ETONOGESTREL IMPLANON (Organon)

ETONOGESTREL
IMPLANON (Organon)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (G) TERAPIA GENITOURINARIA (INCL. HORMONAS SEXUALES)
- Grupo específico: G03AC. HORMONAS SEXUALES Y MODULADORES GENITALES.
Anticonceptivos hormonales sistémicos: Progestágenos.
INDICACIÓN AUTORIZADA
Anticoncepción.
ANTECEDENTES
La posibilidad de embarazo en las mujeres a lo largo de su ciclo menstrual es de unos de
cuatro días. En una pareja adulta fértil y sana que mantiene relaciones sexuales plenas
periódica y frecuentemente (1-4 veces por semana), y no protegidas por ningún método
anticonceptivo, la posibilidad de embarazo es del 90% a lo largo de un año, o lo que es lo
mismo, algo menos de un 8% durante un ciclo menstrual femenino. En cualquier caso, si se
considera que la vida fértil en la mujer tiene una duración media de 35 a 40 años, el período
considerado es tan amplio que, en el caso de considerar la utilización de métodos
anticonceptivos, las necesidades varían notablemente no sólo de forma interindividual, sino
también intraindividual.
La decisión de usar algún método anticonceptivo se fundamenta en criterios muy diversos,
que van desde la opción personal de no tener hijos, de no querer tener más descendencia o
de aplazar el embarazo hasta el momento adecuado. Además, es importante considerar la
posibilidad potencial de agravamiento de enfermedades para la madre, como la diabetes, la
epilepsia, la hipertensión o la insuficiencia cardíaca, entre otras. No menos trascendencia
tienen los riesgos potenciales de transmisión al niño de patologías eventualmente graves o
incluso mortales, como el SIDA u otras enfermedades infecciosas transmisibles, amén de
alteraciones genéticas heredables o inducidas por factores tales como la edad o el medio
ambiente.
Una vez tomada la decisión de evitar temporal o definitivamente el embarazo, es preciso
considerar otro conjunto de factores, entre los que destaca los siguientes:
- Frecuencia de las relaciones sexuales.
- Formación de parejas estables o relaciones sexuales esporádicas con parejas
diferentes. En el caso de las parejas estables, es importante conocer el nivel de
responsabilidad compartida de la pareja, para aceptar y colaborar en la aplicación de un
método determinado. Igualmente, debe considerarse los posibles efectos que sobre la
pareja podría tener un embarazo no esperado.
- Nivel de fertilidad congénita y dependiente de la edad.
- Nivel cultural suficiente para poder utilizar adecuadamente determinados métodos y
valorar las posibles complicaciones y manifestaciones orgánicas.
- Nivel de eficacia del método.
- Nivel de riesgo para la salud de cada uno de los diferentes métodos, en especial en lo
que se refiere a las contraindicaciones y precauciones especiales de uso.
- Nivel de disponibilidad del método. Es importante que el método anticonceptivo elegido
está al alcance de sus usuarios, tanto en lo que respecta a las complicaciones de uso,
como a su adquisición (distribución comercial y coste).
En general, los métodos utilizados en el momento del coito (diafragma, preservativo, etc)
son menos eficaces que los no relacionados (anticonceptivos hormonales, DIU, etc), dado
que en estos últimos la intervención personal es más sencilla. En términos globales, los
índices de fallo (embarazo no deseado) son inferiores al 1% para los métodos no
relacionados con el coito, y del 1-10% para los relacionados.
Además de los mencionados, existe otro conjunto de medidas anticonceptivas de bajo nivel
de eficiencia (presentan, en general, índices de embarazo por encima del 10% anual),
formado por los métodos denominados "costumbristas" (coitus interruptus, lavado o ducha
vaginal, lactancia natural), la planificación familiar "natural" (métodos del ritmo o de Ogino,
de la temperatura basal, del moco cervical, sintotérmico, etc).
Con todo, los anticonceptivos hormonales constituyen el método más universalmente
empleado para el control de la fertilidad, debido a su elevada eficacia, a la simplicidad de su
uso, a la no afectación de la relación sexual y algunos otros beneficios de carácter sanitario
y económico.
