FÁRMACOS EMPLEADOS EN EL

FÁRMACOS EMPLEADOS EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA
Dra. Idania Maradei de Irastorza
Dra. Nelly del Valle Lugo de Vallín
Dr. Carmine Pascuzzo Lima
Introducción La farmacoterapia del asma ha constituido por mucho tiempo uno de
los campos en que los avances habían estado restringidos más a variaciones sobre
los grupos clásicos de agentes disponibles que a la generación de nuevas
alternativas; sin embargo, esta situación está cambiando rápidamente, con la
introducción de nuevos grupos farmacológicos y la promesa de que otros lo
seguirán en breve. Así, nunca había sido tan necesaria la actualización en un
campo como éste. Por lo tanto, en el presente capítulo se explican los aspectos
principales de la farmacología de las drogas para el tratamiento del asma,
incluyendo una sucinta descripción de las nuevas alternativas de las que se
dispone.
Otros aspectos relacionados con el asma pueden hallarse en el siguiente vínculo:
http://www.cica.es/~samfyc-gr/guia_ind.htm.
CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS USADOS EN EL TRATAMIENTO
DEL ASMA La fisiopatología del asma implica dos eventos principales: la
constricción bronquial y la inflamación; por ello, se plantea una clasificación de las
drogas usadas en su tratamiento, según su acción farmacológica predominante:
ACCIÓN
ACCIÓN
ACCIÓN MIXTA:
FUNDAMENTALMENTE
FUNDAMENTALMENTE
BRONCODILATADORA:
ANTIINFLAMATORIA:
Agonistas beta-2 adrenérgicos Glucocorticoides
Antagonistas del Receptor de
Antagonistas muscarínicos
Inhibidores de la degranulación Cisteinil-Leucotrienos
Antagonistas de los receptores de las células cebadas
Inhibidores de la 5de adenosina
Lipooxigenasa
Nuevos Agentes
FARMACOLOGÍA DE LOS AGENTES EMPLEADOS EN EL TRATAMIENTO
DEL ASMA I. Fármacos de Acción Fundamentalmente Broncodilatadora: Los
fármacos broncodilatadores, son capaces de relajar el músculo liso de las vías
aéreas. Su uso clínico se basa en los supuestos de que en la patología a tratar el
componente motor o broncoconstricción tiene un papel significativo y de que este
fenómeno es de naturaleza reversible e influenciable por fármacos relajantes.
En el manejo del asma, los agentes broncodilatadores son importantes
medicaciones auxiliares para el control de síntomas agudos o de exacerbaciones.
Se cuenta con tres grupos de fármacos de acción fundamentalmente
broncodilatadora: los agonistas del receptor Beta2 adrenérgico, los antagonistas del
receptor colinérgico muscarínico y los antagonistas del receptor de adenosina.
Agonistas Beta-2 Adrenérgicos
Los agonistas selectivos de los adrenoceptores beta-2 son los simpaticomiméticos
de elección para el tratamiento del asma en la actualidad. La activación de estos
receptores produce:
- Broncodilatación.
- Vasodilatación.
- Inhibición de la liberación de mediadores por el mastocito.
- Aumento del aclaramiento mucociliar.
- Inhibición de la liberación de neurotransmisores constrictores (acetilcolina).
En el sujeto sano, el bloqueo beta no modifica sustancialmente el tono bronquial,
pero provoca broncoconstricción en el asmático, lo que indica que en estos
individuos existe una activación tónica de los adrenorecepores beta, necesaria para
mantener un bajo nivel de resistencia al flujo aéreo. Todas estas consideraciones
ponen de relieve el papel esencial de los agonistas de los receptores Beta-2 en el
tratamiento de los procesos broncoobstructivos especialmente en el Asma
bronquial.
Mecanismo de Acción:
El mecanismo de acción de los agonistas beta ha sido estudiado con gran detalle.
