antagonistas competitivos de la progesterona para el control de la

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
A61K 31/56 (2006.01)
A61K 31/565 (2006.01)
A61K 31/575 (2006.01)
A61P 15/18 (2006.01)
ESPAÑA
12
11 Número de publicación: 2 279 515
51 Int. Cl.:
TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA
T3
86 Número de solicitud europea: 95937845 .6
86 Fecha de presentación : 24.10.1995
87 Número de publicación de la solicitud: 0787002
87 Fecha de publicación de la solicitud: 06.08.1997
54 Título: Antagonistas competitivos de la progesterona para el control de la fertilidad femenina, orientado a las
necesidades de uso.
30 Prioridad: 24.10.1994 DE 4438820
73 Titular/es:
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Müllerstrasse 178
13353 Berlin, DE
45 Fecha de publicación de la mención BOPI:
16.08.2007
72 Inventor/es: Chwalisz, Kristof;
Stöckemann, Klaus;
Schmidt-Gollwitzer, Karin y
Klemann, Walter
45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:
74 Agente: Lehmann Novo, María Isabel
ES 2 279 515 T3
16.08.2007
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de
la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea
de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se
considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del
Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid
ES 2 279 515 T3
DESCRIPCIÓN
Antagonistas competitivos de la progesterona para el control de la fertilidad femenina, orientado a las necesidades
de uso.
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El presente invento se refiere a la utilización de por lo menos un compuesto antagonista de la progesterona frente
al receptor de la progesterona (seguidamente denominado antagonista competitivo de la progesterona) para la preparación de un medicamento destinado al control de la fertilidad femenina, orientado a las necesidades de uso (“píldora
para cuando se necesita”), que se puede administrar de manera independiente del momento del ciclo de menstruación,
en una unidad de dosis que se ha de administrar de una sola vez, en una dosificación que produce una inhibición de la
nidación, pero no produce ninguna inhibición de la ovulación, y que corresponde a una cantidad equivalente al efecto
de 1 a 400 mg de onapristona.
Ya en todo el mundo se ha desarrollado el uso de anticonceptivos orales como un factor social, que ya no puede
ser descuidado.
Especialmente dentro del aspecto de la población mundial que sigue desarrollándose de un modo vertiginoso,
se necesita indispensablemente un perfeccionamiento de los métodos hasta ahora acreditados para el control de la
fertilidad.
20
25
El empleo de antagonistas competitivos de la progesterona en el control de la fertilidad femenina se discute ya
desde hace algunos años, tanto en los casos de diversas especies de animales como también en los casos de seres
humanos, tal como se puede deducir de las publicaciones seguidamente expuestas, habiéndose señalado en este contexto en particular el empleo de la RU 486 (11-β-[4-N,N-(dimetilamino)fenil]-17-β-hidroxi-17-α-propinil-estra-4,9
(10)-dien-3-ona; documento de solicitud de patente europea EP-A-0057115).
Collins y colaboradores, Blockade of the spontaneous mid-cycle gonadotropin surge in monkeys by RU 486; A
progesterone antagonist or agonist [Bloqueo del choque espontáneo de gonadotropina a mitad de ciclo en monos
mediante la RU 486; Un antagonista o agonista de la progesterona]. J. Cl. Metab., 63: 1270-1276 1986);
30
Croxatto, H.B., Salvatierra 1990, Cyclic use of antigestagens for fertility control. IIIrd International Symposium
on Contraception [Uso cíclico de antigestágenos para el control de la fertilidad. III Simposio Internacional sobre
Contracepción], Heidelberg, 19-23 de Junio de 1990;
35
40
Danford y colaboradores, Contraceptive potential of RU 486 by ovulation inhibition. III. Preliminary observations on once weekly administration [Potencial anticonceptivo de la RU 486 mediante inhibición de la ovulación. III.
