Inducción de ovulación: ¿A quién, cómo y cuándo?

REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2012; VOL 7 (1): 63-68
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Inducción de ovulación:
¿A quién, cómo y cuándo?
Lorena Pardo T, Aníbal Scarella C, Ariel Fuentes G.
RESUMEN
Los desórdenes ovulatorios son una alteración frecuente en la práctica ginecológica y adquieren mayor importancia en las pacientes con deseo de embarazo.
El estudio de las causas de anovulación, así como de otros factores que puedan alterar la fertilidad, son imprescindibles previo a iniciar una terapia. El objetivo de la terapia es restablecer
la ovulación utilizando los medicamentos adecuados para optimizar los resultados.
En esta revisión se presentan las indicaciones y los tratamientos de inducción de ovulación
más frecuentemente usados en medicina reproductiva.
Palabras clave: Inducción de ovulación, desórdenes ovulatorios.
SUMMARY
Anovulatory disorders are a common abnormality in the gynecological practice and although
are more relevant when a patient is looking for a pregnancy.
Clinical approach before start a treatment, requires the complete understanding of anovulation causes and moreover the study of other factors that could reduce fertility rates. The aim of
this treatment it is to restore the ovulation improving chances of pregnancy.
This review will present different treatments for ovulation induction used in reproductive medicine.
Key words: Ovulation induction, anovulatory disorders.
INTRODUCCIÓN
La anovulación crónica afecta el potencial reproductivo y se presenta entre 18% y 25% de las parejas
infértiles1. Es una condición de buen pronóstico
cuando la falta de ovulación es el único factor de
infertilidad, pues las estrategias actuales de inducción
de ovulación son muy eficaces. La presentación más
típica es la oligomenorrea o amenorrea, que reflejan
ciclos anovulatorios. Existen numerosos test para
diagnosticar una disfunción ovulatoria. Entre ellos está
el patrón bifásico mensual de la temperatura corporal
basal, la medición de progesterona sérica en fase lútea
media (idealmente 7 días antes de la siguiente
menstruación prevista). Sin embargo, estas mediciones son innecesarias cuando existe una historia de
oligo o amenorrea2.
Una aproximación clínica para la inducción de
ovulación requiere la comprensión de las causas de
anovulación. La clasificación adoptada por la OMS
permite una guía práctica para una adecuada intervención terapéutica.
Instituto de Investigaciones Materno Infantil, Hospital San Borja Arriarán. Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
E mail: [email protected]
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CLASIFICACIÓN
DE LA ANOVULACIÓN
Clase 1 de la OMS: Anovulación hipogonádica
hipogonadotrófica
Representa el 10% a 15% de las pacientes anovulatorias. Se manifiestan clínicamente con amenorrea
y a nivel sérico presenta niveles bajos de estrógenos
con valores de FSH bajos o normales.
Las causas más frecuentes se asocian con alteraciones de la alimentación3, ejercicio intenso4 y
estrés. La modificación de estilos de vida que afecten
la ovulación en este grupo de pacientes debe ser una
conducta prioritaria.
Clase 2 de la OMS: Anovulación normoestrogénica
normogonadotrófica
Representando el 70%-85% de los casos. Se
caracteriza por una disfunción del eje hipotálamohipófisis-ovario con una producción asincrónica entre las gonadotropinas y los estrógenos.
La mayoría de las mujeres que pertenecen a este
grupo tienen síndrome de ovario poliquístico (SOP).
Algunas de estas pacientes ovulan ocasionalmente,
principalmente aquellas con oligomenorrea. En ellas,
los niveles de FSH y estrógenos séricos son normales, mientras que la LH puede estar normal o
aumentada5.
Clase 3 de la OMS: Anovulación hipogonádica
hipergonadotrófica
Representa el 10% a 30% de los casos de anovulación. Clínicamente se presenta con irregularidad menstrual seguido de oligo o amenorrea junto a síntomas
y signos de déficit estrogénico. Los niveles hormonales revelan una disminución del estradiol plasmático y
FSH elevada. La causa más frecuente es una insuficiencia ovárica prematura (IOP), que se define como
una depleción de folículos ováricos antes de los 40
años.
Las pacientes que pertenecen a este grupo usualmente no responden a inducción de ovulación.