La activación de los tres subtipos de receptores (Beta1, Beta2 y Beta3) promueve
la activación de la proteína Gs (estimulante del acoplamiento), la cual va a
estimular la activación de la enzima adenilciclasa, conduciendo a la disociación de
la subunidad a cargado con GTP. Esta subunidad as activa de manera directa la
adenilciclasa, dando como resultado un aumento en la velocidad de síntesis del
AMPc a partir del ATP. Este incremento en el AMPc acelera la inactivación de las
cinasas tipo A de las cadenas ligeras de miosina (MLCK) y facilita la expulsión de
calcio de la célula y/o su secuestro en el retículo sarcoplásmico lo que conlleva a la
relajación en el músculo liso.
La acción mejor caracterizada de los agonistas de los adrenoreceptores de las vías
respiratorias es la relajación del músculo liso de las mismas con la
broncodilatación resultante. En general, la estimulación de los receptores beta-2,
relaja la musculatura lisa de las vías respiratorias, inhibe la liberación de
mediadores broncoconstrictores a partir de las células cebadas y también puede
aumentar el transporte mucociliar, incrementando la actividad de los cilios o
modificando la composición de las secreciones mucosas.
Farmacocinética:
Estos agentes son eficaces inhalados, por vía oral y parenteral, con un tiempo de
acción que depende de la vía utilizada. Las vías más comunes son las siguientes:
- Inhalatoria: de elección para la administración de estos agentes. Existen diversos
tipos de dispositivos, incluyendo los inhaladores de dosis medida y los
nebulizadores. En teoría, este procedimiento debe generar una alta concentración
local en los pulmones, con poca difusión sistémica, una respuesta terapéutica muy
rápida (minutos), y debe mejorar en grado notable la proporción terapéutica, al
llevar al mínimo los efectos adversos a nivel general. Es de destacar que al usar
esta vía, incluso en circunstancias ideales, se asienta en los pulmones sólo una
pequeña fracción de la droga en aerosol (2 - 10%), el resto se deglute. Por eso, para
una producción mínima de efectos sistémicos, un medicamento en aerosol debe
absorberse muy poco en las vías gastrointestinales o ser inactivado rápidamente en
su primer paso por el hígado. El tratamiento satisfactorio con aerosol requiere que
cada paciente domine la técnica de administración de la droga.
- Oral: La administración oral de estas sustancias para obtener broncodilatación
tiene mayor riesgo de producir efectos adversos. Hay dos situaciones en que se
usan a menudo los agonistas beta-2 orales: En primer lugar, en niños menores de 5
años, que no pueden manipular los inhaladores de dosis medidas y que presentan
sibilancias ocasionales, en casos de infecciones virales de las vías respiratorias,
toleran de manera adecuada y se benefician de ciclos breves de albuterol en jarabe;
en segundo término, en algunos individuos con exacerbaciones asmáticas graves,
cualquier aerosol introducido por inhalador de dosis medida o por nebulizador,
puede irritar y empeorar la tos y el broncoespasmo, por lo que la ingestión de
agonistas adrenérgicos beta2 puede ser eficaz. Sin embargo, en los adultos es
mayor la frecuencia de efectos sistémicos adversos con los fármacos orales que en
los niños.
- Parenteral: Solo debe reservarse para las emergencias. De los agonistas beta-2
selectivos, sólo la terbutalina está disponible para inyección subcutánea, por lo que
en ocasiones pueden utilizarse simpaticomiméticos no selectivos como adrenalina,
efedrina o isoproterenol.
Representantes:
Albuterol (Salbutamol): agente de relativa selectividad beta2. Se administra por
inhalación o por vía oral. Inhalado, produce broncodilatación importante en plazo
de 15 minutos y sus efectos son demostrables hasta por 3 o 4 horas. Por vía oral, su
acción puede persistir hasta por 8 horas
Fenoterol: Por inhalación inicia su actividad pronto y su efecto broncodilatador
dura aproximadamente 2-3 horas. También se ha utilizado ampliamente para
demorar o evitar el parto prematuro.
