aplicación de métodos matemáticos en la química

Química Matemática: aplicación
de métodos matemáticos en la
química
Prof. Isabel Rozas
School of Chemistry, University of Dublin,
Trinity College, Ireland
Química Matemática
¿Qué es la Química Matemática?
Historia
Definición
Relaciones Cuantitativas Estructura Actividad: QSAR
Teoría de grafos e índices topológicos
Topología Molecular
Química Matemática
• La Química es una de las tres ciencias naturales (junto
con Física y Biología).
• Sin procesos químicos no habría vida (ni muerte …).
• Las Matemáticas no se consideran en general como
ciencias naturales sino como el producto de una mente
inteligente.
• Los procesos naturales existieron antes que la
humanidad, pero la humanidad existió antes que las
matemáticas.
Química Matemática: Historia
• Platón (428–347 A.C.) consideraba que las partículas
de cada elemento tenían una forma determinada:
Fuego: tetraedro
Aire: octaedro
Agua: icosaedro
Tierra: cubo
• Poliedros objetos matemáticos:
Primer modelo matemático usado en química
Química Matemática: Historia
Los alquimistas usaron las matemáticas solo con propósitos
mágicos; parece que nunca desarrollaron modelos matemáticos
para explicar fenómenos químicos.
CRUZANDO LA LINEA ENTRE ALQUIMIA Y QUIMICA
Las únicas herramientas
matemáticas usadas por los
alquimistas fueron de tipo
aritmético y geométrico,
únicos campos de las
matemáticas bien
desarrollados en aquellos
tiempos
¿Has convertido plomo en oro? Bien.
Repítelo, escribe una descripción
detallada y envíalo para publicarlo.
Química Matemática: Historia
El primer intento de “matematizar” la química se debe a Alexander
Crum Brown (1838 –1922) un
químico orgánico escocés,
subestimado en la historia de la
química.
En un artículo (¡de 19 líneas!),
representaba:
compuestos químicos =‘operandos’ y los
procesos químicos = ‘operadores’
Química Matemática: Historia
Arthur Cayley (1821–1895) desarrolló las
matrices que más tarde han resultado
esenciales para el progreso de la química
cuántica y la química matemática.
Heisenberg redescubrió las matrices
cuando desarrollo la mecánica de matrices.
De los 342 artículos publicados por James Sylvester
(1814-1897) solo dos están dedicados a la química
(1878) y son fundamentales en química matemática
(’química algebraica’). En un artículo en Nature
introdujo el término chemicograph (graph=grafo)
para la notación gráfica química.
Química Matemática: Definición
La Química matemática es el área científica que se
encarga de las aplicaciones de las matemáticas en la
química.
Se trata de usar instrumentos matemáticos que ayuden a
modelizar los procesos químicos y no se debe confundir
con la química computacional.
Relaciones cuantitativas estructura-actividad, Teoría de
grafos, Topología
Química Matemática: QSAR
RELACIONES CUANTITATIVAS ESTRUCTURA ACTIVIDAD
(Quantitative Structure-Activity Relationships): QSAR
Actividad biológica = f(parámetros fisicoquímicos y/o estructurales)
y = a0 + a1x1 + a2x2 + … + anxn
• Las propiedades moleculares importantes para la actividad
biológica se pueden medir (número).
• La relación entre dichas propiedades y la actividad se puede
expresar mediante una ecuación matemática.
Química Matemática: QSAR
1) Elegir un conjunto de compuestos con actividad conocida
(conjunto de entrenamiento: training set).
2) Expresar matemáticamente la actividad biológica.
3) Buscar, calcular y/o medir los parámetros moleculares que mejor
definan la estructura de los compuestos elegidos.
4) Combinar parámetros y actividad biológica en un modelo
matemático, normalmente una regresión lineal múltiple.
5) Analizar estadísticamente dicha relación (r2, SD, F, p).
