Paracetamol aumenta la presión arterial en pacientes

Enfermedad coronaria
Paracetamol aumenta la presión arterial
en pacientes con enfermedad coronaria
Isabella Sudano, MD*; Andreas J. Flammer, MD*; Daniel Périat, MD; Frank Enseleit, MD;
Matthias Hermann, MD; Mathias Wolfrum, MD; Astrid Hirt, RN; Priska Kaiser, RN;
David Hurlimann, MD; Michel Neidhart, PhD; Steffen Gay, MD; Johannes Holzmeister, MD;
Juerg Nussberger, MD; Pavani Mocharla, MSc; Ulf Landmesser, MD; Sarah R. Haile, PhD; Roberto
Corti, MD; Paul M. Vanhoutte, MD; Thomas F. Lüscher, MD; Georg Noll, MD; Frank Ruschitzka, MD
Antecedentes—Dado que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos tradicionales se asocian a un aumento del riesgo de
eventos cardiovasculares agudos, las guías actuales recomiendan el empleo de paracetamol como analgésico de primera
línea de elección, basándose en el supuesto de su mayor seguridad cardiovascular. Sin embargo, todavía no disponemos de
datos de ensayos clínicos aleatorizados en los que se haya investigado de forma prospectiva la seguridad cardiovascular de
paracetamol, sobre todo en pacientes con un riesgo cardiovascular elevado. El objetivo de este estudio fue, pues, evaluar la
seguridad de paracetamol en pacientes con enfermedad coronaria.
Métodos y resultados—Los 33 pacientes con enfermedad coronaria incluidos en este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos cruzados recibieron paracetamol (1 g tres veces al día) como medicación añadida a su
tratamiento cardiovascular estándar, a lo largo de 2 semanas. Se efectuaron determinaciones de la presión arterial ambulatoria, la frecuencia cardiaca, la vasodilatación dependiente e independiente del endotelio, la función plaquetaria, las células
progenitoras endoteliales, los marcadores del sistema renina-angiotensina, la inflamación y el estrés oxidativo en situación
basal y después de cada periodo de tratamiento. El tratamiento con paracetamol produjo un aumento significativo del valor
medio de presión arterial ambulatoria sistólica (de 122,4 ± 11,9 a 125,3 ± 12,0 mmHg p = 0,02 en comparación con placebo)
y diastólica (de 73,2 ± 6,9 a 75,4 ± 7,9 mmHg p = 0,02 en comparación con placebo). En cambio, no hubo modificaciones
de la frecuencia cardiaca, la función endotelial, las células progenitoras endoteliales iniciales y la función plaquetaria.
Conclusiones—Este estudio demuestra por primera vez que paracetamol induce un aumento significativo de la presión arterial
ambulatoria en pacientes con enfermedad coronaria. Así pues, el uso de paracetamol debe evaluarse con la misma rigurosidad que el de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos tradicionales y los inhibidores de la ciclooxigenasa-2, en especial en los pacientes con un riesgo cardiovascular elevado. Clinical Trial Registration—URL: http://www.clinicaltrials.
gov. Identificador único: NCT00534651. (Traducido del inglés: Acetaminophen Increases Blood Pressure in Patients
With Coronary Artery Disease. Circulation. 2010; 122:1789-1796.)
Palabras clave: acetaminophen ■ blood pressure ■ coronary disease ■ endothelium
L
a Food and Drug Administration ha exigido la inclusión
de un black-box warning (“advertencia de recuadro negro”) para los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2
(COX-2) y para los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) no selectivos, teniendo en cuenta el potencial
de estos fármacos de aumentar los eventos cardiovasculares
adversos1. Aunque hay centenares de millones de pacientes en
todo el mundo que continúan necesitando un tratamiento para
aliviar el dolor que les permita mantener una calidad de vida
aceptable, la incertidumbre existente en cuanto a la seguridad
cardiovascular de los AINE y los inhibidores de COX-2 comporta para los médicos y los pacientes la necesidad de tomar
decisiones terapéuticas difíciles. Las guías actuales recomiendan el empleo de paracetamol como analgésico de primera
línea de elección para el tratamiento del dolor crónico, a pesar
de su potencia analgésica más débil, basándose en el supuesto
Recibido el 16 de octubre de 2008; aceptado el 2 de septiembre de 2010.
Cardiovascular Center, Cardiology (I.S., A.J.F., D.P., F.E., M.H., M.W., A.H., P.K., D.H., J.H., U.L., R.C., T.F.L., G.N., F.R.), Department of
Rheumatology (M.N.), and Cardiovascular Research, Institute of Physiology (P.M.), University Hospital Zurich, Zúrich, Suiza; Department of Internal
Medicine, Division of Angiology and Hypertension, University Hospital Lausanne, Lausanne, Suiza (J.N.); Institute for Social and Preventive Medicine,
Biostatistics Unit (S.R.H.) y Center for Integrative Human Physiology (S.G., R.C., T.F.L., G.N., F.R.), University of Zurich, Zúrich, Suiza; y Department
of Pharmacology y Pharmacy, University of Hong Kong, Hong Kong, China (P.M.V.).
*Los Drs Sudano y Flammer contribuyeron por igual a la elaboración de este artículo.
El editor invitado para este artículo fue Paolo Verdecchia, MD.
Remitir la correspondencia a Frank Ruschitzka, MD, FRCP (Edin), Cardiovascular Center Cardiology University Hospital Zurich, Rämistrasse 100,
CH-8091 Zúrich, Suiza. E-mail [email protected]
© 2010 American Heart Association, Inc.
