ORIGINALES Estudio prospectivo en pacientes diabéticos

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ORIGINALES
Estudio prospectivo en pacientes diabéticos
de la efectividad y la tolerabilidad de la trimetazidina
en asociación al tratamiento previo
de su enfermedad coronaria. Estudio DIETRIC
L. Rodríguez Padiala, C. Maicas Bellidoa, M. Velázquez Martínb y B. Gil Polob
b
a
Servicio de Cardiología. Hospital Virgen de la Salud. Toledo.
Departamento Médico. Laboratorios Danval Servier, S. A. Madrid.
Introducción y objetivos. Los diabéticos tienen
con frecuencia enfermedad coronaria difusa,
difícilmente revascularizable, por lo que requieren
tratamiento médico múltiple. La trimetazidina es un
fármaco antiisquémico que mejora el metabolismo
miocárdico y puede ser especialmente útil en el
miocardio isquémico del diabético. El objetivo de este
estudio es evaluar en pacientes diabéticos la eficacia
antiisquémica de la trimetazidina asociada al
tratamiento médico habitual.
Métodos. En el estudio DIETRIC se han incluido
580 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad
coronaria para estudiar el efecto antianginoso de la
trimetazidina (20 mg/8 h). Se les realiza basalmente
historia clínica, exploración física, analítica,
electrocardiogama (ECG) y prueba de esfuerzo, y
son seguidos durante 6 meses. En este artículo se
analiza la respuesta clínica y en la prueba de
esfuerzo al tratamiento.
Resultados. Se observó una disminución de los
episodios de angina (2,8 frente a 0,9; p < 0,001), así
como del número de comprimidos de nitroglicerina
utilizados a la semana (2,5 frente a 0,7; p < 0,001).
En la prueba de esfuerzo realizada a los 6 meses se
observó un incremento de la duración de la prueba de
esfuerzo (441 frente a 391 s; p < 0,001) y del tiempo
hasta el descenso del segmento ST (214 frente
a 209 s; p = 0,02); simultáneamente se produjo
un menor descenso del ST (1,7 frente a 1,2; p < 0,001).
La tolerancia fue excelente.
Conclusiones. En este grupo de pacientes con
diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad arterial
coronaria la trimetazidina asociada al tratamiento
médico habitual disminuye el número de episodios
anginosos y la respuesta isquémica en la prueba de
esfuerzo con una excelente tolerancia.
PALABRAS CLAVE: diabetes, cardiopatía isquémica,
tratamiento, trimetazidina.
Rodríguez Padial L, Maicas Bellido C, Velázquez Martín M, Gil
Polo B. Estudio prospectivo en pacientes diabéticos de la efectividad y la tolerabilidad de la trimetazidina en asociación al tratamiento previo de su enfermedad coronaria. Estudio DIETRIC.
Rev Clin Esp 2005;205(2):57-62.
Correspondencia: L. Rodríguez Padial.
Servicio de Cardiología.
Hospital Virgen de la Salud.
Avda. Barber, 30.
45004 Toledo.
Correo electrónico: [email protected]
Introduction and objectives. Diabetics frequently
suffer diffuse coronary disease with difficulties for
coronary artery bypass graft, which means that they
require multiple medical treatment. Trimetazidine is
an anti-ischemic agent that improves the myocardial
metabolism and that can be especially useful in the
ischemic myocardium of diabetic patients. The
objective of this study is to evaluate in diabetic
patients the anti-ischemic effectiveness of trimetazidine
associated with regular medical treatment.
Methods. In the DIETRIC study 580 patients with
diabetes type 2 and coronary disease have been
recluted for the assessment of antianginous effect of
trimetazidine (20 mg/8 h). Basal clinical record,
physical examination, laboratory evaluation, ECG
and exercise test were carried out, with 6-month
follow-up. In this article the clinical and exercise test
response to the treatment is analyzed.
Results. A reduction of angina episodes was
observed (2.8 vs 0,9; p < 0.001), in addition to a
reduction of the number of weekly nitroglycerin
tablets (2.5 vs 0,7; p < 0.001). In the exercise test
carried out at 6-month follow-up an increase in its
lenght was observed (441 vs 391 s; p < 0.001); also
an increase of the time up to the decline of ST
segment (214 vs 209 s; p = 0.02); at the same time
a smaller decline of ST segment occurred
(1.7 vs 1,2; p < 0.001). Tolerance was excellent.
