Regulación de la Conducta Alimentaria

Regulación de la Conducta Alimentaria
Dra. María Cristina Gamberale
Médica Asociada de la Sección Nutrición del Servicio de Clínica Médica del Hospital
Italiano de Buenos Aires. Argentina.
Secretaria de la Comisión Directiva de la Sociedad Argentina de Nutrición.
Secretaria del Grupo de Trabajo Alimentos de la Sociedad Argentina de Nutrición.
Objetivos

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

Profundizar el conocimiento en relación al proceso de regulación de la conducta
alimentaria.
Conocer las sustancias provocadoras del incremento y de la disminución de la ingestión de alimentos.
Comprender los diversos mecanismos, factores y señales que intervienen en el proceso de regulación a corto y a largo plazo de la conducta alimentaria.
Describir la composición del sistema catabólico a largo plazo.
Analizar los diversos neuropéptidos orexígenos.
129
Contenidos
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Regulación de la conducta alimentaria
Efectos de la ingestión de alimentos: incremento-disminución (péptidos, hormonas,
citocinas, metabolitos, monoaminas, otros compuestos)
Regulación a corto plazo: vías anabólicas (factores sensoriales, factores gastrointestinales, señales moleculares periféricas, neurotransmisores)
Regulación a largo plazo: señales orexígenas
Sistema catabólico a largo plazo: leptina, insulina, PYY 3-36, polipéptido pancreático
(PP), oxintomodulina
Neuropéptidos orexígenos: sistema proopiomelanocortina (POMC), transcriptor relacionado con cocaína - anfetamina (CART), hormona estimuladora de la corticotropina
(CRH), citocinas: IL-6, TNFα.
Organización
Regulación de la Conducta Alimentaria
Sensación de hambre
130
Regulación
a largo plazo
Regulación
a corto plazo
• Factores Sensoriales
• Factores Gastrointestinales
• Señales Moleculares Periféricas
•
•
•
Neurotransmisores
Señales Orexígenas
Señales Anorexígenas
Introducción
La conducta alimentaria humana consta de una serie de mecanismos, estrategias y acciones a
partir de las cuales se cumple el objetivo de obtener nutrientes para mantener el equilibrio
energético e incorporar los elementos necesarios para que el organismo se desarrolle adecuadamente.
Pero en la práctica excede totalmente la definición. El comer es inherente a todo ser vivo y en la
medida que se avanza a niveles de organización neural superior, esta estructura en lo referente a la conducta alimentaria se complejiza aún más.
De todos modos, pensar que la ingesta es un proceso sencillo es imposible porque (Figura 1):
• necesitamos comer para vivir
• el ingreso y el egreso están en permanente intercambio
• intervienen una gran variedad de sustancias hormonales y no hormonales de acción central
y periférica, que además participan en circuitos neurales redundantes, lo que hace más
compleja su acción
• en su regulación intervienen varios circuitos cerebrales involucrando varias áreas, destacando el papel preponderante pero no exclusivo del hipotálamo.
Figura 1
REGULACIÓN DEL APETITO POR EL SISTEMA NERVIOSOS CENTRAL
131
Neuronas orexigénicas
Neuropéptido Y (NPY)
Proteína relacionada con Aguti (AGRP)
Orexina (Orex)
Hormona concentradora de melanina (MCH)
Galanina (Gal)
Ghrelina (Ghr)
Neuronas sensibles a la glucosa (NSG)
Neuronas anorexigénicas
Propiomelanocortina (POMC)
Hormona liberadora de corticotropina (CRH)
Hormona liberadora de tirotropina (TRH)
Colecistoquínina (CCK)
Transcriptor relacionado con la cocaína y anfetamina (CART)
Neuronas sensibles a glucosa (NGS)
Fuente: Revista de la Universidad De Navarra, Regulación neural de la Conducta
Alimentaria, 2006, vol 50, número 1.
Cuando nos preguntamos cómo se genera la sensación de hambre, podemos analizarlo desde
distintos puntos de vista:
• Psicosocial: comemos por condicionantes externos: el reloj, la disponibilidad de alimentos,
sus propiedades organolépticas, etc. Este factor genera la búsqueda de alimentos aún sin
hambre.
• Biológico: Hay varias teorías que se utilizan para explicar la sensación de hambre: el modelo glucostático (Meyer 1953), postula que la sensación de hambre se inicia cuando desciende la glucosa.