Existen también condiciones o patologías endocrinas
que producen anovulación y es imperativo estudiarlas en
forma concomitante pues el tratamiento específico de
ellas permite restablecer una ciclicidad menstrual sin
necesidad de terapias de mayor complejidad2.
Anovulacion por hiperprolactinemia
La hiperprolactinemia está presente entre 5% y
10% de las mujeres anovulatorias. La mayoría de las
pacientes presentan oligomenorrea o amenorrea. Los
niveles de gonadotropinas séricas están normales o
disminuidos y la prolactina está aumentada, medición que siempre debe confirmarse.
La hiperprolactinemia puede producirse por múltiples causas por lo que se debe realizar una
anamnesis detallada de los fármacos y evaluar
presencia de hipotiroidismo. Cuando la causa no es
obvia es necesario realizar un estudio de imagen de
la silla turca en busca de lesiones tumorales, principalmente adenoma hipofisiario6.
Alteraciones tiroideas
Otro diagnóstico importante de descartar, como
se esbozó en el párrafo anterior, es la presencia de
trastornos tiroideos (hipertiroidismo o hipotiroidismo), pues se asocian frecuentemente a alteraciones
menstruales y tienen una alta prevalencia en las
mujeres en edad reproductiva7,8.
EVALUACIÓN
PRETRATAMIENTO
Previo a un tratamiento de infertilidad por anovulación es necesario conocer si existe alguna otra
alteración concomitante que explique la falla reproductiva. Es por ello que se debe estudiar en forma
paralela el factor masculino con un espermiograma
de buena calidad2.
La permeabilidad tubaria debe asegurarse antes
de iniciar una inducción de ovulación. Aquellas
pacientes sin antecedentes mórbidos de patología
tubaria, se les debe ofrecer una histerosalpingografía
para descartar en forma confiable y poco invasiva la
obstrucción de las trompas. Cuando existe evidencia
de comorbilidad (tales como enfermedad inflamatoria pélvica, antecedentes de embarazo ectópico, o
endometriosis), se debe realizar una laparoscopia
para evaluar en forma directa la permeabilidad y
tratar al mismo tiempo posibles patologías pélvicas
que puedan encontrarse2-9.
Un examen pélvico y una ultrasonografía transvaginal son evaluaciones necesarias para descartar la
presencia de quistes ováricos.
La Sociedad Americana de Medicina Reproductiva, recomienda que las pacientes sometidas a
inducción se les evalúen la reserva ovárica con
FSH sérica cuando tienen más de 35 años, en
aquellas con infertilidad de causa desconocida,
antecedentes de ooforectomía unilateral, historia
de cirugía ovárica o endometriosis. Esta medición
se debe realizar en fase folicular precoz (día 2-3
del ciclo).
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INDUCCIÓN
TRATAMIENTO
1. Pérdida de peso
Previo a la inducción de la ovulación debemos
identificar e intentar corregir aquellos factores de riesgo
que afecten el pronóstico reproductivo. En particular,
un gran porcentaje de las pacientes anovulatorias que
pertenecen al grupo 2 de la OMS tienen sobrepeso u
obesidad agregada, especialmente aquella de distribución centrípeta. Es imperativo en estas pacientes
educarlas respecto al importante impacto de la obesidad en la fertilidad10. Es bien conocido que las mujeres
obesas tienen mayor probabilidad de ser anovulatorias11, de tener pérdidas reproductivas12 y complicaciones durante el embarazo (preeclampsia, diabetes
gestacional, etc)13. Del mismo modo se ha observado
que la pérdida de peso se asocia con mayores
probabilidades de ovulación espontánea11,14 y mejores
resultados cuando haya que requerir tratamientos de
fertilización asistida15. La sociedad americana recomienda en mujeres obesas con PCO una dieta hipocalórica que logre una disminución del 5% del peso
corporal2. A aquellas pacientes en que se sospecha
clínicamente una insulinorresistencia, se les debe solicitar una prueba de tolerancia a la glucosa y tratarlas con
hipoglicemiantes si es que ésta está alterada13.
2. Inducción de ovulación
La inducción de ovulación tiene como objetivo
inducir un desarrollo monofolicular, la ovulación
subsecuente y finalmente un embarazo con un
recién nacido vivo y sano.