Salmeterol - Formoterol: representantes de una nueva generación de agonistas
beta-2 altamente selectivos de acción prolongada, habiendo sido desarrollados para
un aumento en el tiempo de acción (12 horas o más). Más que a resistencia al
metabolismo, su mayor tiempo de acción se debe a una alta solubilidad en lípidos,
que les permite disolverse en la membrana de la célula del músculo liso en grandes
concentraciones.
Reacciones Adversas:
El efecto adverso más frecuente de los agonistas beta-2 adrenérgicos es el temblor
del músculo estriado, aunque a este efecto por lo general se desarrolla tolerancia,
no se sabe si por desensibilización de los receptores beta-2 del músculo estriado o
adaptación dentro del SNC. Este efecto adverso se puede minimizar si las dosis a
utilizar se incrementan progresivamente conforme se desarrolla la tolerancia.
La taquicardia es un efecto adverso frecuente de estos agentes, sobre todo al
administrarse parenteralmente. Ocurre estimulación de la frecuencia cardíaca
primordialmente a través de los receptores β1 y quizás por una participación menor
de efectos reflejos secundarios a vasodilatación mediada por activación de los
receptores beta-2 vasculares. Durante una crisis asmática grave, la frecuencia
cardíaca puede disminuir durante el tratamiento con un agonista B-adrenérgico, al
parecer por mejoría de la función pulmonar, con reducción consecutiva de la
estimulación simpática endógena. Otros posibles efectos cardiovasculares incluyen
la elevación de la presión arterial (posibilidad de hemorragia cerebral o edema
pulmonar) y el aumento del trabajo cardíaco (posibilidad de crisis anginosas o
infarto del miocardio). Estos efectos adversos cardiovasculares se deben
primordialmente a estimulación de los receptores a1 y b1 adrenérgicos y pueden
magnificarse en sujetos que reciben inhibidores de la MAO o antidepresivos
tricíclicos.
La presión arterial de oxígeno, puede disminuir cuando se inicia el tratamiento en
pacientes con exacerbación aguda de asma, por dilatación vascular pulmonar
inducida por los fármacos con desbalance ventilación / perfusión. Este efecto suele
ser pequeño y transitorio, se administra oxígeno si es necesario.
Cuando estos fármacos se dan por vía parenteral, pueden incrementar también las
concentraciones de glucosa, lactato y ácidos grasos libres en plasma, y disminuir
las de potasio, lo que puede tener importancia especial en pacientes cardiópatas, en
particular los que toman digitálicos y diuréticos. En algunos pacientes diabéticos la
hiperglicemia empeora al utilizar estas drogas, por lo que puede requerirse de dosis
mayores de insulina.
Con relación al SNC, puede presentarse sensación de inquietud, aprensión,
ansiedad, irritabilidad e insomnio.
Los resultados de diversos estudios epidemiológicos sugieren una posible relación
adversa entre el empleo prolongado de agonistas beta adrenérgicos y la muerte o el
peligro grave de ésta, a causa del asma. Por esta razón, cuando se requiera el
empleo regular de estos fármacos durante períodos prolongados, debe considerarse
con seriedad proporcionar tratamiento adicional o alternativo, como
coricosteroides por inhalación.
En general, los agonistas de los receptores beta-2 adrenérgicos son
broncodilatadores seguros y eficaces cuando se administran adecuadamente,
especialmente por vía inhalatoria.
Tolerancia: Se ha estudiado con amplitud la tolerancia a los efectos de los
agonistas beta adrenérgicos, tanto in vitro como in vivo. La administración
prolongada de estos fármacos, genera regulación decreciente de los receptores beta
en algunos tejidos y disminución de las reacciones farmacológicas. Algunos
estudios han demostrado solo una leve tolerancia en la respuesta del músculo liso
de las vías respiratorias a la estimulación beta, después de tratamientos
prolongados con agonistas beta. Otros estudios, evidencian pruebas de que el
empleo regular de agonistas beta2 selectivos, puede producir incremento en la
hiperreactividad bronquial y deterioro en el control de la enfermedad.