Observaciones preliminares acerca de una administración de una vez por semana]. Contraception 40, 195-200 (1989);
Kekkonen y colaboradores, Lähteoenmäki, P 1990 Interference with ovulation by sequential treatment with the
antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin [Interferencia del P 1990 en la ovulación por tratamiento consecutivo
con la antiprogesterona RU 486 y una progestina sintética]. Fertil. Steril. [Esterilidad, fertilidad] 53, 4747 (1990);
45
Puri y colaboradores, Gonadal and pituitary responses to progesterone antagonist ZK 98 299 during the folicular
phase of the menstral cycle in bonnet monkeys [Respuestas gonádicas y pituitarias al antagonista de la progesterona,
ZK 28 299, durante la fase folicular del ciclo menstrual en monos de bonete]. Contraception 39(2): 227-243 (1989);
50
Puri y colaboradores, Contraceptive potential of a progesterone antagonist ZK 98 734: Effect on foliculogenesis,
ovulation and corpus luteum function in bonnet monkeys [Potencial anticonceptivo de un antagonista de la progesterona, ZK 98 734: Efecto sobre la foliculogénesis, ovulación y función del cuerpo lúteo en monos de bonete]. En
Moudgal y colaboradores (coordinadores de edición) (1990).
En este contexto hay que mencionar que la dosificación, que muestra un efecto inhibidor de la ovulación, depende
en manera muy grande del antagonista competitivo de la progesterona que se emplee.
55
La clase de esteroides sustituidos con 11β-arilo o 11β,19-arileno se diferencia farmacológicamente según su efecto
fuertemente antagonista de la progesterona o respectivamente de glucocorticoides. Así, la RU 468 se puede emplear,
por una parte, para una interrupción inducida terapéuticamente de un embarazo (la dosis abortiva humana en combinación con una prostaglandina está situada en 200-600 mg; documento EP-A-0.139.608), pero, por otra parte, también a
través de su efecto antagonista en el receptor de glucocorticoides para la terapia del síndrome de Cushing.
60
65
Otra posibilidad de la utilización de antagonistas competitivos de la progesterona para el control de la fertilidad
femenina, el denominado tratamiento “LH+2”, ha sido propuesta por Swahn y colaboradores [The effect of RU 486
administration during the early luteal phase on bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium, Human Reproduction [El efecto de una administración de la RU 486 durante la fase lútea precoz sobre el cuadro de hemorragias,
los parámetros hormonales y el endometrio, Reproducción Humana] 5(4): 402-408 (1990)], siendo administrada, a los
2 días después de la subida de la hormona luteinizante (LH) en el ciclo de menstruación de una mujer (es decir, por lo
general en el día 14, 15 ó 16) de una sola vez una unidad de dosis inhibidora de la ovulación de RU 486 (contracepción
lútea).
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No obstante, este procedimiento no posee ninguna importancia en la práctica, puesto que sigue constituyendo
todavía un problema la determinación sencilla y exacta, en el curso del tiempo, del pico de LH.
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30
Por Glasier y colaboradores [Mifepristone (RU 486) compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception [Mifepristona (RU 486) comparada con un estrógeno y un progestógeno en alta dosis,
para la contracepción de emergencia después del coito], The New England J. of Med. 327; 1041-1044, (1992)] se
describe también la utilización de la RU 486 para la contracepción después del coito (contracepción postcoital de
emergencia). El método, junto con una alta actividad, muestra una pequeña cantidad de efectos colaterales. En el caso
de un alto porcentaje de las mujeres de este estudio, apareció una prolongación del ciclo. Este efecto ha de atribuirse
principalmente al efecto antiovulatorio de la RU 486.
Además, en el documento de solicitud de patente internacional WO 93/23020 se describe que se pueden utilizar
antagonistas competitivos de la progesterona en una dosis, que está situada por debajo de la dosificación tanto abortiva
como también de la inhibidora de la ovulación para el control de la fertilidad femenina. No obstante, aquí se necesita
una aplicación por lo general una vez por semana, o respectivamente múltiple y por consiguiente regular, a fin de
conseguir el efecto deseado.
