritonavir es como potenciador de
otros IP, con las dosis siguientes:
ƒ 100 mg de ritonavir cada 12 horas + 1000 mg de saquinavir cada 12 horas,
o bien 400 mg de ritonavir cada 12 horas + 400 mg de saquinavir cada 12
horas.
ƒ 100 mg de ritonavir cada 12 horas + 800 mg de indinavir cada 12 horas, o
bien 400 mg de ritonavir cada 12 horas + 400 mg de indinavir cada 12 horas.
ƒ 100 mg de ritonavir cada 12 horas + 600 mg de amprenavir cada 12 horas,
o bien 200 mg de ritonavir al día + 1200 mg de amprenavir al día.
ƒ Lopinavir y ritonavir se hallan formulados a dosis fijas (Kaletra®). Véase
lopinavir.
Efectos secundarios: con la dosis complete de ritonavir son muy frecuentes
los efectos secundarios, como náuseas, vómitos, diarrea, cefalea, parestesias
periorales y sensaciones extrañas en los brazos y las piernas. También son
comunes la elevación de las transaminasas y la γGT, la dislipemia severa, la
intolerancia a la glucosa y, más raramente, la diabetes mellitus. A largo plazo
también es frecuente la lipodistrofia.
Comentarios y precauciones: Son muy frecuentes e importantes las
interacciones que posee ritonavir, incluso en dosis bajas, con otros muchos
medicamentos. No deben emplearse con ritonavir: rifampicina, amiodarona,
astemizol, terfenadina, encainida, flecainida, cisaprida, triazolam, ergotamina,
simvastatina, lovastatina, quinidina, hierba de San Juan y sildenafilo.
Ritonavir debe utilizarse con precaución si se emplea conjuntamente con los
siguientes fármacos: metadona, inmunosupresores (ciclosporina o tacrolimus),
macrólidos (eritromicina o claritromicina), glucocorticoides, calcioantagonistas,
antidepresivos tricíclicos, otros antidepresivos (fluoxetina, paroxetina o
sertralina), neurolépticos (haloperidol, risperidona o tioridazina), antimicóticos
(ketoconazol o itraconazol), carbamazepina, tolbutamida, rifabutina, teofilina y
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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warfarina. En todos estos casos, es conveniente determinar los niveles
plasmáticos de ritonavir y del resto de medicamentos que se empleen
conjuntamente.
Información complementaria en Internet: http://hiv.net/link.php?id=31
Saquinavir (SQV)
Saquinavir fue uno de los primeros IP de que se dispuso, y el único del que
existen dos formulaciones diferentes. Es bastante bien tolerado, ya que apenas
produce algunos leves trastornos gastrointestinales. Sin embargo tiene el
inconveniente del gran número de pastillas que deben tomarse para lograr el
efecto terapéutico, si se utiliza por sí mismo, sin potenciar. Las dos
formulaciones existentes son Invirase® y Fortovase®; la primera de ellas se
absorbe muy mal y la segunda se absorbe mejor pero se tolera bastante peor.
Según datos recientes, ambas formulaciones alcanzan una potencia similar
cuando se administran potenciadas con ritonavir. Las resistencias cruzadas de
saquinavir con otros IP son frecuentes.
Nombres comerciales: Fortovase® e Invirase®.
Formulaciones: Invirase®: cápsulas de 200 mg de gel duro, Fortovase®:
cápsulas de 200 mg de gel blando.
Grupo de antirretrovirales: IP.
Fabricante: Roche.
Indicación: infección por el VIH
Dosis oral: Fortovase® no potenciado se emplea a la dosis de 1200 mg (seis
cápsulas) cada ocho horas, Invirase® no potenciado no se emplea en la
actualidad. Saquinavir potenciado con ritonavir se emplea a las siguientes
dosis: Fortovase® o Invirase® 1000 mg cada 12 horas más ritonavir 100 mg
cada 12 horas. Otra alternativa es Fortovase® o Invirase® 400 mg cada 12
horas más ritonavir 400 mg cada 12 horas.
Efectos secundarios: como comentábamos antes, los principales efectos
adversos son los gastrointestinales: diarrea, náuseas, molestias abdominales,
meteorismo, etc. En raras ocasiones provoca elevación de las transaminasas y
de la γGT. También puede ocasionar cefalea. Con el empleo prolongado puede
causar lipodistrofia, dislipemia e intolerancia a la glucosa.
Comentarios y precauciones: saquinavir no debe emplearse conjuntamente
con rifampicina, astemizol, terfenadina, cisaprida, triazolam, ergotamina,
simvastatina, lovastatina o hierba de San Juan. Si se utiliza de modo no
potenciado, debe tomarse con comida.
Información complementaria en Internet: http://hiv.net/link.php?id=132
Sustiva®
Véase efavirenz.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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T-20
Véase enfuvirtida.
Tenofovir (TDF)
Tenofovir disoproxil fumarato (tenofovir DF) es el profármaco de tenofovir, un
nucleótido acíclico. Se absorbe bien por vía oral. Posee eficacia contra el VIH y
también contra el virus de la hepatitis B. Generalmente es bien tolerado.
Nombre comercial: Viread®.
Formulaciones: tabletas de 300 mg.
Grupo de antirretrovirales: inhibidores de la transcriptasa inversa análogo de
los nucleótidos.
Fabricante: Gilead.
Indicación: infección por el VIH.
Dosis oral: 300 mg al día, con comida.
Efectos secundarios: generalmente se tolera bien, hasta el punto de que en
algunos estudios se han observado efectos adversos similares a los del
placebo. En raras ocasiones produce elevación de las enzimas hepáticas, y
posiblemente leucopenia.
No se sabe si el tratamiento a largo plazo con tenofovir puede provocar
alteraciones de la densidad ósea. En animales, con dosis 30 veces superiores
a las que se utilizan en el tratamiento de la infección por el VIH en el hombre, sí
que se han observado trastornos de la densidad ósea. Al contrario que su
predecesor, adefovir, no parece nefrotóxico, aunque no se dispone de datos al
respecto a largo plazo.
Comentarios y precauciones: tenofovir no debe prescribirse a pacientes con
aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/minuto. En caso de disfunción renal
ligera, debe controlarse mensualmente la función renal. La administración
simultánea de tenofovir y otros fármacos que se eliminan mediante secreción
activa por los túbulos renales, como cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir
y valganciclovir, puede conducir al aumento de los niveles plasmáticos tanto de
tenofovir como de estos otros fármacos.
Tenofovir debe emplearse con precaución en pacientes que toman didanosina,
ya que provoca un aumento de la concentración máxima y del área bajo la
curva de esta última del 28 % y del 44 % respectivamente. Aunque hasta ahora
no se ha descrito un aumento de la incidencia de efectos secundarios de
didanosina cuando se emplea en estas circunstancias, se recomienda reducir
la dosis de didanosina a 250 mg al día. Además, debe tomarse tenofovir al
menos dos horas antes o una hora después que didanosina.
Por ahora no existen estudios controlados sobre el empleo de tenofovir durante
el embarazo. En estudios con monos, tenofovir resultó eficaz para prevenir la
transmisión del virus de la inmunodeficiencia de los simios (VIS), pero también
ocasionó trastornos del crecimiento.
Información complementaria en Internet: http://hiv.net/link.php?id=134
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Tipranavir
Tipranavir es el primer IP de estructura no peptídica. Posee buena actividad
contra cepas del VIH resistentes a los otros IP. Pero su biodisponibilidad oral
es mala, y por ello es necesario potenciarlo con ritonavir para que sea eficaz.
Este medicamento está todavía en fase de investigación clínica.
Grupo de antirretrovirales: IP no peptídico.
Fabricante: Boehringer-Ingelheim.
Indicación: infección por el VIH.
Dosis oral: tipranavir está siendo estudiado en ensayos en fase III a la dosis
de 500 mg cada 12 horas junto con ritonavir a la dosis de 200 mg cada 12
horas.
Efectos secundarios: diarrea, vómitos, cefalea y dolor abdominal. Más
raramente ocasiona mareo, astenia y elevación de las transaminasas.
Comentarios y precauciones: está contraindicado el empleo simultáneo de
tipranavir con rifampicina o delavirdina. Los antiácidos reducen los niveles
plasmáticos de tipranavir un 30 %.
Trizivir®
Esta combinación de tres fármacos permite una gran simplificación del TARGA,
ya que con un comprimido cada 12 horas se proporciona todo el tratamiento.
