Organización del genoma humano
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Organización del genoma humano Capítulo 7, Human Molecular Genetics 2 Genética Humana 1 Organización del genoma humano Genética Humana 2 Genoma mitocondrial Características generales • Es heredado de la madre • Doble cadena circular Cadena pesada (H) • 16.569 pb Cadena liviana (L) • Presente en miles de copias • 93% es codificante • Posee 37 genes 28 9 Cadena H Cadena L • La mayoría de las proteínas codificadas en el genoma nuclear Genética Humana 3 Genoma mitocondrial 24 ARN maduros 22 ARNt 2 ARNr 37 genes 13 son ARNm 23 S 16 S Polipéptidos Código Genético Fig. Genética Humana 4 Código genético del genoma nuclear y mitocondrial Genética Humana 5 Genoma mitocondrial Región de triple helice Genética Humana 6 Genética Humana 7 Limitada Autonomía del Genoma Mitocondrial 23 S y 16 S • • Genética Humana tRNAs: 3ra base 8 cualquiera 14 purinas o pirimidinas Stop codons:UAG UAA AGA AGG 8 Genoma mitocondrial Ejemplo de solapamiento de genes. Genética Humana 9 Genoma Nuclear Genética Humana 10 Genoma Nuclear Contiene más del 99% del ADN celular (3300 Mb). • Tamaño y disposición: Se distribuye en 24 cromosomas 150.000 vs 35.000 genes • Composición: 42% de G-C La frec. de aparición del dinucleot. C-G es 1/5 de la esperada. Existe un 3% de mC, por desaminación espontánea, mC T. El porcentaje se mantiene por las islas de G-C. Presentes en ~56% de los genes (asociadas a los promotores de los mismos). Genética Humana 11 Genoma Nuclear 2 son sexuales (X e Y) 24 cromosomas 22 son autosomales Poseen un tamaño promedio de 130 Mb Genética Humana Se clasifican de mayor a menor salvo el 21 que es menor que el 22. 12 Genoma Nuclear Contraste en la densidad de genes: (A) región HLA (Human Leukocyte Antigen), (B) región del gen distrofina. Genética Humana 13 Genoma Nuclear Respecto a los genes… • Diversidad de tamaños Genética Humana En gral cuanto mayor es el gen mayor es el producto con excepciones: apolipoprot. B 4563 aa. Vs distrofina 3685 aa. 14 Genoma Nuclear Respecto a los genes… Exón promedio tiene 200 pb • Organización interna Fig. La minoría de los genes humanos no presentan intrones Genética Humana 15 Exones e Intrones en genes humanos Tabla 7.7 Genética Humana 16 Genes superpuestos • Son raros • En gral en regiones de alta densidad de genes. Genética Humana 17 Genes dentro de genes • La mayoría de los snoRNAs. – En gral en genes que codifican proteínas asociadas a los ribosomas o al nucleólo. • Ejemplos – Gen de la Neurofibromatosis tipo I. (fig.). – Factor VIII – Gen de Suceptibilidad al Retinoblastoma (RB1) Genética Humana 18 Genoma Nuclear 30% Genética Humana 10% 19 Genoma Nuclear ~3% Genética Humana 20 Genoma Nuclear ARN • ARNr: organizados en unidades transcripcionales (28s, 18s y 5,8s) en tandem. • Forman 5 clustres de 50 tandem cada uno. Se localizan en los brazos cortos de los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22. •5s –Varios centenares de copias –3 clusters en cromosoma 1q. • ARNt: es una gran familia dispersa, compuesta a su vez por más de 40 subfamilias, cada una con los distintos tipos de ARNt citoplasmáticos. Genética Humana 21 Genoma Nuclear Organización de genes en Familias según el grado de homología entre las mismas Clásicas Organización en familias de genes Dominios conservados Motivos conservados Superfamilias Genética Humana Alto grado de conservación en gran parte de la secuencia. Idéntica función. Ej. Histonas, RNAr, proteínas ribosomales. Alta conservación de una región específica del gen (dominio), en gral asociado a una función específica. Familias caracterizadas por una función comun y la presencia de motivos conservados muy cortos. Relacionados en función y en la estructura gral de sus dominios; muy baja homología. 