Asimismo, el documento EP-A-0.219.447 describe los efectos que provoca la administración diaria de un antagonista de la progesterona durante la fase folicular, o respectivamente de manera opcional también durante la fase lútea
del ciclo femenino, en un período de tiempo de hasta 4 días en una dosificación de 10-200 mg, en lo que se refiere al
estado endométrico de diferenciación. Las alteraciones en el endometrio, que resultan en este caso, se aprovechan, en
lo que se refiere al momento de la nidación, para la fertilización in vitro.
Por Batista y colaboradores [Daily administration of the progesterone antagonist RU 486 prevents implantation in
the cycling guinea pig [La administración diaria del antagonista de la progesterona, RU 486, impide la implantación
en una cobaya cíclica], Am. J. Obstet. Gynecol. 165: 82-86 (1991)] se describe también la utilización de RU 486 para
el control de la fertilidad femenina, que mediante una ingestión diaria, antes del coito y a lo largo de todo el ciclo
ulterior, impide, en una dosis inhibidora de la ovulación, la nidación en una cobaya.
Por Kawano y colaboradores [Effect of RU 486 on Glycogen Metabolism in Endometrium [Efecto de la RU 486
sobre el metabolismo de glicógeno en el endometrio]. Acta Obstetrica et Gynaecologica Japonica, 41: 1507-1511,
(1989)] se describe en el modelo de una rata la influencia de la RU 486 en una dosificación de 30 mg/kg de peso
corporal sobre el metabolismo endométrico del glicógeno, de manera tal que se perturba una implantación con éxito
del óvulo. La aplicación se efectúa, no obstante, en el día 2 ó 4 del embarazo.
35
Se encontró ahora, por fin, que, sorprendentemente ya mediante la administración de una sola vez, solamente
cuando se le necesita, de un antagonista competitivo de la progesterona (en una dosis inferior a la inhibidora de la
ovulación) se puede impedir con seguridad una nidación, y que, por consiguiente, se encuentra a disposición un nuevo
anticonceptivo oral.
40
Hasta ahora, la utilización de antagonistas competitivos de la progesterona para la contracepción era posible solamente mediante una ingestión regular múltiple. También la utilización actual según el documento EP-A-0.219.447
está en contraste con el presente invento, puesto que aquí una nidación debería ser posible precisamente por primera
vez mediante la administración de un antagonista de la progesterona.
45
Convenientemente, conforme al invento se emplea un denominado antagonista competitivo disociado de la progesterona.
50
Como un antagonista competitivo disociado de la progesterona debe entenderse en este contexto una sustancia
que no desarrolla su efecto en la dosificación empleada a través del eje de hipotálamo - ovario en el sentido de una
inhibición de la ovulación (efecto central), sino que muestra un efecto local, exclusivamente limitado al endometrio
(efecto selectivo periférico).
55
En el caso de una dosis de umbral determinada, ya se observaron alteraciones en el endometrio, mientras que no es
inhibida la ovulación. El cociente entre una dosis inhibidora de la ovulación y una dosis inhibidora de la implantación
(factor de disociación) puede servir como una medida de la disociación. Éste varía según sea la especie.
60
Todos los antagonistas competitivos de la progesterona, que se han investigado hasta ahora, muestran en una
rata y en un primate una disociación entre los efectos centrales y los efectos endométricos. La magnitud de esta
disociación es dependiente de la sustancia. Para un antagonista competitivo disociado de la progesterona, que se ha de
utilizar conforme al invento (de modo determinado en una rata después de una aplicación por vía peroral), el factor de
disociación debería estar situado preferiblemente de modo aproximado en 30 o valores superiores.
65
La RU 486 es un ejemplo de una sustancia poco disociada en un primate. Ella inhibe la ovulación ya en el caso de
pequeñas dosis y conduce de esta manera a trastornos en el ciclo.