Se trata de la modalidad más simple de tratamiento antirretroviral existente en
la actualidad.
Formulaciones: tabletas con 150 mg de lamivudina, 300 mg de zidovudina y
300 mg de abacavir.
Grupo de antirretrovirales: ITIAN.
Fabricante: GlaxoSmithKline.
Indicación: infección por el VIH.
Dosis oral: una tableta cada 12 horas. En caso de insuficiencia renal, con
aclaramiento de creatinina menor de 50 ml/minuto, es mejor no usar este
producto con dosis fijas, y emplear en su lugar cada uno de sus componentes
por separado. Ello permite utilizar en cada caso las dosis más adecuadas de
lamivudina y zidovudina.
Efectos secundarios: los síntomas gastrointestinales son los efectos
secundarios más frecuentes de este producto. Especial relevancia posee la
reacción de hipersensibilidad al abacavir. Para más detalles sobre todos estos
efectos adversos, véase la descripción de cada fármaco individual. Un posible
inconveniente de esta combinación de ITIAN es el riesgo aditivo de toxicidad
mitocondrial.
Comentarios y precauciones: la principal precaución a tener con este
producto es la alerta ante la posible aparición de una reacción de
hipersensibilidad al abacavir. Véase la descripción de dicho síndrome en el
apartado de este capítulo dedicado a ese fármaco.
Información complementaria en Internet: http://hiv.net/link.php?id=51
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Vfend®
Véase voriconazol.
Videx®
Véase didanosina.
Viracept®
Véase nelfinavir.
Viramune®
Véase nevirapina.
Viread®
Véase tenofovir.
Voriconazol
Voriconazol es un nuevo y prometedor antimicótico de amplio espectro. En un
ensayo clínico, este fármaco demostró una eficacia superior a anfotericina B en
el tratamiento de la aspergilosis invasiva (eficacia terapéutica del 53 % frente al
32 % tras 12 semanas).
Nombre comercial: Vfend®.
Formulaciones: tabletas de 50 y de 200 mg; polvo para inyección, 200 mg
para reconstituirlos en 10 mg/ml.
Grupo de fármacos: antimicóticos.
Fabricante: Pfizer.
Indicaciones: tratamiento de la aspergilosis invasiva; tratamiento de las
infecciones por Candida spp graves, invasivas o resistentes a fluconazol,
incluida la candidiasis por C. krusei; tratamiento de las micosis graves por
Scedosporium spp. y Fusarium spp.
Dosis oral: 200 mg cada 12 horas.
Dosis intravenosa: 3 a 6 mg/Kg. cada 12 horas.
Efectos secundarios: el aumento de las transaminasas, la erupción cutánea y
los trastornos visuales fueron las principales causas de interrupción del
tratamiento en los ensayos clínicos.
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Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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Los trastornos de la visión consisten en visión borrosa, visión de imágenes
brillantes o alteraciones en la visión de los colores, y ocurren en
aproximadamente el 30 % de pacientes, unos 30 minutos después de tomar el
fármaco y duran también unos 30 minutos. También es frecuente la
fotosensibilidad. Otros síntomas más raros son náuseas, vómitos, diarrea,
cefalea y dolor abdominal.
Comentarios y precauciones: Voriconazol no debe utilizarse al mismo tiempo
que rifabutina.
Voriconazol se metaboliza a través del sistema enzimático del citocromo P-450.
Por ello, los niveles plasmáticos de voriconazol se reducen significativamente si
se utiliza al mismo tiempo que los inductores de dicho sistema, como
rifampicina, carbamazepina o los barbitúricos de acción prolongada.
Por su parte, voriconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de varios
fármacos, entre los que figuran sirolimus, ergotamina y derivados, terfenadina,
astemizol, cisaprida, pimozida y quinidina, por lo que se desaconseja el empleo
simultáneo con los mismos.
Voriconazol también puede modificar los niveles plasmáticos de los siguientes
medicamentos: ITINAN, IP (excepto indinavir), ciclosporina, tacrolimus,
anticoagulantes, digoxina, estatinas, calcioantagonistas, vincristina, vinblastina,
fenitoína y omeprazol. Por ello, en caso de utilizarse voriconazol con estos
productos, es conveniente determinar los niveles plasmáticos para ajustar las
dosis.
Las tabletas de voriconazol deben tomarse una hora antes o dos horas
después de las comidas.
Los pacientes que tomen voriconazol deben evitar la exposición solar intensa y
deben abstenerse de conducir vehículos durante la noche, debido a los
trastornos visuales que pueden presentar.
Información complementaria en Internet: http://hiv.net/link.php?id=137
Zalcitabina (ddC)
Zalcitabina fue uno de los primeros antirretrovirales de que se dispuso. En la
actualidad apenas se emplea, debido a su dosificación relativamente
complicada, el riesgo de polineuropatía y las resistencias cruzadas que posee
con didanosina. Parece menos potente que didanosina y estavudina.
Nombre comercial: Hivid®.
Formulaciones: tabletas de 0,375 y 0,75 mg.
Grupo de antirretrovirales: ITIAN.
Fabricante: Roche.
Indicación: infección por el VIH.
Dosis oral: 0,75 mg cada 8 horas. En pacientes con insuficiencia renal
avanzada es necesario reducir la dosis. Para pacientes con aclaramiento de
creatinina entre 10 y 40 ml/minuto se recomienda la dosis de 0,75 mg cada 12
horas, y para pacientes con aclaramiento inferior a 10 ml/minuto se recomienda
0,75 mg cada día.
Efectos secundarios: polineuropatía periférica, que ocurre aproximadamente
en el 30 % de pacientes, estomatitis y úlceras bucales, que ocurren en el 4 %, y
235
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
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pancreatitis, que ocurre en menos del 1 %. Más raramente puede provocar
erupciones cutáneas, acidosis láctica y esteatosis hepática.
Comentarios y precauciones: zalcitabina está contraindicada en pacientes
con polineuropatía, y debe utilizarse con precaución en pacientes con
antecedentes de pancreatitis.
Zalcitabina no debe administrarse al mismo tiempo que otros fármacos
neurotóxicos, como etambutol, cisplatino, disulfirán, etionamida, isoniazida o
vincristina. Tampoco es recomendable el empleo conjunto con didanosina o
estavudina, debido a la posible adición de efectos secundarios y a las posibles
resistencias cruzadas. Si que puede combinarse con zidovudina.
Información complementaria en Internet: http://hiv.net/link.php?id=84
Zerit®
Véase estavudina.
Ziagen®
Véase abacavir.
Zidovudina (AZT)
Es el primer antirretroviral de que se dispuso, y también es el que más
estudiado ha sido. Debido a su limitada eficacia como monoterapia, a su
mielotoxicidad y a los trastornos gastrointestinales que provoca, inicialmente
hubo muchas dudas sobre su verdadero papel en el tratamiento de la infección
por el VIH. Sin embargo, como parte del TARGA, ha demostrado
sobradamente su eficacia, y en la actualidad sigue siendo uno de los
antirretrovirales más empleados. Entre sus ventajas figuran la buena
penetración en el sistema nervioso central y la relativamente escasa toxicidad
mitocondrial.
Nombres comerciales: Retrovir®, Combivir®, Trizivir®.
Formulaciones: Retrovir®: cápsulas de 100 y 250 mg, tabletas de 300 mg,
jarabe con 10 mg/ml, 240 ml y viales intravenosos de 20 ml con 10 mg/ml,
Combivir®: tabletas con 300 mg de zidovudina y 150 mg de lamivudina.
Trizivir®: tabletas con 300 mg de abacavir, 150 mg de lamivudina y 300 mg de
zidovudina.
Fabricante: GlaxoSmithKline.
Indicación: infección por el VIH y prevención de la transmisión materno-fetal
del VIH.
Dosis: 250 mg cada 12 horas o 200 mg cada 8 horas. Si se utiliza Combivir® o
Trizivir® la dosis de zidovudina es de 300 mg cada 12 horas.
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B. Roca
_____________________________________________________________________________
En pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/minuto, en
hemodiálisis o con insuficiencia hepática la dosis recomendada es de 100 mg
cada ocho horas.
Efectos secundarios: náuseas, vómitos, molestias abdominales, cefalea,
mialgias y mareos. El volumen corpuscular medio eritrocitario casi siempre está
elevado en pacientes que toman zidovudina, y también puede ocurrir anemia y
más raramente neutropenia. También puede haber elevación de las enzimas
LDH, CPK y transaminasas. Como hemos señalado antes, la acidosis láctica es
rara.