Conclusions. In this group of patients with diabetes
mellitus type 2 and coronary artery disease,
trimetazidine associated with regular medical
treatment decreased the incidence of angina
episodes and the ischemic response in the exercise
test with an excellent tolerance.
KEY WORDS: diabetes, ischemic cardiopathy, treatment,
trimetazidine.
Introducción
Aceptado para su publicación el 17 de mayo de 2004.
Este trabajo ha sido patrocinado por Laboratorios Danval Servier, S. A.
00
A prospective study on trimetazidine effectiveness
and tolerability in diabetic patients in association
to the previous treatment of their coronary
disease. DIETRIC study
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad de gran
prevalencia 1 que conlleva un elevado riesgo de complicaciones cardiovasculares 2,3. De hecho, se estima
Rev Clin Esp 2005;205(2):57-62
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RODRÍGUEZ PADIAL L, ET AL. ESTUDIO PROSPECTIVO EN PACIENTES DIABÉTICOS DE LA EFECTIVIDAD Y LA TOLERABILIDAD
DE LA TRIMETAZIDINA EN ASOCIACIÓN AL TRATAMIENTO PREVIO DE SU ENFERMEDAD CORONARIA. ESTUDIO DIETRIC
que el 80% de los pacientes diabéticos fallece como
consecuencia de complicaciones cardiovasculares, y
en especial de enfermedad arterial coronaria (EAC) 4.
Las lesiones coronarias de los pacientes diabéticos
son, con frecuencia, más graves y difusas 5 y con menores posibilidades de revascularización completa que
las de los pacientes no diabéticos, por lo que existe un
importante número de enfermos con angina que deben ser tratados con fármacos. Además del control
adecuado de los factores de riesgo cardiovascular, como la hipercolesterolemia y la hipertensión arterial,
asociados a la DM 6, que se ha demostrado que mejora el pronóstico del paciente diabético 7, el tratamiento de la isquemia con fármacos adecuados es esencial.
La trimetazidina es un fármaco antiisquémico que carece de acción hemodinámica 8,9 y actúa sobre el metabolismo cardíaco favoreciendo la vía oxidativa de la
glucosa en detrimento de la oxidación de los ácidos
grasos, lo que mejora el consumo de oxígeno miocárdico 10,11. Este mecanismo de acción puede ser particularmente interesante en el paciente diabético, en
el que la síntesis miocárdica de adenosina trifosfato
(ATP) utiliza más ácidos grasos que en el paciente no
diabético 12. Existen datos preliminares sobre la utilidad de la trimetazidina en el paciente diabético con
EAC 13, por lo que el objetivo de este estudio es comprobar estos resultados positivos en un número mayor de pacientes diabéticos con EAC.
de esfuerzo o alteraciones en el ECG que puedan hacerla no
valorable desde el punto de vista eléctrico, mujeres en edad
fértil o alergia a la trimetazidina.
A todos los pacientes se les realizó una evaluación basal con
historia clínica, exploración física, analítica completa y prueba de esfuerzo. La analítica incluye sistemático de sangre,
glucosa en ayunas, HbA1c, colesterol total, triglicéridos, colesterol HDL, colesterol LDL, GOT, GPT y fosfatasa alcalina.
Los pacientes eran posteriormente tratados con trimetazidina (20 mg/8 horas) durante 6 meses, realizándoseles una
nueva evaluación clínica, analítica y mediante ergometría al
final de este período. Los registros de la prueba de esfuerzo
basal y final fueron remitidos a un laboratorio central para
su interpretación.
Material y métodos
Se han incluido 580 pacientes en el estudio DIETRIC.
Los pacientes fueron selecionados por cardiólogos de
toda España. El grado de control de los factores de
riesgo cardiovascular en esta muestra ha sido objeto
de otra publicación 14.
El 28,6% (n = 176) de los pacientes incluidos eran
mujeres. La edad media es de 63,3 (DE 8,4) años. El
40,3% (n = 253) de los pacientes tiene una edad igual
o superior a los 65 años. El resto de las características biodemográficas se indican en la tabla 1.