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La onapristona (11β-[4-N,N-(dimetilamino)fenil]-17α-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-13α-metil-4,9(10)gonadien-3-ona: documento EP-A-0.129.499) es un ejemplo de un compuesto antagonista fuertemente disociado de la
progesterona, que inhibe la ovulación en primates tan sólo en el caso de dosis extremadamente altas.
5
Los efectos endométricos de la RU 486 y de la onapristona aparecen por el contrario en los casos de dosis comparables. Esta disociación entre el efecto central y el efecto endométrico hace posible, en el caso de la utilización de
un antagonista competitivo disociado de la progesterona, elevar su dosis para las finalidades del presente invento y de
esta manera garantizar una eficaz inhibición de la implantación después de una aplicación de una sola vez.
10
Por lo tanto, con la solución encontrada conforme al invento se cumple también otro requisito, que se ha de
establecer para fármacos modernos, de que ciertamente mediante un modo de efecto diferenciado localmente se evita
una carga sistémica del organismo por una administración de una sola vez.
15
20
Mediante las explicaciones dadas hasta ahora se pone de manifiesto que hasta hoy día no era posible un control por
vía oral de la fertilidad, orientado a las necesidades de uso.
Precisamente para mujeres, que no pudieron decidirse a la ingestión regular, hasta ahora necesaria, de anticonceptivos orales, o que también por otros motivos, p.ej. de tipo médico, no tuvieron la posibilidad de escoger esta forma
del control de la fertilidad, se recomienda ahora la alternativa de decidirse por una ingestión de una sola vez, orientada
a las necesidades de uso, de un anticonceptivo oral, sin someter a su organismo a un control hormonal permanente
durante todo el ciclo de menstruación.
El presente invento posee las ventajas esenciales adicionales, que están fundamentadas no en último término en la
baja dosificación de la sustancia activa.
25
Así, el ciclo de la menstruación femenina no es perjudicado de ninguna de las maneras en su carácter cíclico (tal
como es provocado por sustancias inhibidoras de la ovulación) y el organismo no es cargado mediante cantidades
innecesariamente altas del antagonista competitivo de la progesterona.
30
35
El uso de uno de tales antagonistas de la progesterona ofrece además una prevención segura de la concepción, es
decir la ingestión de una sola vez de uno de tales medicamentos impide la nidación de los blastocistos.
Los antagonistas competitivos de la progesterona se utilizan, de acuerdo con el presente invento, en unas cantidades, en general de una sola vez, de 1 - 400 mg de onapristona o en una dosis biológica equivalente de otro antagonista
competitivo de la progesterona.
El tratamiento con el antagonista competitivo de la progesterona se lleva a cabo por regla general mediante una
ingestión de una sola vez, orientada a las necesidades de uso, es decir en general antes o también después del coito, de
una unidad de dosis diaria, de manera independiente del momento del ciclo.
40
Es preferida la ingestión antes del coito del medicamento preparado conforme al invento. El momento de la ingestión puede estar situado hasta en 6 horas antes, o hasta en 24 horas después, del coito.
45
50
La ingestión es posible en tal caso en cualquier momento del ciclo, en el que una medida contraceptiva sea necesaria, aconsejada o deseada.