Comentarios y precauciones: no debe utilizarse zidovudina en combinación
con estavudina, debido a su acción antagónica tanto in vitro como in vivo. El
riesgo de mielotoxicidad aumenta cuando se emplea al mismo tiempo que otros
fármacos mielotóxicos, como ganciclovir, sulfametoxazol/trimetoprim, dapsona,
etopósido, pirimetamina, interferón, daunorrubicina, vinblastina, vincristina,
sulfadiazina, anfotericina B o ribavirina.
Ribavirina antagoniza la acción antiviral de zidovudina in vitro. Por tanto, debe
evitarse el empleo simultáneo de ambos fármacos.
Al iniciar el tratamiento, se recomienda realizar controles mensuales del
hemograma, transaminasas, CPK y bilirrubina. Los trastornos gastrointestinales
pueden tratarse sintomáticamente y suelen mejorar tras varias semanas de
tratamiento. La anemia puede aparecer incluso tras muchos meses de
tratamiento.
Siempre que no esté contraindicada, zidovudina debe formar parte de cualquier
régimen que se utilice para prevenir la transmisión materno-fetal del VIH.
Información complementaria en Internet: Retrovir® oral:
http://hiv.net/link.php?id=66; Retrovir® intravenoso: http://hiv.net/link.php?id=67;
Combivir®: http://hiv.net/link.php?id=68; Trizivir®: http://hiv.net/link.php?id=69
Referencias
Abacavir:
Carr A, Workman C, Smith DE, et al. Abacavir substitution for nucleoside
analogs in patients with hiv lipoatrophy: a randomized trial. JAMA 2002, 288:
207-15. http://amedeo.com/lit.php?id=12095385
Clumeck N, Goebel F, Rozenbaum W, et al. Simplification with abacavir-based
triple nucleoside therapy versus continued protease inhibitor-based highly
active antiretroviral therapy in HIV-1-infected patients with undetectable plasma
HIV-1 RNA. AIDS 2001, 15: 1517-1526.
http://amedeo.com/lit.php?id=11504984
Fallon J, Ait-Khaled M, Thomas DA, et al. HIV-1 genotype and phenotype
correlate with virological response to abacavir, amprenavir and efavirenz in
treatment-experienced patients. AIDS 2002, 16: 387-396.
http://amedeo.com/lit.php?id=11834950
237
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Hetherington S, Hughes AR, Mosteller M, et al. Genetic variations in HLA-B
region and hypersensitivity reactions to abacavir. Lancet 2002, 359: 1121-2.
http://amedeo.com/lit.php?id=11943262
Hewitt RG. Abacavir hypersensitivity reaction. Clin Infect Dis 2002, 34: 1137-42.
http://amedeo.com/lit.php?id=11915004
Loeliger AE, Steel H, McGuirk S, Powell WS, Hetherington SV. The abacavir
hypersensitivity reaction and interruptions in therapy. AIDS 2001. 15: 1325-6.
Mallal S, Nolan D, Witt C, et al. Association between presence of HLA-B*5701,
HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase
inhibitor abacavir. Lancet 2002, 359: 727-32.
http://amedeo.com/lit.php?id=11888582
Opravil M, Hirschel B, Lazzarin A, et al. A randomized trial of simplified
maintenance therapy with abacavir, lamivudine, and zidovudine in HIV infection.
J Infect Dis 2002, 185: 1251-60. http
://amedeo.com/lit.php?id=12001042
Sankatsing SU, Prins JM. Agranulocytosis and fever seven weeks after starting
abacavir. AIDS 2001, 15: 2464-5.
Toerner JG, Cvetkovich T. Kawasaki-like syndrome: abacavir hypersensitivity?
Clin Infect Dis 2002; 34: 131-3.
Wasmuth JC, Herhaus C, Römer K, et al. Efficacy and safety of abacavir plus
efavirenz as a salvage regimen in HIV-infected individuals after 48 weeks. AIDS
2002, 16: 1077-8.
Wit FW, Wood R, Horban A, et al. Prednisolone does not prevent
hypersensitivity reactions in antiretroviral drug regimens containing abacavir
with or without nevirapine. AIDS 2001, 15: 2423-2429.
http://amedeo.com/lit.php?id=11740193
Amprenavir:
Demarles D, Gillotin C, Bonaventure-Paci S, et al. Single-dose
pharmacokinetics of amprenavir coadministered with grapefruit juice. Antimicrob
Agents Chemother 2002, 46: 1589-90. http://amedeo.com/lit.php?id=11959608
Dube MP, Qian D, Edmondson-Melancon H, et al. Prospective, intensive study
of metabolic changes associated with 48 weeks of amprenavir-based
antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2002, 35: 475-81.
http://amedeo.com/lit.php?id=12145733
Duval X, Lamotte C, Race E, et al. Amprenavir inhibitory quotient and virological
response in HIV-infected patients on an amprenavir-containing salvage regimen
without or with ritonavir. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46: 570-4.
http://amedeo.com/lit.php?id=11796381
238
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Fätkenheuer G, Römer K, Kamps R, Salzberger B, Burger D. Pharmacokinetics
of amprenavir and lopinavir in combination with nevirapine in highly pretreated
HIV-infected patients. AIDS 2001, 15: 2334-5.
Gallego O, Corral A, de Mendoza C, Soriano V. Prevalence of the HIV protease
mutation N88S causing hypersensitivity to amprenavir. Clin Infect Dis 2002,
34:1288-9.
Khanlou H, Graham E, Brill M, Farthing C. Drug interaction between amprenavir
and lopinavir/ritonavir in salvage therapy. AIDS 2002, 16: 797-8.
Mauss S, Schmutz G, Kuschak D. Unfavourable interaction of amprenavir and
lopinavir in combination with ritonavir? AIDS 2002; 16: 296-7.
Pereira AS, Smeaton LM, Gerber JG, et al. The pharmacokinetics of
amprenavir, Zidovudine, and Lamivudine in the genital tracts of men infected
with HIV. J Infect Dis 2002; 186: 198-204.
http://amedeo.com/lit.php?id=12134255
Prado JG, Wrin T, Beauchaine J, et al. Amprenavir-resistant HIV-1 exhibits
lopinavir cross-resistance and reduced replication capacity. AIDS 2002, 16:
1009-17. http://amedeo.com/lit.php?id=11953467
Sadler BM, Gillotin C, Lou Y, et al. Pharmacokinetic study of HIV protease
inhibitors used in combination with amprenavir. Antimicrob Agents Chemother
2001, 45: 3663-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11709366
Zachary KC, Hanna GJ, D'Aquila RT. HIV type 1 hypersusceptibility to
amprenavir in vitro can be associated with virus load response to treatment in
vivo. Clin Infect Dis 2001, 33: 2075-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11700580
Atazanavir:
Agarwala S, Mummaneni V, Randall D, et al. Pharmacokinetic effect of rifabutin
on atazanavir with and without ritonavir in healthy subjects. Abstract 445, 9th
CROI 2002, Washington, USA.
http://www.retroconference.org/2002/Abstract/13619.htm
Murphy R et al. Switch to atazanavir from nelfinavir associated with cholesterol
and triglyceride improvement:12 week results from BMS AI424-044. Fourteenth
International AIDS Conference, Barcelona, abstract LbPeB9013, 2002.
http://hiv.net/link.php?id=65
Piliero P, Cahn C, Pantaleo G, et al. Atazanavir: A Once-Daily Protease
Inhibitor with a Superior Lipid Profile: Results of Clinical Trials Beyond Week 48.
Abstract 706, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13827.htm
Preston S, Piliero P, O'Mara E, et al. Evaluation of steady-state interaction
between atazanavir and efavirenz. Abstract 443, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13543.htm
Robinson BS, Riccardi KA, Gong YF, et al. BMS-232632, a highly potent HIV
protease inhibitor that can be used in combination with other available
239
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
antiretroviral agents. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44:2093-2099.
Original-Artikel:
http://aac.asm.org/cgi/content/full/44/8/2093?view=full&pmid=10898681
Squires KE, Thiry A, Giordano M, for the AI424-034 International Study Team.
Atazanavir QD and efavirenz QD with fixed-dose ZDV+3TC: Comparison of
antiviral efficacy and safety through wk 24 (AI424-034). Abstract H-1076, 42nd
ICAAC 2002, San Diego, USA.