Aparentemente, la tolerancia no representa un problema clínico mayor, ya que su
importancia es mínima en la mayoría de los asmáticos que no exceden la
dosificación recomendada de agonistas beta adrenérgicos durante períodos
prolongados.
Antagonistas Muscarínicos
Los Antagonistas Muscarínicos, también llamados Anticolinérgicos, son fármacos
que bloquean competitivamente la acción de la acetilcolina liberada en las
terminaciones que llegan a la musculatura lisa bronquial.
Su eficacia terapéutica dependerá de hasta que punto el reflejo colinérgico
bronconstrictor sea contribuyente al broncoespasmo total del cuadro clínico
presente y al parecer la participación de las vías parasimpáticas en las respuestas
broncoespásticas varía entre las personas; por lo demás, se debe recordar que en el
asma, un componente broncoconstrictor fundamental es la liberación de
mediadores frente a los cuales los anticolinérgicos son ineficaces.
Tiempo atrás, el tratamiento con anticolinérgicos (particularmente con la droga
prototipo, la atropina), constituyó la piedra angular del tratamiento del asma; no
obstante, por su limitada eficacia clínica, en la actualidad sólo se usan en
combinaciones con los beta-2 agonistas.
Actualmente, el tratamiento anticolinérgico de la patología respiratoria se ha
renovado, en gran parte debido a un mejor conocimiento del papel de las vías
parasimpáticas en el broncoespasmo de algunos pacientes asmáticos y a la
introducción del bromuro de ipratropio un compuesto anticolinérgico cuaternario,
que posee mejores propiedades farmacológicas que los fármacos previos y al cual
se hará referencia especial en los siguientes párrafos.
Mecanismo de Acción:
Los fármacos anticolinérgicos son capaces de inhibir de una manera competitiva el
efecto de la acetilcolina endógena en los receptores muscarínicos. En las vías
respiratorias, la acetilcolina es liberada a partir de terminaciones eferentes de los
nervios vagos y los antagonistas muscarínicos pueden bloquear de manera eficaz la
contracción del músculo liso de las vías respiratorias y el aumento en la secreción
de moco que se presenta en respuesta a la actividad vagal.
Farmacocinética:
Por ser un derivado cuaternario de la atropina, la absorción del bromuro de
ipratropio está severamente limitada y errática cuando es administrado por vía oral.
No puede penetrar con facilidad las membranas biológicas, por ejemplo:
conjuntiva, barrera hematoencefálica, etcétera. Por lo anterior, sólo se administra
por vía inhalatoria, donde ejerce un efecto broncoselectivo: sus acciones se
confinan casi por completo a la boca y las vías respiratorias. Menos del uno por
ciento de la droga administrada es capaz de atravesar el epitelio bronquial y los
niveles sanguíneos alcanzados son casi imperceptibles. La escasa proporción
absorbida desaparece del plasma con una vida media de unas tres horas. Se elimina
por las heces. Después de la inhalación, suelen desarrollarse reacciones máximas
en un plazo de unos 30 a 90 minutos, pudiendo persistir los efectos importantes
durante más de cuatro horas. Como se ha mencionado con anterioridad, su uso
clínico está limitado a combinaciones con fármacos agonistas beta-2 selectivos.
Reacciones Adversas:
Están dadas por su acción bloqueante muscarínica, por lo que causa efectos
adversos atropino-similares: taquicardia, xerostomía, visión borrosa, constipación,
retención urinaria, etc. Debe destacarse, sin embargo, que estos efectos adversos se
presentan con muy poca frecuencia y/o intensidad, toda vez que la absorción de
este agente es muy limitada.
Representantes:
Aparte del bromuro de ipratropio, en la actualidad se dispone de un representante
alternativo que es el bromuro de oxitropio. Debe destacarse que este fármaco, no
obstante el haberse demostrado ya su efectividad en diversos ensayos clínicos, no
parece presentar diferencias farmacológicas de importancia respecto al bromuro de
ipratropio y no posee aún indicaciones clínicas específicas.