Estudio DIETRIC
El estudio DIETRIC (estudio prospectivo en pacientes diabéticos de la efectividad y tolerabilidad de la trimetazidina en
asociación al tratamiento previo de su enfermedad coronaria) es un estudio observacional, abierto, postautorización
del fármaco, dirigido a evaluar la eficacia del fármaco trimetazidina en el tratamiento de la enfermedad coronaria en
pacientes diabéticos, que se ha llevado a cabo durante los
años 2001-2002.
El objetivo principal del estudio es evaluar la efectividad (disminución de los episodios de angina y mejora de la respuesta en la prueba de esfuerzo) de la trimetazidina en asociación en el tratamiento de pacientes coronarios diabéticos.
El objetivo secundario es evaluar la tolerabilidad del fármaco
en este tipo de pacientes.
Los criterios de inclusión en el estudio son: pacientes varones mayores de 18 años y mujeres mayores de 50 años con
diabetes tipo 2 tratados con antidiabéticos orales o insulina,
con enfermedad coronaria confirmada (infarto de miocardio
previo, coronariografía que documenta lesión coronaria mayor del 60% en un vaso principal, procedimiento coronario
percutáneo o cirugía de revascularización coronaria previos
o prueba de esfuerzo eléctricamente positiva). La mayor
edad de las mujeres obedece al deseo de evitar los falsos positivos de las pruebas de esfuerzo, frecuentes en mujeres
más jóvenes. Todos los pacientes seguían un tratamiento antianginoso previo con un mínimo de dos meses de antigüedad, y en el momento de la inclusión les había sido prescrito el tratamiento con trimetazidina para el control de la
angina como parte de la práctica clínica habitual. Los criterios de exclusión fueron infarto reciente (menos de 3 meses),
angina inestable (menos de 1 mes), angioplastia de menos
de 6 meses, cirugía de revascularización de menos de 3 meses, contraindicación clásica para la realización de la prueba
58
Estudio estadístico
Se ha realizado un análisis estadístico de tipo descriptivo, con la
utilización de tablas de frecuencias y el cálculo de porcentajes y
medias con desviación estándar (DE). También se ha calculado
el intervalo de confianza del 95%. Para la comparación de las
medias se ha utilizado la «t» de Student para datos apareados o
no apareados; si la medida es semicuantitativa o sigue una distribución no paramétrica se han empleado las pruebas no paramétricas de Wilcoxon o de Mann-Whitney, según se trate de
datos apareados o no apareados. La relación entre variables
cualitativas se estudiará mediante la prueba de Chi cuadrado.
Resultados
Pacientes
Historia clínica y factores de riesgo asociados
El tiempo medio con diagnóstico de diabetes era de
8,0 (DE 6,4) años. El porcentaje de pacientes con
factores de riesgo asociados a la enfermedad coronaria es bastante elevado, siendo la dislipidemia y la hipertensión arterial los factores de riesgo más frecuentemente asociados (fig. 1).
TABLA 1
Datos biodemográficos
Parámetros
Peso (kg)
Talla (cm)
PAS (mmHg)
PAD (mmHg)
Frecuencia cardíaca
IMC
Media (DE)
77,7
166,7
141,5
82,3
72,7
28,0
(9,7)
(7,5)
(17,0)
(9,7)
(10,9)
(3,3)
Mediana
78,0
168,0
140,0
80,0
72,0
27,6
Rango
47,0-120,0
143,0-192,0
100,0-196,0
55,0-115,0
43,0-123,0
18,8-41,0
IMC: índice de masa corporal; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión
arterial sistólica.
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DE LA TRIMETAZIDINA EN ASOCIACIÓN AL TRATAMIENTO PREVIO DE SU ENFERMEDAD CORONARIA. ESTUDIO DIETRIC
Fig. 1. Porcentaje de pacientes con distintos factores de
riesgo cardiovascular. HTA:
hipertensión arterial; IMC: índice de masa corporal.
El 87,6% (n = 529) de los pacientes padecía angina
de pecho y el 43,5% (n = 266) había padecido al menos un infarto de miocardio. En el 85% de los pacientes (n = 222) el infarto se había presentado sólo
en una localización, siendo la más frecuente la anterior (n = 90). El tiempo medio transcurrido desde el
infarto era de 4,9 (DE 5,0) años. En la tabla 2 se indican otros datos clínicos relevantes.