• Modelo Adipostático: (Kennedy 1953) vincula los depósitos de grasa como estímulos para
generar hambre, es decir que el cerebro recibe la información del estado de las reservas, y
de acuerdo a ello, se regularía la ingesta.
• Modelo de producción de calor: sentimos hambre cuando baja la temperatura corporal.
Como podemos ver, las teorías postuladas nos muestran la complejidad de los mecanismos
que el organismo utiliza para mantener el equilibrio entre la ingesta y el egreso, y en esto
están implicadas varias regiones nerviosas, conectándose entre sí y produciendo tanto
señales aferentes como eferentes:
• corteza cerebral-hipotálamo-tallo cerebral
• área postrema
• núcleo Accumbens
Además también intervienen factores periféricos, como señales gastrointestinales y otros provenientes del tejido adiposo.
Este complejo mecanismo esta ajustado a corto y a largo plazo, y en ambos pueden tener efectos
orexígenos (vías anabólicas) o efectos anorexígenos (vías catabólicas), los cuales pasaremos a
explicar con los distintos factores que participan (Tabla 1).
132
Regulación a corto plazo
Vías anabólicas
Varios estímulos inductores se encuentran presentes 10 a 15 minutos antes de la ingesta:
• Factores sensoriales
• Factores gastrointestinales
• Señales moleculares
• Neurotransmisores
Factores sensoriales
Intervienen los receptores sensoriales con conexiones entre hipotálamo, amígdala, hipocampo y
corteza cerebral. Estos receptores son visuales, olfatorios y gustativos y son grandes inductores
para iniciar la ingesta. Si además sumamos la masticación, permitiría comenzar con las primeras señales de saciedad desde los centros hipotalámicos.
Factores gastrointestinales
Corresponden a las contracciones gástricas y se encuentran presentes, como inicio para producir
la ingesta; son las llamadas contracciones de hambre.
• En este punto, receptores sensitivos de la pared del estómago y del intestino, a través de la
distensión de sus paredes, limitan la cantidad de alimento estimulando receptores mecánicos, que a través del nervio Vago, y por intermedio del Núcleo del tracto Solitario (NTS) y el
núcleo Ventromedial (NVM) generan saciedad. Existen receptores químicos, como los productos de la digestión de alimentos: monosacáridos, ácidos grasos, péptidos, que también
ayudan a producir saciedad a través del nervio vago vía NTS. Los nutrientes, como las
proteínas, producen saciedad, asociada a niveles de 5-HT y elevación del PYY3-36 (lo veremos más adelante).
• Señales periféricas: Se trata de CCK, GLP1, Exendina 4, y Amilina y GRP.
TABLA 1
REGULACIÓN
DE LA INGESTIÓN DE
ALIMENTOS
Incrementa la Ingesta
• Ghrelina
• Neuropéptido Y
• Proteína relacionada a
Agouties (Ag RP)
• Galanina
• Orexinas A y B (hipocretinas 1
y 2)
• β endorfinas
Disminuye la Ingesta
•
•
•
•
•
•
Péptidos
•
•
•
• Tiroidea
• Glucocorticoides
• Concentradora de
Melanocortina
Hormonas
Citocinas
Metabolitos
• Noradrenalina (receptores α1 y
β2)
• Ácido gamma amino butírico
(GABA)
• Endocanabinoides
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Monoaminas
•
•
Colecistocinina
Enterostatina
Péptido símil Glucagon (GLP 1)
Somatostatina
Amilina
Péptido liberador de Gastrina
(GRP)
Péptido YY (PYY)
Sistema de melanocortina
(POMC)
Transcripto regulado por
cocaína y anfetamina
(Péptido CART)
Péptido liberador de prolactina
Neurotensina
Leptina
Insulina
Liberadora de Melanocortina
Proteína estimuladora del α
melanocito (α MSH)
Interleukina 6 (IL6)
Factor tumoral α
Cuerpos cetónicos:
acetoacetato
3 Hidroxibutirato
Oleiletanolamida
Serotonina (5
hidroxitriptamina)
Dopamina
Histamina
Otros compuestos
La más importante es la colecistoquinina (CCK), estudiada desde 1936. La CCK secretada
por el duodeno y yeyuno, estimula la contracción de la vesícula biliar, actúa sobre la liberación de enzimas pancreáticas e inhibe la motilidad y vaciamiento gástrico, a través de la
contracción pilórica.