Existe un amplio abanico de preparaciones anticonceptivas hormonales:
• Combinaciones orales de estrógeno y progestágeno. Son los más ampliamente
utilizados. Están formados por la combinación de dosis fijas o variables de estrógeno
(casi siempre etinilestradiol) y progestágeno (levonorgestrel, gestodeno y desogestrel, en
España). Las combinaciones fijas se administran durante tres semanas (21 días),
aunque algunos envases incluyen comprimidos (inertes) para los otros 7 días del ciclo
menstrual. Con el uso de los llamados anticonceptivos "bifásicos" y aun más con los
"trifásicos", las dosis totales por ciclo son menores. Actúan inhibiendo la secreción de
FSH y LH, por consiguiente, inhiben la ovulación. Además, también tienen efectos sobre
la función endometrial, el moco cervical, etc.
• Progestágenos orales en dosis bajas. Su mecanismo anticonceptivo es complejo,
afectando al moco cervical y la función endometrial, entre otros. Presentan índices de
embarazos
ligeramente
superiores
a
los
anticonceptivos
mixtos
(estrógeno/progestágeno) y exigen un control posológico estricto. Se emplea en mujeres
en las que estén contraindicados los estrógenos.
• Progestágenos inyectables de depósito. Actúan esencialmente inhibiendo la ovulación.
Se administran en inyección IM cada 2-3 meses. Producen irregularidades menstruales e
incluso amenorrea, pero por otro lado presentan una elevada eficacia y son
relativamente seguros. Es un método especialmente recomendable para mujeres con
tendencias anémicas, así como en aquellas que estén sometidas a regímenes
antiepilépticos.
• Progestágenos en implantes subcutáneos. Algunos preparados de levonorgestrel
mantienen un efecto anticonceptivo de varios años. Presentan el riesgo de infección en
el lugar del implante, lo cual puede ser especialmente problemático en mujeres
diabéticas. Requiere la implantación por personal sanitario especializado.
• Progestágenos en implantes vaginales. Son anillos de silicona impregnados con
progestágenos (a veces con una combinación de estrógeno y progestágeno), que liberan
lentamente su contenido, asegurando una acción local sin efectos sistémicos marcados.
Su efecto se mantiene durante 3-6 meses. Requieren la implantación por personal
sanitario especializado.
• Progestágenos en dispositivos intrauterinos (DIU). Son muy eficaces como
anticonceptivos, particularmente en mujeres multíparas. Producen una marcada
reducción de la hemorragia menstrual, lo que les hace especialmente adecuados para
mujeres con menorragias importantes. Requieren la implantación por personal sanitario
especializado.
• Métodos postcoitales. Consisten en la administración oral de dosis relativamente
elevadas de estrógeno/progestágeno o de un progestágeno solo (levonorgestrel,
generalmente). Se utilizan en situaciones de emergencia, como la rotura de métodos
físicos (condón, etc) o en casos de violación, hasta tres días después de la relación
sexual, siendo precisa una segunda dosis 12 horas después. Tiene un índice
relativamente alto de fracasos (1-2%) y no se aconseja su utilización como
anticonceptivos de continuidad.
En general, los efectos adversos potencialmente graves de los anticonceptivos hormonales
son extremadamente infrecuentes, en especial con las preparaciones con menor dosis
("mini-píldoras"). Los efectos más leves suelen ser consecuencia de una mayor
susceptibilidad a uno de los dos componentes hormonales y, por consiguiente, pueden
corregirse reduciéndolo o incrementando el otro componente.
– Exceso estrogénico: Menorragia/dismenorrea, náuseas y vómitos, retención de fluidos,
tensión mamaria (puede deberse también a exceso de actividad progestagénica).
– Exceso progestagénico: Amenorrea, acné, seborrea, aumento de peso, depresión y/o
irritabilidad, reducción de la libido.
Entre los problemas potencialmente más graves, cabe citar a:
Hipertensión. El origen del efecto hipertensivo parece estar en el componente
estrogénico. En algunas mujeres se pueden alcanzar valores tensionales claramente
identificables como hipertensión, aunque raramente se manifiesta de forma rápida.
