Anormalidades de las apolipoproteínas C-II y C

NEFROLOGÍA. Vol. XX. Número 1. 2000
Anormalidades de las apolipoproteínas C-II
y C-III en pacientes normolipémicos
e hiperlipémicos con insuficiencia renal
crónica
F. Tornero*, A. García-Garzón**, B. Rincón*, S. Prieto**, J. Usón* y L. Lozano*
*Servicio de Nefrología y **Servicio de Análisis Clínicos. Hospital General Virgen de la Luz. Cuenca.
RESUMEN
La insuficiencia renal crónica se acompaña frecuentemente de alteraciones del
metabolismo lipídico que parecen contribuir a la alta incidencia de enfermedad
arteriosclerótica en estos pacientes. Una de ellas es una alteración del transporte
de lipoproteínas con un defecto concomitante en el metabolismo de triglicéridos.
El objetivo de nuestro trabajo es valorar las alteraciones de las apoproteínas implicadas en la modulación de la actividad de la lipoproteinlipasa (C-II y C-III), enzima que hidroliza los triglicéridos del core de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, en pacientes con insuficiencia renal crónica sin tratamiento sustitutivo y en
pacientes en hemodiálisis, tanto normo como hiperlipémicos.
Para ello se determinan los principales parámetros lipídicos y apoproteicos en
4 grupos de pacientes normo e hiperlipémicos con y sin IRC, comparándolos entre
sí y con un grupo control, observándose una disminución del cociente A-I/C-III y
un aumento de los niveles de apoproteína C-III tanto absoluto como relativo respecto a los de C-II (elevación del cociente C-III/C-II) en pacientes con insuficiencia
renal crónica, estén o no en hemodiálisis, incluso normolipémicos.
Se concluye que la elevación de los niveles séricos de apoproteína C-III en los
pacientes urémicos está presente antes de iniciar la hemodiálisis y no es modificada por ésta, afectando incluso a los pacientes normolipémicos, lo que permite
considerarlos dislipémicos.
Palabras clave: Apolipoproteína C-II. Apolipoproteína C-III. Insuficiencia renal
crónica. Hemodiálisis. Lipoproteínas ricas en triglicéridos.
APOLIPOPROTEINS C-II AND C-III ABNORMALITIES IN HYPERLIPIDEMIC
AND NORMOLIPIDEMIC PATIENTS WITH CHRONIC RENAL FAILURE
SUMMARY
The high incidence of arteriosclerotic disease in patients with chronic renal failure seems to be due to certain peculiarities in their lipid metabolism. These are
Recibido: 14-V-99.
En versión definitiva: 6-IX-99.
Aceptado: 9-IX-99.
Correspondencia: Dr. F. Tornero
Servicio de Nefrología
Hospital General Virgen de la Luz
Carretera de Madrid, s/n.
16002 Cuenca
47
F. TORNERO y cols.
principally a disorder in the transportation of lipoproteins and a concomitant defect in triglyceride metabolism causing an accumulation of triglyceride-rich-lipoproteins which predispose to atherosclerosis.
We studied the disturbances in concentration of apolipoproteins, notably Apo
C-II and C-III, which modulate the activity of lipoprotein lipase (LPL), in patients
with chronic renal failure (CRF) without replacement therapy and in hemodialysis patients with and without hyperlipidemia. LPL hydrolyses triglycerides in the
lipoprotein-triglyceride (LPRTG) core.
The main lipid parameters were measured in 4 groups of normolipidemic and
hyperlipidemic patients with and without CRF in comparison with healthy controls. We found that the lipolytic activity index (A-I/C-III) was decreased, and Apo
C-III levels were increased, in patients with CRF and patients on HD, including
normolipidemic patients.
We conclude that high Apo C-III levels are found in uremic patients before starting dialysis and do not change during dialysis treatment. This increase could be
one of the initial causes of impaired triglyceride catabolism and LPRTG accumulation even in normolipidemic patients with CRF and may be one explanation of
the high mortality from cardiovascular disease in these patients.
Key words: Apolipoprotein C-II. Apolipoprotein C-III. Chronic renal failure.
Hemodialysis. Lipolytic activity index. Triglyceride-rich-lipoproteins.
