NOTA CLÍNICA Trasplante autólogo de progenitores

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NOTA CLÍNICA
Trasplante autólogo de progenitores
hematopoyéticos en el síndrome de POEMS:
resultados en 4 casos
203.425
Pau Abrisqueta, Montserrat Rovira, María Teresa Cibeira, Rolando Vallansot,
Gonzalo Gutiérrez, Joan Bladé, Enric Carreras y Emili Montserrat
Instituto de Hematología y Oncología. Servicio de Hematología. Unidad de TPH. Hospital Clínic.
IDIBAPS. Universidad de Barcelona. Barcelona. España.
El síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, banda monoclonal y alteraciones cutáneas) es una entidad infrecuente, que se caracteriza por una proliferación clonal
de células plasmáticas que da lugar a un componente monoclonal, por lo general poco abundante y con restricción de la cadena lambda. Clínicamente cursa con afectación multisistémica, dentro de la cual predomina la polineuropatía periférica. No existe un tratamiento específico para esta enfermedad.
Se presentan 4 casos de síndrome de POEMS tratados mediante trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos en nuestro centro. Todos ellos mejoraron de sus manifestaciones neurológicas y sistémicas, al tiempo que presentaron una disminución o desaparición del componente monoclonal y de las lesiones óseas.
En conclusión, el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos constituye una opción
terapéutica útil en el síndrome de POEMS.
Palabras clave: Síndrome de POEMS. Trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.
Polineuropatía. Discrasia de células plasmáticas. Mieloma osteosclerótico. VEGF.
Autologous haematopoietic stem cell transplantation in POEMS syndrome: results
in 4 cases
POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein, skin changes) syndrome is
a rare disorder characterized by a clonal plasma cell proliferation with a monoclonal protein typically small and lambda restricted. Clinically, this syndrome is a multisystemic disease whose
major clinical feature is a peripheral polyneuropathy. A specific treatment for this disease does
not exist.
We report 4 patients with POEMS syndrome treated with an autologous haematopoietic stem
cell transplantation in our centre. All patients had an improvement in neurologic symptoms and
other manifestations of the syndrome. The monoclonal component and bone lesions decreased
or disappeared.
In conclusion, autologous haematopoietic stem cell transplantation is an effective therapy in
patients with POEMS syndrome.
Key words: POEMS syndrome. Autologous haematopoietic stem cell transplantation.
Polyneuropathy. Plasma cell dyscrasia. Osteosclerotic myeloma. VEGF.
Correspondencia: Dr. P. Abrisqueta.
Servicio de Hematología. Unidad de TPH. Hospital Clínic.
Villarroel, 170, escalera 1, planta 7. 08036 Barcelona. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 4-4-2007; aceptado para su publicación el 15-5-2007.
578
Med Clin (Barc). 2007;129(15):578-81
El síndrome de POEMS1 (polineuropatía,
organomegalia, endocrinopatía, banda monoclonal y alteraciones cutáneas), también
denominado mieloma osteosclerótico o síndrome de Crow-Fukase, es una rara discrasia de células plasmáticas, que da lugar
a alteraciones en múltiples órganos y,
además de las alteraciones a las que se
alude en su acrónimo, puede cursar con
otras manifestaciones tales como lesiones
óseas escleróticas, enfermedad de Castleman, papiledema, trombocitosis, poliglobulia, edema, derrame pleural, ascitis, astenia y acropaquía2-4. El signo clínico más
llamativo es la polineuropatía periférica,
crónica, simétrica, de predominio motor,
de inicio distal y progresiva.
El grupo de la Clínica Mayo definió los
criterios para establecer el diagnóstico,
que consisten básicamente en la existencia de polineuropatía periférica junto con
proliferación monoclonal de células plasmáticas y, al menos, una de las demás
manifestaciones que definen la enfermedad4. Normalmente el componente monoclonal es escaso y la proporción de células plasmáticas en la medula ósea es
inferior al 10%. El componente monoclonal acostumbra ser de tipo inmunoglobulina (Ig) A y prácticamente siempre con
restricción de la cadena ligera lambda.
Aunque la mediana de supervivencia es
mayor que en el mieloma múltiple, el curso de la enfermedad es progresivo y sumamente invalidante.
La fisiopatología del síndrome de POEMS
no se conoce con precisión. Sin embargo,
se han detectado valores altos de citocinas
proinflamatorias, especialmente del factor
de crecimiento del endotelio vascular, las
cuales parecen desempeñar un papel importante en la patogenia del síndrome5-10.
El tratamiento del síndrome de POEMS
no está bien establecido. La radioterapia
constituye el tratamiento de elección en
el caso de lesiones escleróticas óseas
únicas o circunscritas a un área limitada.