Tromboembolismo venoso. También directamente relacionado con la dosis de
estrógeno. Se trata de un fenómeno muy infrecuente, ya que se registra una media de 5
casos por 100.000 mujeres-año no usuarias de anticonceptivos. Esto quiere decir que un
0,005% de estas mujeres padecen procesos tromboembólicos venosos profundos. El uso de
anticonceptivos con noretisterona o levonorgestrel (progestágenos de "segunda
generación") incrementa en tres veces este riesgo (incidencia del 0,015%), e incluso
desogestrel o gestodeno (progestágenos de "tercera generación") incrementan el riesgo
doblemente que los anteriores (riesgo relativo de 6, con una incidencia del 0,03%).
Asimismo, la existencia previa de trombosis venosa profunda (TVP), obesidad, insuficiencia
venosa y cirugía mayor, incrementan este riesgo. Con todo, hay que tener en cuenta que el
riesgo relativo de tromboembolismo venoso en una mujer embarazada es de 12 (incidencia
del 0,06%).
Infarto de miocardio y accidente cerebrovascular agudo. Incrementan el riesgo pero
en asociación con otros factores, como tabaquismo, hiperlipidemia, hipertensión, historial
familiar, diabetes y edad superior a 35 años. Este tipo de riesgo aparece casi
exclusivamente en mujeres que estén utilizando activamente anticonceptivos, no en aquellas
que han dejado de usarlos.
Cáncer de mama. Existen dudas acerca del posible efecto de los anticonceptivos
hormonales sobre el desarrollo de cáncer de mama, especialmente en mujeres que los
utilizan durante largos períodos y que comenzaron a usarlos en edad temprana No se ha
establecido una relación causa-efecto definida. No parece que exista un exceso de riesgo en
el resto de las mujeres.
Cáncer de cérvix. Se ha observado un ligero incremento del riesgo, tanto de las formas
superficiales ("in situ") como invasivas. Se ignora si este exceso de riesgo puede estar
relacionado con los efectos hormonales o determinados hábitos sexuales. Este es uno de
los motivos por los que se recomienda un examen ginecológico periódico (citología incluida)
entre las mujeres usuarias continuas de anticonceptivos hormonales.
Trastornos hepáticos. Aunque sí se ha apreciado un sustancial incremento del riesgo
de adenocarcinomas hepáticos, no se ha podido establecer una relación causal con los
carcinomas hepatocelulares. En cualquier caso, el riesgo es, en términos absolutos,
excepcionalmente bajo. Al margen de los potenciales efectos cancerígenos, el componente
estrogénico de los anticonceptivos puede dar lugar a otras alteraciones hepáticas,
manifestadas esencialmente como elevaciones de los valores séricos de transaminasas. No
parece que sea preciso adoptar medidas preventivas especiales en este sentido, salvo en
pacientes con ictericia o colestasis.
Interacciones farmacológicas. Existe un buen número de medicamentos capaces de
interaccionar con los anticonceptivos hormonales en el sentido de reducir el efecto de estos
últimos, pudiendo conducir a embarazos no deseados. Entre estos medicamentos pueden
citarse a los antibióticos de medio o amplio espectro administrados por vía oral (ampicilinas,
macrólidos, tetraciclinas, etc), antiepilépticos, antifúngicos (ketoconazol y otros azólicos,
griseofulvina), antipsoriásicos (acitretina), antituberculosos (rifampicina y rifabutina),
antirretrovirales (ritonavir) e incluso altas dosis de ácido ascórbico (vitamina C).
Sin embargo, también los anticonceptivos hormonales han sido asociados 1 con ciertos
aspectos beneficiosos para la salud, no relacionados con su utilidad anticonceptiva (los
datos se refieren básicamente a las combinaciones estrógeno-progestágeno administradas
por vía oral):
- Prevención del cáncer de endometrio.
- Prevención del cáncer de ovario.
- Prevención de quistes ováricos.
- Prevención de la enfermedad fibroquística mamaria
- Regulación de la menstruación.
- Reducción de la enfermedad pélvica inflamatoria aguda
- Reducción de embarazos ectópicos.
- Reducción de dismenorrea y menorragia
- Tratamiento de la perimenopausia.
- Tratamiento del acné.