Circulation se encuentra disponible en http://circ.ahajournals.org DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.956490
60
Sudano y cols. Paracetamol aumenta la presión arterial en pacientes con enfermedad coronaria 61
de su mayor seguridad cardiovascular, sobre todo en pacientes
con un riesgo cardiovascular elevado o una enfermedad cardiovascular establecida1.
Véase el editorial en pág. 56
Perspectiva Clínica en pág. 68
Paracetamol (denominado acetaminofeno en EEUU) es
uno de los fármacos más comúnmente utilizados en todo el
mundo, constituye uno de los principios activos principales
de numerosas medicaciones para el resfriado y la gripe, y se
emplea con frecuencia incluso en niños y mujeres embarazadas. Hasta ahora se ha considerado seguro cuando se toma
a dosis terapéuticas1,2. Sin embargo, es de destacar que hay
estudios esporádicos que han relacionado el empleo de paracetamol con una mayor incidencia de hipertensión3,4 o incluso
con un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares5. Tan
solo existen unos pocos estudios de intervención en los que
se ha evaluado el efecto de paracetamol sobre la hipertensión,
y todos ellos se han realizado en pacientes hipertensos6,7 o en
pacientes que presentaban hipertensión y artrosis8. Sin embargo, los resultados han sido poco consistentes. No obstante,
la mayor parte de los datos sobre la seguridad cardiovascular
de paracetamol proceden de estudios observacionales, que se
consideran “generadores de hipótesis”, y hay muchos ejemplos de situaciones en las que estos resultados no han sido
confirmados en los ensayos aleatorizados6–8.
Hasta la fecha, no se ha realizado ningún estudio que haya
evaluado el efecto de paracetamol sobre la presión arterial
(PA) en pacientes con enfermedad coronaria (EC). Así pues,
hemos evaluado prospectivamente la posible influencia de
paracetamol en la PA ambulatoria (PAA) y la función vascular en pacientes con una EC establecida en los que los AINE
tradicionales y los inhibidores de COX-2 están contraindicados y paracetamol constituye actualmente el tratamiento de
elección.
Métodos
Población en estudio
Los pacientes fueron reclutados en el Cardiovascular Center
Cardiology, University Hospital Zurich, Zúrich, Suiza. Se incluyó en el estudio a pacientes con EC (documentada mediante coronariografía, técnicas de imagen radioisotópicas o prueba de estrés positiva) con tratamiento cardiovascular estable
desde hacía al menos 1 mes y tenían de 18 a 80 años de edad y
dieron su consentimiento informado por escrito.
Los criterios de exclusión fueron los siguientes: infarto
agudo de miocardio, angina inestable, ictus o intervención/
operación de revascularización coronaria en los 3 meses previos a la inclusión en el estudio; fracción de eyección ventricular izquierda < 50%; uso de otros analgésicos (se continuó
el tratamiento antiagregante plaquetario con ácido acetilsalicílico 100 mg/d); dolor crónico; tabaquismo, abuso de alcohol
o de otras drogas; PA no controlada a pesar de un tratamiento
adecuado (> 160/100 mmHg); insuficiencia renal (creatinina
sérica > 200 µmol/L); hepatopatía (alanina aminotransferasa
o aspartato aminotransferasa > 100 UI); hepatitis aguda; hiperbilirrubinemia; tratamiento concomitante con anticoagu-
lantes orales, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, ácido
isonicotínico, cloranfenicol, clorzoxazona, zidovudina o salicilamida; uso a largo plazo de nitratos; diabetes mellitus insulinodependiente; anemia (hemoglobina < 10 g/dL); alergias
conocidas a paracetamol; enfermedades inflamatorias sistémicas (por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn);
y participación en otro estudio en el mes anterior. No se autorizó el empleo de ningún otro fármaco aparte del tratamiento
cardiovascular de base (en concreto, no se permitió el uso de
fármacos antiinflamatorios o destinados al alivio del dolor)
con objeto de asegurar la aplicación del diseño doble ciego.
Dado que los pacientes incluidos en el estudio no tenían
dolor y, por tanto, no iban a obtener un efecto beneficioso
con el empleo del fármaco en estudio, el número de pacientes
investigados tuvo que reducirse al número mínimo necesario
determinado con el cálculo preliminar de la potencia estadística. Además, se optó por un diseño de “grupos cruzados” con
objeto de limitar el número de pacientes a los que debía exponerse a un medicamento del que no iban a obtener un efecto
beneficioso.
Diseño y protocolo del estudio
En este estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, de grupos cruzados e iniciado por los investigadores, analizamos la
influencia de paracetamol en la PAA y en la vasodilatación
dependiente e independiente del endotelio en pacientes con
una EC estable a los que se administraba un tratamiento estándar óptimo. Las variables de valoración secundarias evaluadas
fueron la función plaquetaria, las células progenitoras endoteliales (CPE), los marcadores del sistema renina-angiotensina,
la inflamación y el estrés oxidativo.
Tras el examen de selección inicial y el reclutamiento para
el estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a 2
grupos. Para la aleatorización, organizaciones externas (InterCorNet y Cantonal Pharmacy, ambos de Zúrich, Suiza), que
se encargaron del enmascaramiento y etiquetado de los fármacos, proporcionaron una secuencia de asignación impredecible. En todo momento, se ocultó el procedimiento de asignación a todos los investigadores. Se aleatorizó a los pacientes
al tratamiento con paracetamol 1 g tres veces al día, que es
una dosis habitual para el alivio del dolor, o con un placebo de
aspecto idéntico, durante un periodo de 2 semanas en la primera parte del estudio, o viceversa en la segunda parte. Entre
la primera y la segunda parte del estudio se incluyó un periodo
de lavado farmacológico de 2 semanas.