Tratamientos concomitantes
En la figura 2 se indican los tratamientos que tomaban los pacientes. Un 13,2% de ellos recibía otros
tratamientos no relacionados con la patología cardiovascular, como protectores gástricos, ansiolíticos y
antibióticos entre otros. El 17,5% de los pacientes era
tratado con insulina, mientras que el resto recibía tratamiento con antidiabéticos orales. El tratamiento antianginoso no se ha modificado durante el seguimiento de los pacientes. El 94,4% de los pacientes estaba
siendo tratado con dos o más fármacos.
Respuesta clínica al tratamiento con trimetazidina
En la evaluación de la eficacia del fármaco el 22,7%
de los médicos consideró que la respuesta había sido
excelente, el 57,7% que había sido buena, el 13%
TABLA 2
Datos clínicos en relación con la angina
de pecho en el momento de inclusión
de los pacientes del estudio
Parámetros
Media (DE)
Tiempo desde el
diagnóstico (meses)
25,3 (29,3)
Frecuencia de episodios
anginosos (episodios/
semana)
2,7 (2,7)
Consumo de nitroglicerina
(unidades/semana)
2,4 (2,6)
00
Mediana
Rango
16,0
1,0-250,0
2,0
0,0-28,0
2,0
0,0-15,0
que había sido moderada y el 6,6% que la respuesta
clínica había sido escasa. El 81,9% de los pacientes
notó mejoría con el fármaco, el 17,1% no notó ningún cambio con el mismo y el 1,9% consideró que
había empeorado tras la administración del fármaco.
En la evaluación de la tolerancia al fármaco el 99,2%
de los investigadores consideró que no se había producido ningún efecto adverso en relación con el fármaco y el 0,8% que se habían producido algunos
efectos adversos leves. En la evaluación de la tolerancia realizada por los pacientes el 54,1% de ellos consideró que la tolerancia había sido excelente, el 47,0%
que ésta había sido buena y el 1,9% que la tolerancia
había sido moderada.
La frecuencia de los episodios anginosos por semana
disminuyó de forma significativa, de 2,5 a 0,7 (p <
0,001; Wilcoxon). También se observó una disminución significativa del consumo medio de nitroglicerina
sublingual por semana, que pasó de 2,8 a 0,9 comprimidos (p < 0,001; Wilcoxon) (fig. 3). Se comunicaron
tres fallecimientos durante el período de seguimiento,
dos de ellos debidos a problemas cardiovasculares (accidente vascular cerebral e infarto agudo de miocardio).
Prueba de esfuerzo antes y después
del tratamiento con trimetazidina
En la tabla 3 se recogen los datos más relevantes de
la prueba de esfuerzo realizada en condiciones basales y tras 6 meses de tratamiento con trimetazidina.
Como puede observarse, en la ergometría realizada a
los 6 meses se produjo un incremento significativo en
la duración de la prueba, en el tiempo hasta el descenso del segmento ST > 1 mm, en el trabajo total en
METs y en el tiempo hasta la aparición de la angina.
Por el contrario se observó una reducción del doble
producto máximo y del descenso máximo del segmento ST.
En la tabla 4 se indican los motivos para la suspensión de las pruebas de esfuerzo realizadas en situación
basal y tras 6 meses de tratamiento con trimetazidina.
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DE LA TRIMETAZIDINA EN ASOCIACIÓN AL TRATAMIENTO PREVIO DE SU ENFERMEDAD CORONARIA. ESTUDIO DIETRIC
Fig. 2. Frecuencia del tratamiento con distintos fármacos.
BB: bloqueadores beta; ACA:
antagonistas del calcio; IECA:
inhibidora de la enzima de
conversión de la angiotensina.
El descenso del segmento ST, el dolor anginoso y las
alteraciones graves de la presión arterial disminuyeron de forma significativa a los 6 meses, como motivo para la suspensión de la prueba; por el contrario,
la fatiga fue una causa más frecuente de suspensión
de la prueba a los 6 meses que en el estudio basal. No
se observaron diferencias significativas en el resto de
los motivos de suspensión de la prueba de esfuerzo.
Discusión
Este estudio sugiere en este grupo de pacientes con
DM tipo 2 y EAC documentada que la adición de trimetazidina a su tratamiento previo para la enfermedad coronaria disminuye la clínica anginosa y mejora
la respuesta durante la prueba de esfuerzo sin producir efectos adversos significativos.