Inhibe la ingesta de carbohidratos y a nivel central ejerce un efecto anorexígeno recíproco
con la serotonina.
Se secreta por el simple chupeteo, por eso se calman los lactantes con el chupete.
 Tiene un tiempo de latencia de entre 20 a 40 minutos (tiempo de conducción
vagal) período en el cual el individuo puede consumir una considerable cantidad de
calorías y grasas sin que sea activada; esto último también denominado
“overconsumption of fat” facilitado por el tiempo de latencia hasta la saciedad.
 Por medio de la distensión gástrica se estimula el nervio vago el cual, a través del
Núcleo del tracto superior (NTS) estimula el núcleo ventromedial (NVM) induciendo
saciedad. El tiempo de acción es muy corto (5 minutos).
133
El péptido similar al glucagon (GLP1). Se sintetiza como un precursor, el preproglucagon,
que se expresa en las células L del íleon, en el estómago y en el SNC, además del páncreas.
En éste último se originan el glucagon y otros péptidos, y en el resto de los órganos se
origina la oxintomodulina, el GLP1 y GLP2 y la glicerina. El GLP1 además tiene 2 formas:
GLP1 (7-36) y GLP1 (7-37) amida.
 Inhibe el vaciamiento gástrico y la secreción de glucagón, estimula la secreción de
insulina dependiente de la glucemia, reduce la secreción de glucagon.
 La administración central produce disminución aguda del consumo de alimentos y de
agua.
 Tiene su receptor GLP1-R en cerebro y en los núcleos hipotalámicos ARC y PV.
 GLP-1 inhibe el señalamiento de NPY en el núcleo PV.
 En el cerebro el procesamiento es similar al intestino. Una vez liberados, desaparecen
rápidamente, siendo degradados por la enzima dipeptidildipeptidasa IV (DDP IV), por
ello tiene una vida media entre 4 y 8 minutos.
La Exendina-4 es un péptido que compite con el GLP1 (7-36) y sobre sus receptores, no
siendo degradada por la DDP IV, por lo tanto, mantiene el efecto.
La Amilina, es cosecretada con la insulina y administrada por vía periférica induce saciedad, tal vez por un mecanismo central.
El GRP es un péptido liberador producido por el estómago que aumenta la secreción de
gastrina y disminuye el vaciamiento gástrico. A nivel central, disminuye la ingesta.
Actividades
1. Describa con sus propias palabras los siguientes conceptos y compárelos luego con el texto
134
a.
b.
c.
d.
Aspectos psicosociales de la sensación de hambre:
Aspectos biológicos de la sensación de hambre:
Modelo adipostático de la sensación de hambre:
Modelo termogénico de la sensación de hambre:
Señales moleculares periféricas
La ghrelina (Ghre) Es un péptido de 28 aminoácidos, análogo del receptor de la hormona de
crecimiento, con actividad orexígena, producido principalmente por el estómago, sobre todo en
el fundus. Una pequeña parte se produce en el intestino, en el núcleo arcuato (NArc) del
hipotálamo, el pulmón, el riñón y el músculo cardíaco. Estimula la ingesta de alimentos, con
preferencia de carbohidratos, mientras reduce el metabolismo energético. Es un potente estimulante del apetito y el único péptido gastrointestinal que estimula la ingesta. Su concentración sanguínea depende de la dieta, hiperglucemia y adiposidad/leptina.
El ayuno, la ingesta de Hidratos de Carbono (H de C) y las dietas restrictivas estimulan su
secreción, en tanto que durante la realimentación y en personas obesas la secreción se inhibe.
Sus acciones son:
a. aumentar el peso corporal
b. aumentar la expresión del NPY y AgPR en el NArc
c. aumentar la secreción de la hormona de crecimiento en la hipófisis
d. disminuir la actividad del sistema simpático
 Se secreta 1-2 horas preprandialmente y su concentración disminuye drásticamente
postprandial.
Actúa en hipotálamo lateral y teóricamente inhibe la secreción de citocinas proinflamatorias y
antagoniza a la leptina.
 La ghrelina fisiológicamente aumenta el consumo de alimentos y estimula la adipogénesis,
la motilidad gastrointestinal y secreción ácida gástrica y tiene otras funciones hormonales y cardiovasculares.
 Se eleva durante la restricción calórica.