En cada visita (basal y a las 2, 4 y 6 semanas), se efectuaron determinaciones de la PAA y la función endotelial, se
extrajeron muestras de sangre, se obtuvo una muestra de orina
de 24 horas, se evaluó el estado clínico y se registraron los
acontecimientos adversos. También en cada visita se llevó a
cabo un análisis de seguridad, que incluyó una determinación
de los electrólitos y de la función hepática y renal, así como
un recuento leucocitario y una determinación del número de
hematíes. La prueba de embarazo en las mujeres con potencial
fértil se realizó tan solo en la primera visita. Se indicó a los
pacientes que no tomaran su medicación habitual por la mañana el día del examen (todos los exámenes y determinaciones
se llevaron a cabo por la mañana). Se obtuvieron muestras de
sangre y se determinó la dilatación mediada por flujo (DMF)
62 Circulation Abril, 2011
antes de que los pacientes tomaran su medicación. A continuación, los pacientes tomaron su medicación regular y el fármaco en estudio, antes de colocarles el dispositivo de registro
de la PA ambulatoria de 24 horas.
El fármaco en estudio y el placebo se prepararon en cápsulas idénticas con objeto de garantizar un aspecto uniforme de
ambas formulaciones. El principio activo estudiado consistía
en paracetamol puro y no contenía sodio, excepto por el 3%
de solución con contenido de lactato sódico en la superficie de
la cápsula. Según el fabricante, esta cantidad de sodio no es
mensurable in vivo. El preparado de placebo contenía tan solo
D-manitol. El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité Ético del Cantón de Zúrich y por la Agencia Suiza de Productos Terapéuticos (Swissmedic). El estudio se registró en
http://www.clinicaltrials.gov. (Identificador: NCT00534651).
Análisis de laboratorio especiales
Marcadores del estrés oxidativo
Se determinaron los 8-isoprostanos en el plasma mediante un
inmunoensayo enzimático de 8-isoprostano (Cayman Chemicals, Ann Arbor, Mich; CV intraensayo, 7,2%; CV interensayos, 15,5%).
Prostaglandinas y tromboxano
Se determinó la prostaglandina E2 en plasma y en orina mediante el kit monoclonal de inmunoensayo enzimático de
prostaglandina E2 (Cayman Chemicals; CV intraensayo,
3,7%; CV interensayos, 11,6%). Se determinó el tromboxano
B2 en plasma con el kit de inmunoensayo enzimático de tromboxano B2 (Cayman Chemicals; CV intraensayo, 19,9%; CV
interensayo, 24,3%).
Las determinaciones de la PAA se obtuvieron a lo largo de
24 horas, con el dispositivo Tracker NIBP 2 (Delmar, Delmar
Reynolds Medical, Hertford, Reino Unido) antes y después de
la fase de tratamiento activo, según lo indicado en las guías
recientes9. Se indicó a los pacientes que mantuvieran el brazo
quieto mientras se hinchaba el manguito y que evitaran un
ejercicio físico excesivo durante la monitorización. Los dispositivos de registro se programaron para obtener lecturas cada
15 minutos durante el periodo diurno y cada 30 minutos durante la noche.
Determinación de la actividad de renina en plasma
y de la aldosterona
La actividad de renina en plasma se determinó mediante el
atrapamiento de la angiotensina I generada con el empleo de
anticuerpos de alta afinidad y posterior radioinmunoensayo15.
La determinación de la aldosterona se realizó mediante radioinmunoensayo directo con anticuerpos de alta afinidad producidos en conejos New Zealand White16. Para la aldosterona,
los CV intraensayo e interensayos fueron del 5,3% y el 9,4%.
Para la actividad de renina en plasma, los CV intraensayo e
interensayos fueron del 5% y el 13%. Los resultados se normalizaron respecto a la excreción de sodio en 24 horas.
Vasodilatación dependiente e independiente
del endotelio
CPE iniciales
Determinación de la PAA
La DMF se determinó según lo establecido en las guías actuales10,11 y tal como se ha descrito con anterioridad12. De forma
resumida, se obtuvo una ecografía en modo B de la arteria
humeral izquierda en un corte longitudinal entre 2 y 10 cm
por encima del codo, mediante un transductor de haz lineal
de 10 MHz de alta resolución y un aparato ecográfico de alta
resolución (Siemens X300, Siemens Suiza AG, Zúrich, Suiza). Se obtuvo la señal de vídeo analógica con un sistema de
procesamiento de vídeo que calculaba el diámetro de la arteria
en tiempo real (FMD Studio13,14, un sistema de medición en
tiempo real, Institute of Clinical Physiology, Pisa, Italia). La
reproducibilidad del método ha sido demostrada recientemente13,14. Se tomó como tamaño basal del vaso la media de las
determinaciones obtenidas durante el primer minuto. La DMF
se calculó mediante el porcentaje máximo de aumento del diámetro por encima del valor basal. La dilatación independiente
del endotelio se determinó tras la aplicación de nitroglicerina
sublingual (0,4 mg, Nitrolingual Spray, Pohl-Boskamp, Hohenlockstedt, Alemania), mediante el registro continuo del
diámetro arterial durante al menos 6 minutos. La respuesta
a la nitroglicerina se calcula mediante el porcentaje máximo
de aumento del tamaño vascular respecto a la situación basal.
La media intraobservador de la diferencia absoluta en
el diámetro basal fue de 0,13 ± 0,09 (I.S.) y de 0,11 ± 0,06
(P.K.), y la media de la diferencia absoluta en la DMF fue del
0,61 ± 0,19% (I.S.) y del 0,62 ± 0,46% (P.K.). El coeficiente
de variación (CV) intraobservador de los operadores (definido
de la siguiente forma: DE de las diferencias por pares/media
global/√2x100) fue del 2,1% (I.S.) y del 6,2% (P.K.).