- Aumento de la densidad mineral ósea y prevención de las fracturas osteoporóticas
postmenopausicas.
ACCIÓN Y MECANISMO
El etonogestrel está contenido en un implante en forma de varilla flexible no
biodegradable, que se aplica subcutáneamente mediante una pequeña incisión en la cara
interna de la parte superior del brazo (preferiblemente, del no dominante, para reducir
riesgos de impactos).
La duración del efecto anticonceptivo en implante subcutáneo es de al menos tres años,
pasados los cuales (o antes, si la mujer así lo determina) deberá ser retirado, también por
personal experto en este tipo de procedimientos. Tanto la inserción como la retirada del
implante requiere apenas 3-5 minutos en la mayoría de los casos.
El etonogestrel es un potente progestágeno, que actúa como anticonceptivo
fundamentalmente inhibiendo la ovulación, al impedir el pico de LH en el medio del ciclo.
Aunque inicialmente suprime el desarrollo folicular y la producción de estradiol, la actividad
ovárica experimenta una paulatina recuperación al cabo de seis meses, con niveles de FSH
y estradiol prácticamente normales.
Los niveles endógenos de progesterona permanecen en un nivel subovulatorio durante más
de tres años.
También desarrolla otras acciones complementarias, como la modificación de las
características del moco cervical, que dificultan el paso de los espermatozoides.
ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO
El etonogestrel es metabolito activo del desogestrel,
estructuralmente relacionado con el norgestrel (el
levonorgestrel constituye el isómero activo de este
último),
progestágenos
estructuralmente
y
fisiológic amente muy próximos a la progesterona. El
etonogestrel presenta un efecto androgénico aun
menor que el levonorgestrel.
El etonogestrel liberado por el implante subcutáneo
permite alcanzar concentraciones séricas suficientes
para suprimir la ovulación al cabo de 8 horas desde
su aplicación, alcanzando el máximo sérico al cabo de
cuatro días (alrededor de 800 pg/ml). Los niveles
séricos estables (steady state) se sitúan al cabo de 46 meses (200 pg/ml).
Tras la retirada del implante, el etonogestrel no es detectado en sangre al cabo de una
semana.
1
Kraft Leonhardt K. 2001 Guide to contraception management. OB/GYN Special Edition 2001; 4: 17-22
EFICACIA CLÍNICA
La eficacia y seguridad clínicas han sido adecuadamente contrastadas en ensayos clínicos
aleatorizados. La experiencia clínica indica que el grado de eficacia es muy elevado, sin
haber registrado un solo embarazo en más de 70.000 ciclos de uso (13 ciclos/mujer/año), lo
que determina un índice de Pearl de 0 (0-0,2 con un intervalo de confianza del 95%).
Los datos clínicos disponibles indican que el 82% de las mujeres usuarias del implante lo
utilizaron durante al menos dos años. Los principales motivos para la retirada del implante
fueron la aparición de cambios en la pauta de menstruación (más frecuente y prolongada).
Aproximadamente un 85% de los mujeres usuarias que padecían dismenorrea mostraron
una mejora al final del tratamiento, mientras que sólo un 4% empeoraron.
La mayor parte de los efectos adversos no relacionados con la menstruación fueron tensión
o dolor mamario (9-16%), acné (11-15%), vaginitis (12%), faringitis (11%) y cefalea (8-9%).
No obstante, el acné presente en las mujeres al inicio del tratamiento desapareció o mejoró
significativamente en el 59% de los casos.
Tras 24 meses de uso, el 64% de las mujeres aumentaron de peso al menos 1 kg, y un 37%
hasta 3 kg. El índice de masa corporal aumentó en más de un 10% en el 20%.
La inserción del implante es rápida y sencilla, completándose en menos de tres minutos en
el 90% de los casos (con una media de 2,2 minutos), y es retirada en menos de cinco
minutos en el 83%. En la mayor parte de las mujeres, la recuperación del ritmo menstrual
normal se produce al cabo de los tres meses tras la retirada.
ASPECTOS INNOVADORES
El implante subcutáneo de etonogestrel constituye una forma de anticoncepción a largo
plazo. Presenta un tasa de eficacia extremadamente elevada, en línea con la de los
restantes anticonceptivos hormonales, aunque no dependiente del cumplimiento terapéutico,
como ocurre en las formulaciones orales tradicionales.