INTRODUCCIÓN
La incidencia de enfermedad ateroesclerótica en
pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) es elevada, y podría deberse, entre otros factores, a las peculiaridades del metabolismo lipídico características
de estos pacientes. En la IRC se ha descrito clásicamente una elevación de los triglicéridos plasmáticos,
así como un enriquecimiento en triglicéridos de todas
las fracciones lipoproteícas [lipoproteínas de muy
baja densidad (VLDL), de densidad intermedia (IDL),
de baja densidad (LDL) y de alta densidad (HDL)] 1.
Estas lipoproteínas ricas en triglicéridos (LPRTG) aparecen ya en estadios tempranos de la IRC, incluso
en ausencia de otras alteraciones lipídicas 2, y su
acúmulo parece deberse a un proceso defectuoso de
depuración, con la consecuente acumulación de partículas remanentes 3. La concentración sérica de éstas
presenta una correlación positiva con otros índices
aterogénicos 4.
El catabolismo de las LPRTG está mediado principalmente por la lipoproteinlipasa (LPL), cuyo principal sustrato son los triglicéridos. Esta hidrólisis enzimática está modulada, al menos en parte, por dos
apoproteínas (apo), la C-II que la estimula y la C-III
que actúa como inhibidor de la misma. Se ha demostrado que existe una inhibición de la LPL por la
apo C-III cuando existe un exceso molar de ésta respecto a la C-II5 y que los remanentes de VLDL, IDL
y LDL actúan asimismo como inhibidores no competitivos de la LPL.
48
Además, se produce una transferencia de apo CII, C-III y E desde las HDL hacia las VLDL y quilomicrones y desde éstas a las HDL, antes y durante
la lipolisis mediada por la LPL, en tanto que los remanentes de las LPRTG son aclarados por las células parenquimatosas del hígado. Cuando se produce un acúmulo de estas partículas remanentes de
LPRTG se incrementa su captación por los macrófagos vía receptor «scavenger».
En pacientes en hemodiálisis (HD) con hiperlipemia se han descrito modificaciones de los niveles
séricos de apoproteínas C-II y C-III, que afectan a la
relación entre ambas y que podrían ser responsables
de alteraciones en el proceso lipolítico 5.
Esta alteración del catabolismo de las LPRTG diferenciaría la hipertrigliceridemia de los pacientes
urémicos de la de otros grupos de pacientes hipertrigliceridémicos, como aquéllos con hiperlipoproteinemia tipo IV o diabetes mellitus tipo II, en los
cuales el aumento de LPRTG se debe más a una hiperproducción de las mismas que a un defecto en
su depuración.
La hipótesis de que la IRC per se favorece la arteriosclerosis o incluso que es un factor etiopatogénico en sí misma ha sido intensamente debatida durante muchos años 6. Ello podría estar en relación
con el acúmulo de LPRTG, cuyo papel aterogénico
se ha documentado recientemente 7. El ensayo CLAS
(Cholestoerol Lowering Atherosclerosis Study) 8 ha
demostrado la relación entre las LPRTG y la progresión de las lesiones en arterias coronarias.
APO C-II Y C-III EN LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA
Estudios recientes han demostrado la presencia de
algunas de estas anormalidades al inicio de la IRC,
incluso en pacientes normotrigliceridémicos 9. Se ha
sugerido que la dislipemia de la IRC incrementaría
la velocidad de progresión de la misma 10. No está
claro si estas alteraciones lipoproteicas propias de la
IRC son modificadas o no por la HD.
El objetivo del presente estudio ha sido evaluar
las alteraciones del cociente apo AI/C-III y de los niveles séricos de apo C-II y C-III en pacientes con
IRC con y sin tratamiento dialítico, y comprobar si
dichas anomalías están presentes en el subgrupo de
pacientes normolipémicos en HD.
MATERIAL Y MÉTODOS
Pacientes
Para la realización del estudio se seleccionaron
pacientes ambulatorios y clínicamente estables, sin
otras enfermedades concomitantes (especialmente
diabetes mellitus) salvo la IRC. Ninguno de los pacientes recibía tratamientos capaces de alterar la
composición lipídica (esteroides, hipolipemiantes,
diuréticos, betabloqueantes…). Se excluyeron pacientes con síndrome nefrótico clínico o bioquímico, así como aquellos que presentaban proteinuria
superior a 3 g/día.
Para el propósito del presente estudio se consideró la existencia de hiperlipemia cuando los pacientes presentaban un valor basal de colesterol superior
a 220 mg/dl o de triglicéridos superior a 150 mg/dl.