Aislamiento y cultivo de las CPE iniciales a partir
de sangre periférica
Se obtuvieron muestras de sangre (8 mL) en tubos BD Vacutainer Cell Preparation Tubes (BD, Franklin Lakes, NJ) y
se centrifugaron a 1.800 g durante 30 minutos a temperatura
ambiente en el plazo de 1 a 2 horas. Se retiró la capa de plasma
y se guardó a –80 °C; la capa leucoplaquetaria se transfirió a
tubos de centrifugación estériles de 15 mL. Las células mononucleares se lavaron dos veces con PBS, primero con 15 mL
y una centrifugación a 900 g durante 15 minutos y luego con
10 mL y una centrifugación a 900 g durante 10 minutos, y se
sembraron en un Laboratory Tek Chamber Slide (BD) con recubrimiento de fibronectina, a una densidad de 8.000.000/mL
en 20% FCS EGM-2. Al cabo de 3 días, se cambió el medio.
Los cultivos se analizaron a los cinco días de la siembra.
Cuantificación y caracterización de las CPE iniciales
en los cultivos de 5 días
Las CPE iniciales se cuantificaron según se ha descrito detalladamente en publicaciones anteriores17,18. De forma resumida, se retiró el medio con una pipeta y se añadió EGM-2 con
5 µg/mL de 1,1-dioctadecil-3,3,3-tetrametilindocarbocianina
perclorato-lipoproteínas de baja densidad (DiI-LDL; Intracel,
Frederick, MD). Las células se incubaron con DiI-LDL durante 1 hora a 37 °C. A continuación se lavaron con PBS y se
fijaron con paraformaldehído al 4% en PBS durante 10 minutos a temperatura ambiente. Tras retirar el paraformaldehído,
se lavaron las células una vez con PBS y se incubaron con
10 µg/mL de lectina aglutinina procedente de Ulex europaeus
Sudano y cols. Paracetamol aumenta la presión arterial en pacientes con enfermedad coronaria 63
Figura 1. Diagrama de flujo del estudio.
(Sigma-Aldrich, Buchs, Suiza), conjugada con FITC, durante
1 hora a temperatura ambiente. A continuación se lavaron dos
veces y se cubrieron con medio para preparaciones con DAPI
(1:1.000). Con el empleo de un microscopio de fluorescencia
(Olympus, Hamburgo, Alemania), realizamos un recuento de
las células con doble positividad para DiI-LDL/lectina en 3
campos visuales diferentes y las consideramos células CPE
iniciales. El CV fue del 6,3% (10 cultivos de EPC realizados
dos veces). Además, se determinó el número de células mononucleares con doble positividad para CD34/KDR mediante
un análisis de clasificación celular activado por fluorescencia.
Función plaquetaria dependiente de las fuerzas
tangenciales de cizallamiento
La función plaquetaria dependiente de las fuerzas tangenciales de cizallamiento se evaluó con un analizador de plaquetas
según lo descrito anteriormente19.
Análisis estadístico
Las variables de valoración primarias fueron el cambio del
valor medio de la PAA sistólica (PAS) y de la PAA diastólica (PAD) de 24 horas y el cambio de la DMF tras 2 semanas de tratamiento con paracetamol en comparación con
placebo. Tras la evaluación de los 22 primeros pacientes, el
análisis mostró una potencia estadística insuficiente para los
resultados de las determinaciones de PA. En consecuencia,
con los datos obtenidos hasta entonces (DE de la diferencia,
4,9 mmHg; diferencia mínima detectable en las medias, 2,5
mmHg), calculamos el tamaño muestral necesario (33 pacientes) para disponer de una potencia estadística del 81% y un
nivel de significación de 0,05 (bilateral) en este estudio de
grupos cruzados. El análisis se llevó a cabo con pruebas de U
de Wilcoxon-Mann-Whitney (con objeto de tener en cuenta
la posible falta de normalidad de las variables de valoración)
utilizando los métodos comentados por Senn20. Así pues, consideramos 2 grupos de pacientes distintos: grupo 1, formado
por pacientes que recibieron paracetamol seguido de placebo,
y grupo 2, formado por pacientes que recibieron placebo seguido de paracetamol. Dentro de cada grupo, los datos se resumen mediante el examen de los cambios intrapaciente entre
los periodos 1 y 2 (para ambos grupos, esto es el cambio correspondiente a un individuo respecto al valor basal durante el
empleo de paracetamol menos el cambio respecto al valor basal durante el empleo de placebo). Estos valores de cambio sin
emparejar se analizan luego en los grupos 1 y 2 con la prueba
de suma de rango de Wilcoxon (prueba de U de Mann-Whitney), según lo propuesto por Hill y Armitage21 y lo comentado
posteriormente por Senn20. El efecto de paracetamol se estima
con la media de los valores de cambio medios específicos de
los 2 grupos. El efecto del periodo se estima con el empleo de
la diferencia de los valores de cambio medios específicos de
los 2 grupos (dividida por 2). Se descartó el efecto de arrastre
del tratamiento en el periodo anterior mediante el empleo de
una prueba de Wilcoxon para datos no emparejados del cambio intrapaciente respecto al valor basal incluyendo tan solo
el primer periodo de tratamiento. Dado que había 3 variables
de valoración de interés primario, se utilizó la corrección de
Bonferroni. Los resultados se presentan en forma de media ±
DE o EEM según se describe.