6) Ensayar el modelo en un conjunto diferente de moléculas (no
incluidas en el conjunto de entrenamiento): conjunto de ensayo
(test set).
7) Predecir y probar la actividad de un nuevo compuesto sintetizado.
Química Matemática: QSAR
• Parámetros fisicoquímicos:
° Estéricos: ES, ESC, rW, VM, VW, MR, Sterimol (L, B1-B4, B5)
° Electrónicos: σ, σm, σp, Y, e, HBd, HBa
° Hidrofóbicos: logP, CLOGP, π
• Parámetros Estructurales:
° Teoría de grafos: Zagreb (M1, M2), Randić (χR), Kier &
Hall (hχR)
• Parámetros Teóricos:
° Cálculos de Orbitales Moleculares: HOMO & LUMO,
cargas atómicas.
Química Matemática: QSAR
Variable dependiente y
Variables Independientes x1 … xn
y = a0 + a1x1 + a2x2 + a3x3 + … + anxn
x1 = parámetro estérico, x2= parámetro electrónico,
x3= parámetro lipofílico, ... xn= parámetro topológico
Compuesto h: y(h) = a0 + a1x(h)1 + a2x(h)2 + a3x(h)3 + … + anx(h)n
Compuesto i: y(i) = a0 + a1x(i)1 + a2x(i)2 + a3x(i)3 + … + anx(i)n
Compuesto j: y(j) = a0 + a1x(j)1 + a2x(j)2 + a3x(j)3 + … + anx(j)n
….
Compuesto w: y(w) = a0 + a1x(w)1 + a2x(w)2 + a3x(w)3 + …+ anx(w)n
Química Matemática: QSAR
Compuesto h: y(h) = a0 + a1x(h)1 + a2x(h)2 + a3x(h)3 + … + anx(h)n
Compuesto i: y(i) = a0 + a1x(i)1 + a2x(i)2 + a3x(i)3 + … + anx(i)n
Compuesto j: y(j) = a0 + a1x(j)1 + a2x(j)2 + a3x(j)3 + … + anx(j)n
….
Compuesto w: y(w) = a0 + a1x(w)1 + a2x(w)2 + a3x(w)3 + …+ anx(w)n
Resultado:
y = a0 + a1x1 + a2x2 + a3x3 + … + anxn
Por ejemplo: y = 3.0 + 4.2 MR – 4.7 σm + 10.3 logP + … - 5.5 χR
Química Matemática: QSAR
35 (training set) and 28 (test set)
Química Matemática: QSAR
Química Matemática: Teoría de grafos
• Parámetros fisicoquímicos:
° Estéricos: ES, ESC, rW, VM, VW, MR, Sterimol (L, B1-B4, B5)
° Electrónicos: σ, σm, σp, Y, e, HBd, HBa
° Hidrofóbicos: logP, CLOGP, π
• Parámetros Estructurales:
° Teoría de grafos: Zagreb (M1, M2), Randić (χR), Kier &
Hall (hχR)
• Parámetros Teóricos:
° Cálculos de Orbitales Moleculares: HOMO & LUMO,
cargas atómicas.
Química Matemática: Teoría de grafos
Milan Randić
(1930, Belgrado)
N
−1/ 2
χ R = ∑(δ i δ j )
all
sides
Nenad Trinajstić
(1936, Zagreb)
Química Matemática: Teoría de grafos
Considerando la molécula de 2-bromopropanol:
Química Matemática: Teoría de grafos
Un grafo representa los grupos químicos y las uniones entre ellos
Grafo etiquetado y explicativo
Br
OH
5
1
2
Grafo NoNo-explicativo
3
4
Química Matemática: Teoría de grafos
Un grafo bidimensional puede hacerse explicativo
mediante la matriz de adyacencia o la matriz de distancia
Matriz de adyacencia: átomos adyacentes
=1,
átomos no adyacentes = 0.