Delavirdina:
Castro JG, Gutierrez L. Rhabdomyolysis with acute renal failure probably
related to the interaction of atorvastatin and delavirdine. Am J Med 2002, 112:
505.
Conway B. Initial therapy with protease inhibitor-sparing regimens: evaluation of
nevirapine and delavirdine. Clin Infect Dis 2000, Suppl 2:S130-4.
http://amedeo.com/lit.php?id=10860897
Harris M, Alexander C, O'Shaughnessy M, Montaner JS. Delavirdine increases
drug exposure of ritonavir-boosted protease inhibitors. AIDS 2002; 16: 798-9.
Smith D, Hales G, Roth N, et al. A randomized trial of nelfinavir, ritonavir, or
delavirdine in combination with saquinavir-SGC and stavudine in treatmentexperienced HIV-1-infected patients. HIV Clin Trials 2001, 2:97-107.
http://amedeo.com/lit.php?id=11590517
Wood R, Hawkins DA, Moyle G, et al. Second placebo-controlled study in naive
individuals confirms the role of delavirdine in highly active antiretroviral,
protease-sparing treatment. Abstract 624, 6th CROI 1999, Chicago, USA.
http://www.retroconference.org/99/abstracts/624.htm
Didanosina:
Conway B, Wainberg MA, Hall D, et al. Development of drug resistance in
patients receiving combinations of zidovudine, didanosine and nevirapine. AIDS
2001, 15: 1269-74. http://amedeo.com/lit.php?id=11426071
Damle BD, Mummaneni V, Kaul S, Knupp C. Lack of effect of simultaneously
administered didanosine encapsulated enteric bead formulation (Videx EC) on
oral absorption of indinavir, ketoconazole, or ciprofloxacin. Antimicrob Agents
Chemother 2002, 46: 385-91. http://amedeo.com/lit.php?id=11796346
Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD, et al. A trial comparing nucleoside
monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell
counts from 200 to 500/ul N Engl J Med 1996, 335:1081-90.
http://amedeo.com/lit.php?id=8813038
Marzolini C, Chave JP, Telenti A, Brenas-Chinchon L, Biollaz J. Impaired
absorption of rifabutin by concomitant administration of didanosine. AIDS 2001,
15: 2203-4.
240
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Moyle GJ, Gazzard BG. Differing reverse transcriptase mutation patterns in
individuals experiencing viral rebound on first-line regimens with
stavudine/didanosine and stavudine/lamivudine. AIDS 2001, 15: 799-800.
Efavirenz:
Boffito M, Rossati A, Reynolds HE, et al. Undefined duration of opiate
withdrawal induced by efavirenz in drug users with hiv infection and undergoing
chronic methadone treatment. AIDS Res Hum Retroviruses 2002, 18: 341-2.
Casado JL, Moreno A, Hertogs K, Dronda F, Moreno S. Extent and importance
of cross-resistance to efavirenz after nevirapine failure. AIDS Res Hum
Retroviruses 2002, 18: 771-5. http://amedeo.com/lit.php?id=12167268
Clotet B. Quality of life, emotional status, and adherence of HIV-1-infected
patients treated with efavirenz versus protease inhibitor-containing regimens. J
Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29: 244-53.
http://amedeo.com/lit.php?id=11873073
Estrada V, De Villar NG, Larrad MT, et al. Long-term metabolic consequences
of switching from protease inhibitors to efavirenz in therapy for HIV-infected
patients with lipoatrophy. Clin Infect Dis 2002, 35: 69-76.
http://amedeo.com/lit.php?id=12060877
Fundaro C, Genovese O, Rendeli C, Tamburrini E, Salvaggio E.
Myelomeningocele in a child with intrauterine exposure to efavirenz. AIDS 2002,
16: 299-300.
Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine
and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and
lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N Engl
J Med 1999, 341:1865-73. http://amedeo.com/lit.php?id=10601505
Emtricitabina:
Benson C, et al. Overview of the comparative effectiveness of triple combination
therapy regimens of emtricitabine (FTC) and lamivudine (3TC) in antiretroviralnaive HIV-1 infected adults. XIV International AIDS Conference, Barcelona
2002. Abstract TuPeB4430. http://hiv.net/link.php?id=91
Delehanty J, Wakeford C, Hulett L, et al. A phase I/II randomized, controlled
study of FTC versus 3TC in HIV-infected patients. Abstract 16, 6th CROI 1999,
Chicago, USA.
Molina J, Perusat S, Ferchal F, et al. Once-daily combination therapy with
emtricitabine, didanosine and efavirenz in treatment-naive HIV-infected adults:
64-week follow-up of the ANRS 091 trial. Abstract 321, 8th CROI 2001, Chicago,
USA.
http://www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/321.htm
241
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Van Der Horst C, Sanne I, Wakeford C, et al. Two randomized, controlled,
equivalence trials of emtricitibine to lamivudine. Abstract 18, 8th CROI 2001,
Chicago, USA.
http://www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/18.htm
Enfuvirtida:
Clotet B, Lazzarin A, Cooper D, et al. Enfuvirtide (T-20) in combination with an
optimized background (OB) regimen vs. OB alone in patients with prior
experience resistance to each of the three classes of approved antiretrovirals in
Europe and Australia. Abstract LbOr19A. XIV International AIDS Conference
2002, Barcelona, Spain.
Henry K, Lalezari J, O'Hearn M, et al. Enfuvirtide (T-20) in combination with an
optimized background (OB) regimen vs. OB alone in patients with prior
experience resistance to each of the three classes of approved antiretrovirals in
North America and Brazil. Abstract LbOr19B, XIV International AIDS
Conference 2002, Barcelona, Spain.
Kilby JM, Hopkins S, Venetta TM, et al. Potent suppression of HIV-1 replication
in humans by T-20, a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. Nat Med.
1998, 4:1302-1307. http://amedeo.com/lit.php?id=9809555
Kilby JM, Lalezari JP, Eron JJ, et al. The safety, plasma pharmacokinetics, and
antiviral activity of subcutaneous enfuvirtide (T-20), a peptide inhibitor of gp41mediated virus fusion, in HIV-infected adults. AIDS Res Hum Retroviruses
2002, 18:685-93. http://amedeo.com/lit.php?id=12167274
Lalezari J, Cohen C, Eron J, and the T20-205 study group. Forty eight week
analysis of patients receiving T-20 as a component of multidrug salvage
therapy. Abstract LbPp116, XIII International AIDS Conference 2000, Durban,
South Africa.
Lalezari J, DeJesus E, Northfelt D, et al. A week 48 assessment of a
randomized, controlled, open-label phase II trial (T20-206) evaluating 3 doses
of T-20 in PI-experienced, NNRTI-naïve patients infected with HIV-1. Abstract
418, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13592.htm
Lalezari JP, Henry K, O'Hearn M, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 Fusion Inhibitor,
for Drug-Resistant HIV Infection in North and South America. N Engl J Med
2003; published at www.nejm.org on Mar 13, 2003. Full-text article:
http://hiv.net/link.php?id=215
Estavudina:
Joly V, Flandre P, Meiffredy V, et al. Efficacy of Zidovudine compared to
Stavudine, both in combination with Lamivudine and indinavir, in HIV-infected
nucleoside-experienced patients with no prior exposure to Lamivudine,
Antimicrob Agents Chemother 2002, 46: 1906-13.
http://amedeo.com/lit.php?id=12019107
242
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Rey D, L'Heritier A, Lang JM. Severe ototoxicity in a health care worker who
received postexposure prophylaxis with stavudine, lamivudine, and nevirapine
after occupational exposure to HIV. Clin Infect Dis 2002, 34: 418-419.
Rongkavilit C, Thaithumyanon P, Chuenyam T, et al. Pharmacokinetics of
stavudine and didanosine coadministered with nelfinavir in HIV-exposed
neonates. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45: 3585-90.
http://amedeo.com/lit.php?id=11709344
Shalit P, Farrell P, Lindgren P. Long-term safety and efficacy of nevirapine,
stavudine and lamivudine in a real-world setting. AIDS 2001, 15: 804-5.
Yogev R, Lee S, Wiznia A, et al. Stavudine, nevirapine and ritonavir in stable
antiretroviral therapy- experienced children with human immunodeficiency virus
infection. Pediatr Infect Dis J 2002, 21: 119-125.
http://amedeo.com/lit.php?id=11840078
Fluconazol:
Friese G, Discher T, Fussle R, Schmalreck A, Lohmeyer J. Development of
azole resistance during fluconazole maintenance therapy for AIDS-associated
cryptococcal disease. AIDS 2001, 15:2344-5.