64 Circulation Abril, 2011
Tabla 1. Parámetros clínicos antes y después del tratamiento con paracetamol, placebo y medicaciones concomitantes durante todo el estudio
Basal para el periodo
de tratamiento
Paracetamol
Basal para el periodo
de control
Placebo
4,68 2,54
4,71 2,15
Parámetros clínicos
DMF, %
NTG, %
4,73 2,30
4,53 2,22
13,9 6,0
13,4 5,1
13,7 5,2
14,0 7,0
PAS de 24 h, mmHg
122,4 11,9
125,3 12,0*
122,7 11,6
122,2 10,5
PAS diurna, mmHg
124,5 12,2
127,3 12,5*
125,2 12,2
124,2 10,7
PAS nocturna, mmHg
115,7 12,4
117,7 12,4
114,1 1094
114,7 12,4
PAD de 24 h, mmHg
73,2 6,9
75,4 7,9*
74,4 6,9
74,6 7,2
PAD diurna, mmHg
75,1 7,4
76,9 8,6*
76,2 7,7
76,1 7,7
PAD nocturna, mmHg
66,9 7,3
68,5 7,8
67,4 7,1
66,9,0 6,4
FC de 24 h, lpm
68,2 10,3
70,8 10,1*
68,7 9,7
67,9 8,1
FC diurna, lpm
69,8 10,5
72,4 9,8*
70,9 9,5
70,9 9,0
FC nocturna, lpm
62,1 8,4
64,6 10,2*
63,6 9,3
64,1 9,2
PAS en la consulta, mmHg
131,5 15,8
133,8 16,2
131,8 11,5
130,6 10,6
PAD en la consulta, mmHg
80,6 8,8
82,7 8,7
81,0 6,8
81,3 8,7
FC en la consulta, lpm
58,6 7,5
60,2 7,5
59,9 10,2
60,0 8,0
Peso corporal, kg
84,3 17,3
84,4 17,6
84,4 17,3
84,7 17,5
Medicación concomitante, n (%)
Inhibidor de la ECA
ARA-II
Betabloqueante
Calcioantagonista
21/33 (64)
7/33 (21)
17/33 (52)
6/33 (18)
Ácido acetilsalicílico (100 mg)
31/33 (94)
Clopidogrel
11/33 (33)
Estatina
30/33 (91)
Ezetimibe
2/33 (6)
NTG indica nitroglicerina; FC, frecuencia cardiaca; ECA, enzima de conversión de la angiotensina; PAD, presión arterial diastólica; PAS, presión arterial sistólica; y ARA-II, antagonistas de receptores de angiotensina II. Los datos se presentan en forma de media ± DE.
*Diferencia estadísticamente significativa (p<0,05), paracetamol en comparación con placebo.
El análisis de la variable de valoración primaria se realizó con el lenguaje de programación R (R Development Core
Team, 2009). El programa informático de análisis estadístico utilizado para evaluar las diferencias en las características
clínicas fue SPSS 17 (SPSS Inc, Chicago, Ill). Se aceptó la
significación estadística para un valor de p < 0,05.
Resultados
Población en estudio
Se reclutó para el estudio a 37 pacientes; sin embargo, 4 pacientes retiraron su consentimiento informado por razones
personales después de la primera visita (Figura 1). Así pues,
se incluyó en el análisis a 33 pacientes (media de edad, 60,5
± 8,5 años; 28 varones; índice de masa corporal, 27,8 ± 6,0
kg/m2). Las características clínicas y los datos de laboratorio
basales se indican en las Tablas 1 y 2.
Efectos de paracetamol sobre la PA de 24 horas
Paracetamol (1 g tres veces al día) indujo un aumento significativo de la PAS (de 122,4 ± 11,9 a 125,3 ± 12,0 mmHg;
p = 0,021 en comparación con placebo) y la PAD (de 73,2 ±
6,9 a 75,4 ± 7,9 mmHg; p = 0,024 en comparación con placebo), mientras que no hubo cambios tras el empleo de placebo
(PAS, de 122,7 ± 11,6 a 122,2 ± 10,5 mmHg; PAD, de 74,4 ±
6,9 a 74,6 ± 7,2 mmHg; Figura 2 y Tabla 1).
La frecuencia cardiaca en las determinaciones de 24 horas
aumentó con el empleo de paracetamol (de 68,2 ± 10,2 a 70,8
± 10,1 lpm) y no se modificó con placebo (de 68,7 ± 9,7 a 67,9
± 8,1 lpm). La diferencia entre paracetamol y placebo no fue
significativa (p = 0,22; Tabla 1).
Se descartó un efecto del periodo en cuanto a la PAS, la
PAD y la frecuencia cardiaca de 24 horas (p = 0,62, 0,59 y
0,32, respectivamente). Se descartó un efecto del arrastre del
tratamiento anterior en cuanto a la PAS, la PAD y la frecuencia
cardiaca de 24 horas (p = 0,67, 0,53 y 0,41, respectivamente).