 Aumenta el cociente respiratorio, el uso de Hidratos de carbono y no oxida grasa.
Disminuida
obesidad masiva
esteatohepatitis no alcohólica
síndrome de ovario poliquístico
acromegalia
hipogonadismo
envejecimiento
síndrome de intestino corto
artritis reumatoide
Aumentada
anorexia primaria o secundaria
inanición
enfermedad hepática crónica
enfermedad celíaca
En humanos obesos los niveles de Ghrelina están disminuidos lo cual puede representar una
adaptación fisiológica al balance energético positivo, excepto en la obesidad del Síndrome de
Prader Willi en que están aumentados como en los pacientes anoréxicos. En un estudio reciente
en obesos mórbidos sometidos a dieta, al descender de peso, los niveles de Ghrelina aumentaban. En cambio en obesos similares al ser sometidos a cirugía con gastroplastía que excluía el
fondo gástrico, los niveles de Ghrelina disminuían.
Actúa como señal de corto y largo plazo. Luego de la ingesta la concentración de Ghrelina cae;
la alimentación con alto contenido de grasas no produce gran caída de la Ghrelina post-pradial,
lo que sugiere en parte la falta de saciedad que producen las grasas cuando son incorporadas.
Actividades
2. Considerando los factores gastrointestinales que regulan la ingesta a corto plazo, ¿cuál de
las siguientes opciones considera incorrecta?
a) Corresponden a las llamadas “contracciones de hambre”.
b) Una de las señales está representada por la distensión abdominal.
c) Algunos nutrientes como las proteínas aumentan el apetito.
d) Los productos de la digestión ayudan a aumentar la saciedad
Neurotransmisores
Noradrenalina (NA): se sintetiza en tallo cerebral, locus coerulus, complejo dorso vagal. Regula
la ingesta en forma positiva, aumenta la necesidad de comer en cantidad y frecuencia, con
predominio sobre los hidratos de carbono. Su acción depende del receptor estimulado:
• Receptores α 2: En el NPV, efecto anabólico. Promueve la conservación de energía, estimulando la ingesta de H de C cuando los depósitos de glucógeno están bajos. Aumenta los
niveles circulantes de glucosa, corticosterona y vasopresina, las mismas sinérgicamente
potencian a la NA en la ingesta de HC
La inyección de noradrenalina en el hipotálamo paraventricular produce en menos de 1 minuto
una respuesta alimentaria, cuya duración es inferior a los 30 minutos.
• Receptores α 1 y β: suprimen el apetito.
Endocanabinoides: actúan como orexígenos; la molécula más importante es la oleiletanolamida,
que se sintetiza en intestino delgado. Actúan sobre sus propios receptores, los CB1, induciendo
el hambre.
 Se descubre a partir de la marihuana (exógeno).
Todos los endocannabinoides derivan de los fosfolípidos de las membranas celulares. Los endocanabinoides de interés en relación con el apetito y con las conductas de recompensa (y por tanto
con el tabaquismo), son el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) y la n-araquidonoiletanolamina, denominada anandamida, nombre proveniente del sánscrito ananda que significa alegría o dicha
interna, quizás debido a los conocidos efectos eufóricos del fitocanabinoide D 9-THC(15).
 Receptores cannabinoides tipo 1 y 2
 CB1: Cerebro; Tejido adiposo; Músculo e Hígado
 CB2: Inmunocitos
135
Mecanismos centrales: se ha demostrado que la administración central (incluyendo la vía
intrahipotalámica) de anandamida y 2-AG produce hiperfagia en roedores de experimentación y
que esta propiedad es bloqueada por un antagonista selectivo de los receptores CB1, demostrando que la acción orexigénica de los agonistas canabinoides puede bloquearse y consecuentemente disminuirse la ingesta y el peso corporal.
Mecanismos periféricos: los receptores CB1 también se localizan en órganos periféricos relacionados con la regulación del peso, del apetito y del gasto energético, entre ellos el tejido
adiposo en el cual se ha demostrado que la activación in vitro del receptor CB1 incrementa la
actividad de la lipoproteinlipasa estimulando la lipogénesis, aumentando así el perímetro de la
cintura y produciendo ganancia de peso.
Actividades
3. Con respecto a la Ghrelina
a.
b.
c.
d.
Es una señal molecular periférica reguladora del apetito.
Es un neurotransmisor que regula el apetito.
Disminuye la expresión del NPY.