Todos los pacientes de los grupos con hiperlipemia
presentaban una o ambas alteraciones.
Los 3 grupos con hiperlipemia eran homogéneos
en cuanto a sus valores medios de colesterol y triglicéridos, no observándose diferencias significativas
en dichos valores.
Los pacientes fueron distribuidos en los siguientes
grupos:
– Grupo I: pacientes con IRC terminal que estuvieran en programa de HD periódica al menos 6
meses previos al estudio. Todos ellos fueron dializados durante 3,5-4 horas, tres veces por semana
con baño de bicarbonato. En los tres meses previos
no se modificó el tipo de membrana de HD. Según
los niveles de colesterol y triglicéridos, este grupo
se subdividió en:
– Grupo IA: pacientes con hiperlipemia: 18 pacientes (9 varones y 9 mujeres), con una edad media
de 58,8 ± 13,3 años. El tiempo medio en HD fue
de 42,6 ± 12,7 meses.
– Grupo IB: pacientes sin hiperlipemia: 19 pacientes (10 varones y 9 mujeres), con una edad
media de 51,9 ± 16,2 años. El tiempo medio en HD
fue de 39,5 ± 11,4 meses.
– Grupo II: pacientes con IRC de distintos grados
de severidad sin tratamiento sustitutivo, con hiperlipemia. Quince pacientes (5 varones y 10 mujeres),
con una edad media de 57,2 ± 12,7 años. Los niveles medios de urea fueron de 100,2 ± 33,9 mg/dl,
los de creatinina fueron de 2,3 ± 0,92 mg/dl y el
aclaramiento de creatinina endógena fue de 44,0 ±
16,1 ml/min. Todos los pacientes presentaban aclaramiento de creatinina superior a 15 ml/min.
– Grupo III: pacientes provenientes de Atención
Primaria con función renal normal (urea media de
40,1 ± 13,2 mg/dl y creatinina media de 1,1 ± 0,3
mg/dl) e hiperlipemia. Veintiún pacientes (12 varones
y 9 mujeres) con una medad media 59,3 ± 21,4 años.
– Grupo IV: 19 personas (5 varones y 14 mujeres) sin patología objetivable, normolipémicas con
función renal normal (urea media de 36,2 ± 10,1
mg/dl y una creatinina media de 0,98 ± 0,2 mg/dl),
con una edad media de 31,7 ± 20,6 años.
Métodos
Preparación de las muestras: a los sujetos objeto
del estudio se les efectuó una extracción de sangre
tras 12 horas de ayuno nocturno, en tubos Vacutainer (Becton Dickinson Vacutainer, Meyland, Francia)
por venipuntura antecubital. A los pacientes del
grupo I la extracción de sangre se les realizó de la
fístula arteriovenosa antes de la sesión de HD y previamente a la administración de heparina. El suero
se obtuvo tras coagular la sangre, y ser centrifugada a 1.500 rpm durante 10 minutos. Todas las muestras fueron almacenadas a 4º C y procesadas dentro
de las 48 horas siguientes, excepto para el análisis
de apoproteínas, que se efectuó en las alícuotas que
habían sido congeladas a –70º C.
Medida de los lípidos séricos: los niveles séricos
de colesterol y triglicéridos se midieron por métodos
enzimáticos (CHOD-PAP y GPO-PAP, Boehringer
Mannheim) en un analizador multicanal selectivo Hitachi 717 (Hitachi Ltd, Tokio, Japón). El colesterol de
las lipoproteínas de alta densidad (HDL-COL) se determinó en el sobrenadante tras la precipitación de
las otras lipoproteínas del suero con ácido fosfotúngstico (0,44 mMol/L) y cloruro magnésico (20
mMol/L) y su posterior centrifugación a 4.000 rpm
durante 20 min 11. El colesterol LDL (LDL-COL) se claculó mediante la fórmula de Friedewald12. Las concentraciones séricas de apoproteínas A-I y B se midieron por turbidimetría (analizador Hitachi 911) y
las de apoproteínas C-II y C-III por tubidimetría en
un analizador Hitachi 717.
49
F. TORNERO y cols.
Todas las determinaciones de lípidos se ajustaron
a las recomendaciones de la Comisión de Lípidos
del Comité Científico de la Sociedad Española de
Bioquímica Clínica 13. Los coeficientes de variación
de las determinaciones de lípidos intra e interensayo fueron menores del 1,60% para las apoproteínas,
menores del 2,9% para colesterol y triglicéridos y
del 5,7% para el HDL-colesterol.