Efectos de paracetamol sobre la vasodilatación
dependiente e independiente del endotelio
Después de 2 semanas de tratamiento con paracetamol, no
hubo ningún cambio de la DMF en comparación con placebo
(de 4,73 ± 2,3% a 4,53 ± 2,22% y de 4,68 ± 2,54% a 4,71 ±
2,15%; p = 0,64; Tabla 1). La vasodilatación independiente
del endotelio, evaluada con nitroglicerina, se mantuvo inal-
Sudano y cols. Paracetamol aumenta la presión arterial en pacientes con enfermedad coronaria 65
Tabla 2. Valores de laboratorio antes y después del empleo de paracetamol y de placebo
Basal para el periodo
de tratamiento
Paracetamol
Basal para el periodo
de control
Placebo
Hb, g/L
14,5 1,1
14,3 1,0
14,3 1,0
14,3 1,0
Ht, %
41,5 3,0
41,0 2,5
41,0 2,5
41,2 2,8
140,4 2,2
140,6 1,9
140,8 1,8
140,4 2,3
4,0 0,4
4,0 0,4
4,0 0,3
3,9 0,3
Sodio, mmol/L
Potasio, mmol/L
Creatinina, µmol/L
86,9 11,3
86,4 13,9
87,2 13,3
87,9 13,2
Glucosa, mmol/L
5,7 1,0
5,6 1,0
5,8 1,3
5,7 1,1
CT, mmol/L
4,3 0,8
4,5 0,9
4,3 0,8
4,4 1,0
C-HDL, mmol/L
1,4 0,4
1,3 0,4
1,3 0,4
1,3 0,4
C-LDL, mmol/L
2,3 0,6
2,4 0,8
2,4 0,7
2,5 0,8
1,4 0,7
1,7 0,9
1,3 0,6
1,3 0,6
ALT, U/L
29,9 8,04
35,1 12,4
28,8 17,0
31,3 10,6
AST, U/L
34,1 16,3
44,8 25,8
35,5 16,6
36,3 21
GGT, U/L
32,9 16,7
54,7 69,9*
37,2 23,2
33,5 17,4
TG, mmol/L
PGE2 en plasma, ng/mL
45,1 18,2
45,3 18,2
47,1 19,8
45,6 21,5
PGE2 en orina, ng/24 h
404,2 418,1
396,9 358,7
396,4 292,8
395,0 361,5
34,2 21,4
32,1 24,3
33,2 23,9
34,1 23,9
1,5 1,8
1,5 1,5
1,4 1,3
3,6 6,1
TBXB2 en plasma, ng/mL
hs-CRP, mg/L
8-isoprostanos en plasma, pg/mL
PRA, ng • mL-1 • /h-1
Aldosterona, pg/mL
1,6 0,9
1,6 0,6
1,5 0,7
1,7 1,1
3,24 5,03
3,41 5,50
3,43 5,28
3,43 4,69
72,5 28,7
69,3 23,8
67,5 24,1
74,2 24,8
Sodio en orina, mmol/L
108,0 43,4
105,1 38,8
116,8 39,4
103,5 40,8
Adhesión plaquetaria, %
3,1 1,5
3,9 2,5
3,4 1,6
4,3 1,5
Hb indica hemoglobina; Ht, hematocrito; CT, colesterol total; C-HDL, colesterol de lipoproteínas de alta densidad; C-LDL,
colesterol de lipoproteínas de baja densidad; TG, triglicéridos; ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; GGT, γ-glutamiltransferasa; hs-CRP, proteína C reactiva de alta sensibilidad; PGE2, prostaglandina E2; TBXB2,
tromboxano B2; y PRA, actividad de renina en plasma. Los datos se presentan en forma de media ± DE.
*Diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05), paracetamol en comparación con placebo.
terada (de 13,9 ± 6,0% a 13,4 ± 5,1% con paracetamol y de
13,7 ± 5,2% a 14,0 ± 7,0% con placebo; p = 0,66; Tabla 1).
Los diámetros basales (antes de paracetamol, 4,45 ± 0,65 mm;
después de paracetamol, 4,46 ± 0,58 mm; antes de placebo,
4,36 ± 0,61 mm; y después de placebo, 4,35 ± 0,61 mm; p = 0,64)
y los cambios porcentuales de la velocidad del flujo (antes
de paracetamol, 196,2%; después de paracetamol, 193,1%;
antes de placebo, 203,1%; y después de placebo, 201,5%;
p = 0,92) fueron similares en los 2 grupos.
Efecto de paracetamol sobre las CPE
La proporción de CPE (porcentaje de doble positividad para
CD34 y para CD309) se evaluó en 22 de los 33 pacientes y no
presentó diferencias tras 2 semanas de tratamiento con paracetamol o con placebo (0,23% frente a 0,34%, respectivamente;
p = 0,11).
Efecto de paracetamol sobre la adhesión plaquetaria
Dos semanas de tratamiento con paracetamol 1 g tres veces al
día o con placebo no modificaron la adhesión plaquetaria de
manera significativa (fracción de superficie, de 3,1 ± 1,5% a
3,9 ± 2,5% con paracetamol y de 3,4 ± 1,6% a 4,3 ± 1,5% con
placebo; p = 0,34; Tabla 2).
Figura 2. Diferencia de la media de presión arterial ambulatoria de
24 horas (Delta PA, mmHg) entre la situación basal y el tratamiento
con paracetamol (columnas grises) y placebo (columnas claras).
Los datos se presentan en forma de media ± EEM. Los asteriscos
indican una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) para
paracetamol en comparación con placebo.
Efecto de paracetamol sobre los parámetros de
laboratorio
Los parámetros de laboratorio antes y después del empleo de
paracetamol y placebo se indican en la Tabla 2. No se observó
ningún cambio significativo en parámetros de laboratorio, excepto por la γ-glutamiltransferasa en el grupo de tratamiento
66 Circulation Abril, 2011
activo. Un paciente presentó un aumento significativo de la
γ-glutamiltransferasa durante el tratamiento con paracetamol
sin ningún cambio de la alanina y la aspartato aminotransferasa; la γ-glutamiltransferasa se normalizó a las 2 semanas
de finalizada la administración de paracetamol. Este paciente
negó haber consumido alcohol durante el periodo de estudio.
El participante fue incluido en el análisis de los datos.