1. 2. 3. 4. 5.
1.
2.
A(G) = 3.
4.
5.
0
1
0
0
0
1
0
1
0
1
0
1
0
1
0
0
0
1
0
0
0
1
0
0
0
5
1
2
3
4
Química Matemática: Teoría de grafos
Matriz de distancia número de enlaces entre átomos
1. 2. 3. 4. 5.
1. 0 1 2 3 2
2.
0 1 2 1
D(G) = 3.
0 1 2
4.
0 3
5.
0
5
1
2
3
4
Química Matemática: Teoría de grafos
Cl
=
5
CH3
CH
NH2
4
=
CH
CH3
1
2
3
6
‘grafo molecular’
1. 2. 3. 4. 5. 6.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
0
1
0
0
0
0
1
0
1
0
1
0
0
1
0
1
0
1
0
0
1
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
Matrices de conectividad, vecindad o
adyacencia
δi = ‘vertex degree’ (grado de vértice)
Número de enlaces alrededor de cada
atomo ‘i’
(= suma de todos los elementos el la fila ‘i’
de la matriz de adyacencia)
Química Matemática: Teoría de grafos
A partir de estas matrices de conectividad, vecindad o de
adyacencia se pueden calcular:
Índices del grupo de Zagreb
N
M1 = ∑δ
2
i
i =1
N
M 2 = ∑(δ i δ j )
all
sides
δi = ‘vertex degree’
Grado de vértice
Número de enlaces alrededor de cada
átomo ‘i’
Química Matemática: Teoría de grafos
Índice de conectividad de Randić
N
−1/ 2
χ R = ∑(δ i δ j )
basado en δi (“vertex degree”)
caracteriza la ramificación molecular
all
sides
Índice extendido de Kier & Hall
Donde δi = “vertex degree”
en el camino de longitud h
N
h
−1 / 2
χ R = ∑(δ i δ j ...δ h+1 )
paths
Química Matemática: Teoría de grafos
The approach shows why and how the Hückel rule works, how the Randić conjugated
circuits result from the analysis of canonical structures, and also how the Clar rule may be
extended to include aromatic cycles larger than six-membered (aromatic sextet).
Química Matemática: Teoría de grafos
Química Matemática: Topología molecular
“Esqueleto”
Similar comportamiento
químico
Topología: estudio de
propiedades moleculares
Código numérico
“Cuerpo”
Similitud en la forma del
“cuerpo”
Comparación entre códigos
numéricos
Similitud molecular
Química Matemática: Topología molecular
Ramón Carbó-Dorca
1940 (Cataluña)
Paul Mezey
1945 (Hungría, Canadá)
Química Matemática: Similitud molecular
Similitud Molecular Cuántica (QMSI): Índice de Carbó
Se computa a partir del calculo de una misma propiedad
(originalmente ρ, podría ser MEP) en dos moléculas superpuestas.
Similitud molecular entre las moléculas A y B propiedades
estructurales PA y PB :
R
AB
=
∫ PA * PB
∫PA2
*
∫ PB2
PN (N= A o B) ρ o MEP calculada para cada molécula en el mismo punto
de un grid 3-D en las moléculas A y B que están óptimamente
superpuestas.
Valor máximo = 1 similitud más alta
Química Matemática: Similitud molecular
Química Matemática: Topología molecular
Obtención de datos de
actividad
biológica
de
diferentes compuestos activos
Elección de la superficie
molecular apropiada:
Caracterización topológica
Comparación de la forma
(código numérico).