Como antagonistas competitivos de la progesterona son apropiados conforme al invento todos los compuestos
que muestran una afinidad correspondientemente característica para el receptor de la progesterona y presentan un
efecto selectivo para el endometrio. Tales antagonistas de la progesterona muestran, en la dosificación empleada,
una inhibición de la nidación, sin producir una inhibición de la ovulación. Así, por ejemplo, entran en cuestión los
siguientes antagonistas de la progesterona:
11β-[4-N,N-(dimetilamino)fenil]-17α-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-13α-metil-4,9(10)-gonadien-3-ona (documento EP-A-0.129.499),
55
11β-(4-acetil-fenil)-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-prop-1(Z)-enil)-4,9(10)-estradien-3-ona (documento EP-A
0.190.759),
11β,19-[4-(ciano-fenil)-o-fenilen]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-prop-1(Z)-enil)-4-androsten-3-ona,
60
11β,19-[4-(3-piridinil)-o-fenilen]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-prop-1(Z)-enil)-4-androsten-3-ona (ambos en el documento WO-A 93/23020),
17α-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-11β-[4-(1-metil-etenil)fenil]-13α-estra-4,9-dien-3-ona,
65
11β-[4-(3-furanil)fenil]-17α-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-13α-estra-4,9-dien-3-ona (ambos en el documento EPA 0.349.481),
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(Z)-11β-[4-(dimetilamino)fenil]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-prop-1-enil)-estra4-en-3-ona (documento EP-A
0.404.283),
5
11β-[4-[[(acetiloxi)imino]metil]fenil]-17β-metoxi-17α-(metoximetil)-estra-4,9-dien-3-ona (documentos EP-A
0.648.778, EP-A 0.648.779),
11β-[4-[[[[(etoxicarbonil)oxi]imino]metil]fenil]-17β-metoxi-17α-(metoximetil)estra-4,9-dien-3-ona (documentos
EP-A 0.648.778, EP-A 0.648.779),
10
11β-[4-(acetil)fenil]-19,24-dinor-17,23-epoxi-17α-cola-4,9,20-trien-3-ona,
(11β,17α)-11-[4-(acetil)fenil]-17,23-epoxi-19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona.
15
Los antagonistas competitivos de la progesterona se pueden aplicar por ejemplo por vía local, tópica, enteral o
parenteral.
20
Para la preferida aplicación por vía oral entran en cuestión en particular tabletas, grageas, cápsulas, píldoras,
suspensiones o soluciones, que se pueden preparar de un modo usual con los aditivos y las sustancias de soporte que
son habituales en la galénica. La unidad de dosificación por vía oral, que se ha de administrar de una sola vez, contiene
aproximadamente de 2 a 200 mg de onapristona o la dosis biológica equivalente (cantidad equivalente en cuanto al
efecto) de otro antagonista competitivo disociado de la progesterona.
25
Como cantidad equivalente en cuanto al efecto se considera la dosis que en un macaco cinomolgo, después de
un tratamiento de una sola vez en el día 22 del ciclo, induce la menstruación prematura, pero no inhibe la ovulación
cuando se administra de una sola vez antes del pico de LH (LH-2).
30
Sobre todo en el caso de la preferida aplicación por vía oral del medicamento preparado conforme al invento, es
deseable que tenga lugar una liberación retardada de la respectiva sustancia activa. De esta manera se debe asegurar
que no se pueda llegar a una implantación retardada del óvulo fecundado.
35
Una liberación retardada del antagonista competitivo de la progesterona se puede realizar por ejemplo formulando
la unidad de dosificación, que se ha de administrar por vía oral, como una tableta con matriz o proveyendo a la
unidad de dosificación, que se ha de administrar por vía oral, de un revestimiento retardador, tal como es conocido sin
dificultades para un experto en la especialidad.
40
También el antagonista competitivo de la progesterona, utilizado para la preparación del medicamento conforme
al invento, puede tener, mediante derivatización, por ejemplo mediante esterificación de un grupo hidroxi libre para dar un compuesto precursor eficaz, un período de tiempo de semidescomposición más largo que este compuesto
precursor. De esta manera se alcanza asimismo un efecto más largamente persistente. Este principio está realizado
por ejemplo en los ésteres de la 11β-[4-N,N-(dimetilamino)-fenil]-17α-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-13α-metil-4,9
(10)-gonadien-3-ona (onapristona) que se describen en el documento EP-A 0.186.834 los cuales, por lo tanto, pueden encontrar asimismo utilización dentro del marco del presente invento. Como representantes de ellos se han de
mencionar:
45
17β-(3-acetoxi-propil)-11β-[4-N,N-(dimetilamino)-fenil]-17α-hidroxi-13α-metil-4,9(10)-gonadien-3-ona y
17β-(3-benzoiloxi-propil)-11β-[4-N,N-(dimetilamino)-fenil]-17α-hidroxi-13α-metil-4,9(10)-gonadien-3-ona.