Fig. 3. Evolución en los criterios clínicos con el tratamiento.
NTG: nitroglicerina; sl: siblingual.
60
La trimetazidina es una molécula original cuyo mecanismo de acción es diferente al de los otros fármacos
antianginosos dado que carece de acción hemodinámica 8,9. A nivel de la mitocondria de la célula miocárdica en situación de isquemia, la trimetazidina favorece la vía oxidativa de la glucosa en detrimento de la
oxidación de los ácidos grasos, con lo cual el consumo de oxígeno es menor, a pesar de obtener mayor
producción de ATP 10. Este mecanismo de acción puede ser particularmente interesante en el paciente diabético, en el que la síntesis miocárdica de ATP utiliza
todavía más ácidos grasos que en el paciente no diabético 12.
La trimetazidina ha demostrado disminuir la isquemia
en pacientes sometidos a angioplastia coronaria 15. En
la clínica, la eficacia de la trimetazidina como fármaco antiisquémico ha quedado demostrada 16 en monoterapia frente a placebo 17,18 y con una eficacia similar
a la de los antagonistas del calcio 19 y a los betabloqueantes 20. Se ha demostrado también la eficacia de
la trimetazidina asociada a un betabloqueante 21,22 a un
antagonista del calcio 23,24 o al tratamiento habitual de
la angina 25.
En el tratamiento de la angina de pecho el fármaco
de primera elección suele ser un betabloqueante. La
persistencia de la angina o la documentación de isquemia en una prueba de esfuerzo o en una ecocardiografía de estrés debe ser un motivo para la asociación de otros fármacos antianginosos 26; de hecho, en
el 55% de los casos en Europa los pacientes con angina de pecho son tratados con más de un fármaco 27.
No obstante, no está claramente demostrado que la
asociación de un antagonista del calcio 28 o de un nitrato 29 con un betabloqueante conlleve una mejoría
clínica del paciente anginoso, ni mucho menos que
mejore el pronóstico del mismo. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que un inhibidor de la
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TABLA 3
Comparación de los datos de la prueba de esfuerzo entre el estudio basal
y el realizado a los 6 meses de seguimiento
Parámetro prueba
de esfuerzo
Basal
Mes 6
p
Media (DE)
Mediana
Rango
Media (DE)
Mediana
Tiempo de descenso del
segmento ST > 1 mm
208,6 (155,4)
180,0
0,0-800,0
213,8 (178,0)
180,0
0,0-800,0
Duración de la prueba
de esfuerzo (sg)
391,2 (149,8)
373,0
43,0-1.131,0
441,1 (150,9)
420,0
8,9-1.135,0
< 0,001
7,0
2,0-16,0
7,9 (2,3)
8,0
2,0-16
< 0,001
Trabajo total (METs)
7,2 (2,3)
Doble producto FC × PAS
en reposo
10.397,5 (2.938,6)
Doble producto FC × PAS
en máximo ejercicio
23.082,7 (5.482,5)
Descenso máximo del
segmento ST
1,7 (1,9)
Rango
0,021
10.010,0
3.420,0-29.920,0 10.018,2 (2.903,5)
9.620,0
4.590,0-31.600,0
< 0,001
23.120,0
3.885,0-57.500,0 23.300,9 (5.145,9)
23.400,0
45.600,0-52.800,0
< 0,001
1,1
0,0-8,5
< 0,001
1,5
0,0-21,0
1,2 (0,8)
FC: frecuencia cardíaca; PAS: presión arterial sistólica.
enzima de conversión de la angiotensina es capaz de
disminuir la mortalidad de los pacientes con EAC estable 30, lo que abre la puerta a nuevos mecanismos de
acción en el tratamiento de la enfermedad coronaria.