Antagonistas de los Receptores de Adenosina
Se ha demostrado que la Adenosina ocasiona la contracción del músculo liso de las
vías respiratorias y estimula la liberación de histamina a partir de las células
presentes en el pulmón. Estos efectos pueden ser antagonizados por diversos
fármacos derivados de las xantinas, en especial por la teofilina, una metilxantina, la
cual bloquea los receptores de la adenosina en la superficie celular.
Desde el punto de vista terapéutico, solo la teofilina y sus sales (aminofilina y
oxtrifilina) son usadas como broncodilatadores, por lo que las consideraciones que
siguen a continuación se refieren particularmente a la teofilina.
Mecanismo de Acción:
Aparte del bloqueo de los receptores de adenosina, que actualmente se considera
como el mecanismo fundamental de su acción, se han propuesto otros factores que
pueden ayudar a explicar los efectos fisiológicos y farmacológicos de la teofilina,
entre los cuales se tienen:
- Inhibición de la fosfodiesterasa.
- Efectos directos en la concentración de calcio intracelular, a través de la
modificación de los mecanismos de secuestro intracelular y extrusión de calcio, sin
que existan resultados definitivos.
- Desacoplamiento del calcio intracelular con los elementos contráctiles del
músculo.
Durante muchos años se consideró que el principal mecanismo de acción de la
teofilina y compuestos relacionados era la inhibición de la enzima fosfodiesterasa,
lo cual permitía la acumulación del AMPc dentro de las células del músculo liso
bronquial; el incremento del AMPc intracelular causaría teóricamente
broncodilatación, vasodilatación e inhibición de la liberación de mediadores. Este
efecto pudo ser demostrado in vitro solamente a muy altas concentraciones; esto
llevó al convencimiento de que la probabilidad de que se logren concentraciones
suficientemente altas in vivo para inhibir sustancialmente a la enzima
fosfodiesterasa es muy baja. Por otra parte, varios derivados de la teofilina, con
potente acción inhibidora de la fosfodiesterasa resultan ser broncodilatadores poco
eficaces.
A pesar del acuerdo actual en adjudicar los efectos broncodilatadores de la
teofilina a su acción bloqueante de los receptores de adenosina, algunos derivados
xantínicos sin esa propiedad (por ejemplo, enprofilina) pueden ser más potentes
que la teofilina para inhibir la broncoconstricción en personas asmáticas.
Farmacocinética:
La teofilina es solo ligeramente soluble en agua, de manera que se ha administrado
con una diversidad se sales que contienen como base cantidades variables de
teofilina.
Las dos sales que se utilizan con mayor frecuencia son, la aminofilina, que
contiene 86% en peso de teofilina más etilenodiamina y se puede administrar por
vía intravenosa y la oxtrifilina, que contiene 64% en peso de teofilina más colina y
se administra por vía oral.
Se han mejorado las preparaciones de teofilina, por ejemplo, se tiene la teofilina
anhidra en forma microcristalizada en la cual el aumento en el área superficial,
facilita la solubilización para lograr una mayor y más rápida absorción oral.
Además, se dispone de preparados de liberación sostenida que pueden producir
concentraciones sanguíneas terapéuticas hasta por 12 horas. Estas preparaciones
permiten las ventajes de una administración menos frecuente (dos veces al día),
menor fluctuación de las concentraciones sanguíneas y en muchos casos, un
tratamiento más eficaz del broncoespasmo nocturno.
Los alimentos casi siempre hacen lenta la absorción de teofilina, pero no limitan su
magnitud. En el caso de los preparados de liberación sostenida, el alimento puede
disminuir la biodisponibilidad de la xantina presente en algunas preparaciones,
pero puede aumentar la de otras.
Las metilxantinas se distribuyen en todos los compartimientos corporales, cruzan
la placenta y pasan a la leche materna. Su volumen de distribución promedio de 0,5
l/Kg y a concentraciones terapéuticas se unen a proteínas plasmáticas en un 60%.