22 Genoma Nuclear Organización de genes en Familias según el grado de homología entre las mismas Clásicas Organización en familias de genes Dominios conservados Motivos conservados Superfamilias Genética Humana Alto grado de conservación en gran parte de la secuencia. Idéntica función. Ej. Histonas, RNAr, proteínas ribosomales. Alta conservación de una región específica del gen (dominio), en gral asociado a una función específica. Familias caracterizadas por una función comun y la presencia de motivos conservados muy cortos. Relacionados en función y en la estructura gral de sus dominios; muy baja homología. 23 Genoma Nuclear Genética Humana 24 Genoma Nuclear Organización de genes en Familias según el grado de homología entre las mismas Clásicas Organización en familias de genes Dominios conservados Motivos conservados Superfamilias Genética Humana Alto grado de conservación en gran parte de la secuencia. Idéntica función. Ej. Histonas, RNAr, proteínas ribosomales. Alta conservación de una región específica del gen (dominio), en gral asociado a una función específica. Familias caracterizadas por una función comun y la presencia de motivos conservados muy cortos. Relacionados en función y en la estructura gral de sus dominios; muy baja homología. 25 Genoma Nuclear • En gral tienen una función similar Los genes de la flia DEAD box está compuesta por distintos genes cuyos productos poseen función de ARN helicasa. Los productos de la flia de genes con repeticiones WD están involucrados en regulación de la division celular, transcripción, etc. Genética Humana 26 Genoma Nuclear Organización de genes en Familias según el grado de homología entre las mismas Clásicas Organización en familias de genes Dominios conservados Motivos conservados Superfamilias Genética Humana Alto grado de conservación en gran parte de la secuencia. Idéntica función. Ej. Histonas, RNAr, proteínas ribosomales. Alta conservación de una región específica del gen (dominio), en gral asociado a una función específica. Familias caracterizadas por una función comun y la presencia de motivos conservados muy cortos. Relacionados en función y en la estructura gral de sus dominios; muy baja homología. 27 Genoma Nuclear Superfamilia de las inmunoglobulinas Genética Humana 28 Genoma Nuclear Único cluster Organización de las familias de genes según su distribución en el genoma En tandem: Alpha globina (alta similitud en secuencia y función) Agrupación cerrada: dispuestos más separados, pero se mantienen en gral bajo un mismo sistema regulador, (alta similitud en secuencia y función). Grupos compuestos: Presencia de genes no relacionados (ej.: complejo HLA). Organizados en más de una región en el genoma. Múltiples clusters Alta similitud: ARNr Baja similitud: poseen alta homología dentro de cada cluster pero baja entre ellos. Ej. Flia de globinas. No poseen una relación obvia, se presentan solitarios en distintos cromosomas. Familias de genes dispersos Originados a partir de 2 genomas distintos. Originados por una antigua duplicación del genoma o región del gen. Ej. flia PAX Originados por retrotransposición Genética Humana 29 En tandem: ARNr (alta similitud en secuencia y función) Genoma Nuclear Único cluster Organización de las familias de genes según su distribución en el genoma Agrupación cerrada: dispuestos más separados, pero se mantienen en gral bajo un mismo sistema regulador, (alta similitud en secuencia y función). Grupos compuestos: Presencia de genes no relacionados (ej.: complejo HLA). Múltiples clusters Organizados en más de una región en el genoma. Alta similitud: ARNr e Histonas (fig.) Baja similitud: poseen alta homología dentro de cada cluster pero baja entre ellos. Ej. Flia de globinas. No poseen una relación obvia, se presentan solitarios en distintos cromosomas. Familias de genes dispersos Originados a partir de 2 genomas distintos. Originados por una antigua duplicación del genoma o región del gen. Ej. flia PAX Originados por retrotransposición Genética Humana 30 Organización de los genes de las Histonas Genética Humana 31 Familias multigénicas organizadas en clusters Tabla 7.9 Genética Humana 32 Genoma Nuclear En tandem: ARNr (alta similitud en secuencia y función) Único cluster Agrupación