Debe diferenciarse claramente de una estimulación
folicular múltiple en mujeres ovulatorias que se realiza
en técnicas de reproducción asistida de alta complejidad.
Los métodos de inducción de ovulación elegidos,
deben basarse en las causas de la anovulación, así como
en la eficacia, costos, riesgos y potenciales complicaciones al ser aplicados a cada paciente en particular.
Los fármacos usados en inducción de ovulación
se detallan a continuación.
A. Clomifeno
Actualmente es el tratamiento de primera línea
para inducir ovulación en pacientes anovulatorias2.
El clomifeno actúa como un modulador selectivo
de los receptores de estrógeno. Tiene acciones
fundamentalmente antagonistas, pero con bajas concentraciones de estrógenos y en determinados órganos blanco ejerce acciones agonistas. El citrato de
clomifeno (CC) se une al receptor nuclear de
estrógeno por un período más prolongado que el
DE OVULACIÓN:
¿A
QUIÉN, CÓMO Y CUÁNDO?
estrógeno endógeno. Esto produce una depleción de
dichos receptores interfiriendo con el proceso de
reciclaje normal16. El mecanismo de acción en la
inducción de ovulación es a nivel hipotalámico,
donde la falta de receptores es censada por este
órgano como un déficit de estrógenos plasmáticos.
Esto se traduce finalmente en aumento de la actividad pulsátil de la GnRH como un mecanismo
compensatorio y por tanto aumenta la secreción de
gonadotropinas y la folículogénesis ovárica2.
A.1 Indicaciones
Anovulación: Es el tratamiento de elección de la
infertilidad secundaria a oligo o anovulacion en mujeres normogonadotrópicas, normoprolactinémicas y eutiroideas (Clase 2 OMS). Por el contrario, las mujeres
con reserva folicular disminuida, son hipoestrogénicas
e hipergonadotrópicas, y por lo tanto no responden a
esta terapia (Clase 3 de la OMS). Lo mismo ocurre para
el hipogonadismo hipogonadotrópico (Clase 1 de la
OMS) pues poseen baja producción de FSH y secundariamente un déficit de estrógenos2.
Deficiencia de fase lútea: Corresponde a una baja
concentración de progesterona en fase lútea media
(<10 ng/ml) o una fase lútea menor a 11 días. El
mecanismo de acción potencial en estos casos, es
porque aumenta los niveles de FSH, número de
folículos, mayor número de cuerpos lúteos y eventualmente la concentración de progesterona.
Infertilidad sin causa aparente: En aquellas parejas
con una evaluación exhaustiva de la infertilidad donde
no se ha encontrado una causa que la explique, se
justifica un tratamiento empírico con CC17. Esto es
particularmente aceptado en parejas jóvenes con infertilidad de corta duración o donde los tratamientos más
agresivos no están al alcance por costo o aceptabilidad.
La eficacia del tratamiento empírico se atribuye a una
disfunción ovulatoria no identificada o a la ovulación
múltiple que aumenta las posibilidades de éxito18.
A.2 Dosis y eficacia
No existen parámetros clínicos o de laboratorio
que permitan predecir la dosis necesaria del CC para
conseguir la ovulación. La dosis empírica inicial es
de 50 mg por día por 5 días comenzando el día 2-5
del ciclo, sea éste espontáneo o inducido con
progesterona. La dosis máxima recomendada por el
ACOG es de 150 mg por día, pues no existe
evidencia de eficacia a mayores dosis, es decir, no se
traduce en mayores tasas de embarazo19. Es importante evaluar con progesterona en fase lútea para
conocer la dosis ovulatoria de cada paciente.
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Una revisión de la literatura con más de 5.000
pacientes con inducción con CC por diferentes indicaciones, demostró una tasa de ovulación del 73% y de
embarazo del 36%, luego de 6 ciclos. De las pacientes
embarazadas se encontró 20% de aborto y entre 8% y
13% de gestaciones múltiples. Casi todas las pacientes
que no abortaron terminaron con un recién nacido vivo.
La diferencia existente entre las tasas de ovulación y de
embarazo se atribuye a los efectos antiestrogénicos del
clomifeno sobre moco cervical y sobre endometrio20.