Además, se calcularon los cocientes colesterol
total/HDL-colesterol, apo B/A-I, apo C-III/C-II, apo AI/C-III y C-III/triglicéridos.
El resto de las determinaciones analíticas se realizaron por métodos automatizados convencionales.
Análisis estadístico
Los datos se expresan como media ± desviación
standard. Todas las variables estudiadas dentro de
cada grupo seguían una distribución normal según
la prueba de Kolmogrov-Sminorf verificándose la homogeneidad de varianzas. Para la comparación de
variables entre los 5 grupos se utilizó el análisis de
la varianza de un factor, con la corrección de Newman-Keuls. Para el estudio adicional de las diferencias entre 2 grupos específicos se utilizó el test de
Mann-Whitney. Para todo ello se utilizó el paquete
estadístico R-Sigma (Horus Hardware).
RESULTADOS
Los resultados de los parámetros estudiados se resumen en la tabla I y las comparaciones entre grupos en las tablas II, III y IV.
Tabla II. Comparación de los niveles de apoproteínas C-II y C-III y cocientes asociados entre
el grupo IA y los demás grupos
Grupo IA
versus
IB
APO C-II
APO C-III
C-III/C-II
AI/C-III
p
p
p
p
<
<
<
<
0,01
0,01
0,01
0,05
II
III
IV
NS
NS
NS
NS
NS
p < 0,01
p < 0,01
p < 0,01
p < 0,01
p < 0,01
NS
p < 0,01
Tabla III. Comparación de los niveles de apoproteínas C-II y C-III y cocientes asociados entre
el grupo IB y los demás grupos
Grupo IB
versus
IA
APO C-II
APO C-III
C-III/C-II
AI/C-III
p
p
p
p
<
<
<
<
0,01
0,01
0,01
0,05
II
III
IV
p < 0,01
p < 0,05
p < 0,01
NS
p < 0,01
NS
p < 0,01
NS
NS
p < 0,01
p < 0,01
p < 0,01
Tabla IV. Comparación de los niveles de apoproteínas C-II y C-III y cocientes asociados entre
el grupo II y los demás grupos
Grupo II
versus
IA
IB
III
IV
APO C-II
APO C-III
C-III/C-II
AI/C-III
NS
NS
NS
NS
p < 0,01
p < 0,05
p < 0,05
NS
NS
p < 0,05
p < 0,05
NS
p < 0,01
p < 0,01
NS
p < 0,01
Tabla I. Lípidos séricos en los diferentes grupos
Grupo
Colesterol
Triglicéridos
HDL-COL
LDL-COL
COL/HDL
APO A-I
APO B
B/A-I
APO C-II
APO C-III
C-III/C-II
A-I/C-III
IA
248,8
172,7
38,9
175,8
6,79
141,5
139,5
1,01
4,7
19,7
4,29
7,97
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
IB
77,3
55,2
10,7
75,0
2,45
25,7
47,4
0,37
1,6
6,5
0,83
3,19
167,9
94,9
41,2
107,6
4,39
135,7
88,9
0,67
2,1
12,7
6,08
12,46
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
II
24,6
28,9
12,2
20,3
1,46
18,1
15,7
0,16
0,6
4,5
1,57
6,49
257,0
187,2
49,5
169,4
5,36
184,6
154,7
0,87
4,6
17,5
3,80
12,55
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
III
27,9
74,5
11,0
32,4
1,05
32,4
20,9
0,23
1,7
8,3
1,06
5,61
264,6
165,2
45,4
186,2
6,16
170,2
170,0
1,03
4,8
12,8
2,76
15,85
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
IV
33,7
72,0
10,1
32,2
1,75
27,0
25,8
0,25
2,0
5,5
0,88
7,21
187,4
84,7
48,3
122,1
4,10
151,9
86,4
0,58
2,7
7,8
3,39
20,54
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
23,3
31,6
11,7
21,2
1,14
22,8
15,1
0,13
1,2
2,1
1,73
6,00
Los resultados se expresan en media ± s, en mg/dl.
Grupo IA: pacientes en HD con hiperlipemia. Grupo IB: pacientes en HD sin hiperlipemia. Grupo II: pacientes con IRC e hiperlipemia. Grupo III: pacientes
con función renal normal e hiperlipemia. Grupo IV: pacientes con función renal normal y sin hiperlipemia.