cerrada: dispuestos más separados, pero se mantienen en gral bajo un mismo sistema regulador, (alta similitud en secuencia y función). Grupos compuestos: Presencia de genes no relacionados (ej.: complejo HLA). Organización de las familias de genes según su distribución en el genoma Organizados en más de una región en el genoma. Múltiples clusters Alta similitud: ARNr Baja similitud: poseen alta homología dentro de cada cluster pero baja entre ellos. Ej. Flia de globinas. No poseen una relación obvia, se presentan solitarios en distintos cromosomas. Familias de genes dispersos Originados a partir de 2 genomas distintos. Originados por una antigua duplicación del genoma o región del gen. Ej. flia PAX Originados por retrotransposición Genética Humana 33 Familias de multigénicas dispersas en el genoma Tabla 7.9 b Genética Humana 34 Genoma Nuclear Genética Humana 35 Genoma Nuclear No-procesados Pseudogenes Copias defectivas de genes Procesados Genes truncados y fragmentos de genes Pseudogenes: Copia no funcional de la mayoría o todo el gen, o al menos la región codificante. Genética Humana 36 Genoma Nuclear Pseudogenes No-procesados: son copias, en gral no funcionales, de genes. Se originan de copias a nivel de DNA; la pérdida de función se debe a mutaciones, que generan codones STOPs. (algunos pueden ser expresados, gene ! en el cluster de la alpha globina). Procesados: copias no funcionales de secuencias exónicas. Provienen de la integración de ADNc. Si es un transcripto de la ARNpol.II, para que sea expresado debe integrarse cerca de algún promotor. Y si es un transcripto generado por la ARN pol. III ? Genética Humana 37 Genoma Nuclear Son originados por un crossover desigual o un intercambio desigual de cromátidas hermanas. Genes truncados y fragmentos de genes Truncado: les falta el extremo 5’ ó 3’. Fragmento: de un gen Genética Humana 38 Genoma Nuclear Ejemplos de pseudogenes, fragmentos de genes y genes truncados en la familia HLA de clase I 20 genes, 6 se expresan (negro), 4 pseudogenes no procesados (celeste) y una variedad de fragmentos de genes y genes truncados (recuadro celeste). Genética Humana Genoma Nuclear 39 Pseudogenes No-procesados: son copias, en gral no funcionales, de genes. Se originan de copias a nivel de DNA; la pérdida de función se debe a mutaciones, que generan codones STOPs, o pérdida de función. (algunos pueden ser expresados, gene ! en el cluster de la alpha globina). Origen de pseudogenes procesados Procesados: copias no funcionales de secuencias exónicas. Provienen de la integración de ADNc. Si es un transcripto de la ARNpol. II, para que sea expresado debe integrarse cerca de algún promotor. Y si es un transcripto generado por la ARN pol. III ? Genética Humana 40 Secuencias de DNA extragénicas repetidas y Elementos transponibles Genética Humana 41 Genoma Nuclear Genética Humana 42 Genoma Nuclear Secuencia extragénica Megasatélites Secuencias repetitivas en tandem Satélites Minisatélites Microsatélites Secuencias transponibles LINEs SINEs Alu Genética Humana 43 Genoma Nuclear Genética Humana 44 Genoma Nuclear Localización de las principales clases de ADN repetitivo extragénicos Genética Humana 45 Microsatélites • • • • • • Repeticiones de 1-4 bp en tandems de 150-200 bp. Muy polimórficas Dispersos en el genoma Homopolímeros de A ó T muy comunes – 0.3% del genoma (10 Mb) Homopolímeros de G ó C muy raros Repeticiones de dinucleótidos CA/TG muy comunes – 0.5 % del genoma – 1 cada 50 kb • Expansión de repeticiones de trinucleótidos pueden ser causantes de enfermedades • • Repeticiones de tri y tetranucleótidos son comparativamente raras Uso de los microsatélites? Y de los minisatélites? Genética Humana 46 Genoma Nuclear Genética Humana 47 Genoma Nuclear ~ 30 % del genoma !! Genética Humana LTR: long terminal repeat LINE: long interspersed nuclear elements SINE: short interspersed nuclear elements Alu: 1 cada 3 kb 48 Genoma Nuclear Retrotransposones en mamíferos Line Alu Genética Humana 49 Genoma Nuclear FIN Genética Humana 50