A.3 Monitorización
La mayoría de los grandes estudios no han logrado
demostrar que la monitorización ecográfica del ciclo
inducido con clomifeno se traduzca en mejores
resultados reproductivos21. No existe evidencia que la
administración de gonadotrofina coriónica aumente
las posibilidades de concepción22, pero esta práctica,
muy habitual en la actualidad, permite programar las
inseminaciones intrauterinas23.
A.4 Duración del tratamiento
El tratamiento generalmente debe limitarse a 6
ciclos ovulatorios. La ausencia de ovulación luego
de 6 ciclos inducidos o el uso de dosis máxima
definida arbitrariamente como 150 mg/día se denomina “resistencia al clomifeno”, lo que ocurre
aproximadamente entre 15% y 20% de las pacientes24.
En estas circunstancias debe considerarse un
mayor número de ciclos (máximo 12), pero solo en
condiciones muy particulares y de mutuo acuerdo
con el paciente. Una segunda opción de tratamiento
debe iniciarse idealmente con gonadotrofinas o
cirugía ovárica laparoscópica20.
A.5 Efectos adversos
Los efectos secundarios del clomifeno no son dosis
dependientes y pueden presentarse con 50 mg al día.
La mayoría se asocian a hipoestrogenismo como los
bochornos (10%-20%), distensión abdominal (5%), náuseas y vómitos (2%) y cefalea, pero suelen ser bien
tolerados. Puede haber crecimiento de los ovarios
(14%), pero el síndrome de hiperestimulación es raro.
Síntomas visuales como visión borrosa, diplopia o
escotomas se encuentran en el 1%, los que si bien son
reversibles son una indicación de suspensión de la
terapia.
Es importante recalcar que no existen riesgos
perinatales asociados a la terapia, ni malformaciones
congénitas ni aumento de abortos espontáneos25,19.
La evaluación del desarrollo a largo plazo, tampoco
ha mostrado déficit en los niños nacidos con inducción con clomifeno26.
B. Insulino sensibilizantes
En relación al uso de metformina como inductor de la
ovulación en mujeres con ovario poliquístico, existen
estudios que demuestran que este fármaco es menos
efectivo que el CC para lograr la ovulación. El uso de
metformina como terapia adyuvante al clomifeno ha
logrado mayores tasas de ovulación, pero esto no se ha
traducido en mejores tasas de nacidos vivos, a excepción
probablemente de los pacientes con índice de masa
corporal mayor a 35 y las resistentes al CC21. Tampoco ha
demostrado disminuir las tasas de aborto, por lo que el
consenso actual y la FDA limita el uso de metformina en
inducción de ovulación y lo restringe a aquellas pacientes
que poseen intolerancia a la glucosa, donde los beneficios
potenciales se relacionan con efectos metabólicos27,10.
C. Gonadotrofinas
El método de inducción de ovulación con gonadotrofinas, se basa en el concepto fisiológico donde
el inicio y la mantención del crecimiento folicular se
logran por una elevación transitoria de FSH sobre un
valor umbral. Esta concentración sérica de FSH se
mantiene por un tiempo determinado de modo de
limitar el número de folículos a desarrollarse28.
C.1 Indicaciones
Se utilizan en mujeres hipogonadotrópicas (clase
1 de la OMS) con hipopituitarismo. Sin embargo, la
indicación más frecuente es para mujeres normogonadotrópicas (clase 2 de la OMS) que no responden
al tratamiento con CC. Dado que la mayoría de estas
mujeres se caracterizan por tener un gran número de
folículos antrales, se deben extremar los cuidados al
usar gonadotropinas pues su condición las hace
particularmente susceptibles a la hiperestimulación.
Dado que la sensibilidad del ovario a FSH varía
entre distintos individuos, los tratamientos deben ser
personalizados y monitorizados.
C.2 Tipos de estimulación y eficacia
Protocolo step up: Se basa en aumentos progresivos de dosis de gonadotrofinas. En pacientes con SOP
se utiliza este protocolo modificado, llamado step up
de bajas dosis para evitar gestaciones múltiples o
hiperestimulación. Se inicia con 37,5 a 75 unidades
diarias por 14 días. Según la respuesta, se incrementa
la dosis en 37,5 unidades semanales hasta un máximo
de 225. Una vez obtenida la respuesta deseada, se
mantiene la dosis hasta obtener un folículo mayor a 16
mm, día en que se gatilla la ovulación29.
