Metabolismo hepático e Insuficiencia hepática
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Centro Nacional Hepato-Bilio-Pancreático Hospital Central de las Fuerzas Armadas Metabolismo hepático e Insuficiencia hepática 25/09/12 El impacto de la hepatotoxicidad • • • • Su frecuencia no ha disminuido en los últimos 10 años…….. Lo habitual 1 caso cada 100.000 personas expuestas Lo infrecuente 1 caso cada 100 personas expuestas (1%) Representa el 5 % de las hepatitis agudas y el 25 % de las formas fulminantes 25/09/12 Metabolización de fármacos • • • • • • Fase I : Oxidación, reducción o hidroxilacion Tipos específicos de Citocromo P- 450 CYP 1, 2 y 3 A, C, D y E (distintas subfamilias) CYP3A4 metaboliza casi 50% de los medicamentos Generan metabolitos tóxicos reactivos Fase II : Conjugación Fase III : Eliminación 25/09/12 Metabolización de fármacos • ↑ Metabolitos reactivos : Sobredosis enzimática Metabolismo anómalo • ↓ Glutatión : Alcoholismo Desnutrición Embarazo HIV 25/09/12 Inducción Metabolización hepática • • • • • Flujo sanguíneo hepático Unión a proteínas plasmáticas Grado de captación por el hepatocito Integridad funcional de los hepatocitos Permeabilidad del sistema hepatobiliar 25/09/12 Insuficiencia hepática • • ↓ Tiempo de protrombina ↓ Albumina 25/09/12 Cirrosis Clasificación de Child-Pugh ENCEFALOPATIA - ASCITIS ALBUMINA TP AUSENTE NO HAY › 3,5 › 50% GRADO I-II 3.5- 2.8 LEVE BILIRRUBINA - ‹ 2 2–3 50-30 GRADO III- IV MOD-SEVERA 2.8 ‹ 30% GRUPO A : 5 – 6 PUNTOS 25/09/12 B : 7- 9 PUNTOS GRUPO ›3 ‹ Metabolismo de antiepilépticos P redominantly Metabolized by the liver • Benzodiazepines ,Carbamazepine, Ethosuximide, Felbamate • Lamotrigine • Oxcarbazepine • Phenobarbital • Phenytoin • Tiagabine • Valproate P artially metabolized by the liver • Leviteracetam ,Topiramate, Zonisamide E xtrahepatic Metabolism or excretion • Gabapentin • Vigabatrin 25/09/12 Farmacocinética de FAE Si la IH es leve no es necesario ajustar dosis de FAE. • Fenobarbital y BZD evitar en ptes con enfermedad hepática ya que puede desencadenar EH. • VPA y CBZ estan contraindicados por su capacidad hepatotoxica en ptes con enfermedad hepática. • DFH usar con precaución dado que ↑ en presencia de hipoalbuminemia con posibilidad de intoxicación. • LTG reducir dosis en 50-75% en CTP B y C 25/09/12 • Farmacocinética de FAE • • • Los FAE mas adecuados son aquellos con baja metabolización hepática y unión a proteínas limitada : GBP , LEV , OXC , PGB y TPM. En caso de enfermedad hepática severa reducir dosis de LEV en un 50% y de TPM en un 30%. OXC tiene baja unión a proteínas y menor potencial de inducción enzimática en comparación con CBZ. 25/09/12 Metabolismo de antiepilépticos • • • • • Carbamazepina ,Fenobarbital , Fenitoina son potentes inductores enzimáticos. Esto conduce a ligera elevación de enzimas. Un aumento menor a x 2 LSN no es significativo. Un aumento mayor a x 2 LSN debe alertar sobre posible enfermedad hepática subyacente. Un aumento progresivo de enzimas en el seguimiento requiere un cambio de FAE. 25/09/12 Antiparkinsonianos Inhibidores de la COMT Tolcapona :Contraindicado en insuficiencia hepática. • Agonistas de receptor de dopamina Bromocriptina : Contraindicado en insuficiencia hepática severa. • IMAO B Selegilina : ↓ dosis en insuficiencia hepática severa. • 25/09/12 Anticolinesterasicos • Donepecilo : ↓ dosis en insuf. hepática severa. 25/09/12 Ergotaminicos y Triptanos • • Ergotamina : Contraindicada en insuficiencia hepática. Triptanos : Contraindicados en insuf. hepática severa. 25/09/12 AINE • • • No se recomiendan en pacientes con cirrosis porque provocan retención de sodio , ascitis , hiponatremia e insuficiencia renal. La AASLD considera preferible el paracetamol a una dosis que no supere los 2 grs/día. Pueden utilizarse los opiodes a dosis ajustadas. 25/09/12 Corticoides - Inmunosupresores • • • Riesgo de reactivación de HBV. Todos los candidatos a tratamiento corticoideo o inmunosupresor deben ser testeados con HBsAg y anti-HBc. En caso de serología HBV positiva referir a hepatólogo para realizar profilaxis antiviral. 25/09/12 Hemostasia en paciente cirrótico • • • • A pesar de presentar ↓ TP y plaquetopenia no necesariamente tienen un aumento en el sangrado sino que incluso complicaciones trombóticas pueden ocurrir. La disminución de proteínas procoagulantes se acompaña de niveles disminuidos de proteínas anticoagulantes naturales. El efecto neto de todos los cambios hemostáticos conducen a un estado de equilibrio. El balance es precario y potencialmente inestable lo que explica la eventual aparición de hemorragias y complicaciones trombóticas en pacientes con cirrosis. 25/09/12 Hemostasia en paciente cirrótico •• • • • • • • •• • • • • Elevated Thrombocytopenia von Willebrand Changeslevels thatofimpair factor hemostasis Platelet function defects Decreased levels of ADAMTS-13 Enhanced production of nitric Elevated levels of factor VIII oxide and prostacyclin Decreased levels of protein C, Low levels of factors II, V, VII, protein S, IX, X, and XI Changes that promote antithrombin, α2-macroglobulin, Vitamin K deficiency hemostasis and heparin cofactor II Dysfibrinogenemia Low levels of plasminogen Low levels of α2-antiplasmin, factor XIII, and TAFI • 25/09/12 Elevated t-PA levels Hemostasia en paciente cirrótico En pacientes cirróticos hay mayor incidencia de eventos tromboticos. • 2/3 de los casos se manifiestan como TVP, 20% como TEP. • 75% pacientes con enfer. hepática crónica que presentaron TVP no se realizo tromboprofilaxis. • La tromboprofilaxis debe extenderse a ptes. con hepatopatía crónica expuestos a situaciones de alto riesgo. • Tratamiento de eventos tromboticos : ACO a bajas dosis. • 25/09/12 No hay diferenciación de metas de INR. •