HDL-COL: HDL-colesterol. LDL-COL: LDL-colesterol. Apo: apoproteína.
50
APO C-II Y C-III EN LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA
Parámetros lipídicos básicos
No existen diferencias significativas en los valores
colesterol, triglicéridos y LDL-colesterol de los tres
grupos con hiperlipemia (grupos IA, II y III). Los dos
grupos sin hiperlipemia (grupos IB y IV) presentan,
asimismo, valores similares de dichos parámetros y
muestran diferencias estadísticamente significativas
con los otros 3 grupos (p < 0,01).
No se observan diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los grupos estudiados en los
niveles de HDL-COL, aunque los valores más bajos
corresponden a los 2 grupos en hemodiálisis (grupo
IA = 38,9 ± 10,7, grupo IB = 41, 2 ± 12,2 mg/dl).
En la comparación del cociente colesterol total/
HDL-COL no se observan diferencias estadísticas entre
los grupos con hiperlipemia. Asimismo, los grupos sin
hiperlipemia presentan niveles comparables. El mayor
valor obtenido corresponde al grupo en HD con hiperlipemia (6,79 ± 2,45), significativamente superior
(p < 0,01) al grupo en HD sin hiperlipemia (4,39 ±
1,46), similar al del grupo control (4,10 ± 1,14).
pos normolipémicos (p < 0,01). En los pacientes en
HD se oberva una clara diferencia entre los grupos
sin y con hiperlipemia, presentando estos últimos valores de C-II superiores (2,1 ± 0,6 vs 4,7 ± 1,6; p <
0,01). Estos pacientes en HD sin hiperlipemia presentaban valores de C-II similares a los del grupo
control (2,1 ± 0,6 vs 2,7 ± 1,2; NS).
Por el contrario, los niveles de apo C-III muestran variaciones importantes. El grupo control presenta los valores más bajos (7,8 ± 2,1 mg/dl), estadísticamente inferiores al grupo IA (p < 0,01), II
(p < 0,01), III (p < 0,05) e incluso a los del grupo
IB (p < 0,01). El grupo de pacientes con hiperlipemia y función renal normal (grupo III) presenta
valores de apo C-III (12,8 ± 5,5 mg/dl) similares al
grupo de pacientes en HD sin hiperlipemia (12,7
± 4,5) pero inferiores a los de los grupos II (p <
0,05) y IA (p < 0,01). El grupo IA y el grupo II presentan valores de apo C-III similares (19,7 ± 6,5 vs
17,5 ± 8,3 mg/dl; NS), siendo los más elevados de
todos los grupos.
Cocientes apolipoproteicos
Niveles de apolipoproteínas y cocientes
relacionados
Niveles de apolipoproteína A-I y B
Los valores de apo A-I y B en el grupo de HD sin
hiperlipemia (grupo IB) son similares a los del grupo
control (grupo IV). Por el contrario, los pacientes de
los grupos II y III presentan cifras de apo A-I muy
superiores (184,6 ± 32,4 y 170,2 ± 27,0 mg/dl, respectivamente) al grupo IB (p < 0,01) y al grupo IV
(p < 0,05). El grupo de pacientes en HD con hiperlipemia (grupo IA) presenta cifras de apo A-I significativamente inferiores (p < 0,01) al resto de grupos con hiperlipemia (grupos II y III) y similares a
los de los grupos sin hiperlipemia (IB y IV).
Aunque los pacientes con hiperlipemia en HD (grupo
IA) presentan una elevación de los niveles de apo B
(significativa respecto a los grupos normolipémicos,
p < 0,01) no es tan marcada como la observada en el
grupo con hiperlipemia y función renal normal (grupo
III) (139,5 ± 47,4 vs 170,0 ± 25,8 mg/dl; p < 0,01). El
grupo II presenta una elevación de los valores de apo
B (154,7 ± 20,9 mg/dl) intermedia entre los grupos AI
y III sin alcanzar significación estadística.
El cociente apo B/A-I presenta un comportamiento similar al del colesterol y los triglicéridos, siendo
comparables los grupos IA, II y III entre sí y los grupos IB y IV.
