relaciones dosis-respuesta

Dr. A.J. WALS ZURITA
12 Diciembre 2012
RELACIONES DOSIS-RESPUESTA
Siguen existiendo dificultades
para demostrar una relación
entre la dosis y el control local.
CURVAS DOSIS RESPUESTA
Radiation dose-response curves are of fundamental
importance both in practical radiotherapy and as the
basis of more theoretical considerations concerning
the potential benefit to be gained from modified
dose-fractionation schedules or of the effects of
dosimetric and biological variability.
Quantifying the position and steepness of radiation dose-response curves.
Bentzen SM, Tucker SL.
Danish Cancer Society, Department of Experimental Clinical Oncology, Aarhus, Denmark.
Int J Radiat Biol. 1997 May;71(5):531-42.
DEFINICIONES
Dosis Respuesta
Relación entre una dosis
absorbida física y la respuesta
biológica resultante
Resultado Final
Evento específico que puede o
no puede ocurrir en un tiempo
dado tras la irradiación
DOSIS RESPUESTA
？
？
？
Control Tumoral Local
Toxicidad a Tejidos Sanos
Segundos Tumores
Hay que definir las relaciones entre una dosis dada
y cada RESULTADO relevante
Modelos Matemáticos
PRIMER ANÁLISIS MODERNO
DEL ÍNDICE TERAPÉUTICO
HOLTHUSEN 1936
P+ [probabilidad de Curación sin complicaciones]
Dosis Optima Clínica = max P+
DATOS EMPIRICOS
Holthusen, Strahlentherapie 57:254-268, 1936
historia
Fischer and Moulder (primera referencia. Estad Poisson)
1975
Brahme. (Concepto de Gradiente Normalizado γ)
1984
Bentzen
1992
Bentzen and Tucker
1997
Chappell and Fowler
1994
Hendry and Moore
1985
Khalil et al
1997
Suwinski and Withers
1998
Lind et al
2001
Turesson
1991
Kallman et al
1992
Yaes
1995
Solo se estudió la respuesta tumoral (TCP)
sobre la teoría de la Diana Celular Múltiple e Impacto Único
historia
Los modelos derivados en base a los principios
biológicos pueden ajustar muy bien los datos clínicos
pero los parámetros utilizados en el ajuste no
necesariamente representan la realidad biológica
Yaes 1999; Stavrev et al 2001
Modelos Biológicos Empíricos
recuerdo histórico
Probit Model ( Lyman 1985)
Derivado de datos de Dosis Tolerancia para distintos
volúmenes de órganos
Logit Model (Schulthiess 1983)
Derivado de datos de Dosis Tolerancia y el Gradiente
de la función Dosis-Respuesta (γ)
recuerdo histórico
Modelos Biológicos Empíricos
Modelos Biológicos teóricos
recuerdo histórico
Poisson / LQ Model
Uno de los más usados en radioterapia
Kallman-k model
Kallman-s model
Modelos Matemáticos
¿cual usar?
Lo más frecuente
Poisson / LQ Model
Logit Model
Probit Model ( Lyman 1985)
TUMORES
T. NORMALES
Pendiente de la Curva Dosis Respuesta
Brahme, 1984, Bentzen and Tucker 1997
ΔD
ΔP = γ .
D
γn
1% variación en la dosis
incrementa la respuesta en un γ%
ΔD
Como Declarar gamma (γ)
En el nivel de Respuesta donde la curva
logra su máxima pendiente
37% del Nivel de Respuesta para el Modelo Poisson
Tumores
50% del Nivel de Respuesta para el Modelo Logístico
Tejidos Normales
Variación de la Curva Dosis Respuesta según γ
P
γ=3
γ=2
γ=4
γ=1
γ=5
modelo logístico
Dosis
Un ejemplo
Incrementar la Dosis Total de 66 Gy a 70 Gy
en un esquema con fracciones de 2 Gy
Incremento de Dosis=6%
γ = 1.8
ΔD
4
ΔR = γ 50 ⋅
⋅100 = 1.8 ⋅ .100 = 10.90
D
66
La mejora en el control local sería del 10.9%
Un ejemplo
Incremento de Dosis=6%
γ
X
γ = 1.8 =10.8%
es un Multiplicador que convierte
un cambio relativo en la dosis en un cambio
en la probabilidad de respuesta
Variación de γ según el nivel de Respuesta
Basic Clinical Radiobiology. 4º ed. M. Joiner and A. van der Kogel.2009
Estimación clínica de Gamma
Dosis/fracción fija
Tumores
Bentzen 1994
Double Trouble
los puntos calientes no solo reciben una mayor Dosis Total,
sino también una mayor Dosis por Fracción
Formula de Withers
d + (α / β )
EQD2 = D ⋅
2 + (α / β )
(α / β ) + 2 ⋅ dr
γN =γd ⋅
(α / β ) + dr
Double Trouble
(α / β ) + 2 ⋅ dr
γN =γd ⋅
(α / β ) + dr
ϒN > ϒd siempre
ϒN ⇒2.ϒd → dr ⇑
ϒN ⇒ϒd → dr ⇓
en general γtumor <γTej.Norm
LA VENTANA TERAPÉUTICA
LA VENTANA TERAPÉUTICA
UTCP = TCP ⋅ ∏ (1 − ω i ⋅ NTCPi )
i
EXPRESIONES PARA D50 y γ50
Phys Med Biol. 2002 Oct 21;47(20):3591-604.