50
Para la administración por vía local o tópica están a disposición, además de ello, por ejemplo supositorios vaginales
o sistemas transdérmicos tales como parches cutáneos.
55
60
La unidad de dosificación, que se ha de administrar de una sola vez, contiene para esta especial forma de aplicación
una cantidad de onapristona, o una dosis equivalente biológica de otro antagonista de la progesterona, tal que durante
un período de tiempo de 4 a 72 horas se pongan en libertad de 1 a 400 mg de este antagonista competitivo de la
progesterona.
Los siguientes Ejemplos deben explicar la formulación de un antagonista competitivo de la progesterona, que es
de relevancia especial, dentro del marco del presente invento, para la administración.
65
5
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Ejemplo 1
Composición de una tableta con 10,0 mg de 11β-[(4-N,N-dimetilamino)-fenil]-17α-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)13α-metil-4,9-gonadien-3-ona para la aplicación por vía oral
5
10,0 mg
10
15
140,5 mg
69,5 mg
2,5 mg
2,0 mg
0,5 mg
225,0 mg
de 11β-[(4-N,N-dimetilamino)fenil]-17α-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)13α-metil-4,9-gonadien-3-ona
de lactosa
de almidón de maíz
de una poli-(N-vinil-pirrolidona)
de Aerosil
de estearato de magnesio
de peso total de la tableta
Ejemplo 2
20
Composición de una tableta con 50,0 mg de 11β,19-[4-(ciano-fenil)-o-fenilen]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-prop)-1
(Z)-enil)-4-androsten-3-ona para la aplicación por vía oral
50,0 mg
25
30
140,5 mg
69,5 mg
2,5 mg
2,0 mg
0,5 mg
265,0 mg
de 11β,19-[4-(ciano-fenil)-o-fenilen]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-prop)1(Z)-enil)-4-androsten-3-ona
de lactosa
de almidón de maíz
de una poli-(N-vinil-pirrolidona)
de Aerosil
de estearato de magnesio
de peso total de la tableta
Las tabletas se preparan de una manera conocida en una prensa para tabletas, y son provistas de un revestimiento
retardador.
35
Observaciones farmacológicas
40
La idoneidad, en particular de antagonistas competitivos disociados de la progesterona, para la preparación de
un medicamento destinado al control de la fertilidad femenina, orientado a las necesidades de uso (“píldora para
cuando se necesita”), que se puede administrar de una sola vez en una dosificación no inhibidora de la ovulación del
antagonista competitivo de la progesterona, se establece a partir de las observaciones experimentales con animales y
farmacológicas humanas que seguidamente se describen:
45
Monas hembras cíclicas (con un peso corporal de aproximadamente 4-5 kg) son tratadas de una sola vez durante 3
ciclos en la fase folicular tardía del ciclo (1-2 días antes de la ovulación) con 10 o respectivamente 30 mg/kg s.c. (por
vía subcutánea), o respectivamente con 30 mg/kg p.o. (por vía oral), de onapristona.
50
A continuación, las monas son apareadas. Sobre la base de la determinación de la progesterona en la fase lútea,
se comprobó que había tenido lugar la ovulación y que era normal la evolución de la fase lútea. La hemorragia
(menstruación) apareció, según lo esperado, en los días 27-31 del ciclo. En los casos de los animales tratados no se
comprobó ningún embarazo después del apareamiento, al contrario que en los animales testigos, que solamente habían
sido tratados con el vehículo.
55
Otras monas son tratadas en la fase lútea precoz (días 1-3 después de la ovulación) durante 3 ciclos de una sola
vez con 10 o respectivamente 30 mg de onapristona/kg s.c. o respectivamente con 30 mg/kg p.o.. Después de haberse
efectuado el apareamiento, tampoco según este esquema de tratamiento se podía detectar ningún embarazo en el caso
de los animales tratados con onapristona.