Discusión
Este estudio pone de manifiesto por primera vez un aumento
significativo de la PAA en los pacientes con EC tratados con
paracetamol pero sin un efecto significativo sobre la función
endotelial, las CPE o la función plaquetaria.
Los AINE selectivos y no selectivos se asocian a un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares22. Por consiguiente,
las guías actuales sugieren evitar el empleo de AINE y de inhibidores de COX-2 en los pacientes con un riesgo cardiovascular
elevado o una EC establecida1 y recomiendan el uso de paracetamol como analgésico de primera línea, sobre todo en los
pacientes con un riesgo cardiovascular elevado. Sin embargo,
los resultados del presente estudio ponen en duda el supuesto de
la seguridad cardiovascular de paracetamol ya que constituyen
la primera evidencia obtenida de forma prospectiva de que paracetamol aumenta la PA ambulatoria en pacientes con EC. Es
importante destacar que el aumento observado en la PA de forma asociada el uso de paracetamol estuvo dentro del rango de
los efectos hipertensivos de los AINE tradicionales, en especial
diclofenaco e ibuprofeno3,23–30. Conviene señalar que estudios
epidemiológicos como el de Forman y colaboradores3 han demostrado que los varones que tomaban paracetamol de 6 a 7 d/
sem, en comparación con los que no lo tomaban, presentaron un
aumento del riesgo relativo de hipertensión incidente, en comparación con los que tomaban AINE. Además, en los estudios
Nurses’ Health Study I y II, el riesgo relativo de hipertensión,
con un ajuste multivariable, en las mujeres tratadas con paracetamol > 500 mg/d aumentó en casi 2 veces en comparación con
las mujeres que no tomaban paracetamol25. Aunque la forma
más rigurosa de investigar la asociación entre los analgésicos
no narcóticos y la hipertensión sería un ensayo controlado y
aleatorizado31, un ensayo de este tipo que asignara aleatoriamente a pacientes con dolor crónico el empleo de analgésicos
en comparación con placebo es cuestionable desde el punto de
vista ético y es improbable que se realice.
Los estudios prospectivos controlados de paracetamol son
escasos, y los resultados son poco consistentes6–8. De hecho,
en un estudio se observó un aumento de 4 mmHg6 y en los 2
estudios restantes se observó una ausencia de cambios de la
PA de forma asociada al uso de paracetamol en pacientes con
hipertensión7,8. Es de destacar que estos estudios se llevaron
a cabo en pacientes con hipertensión, y no en el grupo de pacientes de alto riesgo con una EC establecida en los que las
guías actuales recomiendan el uso de paracetamol6–8.
Dada la alta prevalencia del uso de paracetamol, la respuesta presora observada en nuestro estudio constituye un
importante motivo de preocupación para la salud pública. De
hecho, teniendo en cuenta el incremento continuo del riesgo
de enfermedad cardiovascular y cerebrovascular que se ha demostrado en relación con el incremento de la PA, un aumento
de PA asociado al empleo de paracetamol podría comportar
un incremento adicional considerable del riesgo de infarto de
miocardio e ictus en pacientes con un riesgo cardiovascular
alto o, en especial, en pacientes con una enfermedad cardiovascular o cerebrovascular ya establecida32,33. Es importante
señalar que puede tener que prescribirse una mayor terapia
antihipertensiva para contrarrestar la elevación de la PA, con
el consiguiente aumento de los costes34.
Lo más probable es que los AINE induzcan un aumento de
la PA mediante el bloqueo de la síntesis de prostaglandinas,
que regulan el tono vascular y la excreción de sodio. Generalmente se considera que paracetamol es tan solo un inhibidor
débil de la síntesis de prostaglandinas35,36. En realidad, y tal
como era de prever en pacientes que reciben un tratamiento de
base con ácido acetilsalicílico37, las concentraciones plasmáticas y urinarias de prostaciclina y de tromboxano se mantuvieron inalteradas, lo cual hace que sea improbable que el posible
efecto de inhibición de la COX-2 explique por completo los
efectos hipertensores de paracetamol en las condiciones del
presente estudio.
Aunque el grado relativo de inhibición de la COX-1 frente
a la de la COX-2 tiene posibles consecuencias en cuanto a la
seguridad farmacológica en pacientes tratados con AINE38, la
inhibición concomitante de la COX-1 (y la reducción de la
generación de tromboxano) con ácido acetilsalicílico podrían
haber contrarrestado toda posible atenuación de la liberación
de prostaciclinas inducida por la COX-2. Sin embargo, en las
evaluaciones de la seguridad farmacológica, las diferencias
teóricas no pueden utilizarse como sustitutos de los ensayos
clínicos aleatorizados y bien diseñados en los que se valoren
los resultados clínicos apropiados. Además, la función renal,
la actividad de renina en plasma y la aldosterona en plasma se
mantuvieron inalteradas y, por tanto, no pueden explicar los
efectos hipertensores de paracetamol, en especial porque la
mayoría de los pacientes estaban siendo tratados con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, antagonistas de receptores de angiotensina y betabloqueantes.
Un hallazgo inesperado fue que el aumento de la PA inducido por paracetamol se acompañó de un ligero aumento paralelo
de la frecuencia cardiaca en vez de la disminución esperada de
ésta, a través de su efecto en los barorreceptores. A pesar de
que, como tal, este aumento no fue significativo, esto sugiere un
posible efecto central de paracetamol. Se ha propuesto un mecanismo de acción predominantemente central, a través de una
inhibición de la COX-2 central o de una variante de la COX39,40.