En el caso de lesiones diseminadas se
han utilizado regímenes de quimioterapia
basados en agentes alquilantes, básicamente ciclofosfamida o melfalán, solos o
en combinación con corticoides, con lo
que se obtiene una mejoría clínica en un
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ABRISQUETA ET P AL. TRASPLANTE AUTÓLOGO DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS EN EL SÍNDROME DE POEMS: RESULTADOS EN 4 CASOS
40% de los pacientes3,4,11. La plasmaféresis e Ig administradas por vía intravenosa
no resultan eficaces12. En pacientes menores de 70 años sin contraindicaciones
para el procedimiento, el tratamiento de
elección es la quimioterapia a dosis elevadas, seguida de un trasplante autólogo
de progenitores hematopoyéticos13-16.
En este contexto, se presentan 4 casos de
síndrome de POEMS tratados en nuestro
centro con quimioterapia a dosis altas
(200 mg/m2 de melfalán), seguida de un
trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Todos los pacientes experimentaron una notable mejoría.
Casos clínicos
Las características de los casos, uno de los
cuales ha sido previamente comunicado16, se
describen en las tablas 1 y 2. Todos los pacientes eran de sexo femenino y su edad en el
momento del diagnóstico se hallaba compren-
dida entre los 36 y 58 años. Todas ellas presentaban polineuropatía mixta y componente
monoclonal (IgA lambda en 2 casos, IgG
lambda en uno y biclonal –IgA lambda e IgA
kappa– en otro), junto a lesiones osteoscleróticas en 3 de los 4 casos. Los valores del componente monoclonal estaban comprendidos
entre 7,7 y 19,6 g/l. Una paciente presentaba
únicamente una inmunofijación positiva sin
banda aparente en el proteinograma. La proporción de células plasmáticas en la médula
ósea iba del 1 al 9%. Todos los casos, excepto
uno, presentaban organomegalias en forma de
hepatomegalia, esplenomegalia y/o adenopatías. En cuanto a las alteraciones endocrinas,
en todos los casos había hipotiroidismo subclínico y en uno hiperglucemia (aunque en los
criterios propuestos por Dispenzieri et al4 estas
alteraciones por sí solas no se consideran un
criterio menor por su alta prevalencia en la población general); asimismo, en una de las pacientes se detectó hiperprolactinemia. Todas
ellas presentaban algún tipo de alteración cutánea (telangiectasias y acrocianosis en un
caso; hemangiomas en otro, e hipertricosis e
hiperpigmentación en los 2 restantes). Otras
manifestaciones fueron edema periférico (2
casos), derrame pleural (un caso), edema de
papila (2 casos) y trombocitosis (3 casos). Una
de las pacientes presentaba hipertensión pulmonar grave, junto con una alteración ventilatoria restrictiva pulmonar, y otra estaba afectada de enfermedad de Castleman.
Todas las pacientes fueron tratadas con dosis
elevadas de melfalán (200 mg/m2 vía intravenosa), seguidas de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. En una paciente se
realizó como tratamiento inicial, y en las demás,
como tratamiento de segunda o tercera línea.
Una de las pacientes había recibido tratamiento
con gammaglobulinas por vía intravenosa y un
ciclo de ciclofosfamida/prednisona, sin presentar respuesta; otra había recibido quimioterapia
según la pauta VCMP (vincristina, ciclofosfamida, melfalán, prednisolona), melfalán/prednisona y, posteriormente, prednisona, con progresión de la enfermedad, mientras que la paciente
con enfermedad de Castleman asociada había
recibido R-COP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona) sin obtener mejoría. El in-
TABLA 1
Características clínicas de los pacientes (I)
Edad al
diagnóstico
(años)
Sexo
43
F
PN mixta
desmielinizante
EM, HM
Hipotiroidismo
subclínico,
hiperprolactinemia
9% Biclonal
IgA kappa +
lambda: 19,6
Telangiectasias,
acrocianosis
54
F
PN mixta
adenopatías
EM, HM,
subclínico
Hipotiroidismo
2%IgA lambda
Hemangiomas
38
F
HM
Hipotiroidismo
subclínico
1% IgG lambda:
10,8
Hipertricosis,
hiperpigmentación
58
F
PN mixta, grave,
axonal y
desmielinizante
PN grave, mixta,
axonal y
desmielinizante
Hipotiroidismo
subclínico,
hiperglucemia
3%IgA lambda: 7,7 Hiperpigmentación,
hipertricosis
Polineuropatía
Organomegalia
Endocrinopatía
Células plasmáticas
Componente
monoclonal (g/l)
Alteraciones
cutáneas
Otras manifestaciones
Edemas, hipertensión
pulmonar grave,
alteración restrictiva
pulmonar, trombocitosis,
papiledema,
múltiples lesiones
óseas escleróticas
Astenia, pérdida de
peso, lesiones óseas
escleróticas múltiples,
enfermedad de Castleman,
trombocitosis
Papiledema,
derrame pleural
Edemas, pérdida de peso,
lesiones osteoscleróticas
múltiples, trombocitosis
EM: esplenomegalia; F: femenino; HM: hepatomegalia; Ig: inmunoglobulina; PN: polineuropatía.