60
Unas voluntarias, que tenían un ciclo normal, son tratadas de una sola vez por vía oral con 100 o respectivamente
400 mg de onapristona en el 2º día antes de la ovulación (LH-2). Los perfiles hormonales (de estradiol, progesterona,
LH) demuestran que no había sido inhibida la ovulación. No se pudo detectar un acortamiento ni respectivamente una
prolongación esencial del ciclo.
65
Otras voluntarias son tratadas de una sola vez por vía oral con 100 o respectivamente 400 mg de onapristona 2 días
después de la ovulación (LH+2). A continuación, a los 4 y 6 días después de la ovulación se lleva a cabo una biopsia
del endometrio. La histología dio como resultado unas manifiestas alteraciones en el caso de las mujeres tratadas, en
el sentido de una desincronización del endometrio.
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Unas experiencias clínicas con mujeres infértiles apuntan al hecho de que, precisamente a causa de tales alteraciones del endometrio, se considera como improbable una implantación con éxito, y por consiguiente tampoco en el caso
de las mujeres del grupo en tratamiento se puede esperar una implantación con éxito.
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REIVINDICACIONES
5
10
1. Utilización de por lo menos un compuesto antagonista de la progesterona frente al receptor de la progesterona,
para la preparación de un medicamento destinado al control de la fertilidad femenina orientado a las necesidades de
uso, que se puede administrar de manera independiente del momento del ciclo de menstruación, en una unidad de
dosis que se ha de administrar de una sola vez, en una dosificación que produce una inhibición de la nidación, pero no
produce ninguna inhibición de la ovulación, y que corresponde a una cantidad equivalente al efecto de 1 a 400 mg de
onapristona.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto se selecciona entre el conjunto de los siguientes compuestos:
11β-[4-N,N-(dimetilamino)fenil]-17α-hidroxi-(3-hidroxi-propil)-13α-metil-4,9(10)-gonadien-3-ona,
15
11β-(4-acetil-fenil)-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-prop-1(Z)-enil)-4,9(10)-estradien-3-ona,
11β,19-[4-(ciano-fenil)-o-fenilen]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-prop-1(Z)-enil)-4-androsten-3-ona,
20
11β,19-[4-(3-piridinil)-o-fenilen]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-prop-1(Z)-enil)-4-androsten-3-ona,
17α-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-17β-[4-(1-metil-etenil)fenil]-13α-estra-4,9-dien-3-ona,
11β-[4-(3-furanil)fenil]-17α-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-13α-estra-4,9-dien-3-ona,
25
(Z)-11β-[4-(dimetilamino)fenil]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-prop-1-enil)-estra-4-en-3-ona,
11β-[4-[[(acetiloxi)imino]metil]fenil]-17β-metoxi-17α-(metoximetil)-estra-4,9-dien-3-ona,
30
11β-[4-[[[[(etoxicarbonil)oxi]imino]metil]fenil]-17β-metoxi-17α-(metoximetil)estra-4,9-dien-3-ona,
11β-[4-(acetil)fenil]-19,24-dinor-17,23-epoxi-17α-cola-4,9,20-trien-3-ona,
(11β,17α)-11-[4-(acetil)fenil]-17,23-epoxi-19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona.
35
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto se selecciona entre el conjunto de los siguientes compuestos:
17β-(3-acetoxi-propil)-11β-[4-N,N-(dimetilamino)-fenil]-17α-hidroxi-13α-metil-4,9(10)-gonadien-3-ona, y
40
17β-(3-benzoiloxi-propil)-11β-[4-N,N-(dimetilamino)-fenil]-17α-hidroxi-13α-metil-4,9(10)-gonadien-3-ona.
4. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto presente en el medicamento
está adaptado para la aplicación por una vía local, tópica, enteral o parenteral.
45
50
55
60
65
8