Tiene interés el hecho de que se haya descrito una splice variant
de la COX-1, denominada COX-3, que es inhibida de forma
selectiva por paracetamol y que está presente principalmente
en el cerebro y en la médula espinal41. El efecto hipertensor de
paracetamol observado en el presente estudio podría haberse
producido a través de esta actividad de COX-3 central o de una
inhibición de la COX-2 por el fármaco42 o mediante la activación indirecta de receptores cannabinoides CB(1)43.
A diferencia de los efectos observados sobre la PA, el uso
de paracetamol mostró tan solo una tendencia al empeoramiento de la función endotelial, que es un importante marcador sustitutivo (surrogate marker) de la homeostasis vascular.
Es de destacar que cualquier posible deterioro de la función
endotelial después del tratamiento con paracetamol puede
explicarse por un efecto directo sobre el endotelio o por un
Sudano y cols. Paracetamol aumenta la presión arterial en pacientes con enfermedad coronaria 67
efecto secundario a través del aumento de la PA. Sin embargo,
si la función endotelial se viera afectada por un aumento de la
PA, 2 semanas de tratamiento serían probablemente un periodo de tiempo demasiado breve para influir en la función endotelial. Además, un efecto nocivo de paracetamol podría haber
sido contrarrestado y ocultado por el empleo concomitante de
inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y
de estatinas, que son fármacos que se sabe que influyen de
manera favorable en las CPE y en la función vascular12,44. A
diferencia de lo observado con paracetamol, nosotros hemos
demostrado que celecoxib es capaz de mejorar la función endotelial y de reducir la inflamación crónica de bajo grado y el
estrés oxidativo en pacientes con EC45.
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones que es preciso
tener en cuenta. En primer lugar, el estudio es relativamente
pequeño. Esto podría explicar la ausencia de efecto de paracetamol sobre la DMF, en especial debido a que el periodo de
tratamiento fue breve. Sin embargo, dado que los pacientes incluidos en este estudio no presentaban dolor y, por tanto, no
podían obtener un efecto beneficioso del fármaco en estudio, el
número de pacientes estudiados se limitó al mínimo necesario
en función del cálculo del tamaño muestral. Aunque las cápsulas eran de aspecto y sabor idénticos, no se aplicó una prueba
formal para demostrar la idoneidad del enmascaramiento de la
medicación. Aunque pueda haber la posibilidad teórica de que
los pacientes fueran capaces de determinar su grupo de tratamiento, esto parece relativamente improbable. Es importante
señalar que, dado el diseño de grupos cruzados del estudio, todos los pacientes recibieron tanto placebo como paracetamol.
Además, hubo un predominio de varones; por consiguiente,
estos resultados pueden no ser necesariamente extrapolables a
las mujeres o a otros pacientes, excepto los que tienen una EC y
reciben un tratamiento farmacológico óptimo.
Conclusiones
Nuestro estudio demostró que paracetamol en las dosis utilizadas en la práctica clínica diaria puede aumentar la PA en
los pacientes con EC y no tiene efecto alguno sobre la función
vascular. Mientras no se haya aclarado la seguridad cardiovascular de paracetamol en ensayos clínicos controlados y
aleatorizados, diseñados específicamente para evaluar la seguridad de este fármaco, el empleo de paracetamol deberá ser
evaluado con la misma rigurosidad que todos los fármacos
antiinflamatorios tradicionales, sobre todo en los pacientes
con un riesgo cardiovascular elevado.
Agradecimientos
Deseamos dar las gracias a Rosy Hug por su contribución en la gestión operativa.
Fuentes de financiación
Este trabajo fue financiado con subvenciones institucionales (Swiss National Research Foundation (32000BO-105758), Center for Integrative
Human Physiology de la University of Zurich. Ni el fabricante ni el organismo financiador participaron en el diseño del estudio ni en la obtención, análisis e interpretación de los datos; y no intervinieron tampoco
en la decisión de presentar el artículo para publicación. Los Drs Gay y
Neidhart contaron con la financiación de los Masterswitch FP6 y FP7 de
la Comisión Europea, y del Institute of Arthritis Epalinges, Lausanne.
Declaraciones de intereses
Este estudio fue iniciado e impulsado por los investigadores. Los autores no declaran ningún conflicto de intereses real o potencial en
relación con este estudio.
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PERSPECTIVA CLÍNICA
Se ha demostrado que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares. En los
pacientes con enfermedad coronaria, las guías actuales sugieren, pues, que se eviten estos fármacos y se recomienda en su
lugar, el empleo de paracetamol como analgésico de primera línea. Sin embargo, los resultados de este estudio prospectivo
aportan la primera evidencia de una elevación de la presión arterial en estos pacientes, y cuestionan por tanto el supuesto de
la seguridad cardiovascular de paracetamol. Teniendo en cuenta el incremento continuo del riesgo de enfermedad cardiovascular y cerebrovascular que se ha demostrado en relación con el incremento de la presión arterial, un aumento asociado al
empleo de paracetamol podría comportar un incremento adicional del riesgo de infarto de miocardio e ictus en pacientes con
un riesgo cardiovascular alto o, en especial, en pacientes con una enfermedad cardiovascular ya establecida. Dado que el uso
de paracetamol es frecuente, el aumento de presión arterial causado por este fármaco puede ser motivo de preocupación para
la salud pública. Mientras no se haya aclarado la seguridad cardiovascular de paracetamol en ensayos clínicos controlados
y aleatorizados, diseñados específicamente para evaluar la seguridad de este fármaco, el empleo de paracetamol deberá ser
evaluado con la misma rigurosidad que todos los fármacos antiinflamatorios tradicionales, sobre todo en los pacientes con un
riesgo cardiovascular elevado.