Existen datos preliminares sobre la utilidad de la trimetazidina en el paciente diabético con EAC 13 en los
que se observó cómo la asociación de trimetazidina al
tratamiento habitual mejoraba la sintomatología de la
angina (número de episodios de angina y consumo de
nitritos), así como el rendimiento en la prueba de esfuerzo (aumento significativo del tiempo hasta el descenso de 1 mm del segmento ST y aumento significativo del trabajo total) y presenta, además, una
excelente tolerancia. En nuestro estudio, con un número mayor de pacientes, pueden observarse unos
resultados similares, con aumento significativo de la
duración de la prueba de esfuerzo, del trabajo total en
METs durante la misma y del tiempo hasta el descenso de 1 mm, así como una disminución en el descenTABLA 4
Tabla comparativa de los motivos para
la suspensión de la prueba de esfuerzo
en el estudio basal y en el realizado
a los 6 meses de tratamiento
Basal
Descenso del ST
Dolor anginoso
Fatiga general
Disnea significativa
Superación de FC
máxima
Alteraciones del ritmo
cardíaco
Alteraciones graves
de la PA
Trastornos de la
conducción
Calambres
Otros
293
245
229
121
(50,3%)
(42,1%)
(39,3%)
(20,8%)
149
86
239
98
p
(30,0%)
(17,3%)
(48,2%)
(19,8%)
< 0,001
< 0,001
< 0,001
NS
58 (10,0%)
64 (12,9%)
NS
10 (1,7%)
5 (1,0%)
NS
12 (2,1%)
2 (0,4%)
< 0,001
10 (1,7%)
10 (1,7%)
53 (9,1%)
1 (0,2%)
15 (3,0%)
64 (12,9%)
NS
NS
NS
FC: frecuencia cardíaca; PA: presión arterial.
00
Mes 6
so máximo del segmento ST. Aunque el incremento
en el tiempo hasta el descenso del ST de 1 mm es escaso, la duración total de la prueba sí se ha incrementado de forma significativa (50 segundos). Hallazgos similares han sido observados por otros autores
en pacientes con EAC 8,19,20. De forma coherente con
esto, se han modificado los motivos de suspensión de
la prueba de esfuerzo, de manera que hay una disminución significativa de la frecuencia con la que el descenso del ST y el dolor anginoso obligan a suspender
la misma, mientras que la fatiga, por el contrario, se
incrementa como motivo de suspensión de la prueba.
La valoración de la respuesta clínica demuestra una
reducción significativa del uso de nitroglicerina y del
número de episodios de angina con la asociación de
trimetazidina al tratamiento, en concordancia con lo
que ha sido observado en otros estudios 19,20. La valoración subjetiva de la respuesta clínica realizada por
los investigadores y por los pacientes es concordante
con estos resultados y demuestra una clara mejoría
clínica de los pacientes con una excelente tolerancia.
Se observa una disminución del doble producto basal,
aunque en cifras clínicamente poco relevantes, como
corresponde al uso de un fármaco sin efectos hemodinámicos significativos. También se observa una disminución del doble producto máximo durante la prueba de esfuerzo, lo que puede indicar una disminución
de la isquemia y de la elevación de la presión arterial
que ésta produce por el dolor y la ansiedad; esto puede ser concordante con el hecho de que la elevación de
la presión arterial y la angina sean un motivo menos
frecuente de suspensión de la prueba.
Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar,
no se ha realizado una selección aleatoria de los médicos ni de los pacientes, por lo que esta información
no puede ser extrapolada a toda la población de pacientes españoles con DM tipo 2. No obstante, sí
constituye una amplia muestra de la población diabética española con EAC que está siendo tratada por los
cardiólogos. Se trata de un estudio abierto, sin asignación aleatoria ni grupo control, lo que puede intro-
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ducir sesgos importantes. El hecho de que no sólo se
hayan valorado aspectos clínicos, como la angina y el
consumo de nitroglicerina, sino también parámetros
de eficacia más objetivos como la respuesta a la prueba de esfuerzo, y que todos ellos sean concordantes,
sugiere que los resultados son válidos y reflejan la respuesta real al tratamiento con trimetazidina en este tipo de pacientes. Por último, no puede descartarse
que un efecto de acostumbramiento a la repetición de
la prueba de esfuerzo pueda haber desempeñado cierto papel en la mejoría observada en la segunda prueba de esfuerzo.
En resumen, este estudio sugiere que la trimetazidina,
un fármaco antisquémico con acción metabólica y sin
efecto hemodinámico, reduce de forma significativa la
clínica anginosa y la respuesta isquémica a la prueba
de esfuerzo sin producir efectos secundarios significativos cuando se asocia al tratamiento médico habitual
de los pacientes con DM tipo 2 y EAC.
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