Perea S, Lopez-Ribot JL, Kirkpatrick WR, et al. Prevalence of molecular
mechanisms of resistance to azole antifungal agents in candida albicans strains
displaying high-level fluconazole resistance isolated from HIV-infected patients.
Antimicrob Agents Chemother 2001, 45: 2676-84.
http://amedeo.com/lit.php?id=11557454
Vasquez JA, Peng G, Sobel JD, Steele-Moore L, Schuman P, Holloway W et al.
Evolution of antifungal susceptibility among candida species isolates recovered
from HIV-infected women receiving fluconazole prophylaxis. Clin Infect Dis
2001, 33: 1069-75. http://amedeo.com/lit.php?id=11528582
Wheat LJ, Connolly P, Haddad N, et al. Antigen clearance during treatment of
disseminated histoplasmosis with itraconazole versus fluconazole in patients
with AIDS. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46: 248-50.
http://amedeo.com/lit.php?id=11751146
Wheat LJ, Connolly P, Smedema M, Brizendine E, Hafner R. emergence of
resistance to fluconazole as a cause of failure during treatment of
histoplasmosis in patients with AIDS. Clin Infect Dis 2001, 33: 1910-1913.
http://amedeo.com/lit.php?id=11692303
Indinavir:
243
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Begovac J, Bayer K, Krpan D, Kusec V. Osteosclerosis and periostal new bone
formation during indinavir therapy. AIDS 2002, 16: 803-4.
Carr A, Chuah J, Hudson J, et al. A randomised, open-label comparison of
three HAART regimens including two nucleoside analogues and indinavir for
previously untreated HIV-1 infection: the OzCombo1 study. AIDS 2000, 14:
1171-80. http://amedeo.com/lit.php?id=10894281
Cohen Stuart JW, Schuurman R, Burger DM, et al. Randomized trial comparing
saquinavir soft gelatin capsules versus indinavir as part of triple therapy
(CHEESE study). AIDS 1999, 13: F53-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=10357371
Deeks SG, Grant RM, Beatty GW, et al. Activity of a ritonavir plus saquinavircontaining regimen in patients with virologic evidence of indinavir or ritonavir
failure. AIDS 1998, 12: F97-102. http://amedeo.com/lit.php?id=9677159
Dieleman JP, Sturkenboom MC, Jambroes M, et al. risk factors for urological
symptoms in a cohort of users of the hiv protease inhibitor indinavir sulfate: The
ATHENA Cohort. Arch Intern Med 2002, 162: 1493-501.
http://amedeo.com/lit.php?id=12090886
Eron JJ JR, Murphy RL, Peterson D, et al. A comparison of stavudine,
didanosine and indinavir with zidovudine, lamivudine and indinavir for the initial
treatment of HIV-1 infected individuals: selection of thymidine analog regimen
therapy (START II). AIDS 2000, 14: 1601-10.
http://amedeo.com/lit.php?id=10983647
Gallego O, de Mendoza C, Perez-Elias MJ, et al. Drug resistance in patients
experiencing early virological failure under a triple combination including
indinavir. AIDS 2001, 15: 1701-1706. http://amedeo.com/lit.php?id=11546946
Gatell JM, Lange J, Arnaiz JA, et al. A randomized study comparing continued
indinavir (800 mg tid) vs switching to indinavir/ritonavir (800/100 mg bid) in HIV
patients having achieved viral load suppression with indinavir plus 2 nucleoside
analogues The BID Efficacy and Safety Trial (BEST). Abstract WeOrB484, XIII
International AIDS Conference 2000, Durban, South Africa.
Gerstoft J, Dragstedt UB, Cahn P. Final analysis of a randomised trial to
evaluate safety and efficacy of indinavir/ritonavir versus saquinavir/ritonavir in
adult HIV-1 infection: the MaxCmin1 trial. Abstract 2853, ICAAC 2002, San
Diego, USA.
Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. 3-year suppression of HIV viremia with
indinavir, zidovudine, and lamivudine. Ann Intern Med 2000;133:35-9. Abstract:
http://amedeo.com/lit.php?id=10877738
Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside
analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of
200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997, 337:725-33.
http://amedeo.com/lit.php?id=9287227
244
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Kirk O, Mocroft A, Pradier C, et al. Clinical outcome among HIV-infected
patients starting saquinavir hard gel compared to ritonavir or indinavir. AIDS
2001, 15: 999-1008. http://amedeo.com/lit.php?id=11399982
Kopp JB, Falloon J, Filie A, et al. Indinavir-associated interstitial nephritis and
urothelial inflammation: clinical and cytologic findings. Clin Infect Dis 2002, 34:
1122-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11915002
Lacarelle B. High indinavir Cmin is associated with higher toxicity in patients on
indinavir-ritonavir 800/100 mg twice-daily regimen. J Acquir Immune Defic
Syndr 2002, 29: 374-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11917242
Nolan D, Upton R, McKinnon E, et al. Stable or increasing bone mineral density
in HIV-infected patients treated with nelfinavir or indinavir. AIDS 2001, 15: 12751280. http://amedeo.com/lit.php?id=11426072
Noor MA, Lo JC, Mulligan K, et al. Metabolic effects of indinavir in healthy HIVseronegative men. AIDS 2001, 15: F11-F18.
http://amedeo.com/lit.php?id=11399973
Squires KE, Gulick R, Tebas P, et al. A comparison of stavudine plus
lamivudine versus zidovudine plus lamivudine in combination with indinavir in
antiretroviral naive individuals with HIV infection: selection of thymidine analog
regimen therapy (START I). AIDS 2000, 14: 1591-600.
http://amedeo.com/lit.php?id=10983646
Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine
and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and
lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N Engl
J Med 1999, 341:1865-73. http://amedeo.com/lit.php?id=10601505
Voigt E, Wickesberg A, Wasmuth JC, et al. First-line ritonavir/indinavir 100/800
mg twice daily plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in a German
multicentre study: 48-week results. HIV Med 2002, 3:277-282.
http://amedeo.com/lit.php?id=12444946
Interlecuina-2:
Bonnet F, Saves M, Morlat PH, et al. Correlations of soluble interleukin-2 and
tumor necrosis factor type II receptors with immunologic and virologic
responses under HAART. J Clin Immunol 2002, 22: 75-82.
http://amedeo.com/lit.php?id=11998896
Gerken G. Sustained suppression of HCV replication and inflammatory activity
after interleukin-2 therapy in patients with HIV/hepatitis C virus coinfection. J
Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29: 145-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=11832683
Marchetti G, Meroni L, Varchetta S, et al. Low-dose prolonged intermittent
interleukin-2 adjuvant therapy: results of a randomized trial among HIV-positive
patients with advanced immune impairment. J Infect Dis 2002, 186: 606-616.
http://amedeo.com/lit.php?id=12195347
245
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Markowitz NP. Randomized, open-label study of the impact of two doses of
subcutaneous recombinant interleukin-2 on viral burden in patients with HIV-1
infection and CD4+ cell counts of > or = 300/mm3: CPCRA 059. J Acquir
Immune Defic Syndr 2002, 29: 221-31. http://amedeo.com/lit.php?id=11873071
Stellbrink HJ, Van Lunzen J, Westby M, et al. Effects of interleukin-2 plus highly
active antiretroviral therapy on HIV-1 replication and proviral DNA (COSMIC
trial). AIDS 2002, 16: 1479-1487. http://amedeo.com/lit.php?id=12131185
Lamivudina:
Demeter LM, Hughes MD, Coombs RW, et al. Predictors of virologic and clinical
outcomes in HIV-1-infected patients receiving concurrent treatment with
indinavir, zidovudine, and lamivudine. Ann Intern Med 2001, 135: 954-964.
http://amedeo.com/lit.phpid=11730396
Jankelevich S, Mueller BU, Mackall CL, et al. Long-term virologic and
immunologic responses in HIV type 1-infected children treated with indinavir,
zidovudine, and lamivudine. J Infect Dis 2001, 183: 1116-1120.
http://amedeo.com/lit.phpid=11237839
Kirkland LR, Fischl MA, Tashima KT, et al. Response to lamivudine-zidovudine
plus abacavir twice daily in antiretroviral-naive, incarcerated patients with HIV
infection taking directly observed treatment. Clin Infect Dis 2002, 34: 511-8.
http://amedeo.com/lit.phpid=11797179
Mandelbrot L, Landreau-Mascaro A, Rekacewicz C, et al. Lamivudinezidovudine combination for prevention of maternal-infant transmission of HIV-1.