TABLA 2
Características clínicas de los pacientes (II)
Tratamiento
previo
Régimen de
acondicionamiento
Tiempo desde
el diagnóstico
al trasplante
(meses)
Inmunoglobulinas
i.v.,
ciclofosfamida/
prednisona
R-COP ⫻ 9
Melfalán-200
3
Mejoría neurológica, notable mejoría de la hipertensión pulmonar, persistencia
de inmunofijación positiva, mejoría de las lesiones osteoscleróticas
54
Melfalán-200
23
26
Melfalán-200
23
Melfalán-200
13
Notable mejoría de la polineuropatía, normalización de las lesiones cutáneas,
normalización del hipotiroidismo, no detección del componente monoclonal
IgA lambda, mejoría de las lesiones osteoscleróticas
Mejoría de las lesiones cutáneas, mejoría de la neuropatía, persistencia
de detección de IgG lambda
Desaparición de las lesiones cutáneas, notable mejoría neurológica, corrección
de la hiperglucemia y del hipotiroidismo, persistencia de inmunofijación positiva,
notable mejoría de las lesiones osteoscleróticas
VCMP ⫻ 1,
Melfalán/
prednisona ⫻
4, prednisona,
60 mg 1 mes,
muy discreta
mejoría
Seguimiento
postrasplante
(meses)
Respuesta clínica
23
83
Ig: inmunoglobulina; i.v.: intravenoso; R-COP: rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona; VCMP: vincristina, ciclofosfamida, melfalán y prednisolona.
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TABLA 3
Series de pacientes con síndrome de POEMS tratados con trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos
N.o de pacientes
Dispenzieri et al
15
Mediana de edad
al trasplante (años)
Componente monoclonal
(n.o de pacientes)
Manifestaciones clínicas
Resultados postrasplante
16
51
IgA lambda (n = 9),
IgG lambda (n = 4),
no secretor (n = 3)
Polineuropatía sensitivomotora (n = 15), sensitiva
(n = 1), lesiones óseas
escleróticas (n = 15),
organomegalias (n = 13),
enfermedad de Castleman
(n = 2), endocrinopatía
(n = 14), alteraciones
cutáneas (n = 13), edemas/
ascitis/efusiones (n = 14),
trombocitosis (n = 7)
Inmunofijación negativa
(n = 5), desaparición del
componente monoclonal
en el proteinograma
(n = 3), mejoría o
estabilización de la clínica
neurológica en todos
los pacientes
Jaccard et al14
5
54
IgA lambda (n = 3), IgG
lambda, biclonal IgG kappa
+ IgM lambda
Polineuropatía sensitivomotora (n = 2), sensitiva
(n = 3), lesiones óseas
escleróticas (n = 3),
lesiones óseas mixtas (n = 2),
endocrinopatía (n = 4),
edema periférico (n = 3)
Inmunofijación negativa
(n = 4), desaparición del
componente monoclonal
en el proteinograma en el
paciente restante, mejoría
de la clínica neurológica
en todos los pacientes
Abrisqueta et al
4
50
IgA lambda (n = 2), IgG
lambda, biclonal IgA kappa
+ lambda
Polineuropatía sensitivoInmunofijación negativa
motora (n = 4), lesiones óseas
(n = 1), desaparición del
escleróticas (n = 3),
componente monoclonal
organomegalias (n = 3),
en el proteinograma
enfermedad de Castleman
(n = 2), mejoría de la
(n = 1), endocrinopatía (n = 4),
clínica neurológica en
alteraciones cutáneas (n = 4),
todos los pacientes
edema periférico (n = 3),
trombocitosis (n = 3),
hipertensión pulmonar (n = 1)
Ig: inmunoglobulina.
tervalo entre el diagnóstico y el trasplante osciló
entre 2,9 y 23,5 meses. Todas las pacientes
presentaron una evidente mejoría clínica, tanto
de las alteraciones neurológicas como de las lesiones cutáneas y de las alteraciones endocrinas. A modo de ejemplo, 2 pacientes que precisaban silla de ruedas para su movilización
antes del trasplante presentaron una progresiva
mejoría, hasta el punto de poder deambular de
forma completamente autónoma. En 2 casos
desapareció el componente monoclonal del
proteinograma, aunque siguió constatándose
en la inmunofijación. En la paciente que presentaba únicamente una inmunofijación positiva, ésta se negativizó tras el trasplante. En las 3
pacientes que presentaban lesiones osteoscleróticas se observó una mejoría de éstas en los
controles radiológicos posteriores. Asimismo, la
paciente con hipertensión pulmonar presentó
una notable mejoría (los valores iniciales de presión arterial pulmonar, que era de 70 mmHg,
disminuyeron a 30 mmHg tras el tratamiento).