Derivation of the expressions for gamma50 and D50 for different individual TCP and NTCP models.
Stavreva N, Stavrev P, Warkentin B, Fallone BG.
PROBLEMAS PARA LA ESTIMACIÓN DE LA CURVA
Dosis-Respuesta
CLÍNICOS
DOSIMÉTRICOS
ESTADÍSTICOS
PROBLEMAS CLÍNICOS
PARA LA ESTIMACIÓN DE LA CURVA D-R
Análisis mediante métodos estadísticos actuariales
evaluación y gradación distinta según endpoints
Dosis Total recibida < Dosis Prescrita
Definir ‘reacción normal’ y ‘reacción excesiva’
Establecer Sistema de puntuación
RTOG/EORTC;
LENT-SOMA
CTCAE v3
WHO
NECESIDAD DE MEDIR Y REGISTRAR LA TOXICIDAD
http://www.christie.nhs.uk/pro/depts/clinonc/lent_soma/default.aspx
NECESIDAD DE MEDIR Y REGISTRAR LA TOXICIDAD
Proporcionar al paciente información adecuada
de las complicaciones asociadas al TTO
http://www.christie.nhs.uk/pro/depts/clinonc/lent_soma/default.aspx
NECESIDAD DE MEDIR Y REGISTRAR LA TOXICIDAD
Proporcionar al paciente información adecuada
de las complicaciones asociadas al TTO
Facilitar el manejo apropiado
http://www.christie.nhs.uk/pro/depts/clinonc/lent_soma/default.aspx
NECESIDAD DE MEDIR Y REGISTRAR LA TOXICIDAD
Proporcionar al paciente información adecuada
de las complicaciones asociadas al TTO
Facilitar el manejo apropiado
Mejorar el apoyo multidisciplinario
http://www.christie.nhs.uk/pro/depts/clinonc/lent_soma/default.aspx
NECESIDAD DE MEDIR Y REGISTRAR LA TOXICIDAD
Proporcionar al paciente información adecuada
de las complicaciones asociadas al TTO
Facilitar el manejo apropiado
Mejorar el apoyo multidisciplinario
Permitir la modificación en el régimen de TTO
http://www.christie.nhs.uk/pro/depts/clinonc/lent_soma/default.aspx
NECESIDAD DE MEDIR Y REGISTRAR LA TOXICIDAD
Proporcionar al paciente información adecuada
de las complicaciones asociadas al TTO
Facilitar el manejo apropiado
Mejorar el apoyo multidisciplinario
Permitir la modificación en el régimen de TTO
Facilitar el desarrollo de Test Predictivos
http://www.christie.nhs.uk/pro/depts/clinonc/lent_soma/default.aspx
PROBLEMAS DOSIMÉTRICOS
PARA LA ESTIMACIÓN DE LA CURVA D-R
IMPLICAN UNA DESCRIPCIÓN
DETALLADA DEL TRATAMIENTO UNA
GARANTÍA DE CALIDAD DE LOS
PROCEDIMIENTOS EMPLEADOS
SE REQUIERE UNA EVALUACIÓN APROPIADA DE
PUNTOS DE REFERENCIA DOSIMÉTRICOS DE
RELEVANCIA BIOLÓGICA
PROBLEMAS DOSIMÉTRICOS
PARA LA ESTIMACIÓN DE LA CURVA D-R
Dosis prescrita no representa la dosis
absorbida por los tejidos normales y órganos
La distribución de dosis en tejidos normales a
menudo son altamente NO uniformes con las
modernas técnicas (IMRT)
PROBLEMAS DOSIMÉTRICOS
PARA LA ESTIMACIÓN DE LA CURVA D-R
Dosis prescrita no representa la dosis
absorbida por los tejidos normales y órganos
La distribución de dosis en tejidos normales a
menudo son altamente NO uniformes con las
modernas técnicas (IMRT)
CONVERSIÓN A DOSIS EQUIVALENTE
PROBLEMAS ESTADÍSTICOS
PARA LA ESTIMACIÓN DE LA CURVA D-R
Elección de un método estadístico valido y apropiado
Especificar los test y limites de confianza de los parámetros estimados
reflejar la potencia estadística
los métodos para la cuantificación fiable de los efectos de
los tejidos normales se han convertido en un elemento clave
para avanzar en el tratamiento del cáncer
Semin Radiat Oncol. 2003 Jul;13(3):189-202.
Normal tissue effects: reporting and analysis.
Bentzen SM, Dörr W, Anscher MS, Denham JW, Hauer-Jensen M, Marks LB, Williams J.