JAMA 2001, 285: 2083-93. http://amedeo.com/lit.phpid=11311097
Miller V, Stark T, Loeliger AE, Lange JM. The impact of the M184V substitution
in HIV-1 reverse transcriptase on treatment response. HIV Med 2002, 3:135-45.
http://amedeo.com/lit.php?id=12010361
Sension MG, Bellos NC, Johnson J, et al. Lamivudine 300 mg QD versus
continued lamivudine 150 mg BID with stavudine and a protease inhibitor in
suppressed patients. HIV Clin Trials 2002, 3:361-70.
http://amedeo.com/lit.php?id=12407485
Thabut D, Thibault V, Benhamou Y, et al. Successful control of subfulminant
hepatitis related to lamivudine- resistant hepatitis B virus in an HIV-infected
patient. AIDS 2001, 15: 2463-4.
Lopinavir:
Benson CA, Deeks SG, Brun SC, et al. Safety and antiviral activity at 48 weeks
of lopinavir/ritonavir plus nevirapine and 2 nucleoside reverse-transcriptase
inhibitors in HIV type 1--infected protease inhibitor--experienced patients. J
Infect Dis 2002, 185: 599-607. http://amedeo.com/lit.php?id=11865416
246
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Clarke S, Mulcahy F, Bergin C, et al. Absence of opioid withdrawal symptoms in
patients receiving methadone and the protease inhibitor lopinavir-ritonavir. Clin
Infect Dis 2002, 34: 1143-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11915005
Eyer-Silva WA, Neves-Motta R, Pinto JF, Morais-De-Sa CA. Inflammatory
oedema associated with lopinavir-including HAART regimens in advanced HIV1 infection: report of 3 cases. AIDS 2002, 16: 673-4.
Kempf DJ, Isaacson JD, King MS, Brun SC, Xu Y, Real K et al. identification of
genotypic changes in human immunodeficiency virus protease that correlate
with reduced susceptibility to the protease inhibitor lopinavir among viral
isolates from protease inhibitor- experienced patients. J Virol 2001, 75: 7462-9.
http://amedeo.com/lit.php?id=11462018
Khanlou H, Graham E, Brill M, Farthing C. Drug interaction between amprenavir
and lopinavir/ritonavir in salvage therapy. AIDS 2002, 16: 797-8.
Lascoux AS, Lesprit P, Bertocchi M, Levy Y. Inflammatory oedema of the legs:
a new side-effect of lopinavir. AIDS 2001, 15: 819.
Molla A, Mo H, Vasavanonda S, Han L, Lin CT, Hsu A et al. In vitro antiviral
interaction of lopinavir with other protease inhibitors. Antimicrob Agents
Chemother 2002, 46: 2249-53. http://amedeo.com/lit.php?id=12069982
Prado JG, Wrin T, Beauchaine J, Ruiz L, Petropoulos CJ, Frost SD et al.
Amprenavir-resistant HIV-1 exhibits lopinavir cross-resistance and reduced
replication capacity. AIDS 2002, 16: 1009-17.
http://amedeo.com/lit.php?id=11953467
Walsmley S, Bernstein B, King M, et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for
the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002, 346: 2039-46.
http://amedeo.com/lit.php?id=12087139
Nelfinavir:
Albrecht MA, Bosch RJ, Hammer SM, et al. Nelfinavir, efavirenz, or both after
the failure of nucleoside treatment of HIV infection. N Engl J Med 2001, 345:
398-407. http://amedeo.com/lit.php?id=11496850
Fitzgibbon JE, Gaur S, Walsman SM, et al. Emergence of drug resistance
mutations in a group of HIV-infected children taking nelfinavir-containing
regimens. AIDS Res Hum Retroviruses 2001, 17: 1321-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=11602042
Mortier E, Pouchot J, Vinceneux P, Lalande M. Ergotism related to interaction
between nelfinavir and ergotamine. Am J Med 2001, 110: 594.
Phanuphak P. Dose-escalating study of the safety and pharmacokinetics of
nelfinavir in HIV-exposed neonates. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29:
455-63. http://amedeo.com/lit.php?id=11981361
Resch W, Ziermann R, Parkin N, Gamarnik A, Swanstrom R. Nelfinavirresistant, amprenavir-hypersusceptible strains of HIV type 1 carrying an n88s
247
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
mutation in protease have reduced infectivity, reduced replication capacity. J
Virol 2002, 76: 8659-66. http://amedeo.com/lit.php?id=12163585
Walsmley S, Bernstein B, King M, et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for
the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002, 346: 2039-46.
http://amedeo.com/lit.php?id=12087139
Nevirapina:
Antinori A, Baldini F, Girardi E, et al. Female sex and the use of anti-allergic
agents increase the risk of developing cutaneous rash associated with
nevirapine therapy. AIDS 2001, 15: 1579-81.
http://amedeo.com/lit.php?id=11504993
Clarke SM, Mulcahy FM, Tjia J, et al. Pharmacokinetic interactions of nevirapine
and methadone and guidelines for use of nevirapine to treat Injection drug
users. Clin Infect Dis 2001, 33. http://amedeo.com/lit.php?id=11568856
Conway B, Wainberg MA, Hall D, et al. Development of drug resistance in
patients receiving combinations of zidovudine, didanosine and nevirapine. AIDS
2001, 15:1269-74. http://amedeo.com/lit.php?id=11426071
Domingo P, Matias-Guiu X, Pujol RM, et al. Switching to nevirapine decreases
insulin levels but does not improve subcutaneous adipocyte apoptosis in
patients with highly active antiretroviral therapy-associated lipodystrophy. J
Infect Dis 2001, 184: 1197-201. http://amedeo.com/lit.php?id=11598845
Fagot JP, Mockenhaupt M, Bouwes-Bavinck JN, et al. Nevirapine and the risk
of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. AIDS 2001,
15:1843-1848. http://amedeo.com/lit.php?id=11579247
Fätkenheuer G, Romer K, Kamps R, Salzberger B, Burger D. Pharmacokinetics
of amprenavir and lopinavir in combination with nevirapine in highly pretreated
HIV-infected patients. AIDS 2001, 15: 2334-5.
Gonzalez de Requena D, Nunez M, Jimenez-Nacher I, Soriano V. Liver toxicity
caused by nevirapine. AIDS 2002, 16: 290-1.
http://amedeo.com/lit.php?id=11807315
Martinez E, Blanco JL, Arnaiz JA, et al. Hepatotoxicity in HIV-1-infected patients
receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2001, 15: 12611268. http://amedeo.com/lit.php?id=11426070
Mirochnick M, Siminski S, Fenton T, Lugo M, Sullivan JL. Nevirapine
pharmacokinetics in pregnant women and in their infants after in utero
exposure. Pediatr Infect Dis J 2001, 20: 803-5.
http://amedeo.com/lit.php?id=11734746
Negredo E, Cruz L, Paredes R, et al. Virological, immunological, and clinical
impact of switching from PIs to nevirapine or to efavirenz in patients with HIV
infection and long-lasting viral suppression. Clin Infect Dis 2002, 34: 504-10.
http://amedeo.com/lit.php?id=11797178
248
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Rey D, L'Heritier A, Lang JM. Severe ototoxicity in a health care worker who
received postexposure prophylaxis with stavudine, lamivudine, and nevirapine
after occupational exposure to HIV. Clin Infect Dis 2002, 34: 418-419.
Sinkala M, Stout JP, Vermund SH, Goldenberg RL, Stringer JS. Zambian
women's attitudes toward mass nevirapine therapy to prevent perinatal
transmission of HIV. Lancet 2001, 358: 1611-2.
http://amedeo.com/lit.php?id=11716891
Suzuki K, Kaufmann GR, Mukaide M, et al. Novel deletion of hiv type 1 reverse
transcriptase residue 69 conferring selective high-level resistance to nevirapine.