El cociente C-III/C-II del grupo IB (6,08 ± 1,57)
es muy superior (p < 0,01) al del grupo IV (3,39
± 1,73) a pesar de no existir ninguna diferencia
entre los parámetros lipídicos estudiados (con excepción de la apo C-III y el cociente apo A-I/CIII). Dicho cociente en este grupo es más elevado
que en el grupo IA (4,29 ± 0,83; p < 0,01), II (3,80
± 1,06; p < 0,01) y III (2,76 ± 0,88; p < 0,01). En
el grupo IA se obtiene un valor similar al del grupo
II y superior (p < 0,01) al del grupo III. El grupo
II presenta un resultado superior (p < 0,05) al del
grupo III.
El grupo IV presenta un cociente apo A-I/C-III
(20,54 ± 6,00) superior al del resto de grupos (p <
0,01 para IA, IB, II y p < 0,05 para III). Se obtienen
valores similares en los grupos IB (12,46 ± 6,49), II
(12,55 ± 5,61) y III (15,85 ± 7,21). El grupo IA presenta el valor más bajo (7,97 ± 3,19), significativamente inferior al resto de grupos.
DISCUSIÓN
Niveles de apolipoproteína C-II y C-III
Los niveles de apo C-II son comparables en los
tres grupos con hiperlipemia y mayores que los gru-
Clásicamente la hiperlipemia de la IRC se ha descrito como una elevación de triglicéridos, con cifras
normales o discretamente elevadas de colesterol.
51
F. TORNERO y cols.
Nuestros resultados concuerdan más con las descripciones hechas por algunos autores en los últimos años6, ya que encontramos una incidencia de
hipercolesterolemia elevada (un 20% del total de
nuestro grupo de pacientes en HD).
La IRC se asocia frecuentemente con alteraciones
en el transporte de las lipoproteínas, siendo la más
importante un defecto en el metabolismo de los triglicéridos que provoca un incremento en la síntesis
de LPRTG, incluso en pacientes normotrigliceridémicos, incremento que parece deberse principalmente a una depuración defectuosa (con la acumulación de partículas remanentes) más que a una
hiperproducción, como hemos visto. Este punto de
vista se apoya en estudios que demuestran una disminución de la actividad lipolítica postheparínica
del plasma y del aclaramiento de las partículas remanentes en la IRC 14.
Las LPRTG se originan o bien en el hígado (VLDL)
o bien en el intestino (quilomicrones). Ambas contienen colesterol, ésteres de colesterol y fosfolípidos,
así como numerosas proteínas. El núcleo o core de
estas partículas contiene triglicéridos y ésteres de colesterol, mientras que en la superficie se sitúa mayoritariamente colesterol no esterificado, y fosfolípidos, así como apo B, apo C-II y apo C-III.
Durante el tiempo que permanecen en plasma
estas partículas son sometidas a un intercambio bidireccional de moléculas lipídicas, tanto en el core
como en la superficie (heterointercambio).
En presencia de una concentración sérica aumentada de triglicéridos (en ayunas o postprandial), tal
como existe en el suero de los pacientes urémicos,
tiene lugar:
– Una transferencia neta de triglicéridos desde las
VLDL y quilomicrones a las LDL y HDL.
– Una transferencia reversa simultánea de ésteres
de colesterol desde las LDL y HDL hacia las partículas de menor densidad.
Este incremento de su contenido de colesterol
hace de las VLDL y quilomicrones remanentes, partículas más aterogénicas, al tiempo que disminuye
la concentración de las HDL 15.
La LPL juega un papel clave en el catabolismo
de las LPRTG. En la uremia, su actividad se halla
disminuida por varios factores. Entre ellos se han
descrito: la existencia de una toxina urémica no dializable que ejerciera un efecto inhibitorio sobre
dicha enzima, la alteración del metabolismo de los
carbohidratos, resistencia a la insulina, aumento de
los niveles de PTH 14, etc. También podría influir la
alteración de la relación de las apo C, que son moduladores de su actividad. En nuestro estudio encontramos una elevación significativa de los niveles de apo C-III en pacientes con IRC, no sólo en
52
HD, sino en etapas previas al tratamiento sustitutivo.
Cuando comparamos pacientes con el mismo
grado de hiperlipemia (grupo IA, II y III), aquéllos
con alteración de la función renal presentan unos
niveles de apo C-III significativamente mayores, lo
que podría constituir un rasgo diferencial de la hiperlipemia de la uremia.
Asimismo, es llamativo que, pacientes normolipémicos en HD (grupo IB), presentan niveles de apo
C-III significativamente elevados respecto a la población general (grupo IV). Por lo tanto la alteración
del catabolismo de los triglicéridos aparece en pacientes urémicos presenten o no hiperlipemia, reforzando la hipótesis sobre el papel clave que juega
la apo C-III en dicha alteración.