Protocolo step down: Se inicia con 150-225 unidades
diarias hasta obtener un folículo dominante. Posterior-
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INDUCCIÓN
mente se reduce a 112,5 U al día y a 75 UI tres días
después hasta el día en que se gatilla la ovulación.
Los protocolos step up de bajas dosis son los más
seguros en términos de desarrollo monofolicular.
Generan ovulación monofolicular en el 69% de los
ciclos, con una tasa se embarazo cerca del 20%, una
tasa de gestación múltiple del 5,7% y una incidencia
de hiperestimulación de 1,4%30.
C.3 Preparaciones
En relación a las preparaciones utilizadas, existen
revisiones sistemáticas que no han encontrado diferencias al evaluar las tasas de ovulación, embarazo
clínico, aborto, embarazo múltiple y síndrome de
hiperestimulación al utilizar FSH recombinante o
FSH urinaria. Tampoco se han reportado diferencias
al comparar resultados usando FSH urinaria o gonadotropina menopáusica humana (HMG)31,32.
DE OVULACIÓN:
¿A
QUIÉN, CÓMO Y CUÁNDO?
reo en términos de fertilidad, alterando la esteroidogénesis y aumentando las tasas de aborto33.
Sin embargo, su uso rutinario no se aconseja pues
no mejoran las tasas de embarazo10.
SOPORTE
DE FASE LÚTEA
El defecto de fase lutea se presenta en ciclos de
fertilización in vitro, donde la suplementación es
mandatoria34. Sin embargo, en estimulación leve es
controversial. Existe un estudio randomizado publicado
recientemente que evalúa el soporte en inseminaciones
intrauterinas de ciclos estimulados con gonadotrofinas,
y demostró un aumento estadísticamente significativo
en la tasa de embarazo clínico y de recién nacido35.
La progesterona se usa fundamentalmente vía
vaginal, pues por vía intramuscular posee mayores
efectos secundarios36.
C.4 Monitorización
La monitorización con ultrasonografía debe realizarse al inicio de cada ciclo y periódicamente para
evaluar el crecimiento folicular en respuesta a las
gonadotropinas. La cancelación del ciclo por un
desarrollo folicular múltiple es una herramienta a
considerar pues minimiza el riesgo de gestación
múltiple y de hiperestimulación ovárica. Existe controversia en cuanto a número de folículos y valores
de estradiol que determinen dicha conducta. La
recomendación actual considera cancelar con 3 o
más folículos mayores de 15 mm o más de 1 folículo
mayor de 15 mm y dos mayores de 13 mm en
mujeres con PCO bajo 38 años y sin otros factores de
infertilidad10.
Análogos de GnRH
El adicionar análogos de GnRH a una inducción
de ovulación con gonadotrofinas, tiene por objetivo
evitar un pico prematuro de LH y con ello la
maduración ovocitaria prematura. Esto porque se ha
sugerido que el aumento de la secreción de dicha
gonadotrofina en mujeres con SOP, podría ser deleté-
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CONCLUSIONES
1. La anovulación es una patología frecuente que
afecta el potencial reproductivo en una pareja.
2. El estudio de las causas de anovulación, así como
también otros factores que alteren la fertilidad, es
crucial previo a iniciar una terapia.
3. Antes de iniciar cualquier intervención farmacológica, se debe aconsejar sobre la importancia de
los estilos de vida, especialmente la reducción de
peso, que mejoran sustancialmente el pronóstico.
4. La inducción de ovulación con citrato de clomifeno es la primera línea de tratamiento para
pacientes anovulatorias (clase 2 de OMS).
5. La metformina se debe restringir sólo a pacientes
con intolerancia a la glucosa.
6. Las gonadotropinas se usan como segunda línea
para pacientes SOP y en el hipogonadismo
hipogonadotrópico.
7. El soporte de fase lútea se debe realizar en
pacientes sometidas a inducción de ovulación
con gonadotrofinas e idealmente por vía vaginal.
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