AIDS Res Hum Retroviruses 2001, 17: 1293-6.
http://amedeo.com/lit.php?id=11559430
Van der Valk M, Kastelein JJ, Murphy RL, et al. Nevirapine-containing
antiretroviral therapy in HIV-1 infected patients results in an anti-atherogenic
lipid profile. AIDS 2001, 15: 2407-2414. http://amedeo.com/lit.php?id=11740191
Veldkamp AI, Weverling GJ, Lange JM, et al. High exposure to nevirapine in
plasma is associated with an improved virological response in HIV-1-infected
individuals. AIDS 2001, 15: 1089-1095. http://amedeo.com/lit.php?id=11416710
Wit FW, Wood R, Horban A, et al. Prednisolone does not prevent
hypersensitivity reactions in antiretroviral drug regimens containing abacavir
with or without nevirapine. AIDS 2001, 15: 2423-2429.
http://amedeo.com/lit.php?id=11740193
Ritonavir:
Benson CA, Deeks SG, Brun SC, et al. Safety and antiviral activity at 48 weeks
of lopinavir/ritonavir plus nevirapine and 2 nucleoside reverse-transcriptase
inhibitors in HIV type 1--infected protease inhibitor--experienced patients. J
Infect Dis 2002, 185: 599-607. http://amedeo.com/lit.php?id=11865416
Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebocontrolled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351:543-9.
http://amedeo.com/lit.php?id=9492772
Cameron DW, Japour AJ, Xu Y, et al. Ritonavir and saquinavir combination
therapy for the treatment of HIV infection. AIDS 1999, 13: 213-24.
http://amedeo.com/lit.php?id=10202827
Clarke S, Mulcahy F, Bergin C, et al. Absence of opioid withdrawal symptoms in
patients receiving methadone and the protease inhibitor lopinavir-ritonavir. Clin
Infect Dis 2002, 34: 1143-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11915005
Deeks SG, Grant RM, Beatty GW, et al. Activity of a ritonavir plus saquinavircontaining regimen in patients with virologic evidence of indinavir or ritonavir
failure. AIDS 1998, 12: F97-102. http://amedeo.com/lit.php?id=9677159
Duval X, Lamotte C, Race E, et al. amprenavir inhibitory quotient and virological
response in HIV-infected patients on an amprenavir-containing salvage regimen
249
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
without or with ritonavir. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46: 570-4.
http://amedeo.com/lit.php?id=11796381
Kempf DJ, Marsh KC, Kumar G, et al. Pharmacokinetic enhancement of
inhibitors of the HIV protease by coadministration with ritonavir. Antimicrob
Agents Chemother 1997, 41:654-60. http://amedeo.com/lit.php?id=9056009
Kirk O, Mocroft A, Pradier C, et al. Clinical outcome among HIV-infected
patients starting saquinavir hard gel compared to ritonavir or indinavir. AIDS
2001, 15: 999-1008. http://amedeo.com/lit.php?id=11399982
Moreno S, Podzamczer D, Blazquez R, et al. Treatment of tuberculosis in HIVinfected patients: safety and antiretroviral efficacy of the concomitant use of
ritonavir and rifampin. AIDS 2001; 15: 1185-7.
Saah AJ, Winchell GA, Nessly ML, Seniuk MA, Rhodes RR, Deutsch PJ.
Pharmacokinetic profile and tolerability of indinavir-ritonavir combinations in
healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45: 2710-5.
http://amedeo.com/lit.php?id=11557459
Sadler BM, Piliero PJ, Preston SL, Lloyd PP, Lou Y, Stein DS.
Pharmacokinetics and safety of amprenavir and ritonavir following multipledose, co-administration to healthy volunteers. AIDS 2001, 15:1009-18.
http://amedeo.com/lit.php?id=11399983
Spiegel M, Schmidauer C, Kampfl A, Sarcletti M, Poewe W. Cerebral ergotism
under treatment with ergotamine and ritonavir. Neurology 2001, 57:743-4.
Walmsley S, Bernstein B, King M, et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for
the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002, 346: 2039-46.
http://amedeo.com/lit.php?id=12087139
Wensing AM, Reedijk M, Richter C, Boucher CA, Borleffs JC. Replacing
ritonavir by nelfinavir or nelfinavir/saquinavir as part of HAART leads to an
improvement of triglyceride levels. AIDS 2001, 15:2191-3.
Saquinavir:
Cameron DW, Japour AJ, Xu Y, et al. Ritonavir and saquinavir combination
therapy for the treatment of HIV infection. AIDS 1999, 13: 213-24.
http://amedeo.com/lit.php?id=10202827
Cohen Stuart JW, Schuurman R, Burger DM, et al. Randomized trial comparing
saquinavir soft gelatin capsules versus indinavir as part of triple therapy
(CHEESE study). AIDS 1999, 13: F53-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=10357371
Deeks SG, Grant RM, Beatty GW, et al. Activity of a ritonavir plus saquinavircontaining regimen in patients with virologic evidence of indinavir or ritonavir
failure. AIDS 1998, 12: F97-102. http://amedeo.com/lit.php?id=9677159
Gerstoft J, Dragstedt UB, Cahn P. Final analysis of a randomised trial to
evaluate safety and efficacy of indinavir/ritonavir versus saquinavir/ritonavir in
250
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
adult HIV-1 infection: the MaxCmin1 trial. Abstract 2853, ICAAC 2002, San
Diego, USA.
Gisolf EH, van Heeswijk RP, Hoetelmans RW, Danner SA. Decreased exposure
to saquinavir in HIV-1-infected patients after long-term antiretroviral therapy
including ritonavir and saquinavir. AIDS 2000, 14: 801-5.
http://amedeo.com/lit.php?id=10839587
Kurowski M, Sternfeld T, Hill A, Moecklinghoff C. comparative pharmacokinetics
and short-term safety of twice daily (bid) fortovase/ritonavir and
invirase/ritonavir. Abstract 432, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13486.htm
Mitsuyasu RT, Skolnik PR, Cohen SR, et al. Activity of the soft gelatin
formulation of saquinavir in combination therapy in antiretroviral-naive patients.
NV15355 Study Team. AIDS 1998,12:F103-9.
http://amedeo.com/lit.php?id=9708399
Piscitelli SC, Burstein AH, Welden N, et al. The effect of garlic supplements on
the pharmacokinetics of saquinavir. Clin Infect Dis 2002, 34: 234-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=11740713
Stellbrink HJ, Hawkins DA, Clumeck N, et al. Randomised, multicentre phase III
study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or
minimally pretreated hiv-infected patients. Clin Drug Invest 2000, 20:295-307.
Tenofovir DF:
Barditch-Crovo P, Deeks SG, Collier A, et al. Phase I/II trial of the
pharmacokinetics, safety, and antiretroviral activity of tenofovir disoproxil
fumarate in HIV-infected adults. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45:27339. http://amedeo.com/lit.php?id=11557462
Birkus G, Hitchcock JM, Cihlaret T. Mitochondrial toxicity of nrtis: in vitro
assessment and comparison with tenofovir. Abstract 708, 9th CROI 2002,
Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13560.htm
Bochet M, Tubiana R, Benhamou Y, et al. Tenofovir disoproxil fumarate
suppresses lamivudine resistant HBV-replication in patients coinfected with
HIV/HBV. Abstract 675, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://www.retroconference.org/2002/Abstract/13910.htm
Margot NA, Johnson A, Cheng A, et al. Final 48-week genotypic and phenotypic
analyses of study 907: tenofovir df (tdf) added to stable background regimens.
Abstract 414, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13677.htm
Miller MD, Margot NA, Hertogs K, Larder B, Miller V. Antiviral activity of
tenofovir (PMPA) against nucleoside-resistant clinical HIV samples.
Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2001, 20:1025-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=11562951
251
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Miller MD, Margot MA, Lu B. Effect of baseline nucleoside-associated
resistance on response to tenofovir df (tdf) therapy: integrated analyses of
studies 902 and 907. Abstract 43, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13490.htm
Schooley RT, Ruane P, Myers RA, et al. Tenofovir DF in antiretroviralexperienced patients: results from a 48-week, randomized, double-blind study.
AIDS 2002, 16:1257-63. http://amedeo.com/lit.php?id=12045491
Staszewski S, Gallant J, Pozniak AL, et al. Efficacy and saefty of tenofovir
disoproxil fumarate versus stavudine when used in combination with lamivudine
and efavirenz in HIV-1 infected patients naive to antiretroviral therapy: 48-week
interim results. Abstract LB17, XIV International AIDS Conference 2002,
Barcelona, Spain.
Tipranavir:
Larder BA, Hertogs K, Bloor S, et al. Tipranavir inhibits broadly protease
inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples. AIDS 2000, 14:1943-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=10997398
McCallister S, Sabo J, Galitz L, Mayers D. An open-label steady state
investigation of the pharmacokinetics of tipranavir and ritonavir and their effects
on cytochrome P-450 (3A4) activity in normal healthy volunteers (BI 1182.5).