Resulta relativamente fácil de implantar y desimplantar, aunque requiere la participación de
un profesional especializado y su nivel de tolerancia es alto, aunque un porcentaje no
desdeñable de mujeres (en torno al 20%) piden el desimplante, ante la producción de
iregularidades menstruales (aunque generalmente, sin importancia patológica).
La comparación con otros anticonceptivos de larga duración debe realizarse con, los
dispositivos intrauterinos (DIU) con levonorgestrel. Aunque no se dispone de estudios
directamente comparativos, no parece que existan diferencias sustanciales en lo que
atañe a la elevada eficacia anticonceptiva y a la prolongada duración del efecto. No
obstante, el DIU con levonorgestrel produce una marcada reducción de la hemorragia
menstrual, lo que le hace especialmente atractivo para mujeres con menorragias
importantes.
En definitiva, este tipo de sistemas anticonceptivos de larga duración, a base de
implantes (subcutáneos o uterinos), son interesantes alternativas a los anticonceptivos
hormonales orales, especialmente cuando existe algún nivel de contraindicación para los
estrógenos.
OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA
Fármaco
Levonorgestrel (DIU)
Especialidad
Mirena
Laboratorio
Schering
Año
2001
COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO
Dosis y coste
Dosis diaria (µg)
2
Etonogestrel Levonorg
(implante
estrel
SC)
(DIU)
30-602
203
Medroxipr
ogesteron
a (IM)
n.p. 4
Etinilestradiol/
Levonorgestrel (oral)
50/25
30/150
30/1255
Etinilestradiol/
Desogestrel (oral)
30/150
20/150
Etinilestrdiol/
Gestodeno (oral)
30/75
30/1006
Tasa media de liberación diaria de etonogestrel a partir del implante.
Tasa media de liberación diaria de levonorgestrel a partir del DIU.
4
150 mg (IM) cada tres meses.
5
Fórmula trifásica: Contenido variable de etinilestradiol (30 y 40 µg) y de levonorgestrel (50, 75 y 125 µg).
3
20/75
15/60
Coste por año (€)
(13 ciclos de 28 días)
54,037
33,718
100,209
43,45
12,97
28,05
75,08
80,16
56,10
77,27
83,18
VALORACIÓN
ETENOGESTREL
IMPLANON (Organon)
Grupo Terapéutico (ATC): G03AC. HORMONAS SEXUALES Y MODULADORES
GENITALES. Anticonceptivos hormonales sistémicos: Protestágenos
Indicaciones autorizadas: Anticoncepción
VALORACIÓN GLOBAL:
SIN INNOVACIÓN. No implica ninguna mejora
♣
farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas.
BIBLIOGRAFÍA
-
-
6
Anónimo. Etonogestrel implant (Implanon) for contraception. Drug Ther Bull 2001; 39(8): 57-9
Anónimo. Implanon®. Ficha técnica. Lab. Organon, 2001.
Bennink HJ. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of Implanon, a single-rod etonogestrel
contraceptive implant. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5 Suppl 2: 12-20
Croxatto HB. Clinical profile of Implanon: a single-rod etonogestrel contraceptive implant. Eur J Contracept
Reprod Health Care 2000; 5 Suppl 2: 21-8
Croxatto HB. Progestin implants. Steroids 2000; 65(10-11): 681-5
Darney PD. Implantable contraception. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5 Suppl 2: 2-11
Edwards JE, Moore A. Implanon: a review of clinical studies. Br J Fam Planning 1999; 4: 3-16.
Kraft Leonhardt K. 2001 Guide to contraception management. OB/GYN Special Edition 2001; 4: 17-22
Meckstroth KR, Darney PD. Implant contraception. Semin Reprod Med 2001; 19(4): 339-54
Fórmula trifásica: Contenido variable de etinilestradiol (30 y 40 µg) y de gestodeno (50, 70 y 100 µg).
La duración de Implanon® es de tres años.
8
La duración de Mirena® es de cinco años.
9
Cuatro administraciones IM al año (trimestralmente).
7
117,20