Implicaciones Clínicas de Gamma
Multiplicador para convertir
las incertidumbres de Dosis
en Incertidumbres en Respuesta
Importante en el Diseño de Ensayos Clínicos
Un factor crucial en el cálculo del tamaño de un Ensayo es la pendiente de la curva dosis-respuesta tanto para
los tumores y los tejidos normales......
Radiother Oncol. 1994 Jul;32(1):1-11.
Radiobiological considerations in the design of clinical trials.
Bentzen SM.
Implicaciones Clínicas de Gamma
Variabilidad de los parámetros biológicos entre pacientes
HOMOGENEO
HETEROGENEO
Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 41, No. 3, pp. 689–699, 1998
Implicaciones Clínicas de Gamma
Variabilidad de los parámetros biológicos entre pacientes
Respondedores Sensibles
Respondedores Normales
Se puede incrementar la dosis en 3.1 Gy sin incrementar la toxicidad, al excluir a
los pacientes Respondedores Sensibles
Bentzen. Radiotherapy and Oncology 43 (1997) 121-131
Implicaciones Clínicas de Gamma
Variabilidad de los parámetros biológicos entre pacientes
Respondedores Sensibles
Respondedores Normales
Se puede incrementar la dosis en 3.1 Gy sin incrementar la toxicidad, al excluir a
los pacientes Respondedores Sensibles
Bentzen. Radiotherapy and Oncology 43 (1997) 121-131
Implicaciones Clínicas de Gamma
Nivel aceptado de complicación=5%
Escalada de Dosis 10%
es posible si:
Bentzen. Radiotherapy and Oncology 43 (1997) 121-131
Implicaciones Clínicas de Gamma
Nivel aceptado de complicación=5%
Escalada de Dosis 10%
es posible si:
Se retiran el 9% de pts
Sensibles para γ=2
Bentzen. Radiotherapy and Oncology 43 (1997) 121-131
Implicaciones Clínicas de Gamma
Nivel aceptado de complicación=5%
Escalada de Dosis 10%
es posible si:
Se retiran el 9% de pts
Sensibles para γ=2
Se retiran el 27% de
pts Sensibles para γ=4
Bentzen. Radiotherapy and Oncology 43 (1997) 121-131
MODELOS PROBABILIDAD COMPLICACION TEJIDO SANO
Lyman JT. Complication probability as assessed from dose-volume
histograms. Radiat Res Suppl. 1985;8:S13-9
¡requisito: irradiación uniforme!
Burman, C., Kutcher, G. J., Emami, B., and Goitein, M. ‘Fitting of normal tissue tolerance data to an analytic function.’
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 21, pp. 123-135 (1991).
En tratamientos de radioterapia la
distribución de dosis en un órgano
es siempre
NO UNIFORME
Paso de Distribución de Dosis No Homogenea
a
Dosis Uniforme Equivalente
REDUCCIÓN DE DVH
Obtención de
parámetro monodimensional
CALCULO DE NTCP
REDUCCIÓN DE DVH
Lyman (5)
Interpolación lineal
V(1); Di
Kutcher (3)
Volumen Efectivo
V(eff); Dmax
Kutcher GJ, Burman C .Calculation of complication probability factors for non-uniform normal tissue
irradiation: the effective volume method. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Jun;16(6):1623-30.
Lyman-Kutcher-Burman (LKB) model
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991 May 15;21(1):137-46.
Histogram reduction method for calculating complication probabilities for three-dimensional
treatment planning evaluations.
Kutcher GJ, Burman C, Brewster L, Goitein M, Mohan R.
Este método asume que cada volumen fraccional
seguirá la mismas relaciones dosis-volumen que
todo el órgano
Problema de los modelos
Se basan en el análisis de HDV
NO TIENEN EN CUENTA LA
DISTRIBUCIÓN ESPACIAL
DE LA DOSIS EN EL OAR
Bradley et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 November 15; 69(4): 985–992
A Nomogram to Predict Radiation Pneumonitis, Derived from a
Combined Analysis of RTOG 9311 and Institutional Data
Bradley et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 November 15; 69(4): 985–992
RP risk = logistic fn{ − 1.5 + (0.11 × MLD) − (2.8 × GTV−SI position)}
A Nomogram to Predict Radiation Pneumonitis, Derived from a
Combined Analysis of RTOG 9311 and Institutional Data
Bradley et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 November 15; 69(4): 985–992
RP risk = logistic fn{ − 1.5 + (0.11 × MLD) − (2.8 × GTV−SI position)}
RESUMEN.1
La probabilidad de un efecto va de 0 a 100%
no hay dosis tolerancia ni dosis tumoricida
la pendiente de la curva dosis-respuesta se puede
cuantificar mediante el valor de γn
RESUMEN.2
los valores de γ50 (2-6) para endpoint de tejidos respuesta lenta
son mayores que los valores de γ50 (1.5-2.5)
para tumores escamosos
El doble Problema
γN es mayor que γd
RESUMEN.3
La heterogeneidad dosimétrica y biológica hacen la Curva
Dosis-Respuesta más baja
Los Modelos de NTCP’s no están validados clínicamente y
no deben ser usados para la toma de decisiones clínicas