Por último, hemos observado una elevación de los
niveles de apo C-III y de algunos de sus cocientes
asociados en todos los grupos que presentan IRC (IA,
IB y II) frente a aquellos con función renal normal
(III y IV). Algunos autores 2, 4, 15, 16 han descrito la aparición de alteraciones apoproteicas con grados leves
de IRC, que pueden correlacionar con la pérdida de
filtrado glomerular. Además, el hecho de no existir
diferencias en los niveles de apo C-III entre los grupos II y IA hace pensar que dichas alteraciones no
son modificadas por la HD.
Las hipótesis que atribuyen la inhibición de la LPL
a alteraciones tóxicas o metabólicas propias de la
IRC serían válidas en pacientes con IRC severa o en
HD, pero no explican el porqué estas alteraciones
aparecen ya en pacientes con IRC leve. Como anteriormente hemos descrito, estos pacientes (grupo
II) muestran un aumento de los niveles de apo C-III
absoluto y relativo respecto a los niveles de apo CII, con aumento del cociente apo C-III/C-II, lo que
incrementaría aún más este efecto inhibitorio. Ambas
elevaciones podrían ser para algunos autores 14, 16
uno de los factores iniciales responsables de la alteración del catabolismo de los triglicéridos y del
acúmulo de LPRTG.
Recientemente se ha descrito un incremento del
riesgo cardiovascular asociado a ciertas alteraciones apoproteicas, principalmente disminución del
cociente apo A-I/C-III 17, 18, y elevación de los niveles de apo C-III 14. El descenso del cociente apo
A-I/C-III es considerado por algunos autores la alteración más significativa del metabolismo lipídico
en los pacientes con IRC 14, 17. Según nuestros resultados esta disminución es más marcada en pacientes con afectación de la función renal (grupos
I y II) cuando se comparan con aquéllos con función renal normal y niveles similares de colesterol
y triglicéridos, tanto elevados como normales (grupos III y IV).
APO C-II Y C-III EN LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA
La dislipoproteinemia en pacientes con IRC, estén
o no en HD, parece ser más prevalente de lo asumido hasta ahora en base únicamente a la determinación de niveles de colesterol y triglicéridos 20.
En conclusión, crece por tanto la importancia de
medir en estos pacientes la eficiencia del catabolismo de las LPRTG, bien por la determinación de
los niveles séricos de apo C-II y C-III, bien, como
propone Graziani. y cols6., midiendo el contenido
en apo C-II y C-III de las lipoproteínas y no sólo
sus niveles séricos.
Finalmente, a la hora de valorar el riesgo aterogénico de los pacientes con IRC (incluido el de
los normolipémicos), y plantear en su caso un tratamiento hipolipemiante parece aconsejable conocer, además de los parámetros lipídicos básicos,
el perfil apoproteico de estos pacientes. Como
previamente ha descrito nuestro grupo 19 el uso de
algunos fármacos inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoA-reductasa provoca la disminución
significativa de los niveles de apo C-III y un aumento del cociente A-I/C-III en pacientes hiperlipémicos en HD, lo cual parece potenciar el efecto de estos fármacos. Queda en el aire la cuestión
de si estaría indicado el tratamiento farmacológico de pacientes dislipémicos urémicos, aunque no
presenten hipercolesterolemia, para mejorar este
índice alterado.
En conclusión, la IRC se asocia con un transporte de lipoproteínas alterado, que se manifiesta como
hiperlipidemia en un elevado porcentaje de pacientes, pero no en todos. Sin embargo, la dislipoproteinemia está presente en prácticamente todos ellos,
manifestándose en un marcado descenso del cociente apo A-I/C-III. Su significado para el desarrollo de la enfermedad cardiovascular en estos enfermos y la necesidad de tratamiento requiere estudios
más amplios.
FUENTES DE FINANCIACIÓN
Este trabajo ha sido sufragado en parte por una
beca de la Junta de Comunidades de Castilla-La
Mancha (nº de expediente 94/319).
BIBLIOGRAFÍA
1. Lorenzo M, Betancor P, Vega N, Guindeo MC, Aguilar JA,
De la Torre JM, Morales A, Rodríguez-Pérez JC: Alteraciones
lipoproteicas en pacientes con insuficiencia renal crónica en
hemodiálisis. Nefrología XVII: 36-42, 1997.