Se eliminan por metabolismo hepático principalmente; en la orina se expulsan sin
modificaciones menos del 15% y 5% de teofilina y cafeína administradas
respectivamente. Se observa una enorme variación interindividual, en la velocidad
de eliminación de la teofilina, por factores genéticos y ambientales.
En casi todos los pacientes, el medicamento se elimina por una cinética de primer
orden, dentro del margen terapéutico. Sin embargo, a concentraciones más altas, se
manifiesta una cinética de orden cero, lo cual retarda la disminución de las
concentraciones de teofilina hasta llegar a valores atóxicos.
Entre los valores que influyen en la velocidad de eliminación de la teofilina, y por
lo tanto en su vida media plasmática se tienen:
● La edad: en prematuros, recién nacidos y ancianos es muy lenta la excreción de
este agente, (lo que requiere disminuir la dosis) por lo que la vida media es mucho
mayor que en niños de 1 a 4 años y adolescentes hasta los 21 años, en donde la
vida media de la teofilina es mucho menor debido al aumento de la depuración de
esta metilxantina. Según la edad, la vida media de la teofilina varía de la siguiente
manera:
Grupo
T½
Prematuros:
20-36 horas
Recién nacidos:
14-58 horas
De un mes a un año: 5,6 horas
De uno a cinco años: 1,4-8 horas
Adultos:
8-9 horas
● La dieta: las personas que ingieren dietas pobres en hidratos de carbono y ricas
en proteínas, tienen acelerada la depuración de la teofilina por inducción de
enzimas hepáticas, de manera que se debe aumentar la dosis del fármaco en estos
pacientes. En el caso contrario, dietas pobres en proteínas y ricas en carbohidratos
al igual que en las personas que ingieren dietas ricas en metilxantinas la vida media
de este agente se prolonga, lo que significa que a estas personas se les deben
administrar dosis menores del fármaco.
● Uso concomitante de otros fármacos: La eliminación de la teofilina también es
influida por la presencia de otros fármacos. Por ejemplo, aumenta casi el doble la
excreción de la teofilina durante la administración de fármacos inductores del
metabolismo hepático (fenobarbital, fenitoína, etc.); fumar cigarrillos (más de 10 al
día) o consumir rifampicina, isoniacida o anticonceptivos orales, ocasiona
incrementos menores pero apreciables en la eliminación de dicho medicamento. A
diferencia de lo mencionado, la excreción de teofilina disminuye al proporcionar
cimetidina o algunos antibióticos macrólidos como la eritromicina o
troleandomicina, al igual que otros fármacos como el propanolol, el alopurinol, el
diltiacem y la ciprofloxacina. Los glucocorticoides no ejercen un efecto
significativo sobre la eliminación hepática de la teofilina.
● Patologías: La vida media de la teofilina puede estar muy aumentada en
pacientes con ciertas enfermedades, como cirrosis hepática, insuficiencia cardíaca
congestiva, congestión pulmonar aguda o alcoholismo. Se han llegado a observar
valores de vida media que pueden llegar a rebasar las 60 horas y por lo tanto, una
prolongación extrema de la acción de esta xantina.
Dada la gran variación interindividual en el metabolismo de la teofilina y debido a
que tanto su eficacia como su toxicidad dependen de la concentración plasmática,
la determinación de la teofilina presente en el plasma constituye una parte integral
de la terapia.
Usualmente la broncodilatación se logra con niveles plasmáticos de la droga entre
10 y 20 mg/ml, correlacionándose con una eficacia clínica óptima.
El siguiente esquema resume los factores principales que modifican los niveles
plasmáticos de la teofilina:
FACTORES QUE AFECTAN LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE TEOFILINA
INCREMENTAN
EDAD:
Prematuros
Recién nacidos
Ancianos
DIETA:
Rica en Carbohidratos
Rica en metilxantinas
Pobre en proteínas
FÁRMACOS:
Cimetidina
Eritromicina