Análisis de sus
características
Superficies de van der Waals:
efectos estéricos
Superficies de isopotencial
electrostático: efectos electrónicos
Superficies de interacción entre dos
o más funciones
Ejemplo: Diseño de nuevos
fármacos
Química Matemática: Topología molecular
Análisis conformacional: Superficies de van der Waals
H3C
N
N
H
Φ (f i): número de caras con n aristas
χ (f i): Indice de Euler-Poincare
Química Matemática: Topología molecular
1 arista
2 aristas
3 aristas
4 aristas
,
6 aristas
8 aristas
Química Matemática: Topología molecular
1 arista
2 aristas
3 aristas
4 aristas
,
6 aristas
8 aristas
Química Matemática: Topología molecular
pirazoles
4-metil
4-etil
4-propil
4-(1-metil)etil
4-butil
4-(1-metil)propil
4-(2-metil)propil
4-pentil
4-(1-metil)butil
4-(2-metil)butil
4-(3-metil)butil
enlaces
girados
1
2
3
3
4
4
4
5
5
5
5
confórmeros mínimos forma
generados
locales diferente
12
3
1
49
2
1
343
10
5
343
8
2
2401
20
10
2401
20
5
2401
20
5
16807
40
20
16807
28
7
16807
43
12
16807
40
8
Química Matemática: Topología molecular
Potencial
Electrostático
Molecular
(MEP) sobre
superficie de
van der Waals
Química Matemática: Topología molecular
R. F. W. Bader
McMaster U.
(Canadá)
Teoría AIM
Paul Popellier
Manchester U.
(Reino Unido)
Química Matemática: Topología molecular
La densidad electrónica de una molécula, como el eteno, se
puede representar mediante superficies de iso-densidad [(a)
0.002 a.u., (b) 0.20 a.u. o (c) 0.36 a.u]. La densidad electrónica
será cada vez mas difusa al alejarse de los núcleos.
Química Matemática: Topología molecular
Eteno: H2C=CH2
densidad electrónica: ρ
(medible y calculable)
Máxima ρ en
los nucleos
Química Matemática: Topología molecular
Curvas de iso-densidad
Gradiente de densidad
Química Matemática: Topología molecular
Punto critico de enlace:
bond critical point, BCP
Punto estacionario de gradiente cero
en la superficie de ρ
Química Matemática: Topología molecular
Punto critico de enlace:
bond critical point, BCP
Punto estacionario de gradiente cero
en la superficie de ρ
Camino de enlace: bond path
Línea de gradiente que une el punto
critico de enlace y los átomos
Química Matemática: Topología molecular
Punto
critico de
enlace:
bond
critical
point, BCP
Camino
de
enlace:
bond
path
Clasificación de enlaces según la teoría AIM:
i) interacciones 'SHARED'
de enlace covalente
ρ(bcp) ∼10-1 and ∇2ρ(bcp) < 0.
ii) interacciones 'CLOSED-SHELL' ρ(bcp) ∼10-2 -10-3 and ∇2ρ(bcp) > 0.
tipo van der Waals y puente de hidrogeno
Química Matemática: Topología molecular
Ejemplos de puntos
críticos
(máximos nucleares y
puntos críticos de
enlace)
(3,-3)
Z
Y
H
C
*
C
H
X
(3,-1)
X
Química Matemática: Topología molecular
Puntos críticos de
anillo y caja
(3,+3)
(3,+1)
H
C
H
C
H
C
*
C
H
C
C
H
H
Química Matemática: Pasado
“.. cualquier intento de utilizar métodos
matemáticos para el estudio de problemas
químicos debe ser considerado profundamente
irracional y contrario al espíritu de la
química...”
Auguste Comte (1798-1857) en 1830.
Química Matemática: Presente
Mathematical chemistry is a truly interdisciplinary subject, ... As chemistry
becomes more and more amenable to mathematically rigorous study, it is
likely that chemistry will also become an alert and demanding consumer of
new mathematical results. The level of complexity of chemical problems is
often very high, and modeling molecular behaviour and chemical reactions
does require new mathematical approaches. … From theoretical chemistry
and quantum chemistry to applied fields such as molecular modeling, drug
design, … , mathematical chemistry is an important discipline providing
both explanations and predictions.
Química Matemática