2. Grützmacher P, März W, Peschke B, Gross W, Schoepper W:
Lipoproteins and apolipoproteins during the progression of
chronic renal disease. Nephron 50: 103-111, 1988.
3. Attman PO, Alaupovic P, Gustafson A: Serum apolipoprotein
profile of patients with chronic renal failure. Kid Int 32: 368375, 1987.
4. Oda H, Keane IVF: Lipid abnormalities in end stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 13: 45-49, 1998.
5. Connelly PW, Maguire GF, Vezina C, Hegele RA, Kuksis A:
Kinetics of lipolysis of very low density lipoproteins by lipoproteinlipase. J of Biol Chem 269: 20554-20560, 1994.
6. Bergesio EF, Manzoni G, Ciutti R, Serruto A, Benuzzi A, Frizzi V, Salvadori M: Lipids and apolipoproteins change during
the progression of chronic renal failure. Clin Nephrol 38:
264-270, 1992.
7. Graziani MS, Zanolla L, Righetti G, Marchetti C, Zanotto G,
Lupo A: Distribution of CII and CIII peptides in lipoprotein
classes: methods and clinical significance. Clin Chem 40:
240-244, 1994.
8. Hodis HN, Mack WJ, A Zen SP, Aloupovic P, Pogoda JM, Labree L, Hemphill LC, Kramsch DM, Blankenhorm DM: Triglyceride-and cholesterol-rich lipoproteins have a differential effect on mild/moderate and severe lesion progresion as
assessed by quantitative coronary angiography in a controlled trial of lovastatin. Circulation 90: 42-49, 1994.
9. Samuelson O, Attman PO, Knight-Gibson C, Kron B, Larsson
R, Mulec H, Weiss L, Alaupovic P: Lipoprotein abnormalities
without hyperlipidaemia in moderate renal insufficiency.
Nephrol Dial Transplant 9: 1580-1585, 1994.
10. Samuelson O, Attman PO, Knight-Gibson C, Kron B, Larsson
R, Mulec H, Weiss L, Wedel H, Alaupovic P: Lipoprotein abnormalities are associated with increased rate of progression
of human chronic renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant
12: 1908-1915, 1997.
11. Demacker PNM, Vos-Janssen HE, Hijmans AGM, Van’t Laar A,
Jansen AP: Measurement of high-density lipoprotein in serum:
comparison of six isolation methods combined with enzymatic cholesterol analysis. Clin Chem 26: 1780-1786, 1980.
12. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS: Estimation of the
concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparation ultracentrifugue. Clin
Chem 18: 499-502, 1972.
13. Ortolá J: Es necesario estandarizar las determinaciones de lípidos y apolipoproteínas en el laboratorio clínico. Sociedad
Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular. Comisión de lípidos y lipoproteínas. Documento E, Fase 3, Versión 3. Química Clínica 13: 212-218, 1994.
14. Attman PA, Alaupovic P: Lipid abnormalities in chronic renal
insufficiency. Kid Int 39: S16-S23, 1991.
15. Roheim PS, Asztalos BF: Clinical significance of lipoproteins
size and risk for coronary atherosclerosis. Clin Chem 41: 147152, 1995.
16. Alsayed N, Rebourcet R: Abnormal concentrations of CII, CIII,
and E apolipoprotein B-contanining, B-free, and A-I-containing lipoprotein particles in hemodialysis patients. Clin Chem
37: 387-393, 1991.
17. Attman PO, Alaupovic P: Lipid and apolipoprotein profiles
of uremic dyslipoproteinemia. Relation to renal function and
dialysis. Nephron 57: 401-410, 1991.
18. Ritz E, Wiecek A, Rambausek M: Cardiovascular death in patients with end-stage renal failure; strategies for prevention.
En: International Yearbook of Nephrology 1994, pp. 120-128.
Ed. Andreuci V y Fine LG, 1993.
19. García-Garzón A, Tornero F, Prieto S, Rincón B, Uson J, Lozano L, Martínez-Orgado J: Effects of HMG-CoA-Reductase
inhibitors on lipoprotein profile in hyperlipaemic patients on
hemodialysis. Proceedings of the XVI International Congress
of Clinical Chemistry (Abs): 282, 1996.
20. Slyper AH: A fresh look at the atherogenic remnant hypothesis. Lancet 8: 289-291, 1992.
53