Abstract 434, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13434.htm
Rusconi S, La Seta Catamancio S, Citterio P, et al. Susceptibility to PNU140690 (tipranavir) of HIV type 1 isolates derived from patients with multidrug
resistance to other protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemotherapy 2000,
44:1328-32. http://amedeo.com/lit.php?id=10770770
Schwartz R, Kazanjian P, Slater L. Resistance to tipranavir is uncommon in a
randomized trial of tipranavir/ritonavir in multiple PI-failure patients (BI 1182.2).
Abstract 562, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13757.htm
Wang Y, Daenzer W, Wood R, et al. The safety, efficacy and viral dynamics
analysis of tipranavir, a new-generation PI, in a phase II study in antiretroviralnaive HIV-1-infected patients. Abstract 673, 7th CROI, San Francisco, USA.
http://www.retroconference.org/2000/abstracts/673.htm
Trizivir®:
252
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Kirkland LR, Fischl MA, Tashima KT, et al. Response to lamivudine-zidovudine
plus abacavir twice daily in antiretroviral-naive, incarcerated patients with HIV
infection taking directly observed treatment. Clin Infect Dis 2002, 34: 511-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=11797179
Opravil M, Hirschel B, Lazzarin A, et al. A randomized trial of simplified
maintenance therapy with abacavir, lamivudine, and zidovudine in HIV infection.
J Infect Dis 2002, 185: 1251-60. http://amedeo.com/lit.php?id=12001042
Staszewski I S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavir-lamivudine-zidovudine vs
indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral-naive HIV-infected adults: A
randomized equivalence trial. JAMA 2001, 285: 1155-63.
http://amedeo.com/lit.php?id=11231744
Vibhagool A, Cahn P, Schechter M, et al. Abacavir/Combivir (ABC/COM) is
comparable to Indinavir/Combivir in HIV-1-infected antiretroviral therapy naïve
adults: preliminary results of a 48-week open label study (CNA3014). Abstract
63, 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2001, Buenos
Aires, Argentina.
Voriconazol:
Arikan S, Lozano-Chiu M, Paetznick V, Nangia S, Rex JH. Microdilution
susceptibility testing of amphotericin B, itraconazole, and voriconazole against
clinical isolates of Aspergillus and Fusarium species. J Clin Microbiol 1999,
37:3946-3951. http://hiv.net/link.php?id=10565912
Chavez M, Bernal S, Valverde A, et al. In-vitro activity of voriconazole (UK109,496), LY303366 and other antifungal agents against oral Candida spp.
isolates from HIV-infected patients. J Antimicrob Chemother 1999, 44: 697-700.
http://amedeo.com/lit.php?id=10552989
Clancy CJ., Nguyen MH. In vitro efficacy and fungicidal activity of voriconazole
against Aspergillus and Fusarium species. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998,
17:573-575. http://amedeo.com/lit.php?id=9796657
Espinel-Ingroff A. In vitro activities of the new triazole voriconazole (UK109,496) against opportunistic filamentous and dimorphic fungi and common
and emerging yeast pathogens. J Clin Microbiol 1998, 36:198-202.
http://amedeo.com/lit.php?id=9431946
Martin CA, Roberts S, Greenberg RN. Voriconazole treatment of disseminated
paecilomyces infection in a patient with AIDS. Clin Infect Dis 2002, 35: e78-81.
http://amedeo.com/lit.php?id=12228840
Nguyen MH, Yu CY. Voriconazole against fluconazole-susceptible and resistant
Candida isolates: in-vitro efficacy compared with that of itraconazole and
ketoconazole. J Antimicrob Chemother 1998, 42:253-256.
http://hiv.net/link.php?id=9738846
Odds FC, Cheesman SL, Abbott AB. Antifungal effects of fluconazole (UK
49858), a new triazole antifungal, in vitro. J Antimicrob Chemother 1986,
18:473-478. http://hiv.net/link.php?id=3021710
253
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Ruhnke M, Schmidt-Westhausen A, Trautmann M. In vitro activities of
voriconazole (UK-109,496) against fluconazole-susceptible and -resistant
Candida albicans isolates from oral cavities of patients with HIV. Antimicrob
Agents Chemother 1997, 41: 575-7. http://amedeo.com/lit.php?id=9055995
Sanati H, Belanger P, Fratti R, Ghannoum M. A new triazole, voriconazole (UK109,496), blocks sterol biosynthesis in Candida albicans and Candida krusei.
Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:2492-2496.
http://hiv.net/link.php?id=9371355
Weig M, Muller FM. Synergism of voriconazole and terbinafine against Candida
albicans isolates from HIV-infected patients with oropharyngeal candidiasis.
Antimicrob Agents Chemother 2001, 45: 966-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=11181393
Wildfeuer A, Seidl HP, Paule I, Haberreiter A. In vitro evaluation of voriconazole
against clinical isolates of yeasts, moulds and dermatophytes in comparison
with itraconazole, ketoconazole, amphotericin B and griseofulvin. Mycoses
1998, 41:309-319. http://hiv.net/link.php?id=9861837
Zalcitabina:
Adkins JC, Peters DH, Faulds D. Zalcitabine. An update of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and clinical efficacy in the
management of HIV infection. Drugs 1997; 53: 1054-80.
http://amedeo.com/lit.php?id=9179531
Zidovudina:
Blower S. Transmission of zidovudine resistant strains of HIV-1: the first wave.
AIDS 2001, 15: 2317-8.
Burger DM, Meenhorst PL, Koks CHW, Beijnen JH. Drug interactions with
Zidovudine. AIDS 1993, 7:445-60.
Conway B, Wainberg MA, Hall D, et al. Development of drug resistance in
patients receiving combinations of zidovudine, didanosine and nevirapine. AIDS
2001, 15:1269-74. http://amedeo.com/lit.php?id=11426071
Dabis F, Elenga N, Meda N, et al. 18-Month mortality and perinatal exposure to
zidovudine in West Africa. AIDS 2001, 15: 771-779.
http://amedeo.com/lit.php?id=11371692
Ekpini RA, Nkengasong JN, Sibailly T, et al. Changes in plasma HIV-1-RNA
viral load and CD4 cell counts, and lack of zidovudine resistance among
pregnant women receiving short-course zidovudine. AIDS 2002, 16: 625-30.
http://amedeo.com/lit.php?id=11873007
Fischl MA: The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with
AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial. N Engl
J Med 1987, 317:185 -91. http://amedeo.com/lit.php?id=3299089
254
Tratamiento de la infección por el VIH
B. Roca
_____________________________________________________________________________
Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. Treatment with indinavir, zidovudine, and
lamivudine in adults with HIV infection and prior antiretroviral therapy. N Engl J
Med 1997, 337:734-9. [9287228]
Hester EK, Peacock JE Jr. Profound and unanticipated anemia with lamivudinezidovudine combination therapy in zidovudine-experienced patients with HIV
infection. AIDS 1998, 12:439-40.
Kirkland LR, Fischl MA, Tashima KT, et al. Response to lamivudine-zidovudine
plus abacavir twice daily in antiretroviral-naive, incarcerated patients with HIV
Infection taking directly observed treatment. Clin Infect Dis 2002, 34: 511-8.
http://amedeo.com/lit.php?id=11797179
Leroy V, Karon JM, Alioum A, et al. Twenty-four month efficacy of a maternal
short-course zidovudine regimen to prevent mother-to-child transmission of
HIV-1 in West Africa. AIDS 2002, 16: 631-41.
http://amedeo.com/lit.php?id=11873008
Mandelbrot L, Landreau-Mascaro A, Rekacewicz C, et al. Lamivudinezidovudine combination for prevention of maternal-infant transmission of HIV-1.
JAMA 2001, 285: 2083-93. http://amedeo.com/lit.php?id=11311097
Pellegrin I, Garrigue I, Caumont A, et al. Persistence of zidovudine-resistance
mutations in HIV-1 isolates from patients removed from zidovudine therapy for
at least 3 years and switched to a stavudine-containing regimen. AIDS 2001,
15: 1071-3.
Songok EM, Kakimoto K, Genga I, et al. Prenatal short-course zidovudine
reduces mortality in children born to HIV-positive mothers in rural Kenya. J
Infect Dis 2001, 183: 1540-2.
255