La principal toxicidad del procedimiento fue de
tipo infeccioso y se resolvió en todos los casos
con antibioterapia de amplio espectro. Una
paciente presentó un fallo de implante primario, por lo que tuvo que efectuarse una segunda infusión de progenitores hematopoyéticos.
Cabe destacar que la mejoría en las manifestaciones clínicas empezó a observarse de forma
diferida a partir de los 4-6 meses del trasplante. Actualmente, transcurridos 23; 26; 54, y
83 meses desde el procedimiento de trasplante, respectivamente, las pacientes mantienen
la respuesta.
Discusión
El síndrome de POEMS es una entidad
multisistémica infrecuente. Debido a su
baja incidencia y a la diversidad de órga-
580
Med Clin (Barc). 2007;129(15):578-81
nos y sistemas afectados, así como a su
variabilidad en la presentación clínica, el
diagnóstico resulta difícil. El signo clínico
predominante es la polineuropatía periférica. Por ello la detección de un componente monoclonal en pacientes afectados de
polineuropatía periférica obliga a descartar
este síndrome. El componente monoclonal
es típicamente de escasa cuantía y en ocasiones casi indetectable en el proteinograma, por lo que cuando se sospecha este
síndrome debe procederse a estudios de
inmunofijación. Los criterios diagnósticos
propuestos por Dispenzieri et al4 pueden
ser de gran ayuda para diferenciar este
síndrome de neuropatías asociadas a otras
gammapatías, en particular la amiloidosis
primaria y la enfermedad de Waldenström.
El diagnóstico precoz es de suma importancia, dado que la evolución de la enfermedad es progresiva e invalidante.
En cuanto al tratamiento, si sólo hay una
lesión, la radioterapia localizada constituye el tratamiento de elección. En los casos en que la enfermedad se halla diseminada y afecta a varios órganos, la
quimioterapia convencional puede controlar la enfermedad, aunque prácticamente siempre de forma transitoria. En
teoría podría pensarse que los nuevos
agentes antiangiogénicos podrían ser de
utilidad en este trastorno, pero no se conocen estudios exhaustivos al respecto.
El tratamiento que hoy día se considera de
elección en las formas diseminadas de la
enfermedad es la quimioterapia intensiva
seguida de trasplante autólogo de progeni-
tores hematopoyéticos. En este sentido, si
se analizan conjuntamente los resultados
obtenidos en nuestras 4 pacientes y los de
otras 2 series de 5 y 16 pacientes, respectivamente14,15 (tabla 3), cabe destacar que
en todos los casos se observó mejoría o
estabilidad de la clínica neurológica, así
como de las demás alteraciones asociadas
al síndrome de POEMS. En algunos casos
la mejoría fue notabilísima: en la serie de
Dispenzieri et al15, 9 pacientes que requerían silla de ruedas pudieron abandonarla
después del tratamiento, mientras un paciente de la Clínica Mayo que presentaba
tetraparesia recuperó la deambulación autónoma. Es notable que en ningún caso se
haya observado la reaparición o progresión de los síntomas asociados al síndrome de POEMS durante el seguimiento. En
cuanto al componente monoclonal, éste
se hizo indetectable por inmunofijación en
10 de los 25 pacientes (40%) incluidos
en las 3 series, mientras que la banda monoclonal en el proteinograma desapareció
en 6 casos (24%), en los que se mantuvo
la presencia de componente monoclonal
en la inmunofijación sérica. A diferencia de
lo observado en nuestros pacientes y en
la serie de Jaccard et al14, en la serie de la
Clínica Mayo se constató una importante
toxicidad asociada al procedimiento, fundamentalmente en forma de insuficiencia
respiratoria, con una muerte relacionada
con el trasplante; además, 5 pacientes requirieron soporte respiratorio15. Las razones de la distinta toxicidad en las 3 series
se desconocen. En el análisis de estos 5
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casos no se hallaron diferencias en cuanto
a los parámetros de función pulmonar
previa y a las manifestaciones propias del
síndrome de POEMS con los demás pacientes15. Los 5 recibieron como tratamiento de acondicionamiento melfalán a
dosis de 200 mg/m2 por vía intravenosa.
En conclusión, este trabajo y la revisión
de la literatura médica confirman que la
quimioterapia intensiva seguida de rescate con progenitores hematopoyéticos es
un tratamiento sumamente eficaz en los
pacientes con síndrome de POEMS. Debido a la rareza de esta enfermedad, es
preciso sospecharla y diagnosticarla de
forma precoz. Asimismo es aconsejable
que su tratamiento se lleve a cabo en
centros de referencia.
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