Es un análogo de la hormona tiroidea.
4. ¿Cuáles de los siguientes elementos son señales periféricas que regulan el apetito a corto
plazo?
a.
b.
c.
d.
136
NPY.
Orexina A y B.
Sistema endocannabinoide.
CCK.
Serotonina: 5 HT, se produce en los núcleos caudales del tallo cerebral estimulando su receptor
con efecto anorexígeno, en especial en lo que respecta a los alimentos ricos en H de C. Participa,
sobre todo, en la fase de término de la alimentación. (Tabla 2)
 Existen numerosos receptores para la serotonina. Se localizan en el tracto gastrointestinal,
en el sistema nervioso autónomo y en el cerebro. El estímulo de los receptores 5-HT1B y 5HT1C disminuye la ingesta de hidratos de carbono y aumenta la de proteínas.
 Sobre la ingesta de hidratos de carbono la serotonina actúa en oposición y balanceando la
actividad α2 noradrenérgica. Debido a que la serotonina es un poderoso secretagogo del
CRF, su efecto sobre la ingesta glúcida podría además ser mediado por este neurotransmisor,
aunque también se postula que podría inhibir la secreción de NPY.
 Es una indolaquilamina. Su precursor es el triptofano. Un aumento del 100 % de las tasas
de triptofano circulante provocan un 50 % de aumento de la serotonina neuronal.
Involucrado en la toma de decisiones  relacionado con la postergación  permite controlar
los impulsos
La administración de serotonina o de drogas que liberan serotonina endógena, como Sertralina
y Fluoxetina, producen:
• Disminución significativa en el tamaño de la comida
• Disminución en la duración de la comida individual
• Disminución de la proporción de la comida general
 Influiría entonces fundamentalmente en la saciación, más que en la saciedad. En el
hipotálamo lateral, la dopamina retrasa el intervalo entre las comidas (provoca saciedad
inhibiendo el hipotálamo lateral) y la serotonina en el hipotálamo medial altera el tiempo
de terminación de las comidas (causa saciedad estimulando al HM).
 En la glándula pineal la serotonina es precursora de la melatonina, sustancia vinculada con
algunos ciclos vitales como el sueño y los cambios estacionales del humor.
TABLA 2
FUNCIONES DE LA SEROTONINA
Regula el humor
Sensibilidad y Dolor
Control cognitivo
Regulación neuroendócrina
Función sexual
Miedo y Ansiedad
Aprendizaje y Memoria
Miocimia
Sueño
Stress
Motivación y Recompensa
Emesis
Regulación ingestiva
Ritmo circadiano
Control impulso
Actividades
5. El Sistema de regulación a largo plazo está constituído por:
a.
b.
c.
d.
Leptina, NPY y Galanina.
Insulina, Leptina y Proteína relacionada con Agouti.
Ghrelina, Orexina A y B, NPY.
Polipéptido pancreático, Leptina e Insulina
Regulación a largo plazo
En esta regulación el organismo establece una serie de mecanismos cuyo objetivo es mantener
estable el peso y la composición corporal.
Señales Orexígenas
Neuropéptido Y (NPY): Éste péptido de 36 aminoácidos, perteneciente a la familia de los
polipéptidos PP, se sintetiza en el NArc, y tiene proyecciones neuronales a otros núcleos. Es uno
de los péptidos más abundantes del cerebro. Actúa sobre los receptores Y1 y Y5. Sus funciones
son:
137
• Aumentar el apetito y la expresión de enzimas lipogénicas en el tejido adiposo blanco.
• Disminuir el gasto energético y la actividad del sistema nervioso simpático.
Su concentración aumenta durante el ayuno, la pérdida de peso, la restricción alimentaria, el
ejercicio excesivo, la inanición y en la diabetes descompensada. Su concentración disminuye
durante la realimentación. Hay estudios que contraponen su efecto, ya que por ejemplo los
ratones con deficiencia de NPY tienen una respuesta hiperfágica al ayuno. Por lo tanto, el NPY
no sería la sustancia orexígena por excelencia, pero en situaciones de deficiencia de leptina sería
la responsable de la obesidad hiperfágica.
Acción
NPY aumenta en el estrés, pérdida de peso, hiperosmolaridad, feocromocitoma, estimulación
beta 3 adrenérgica, exceso de glucocorticoides, testosterona y antiserotoninérgicos, así como
en la enfermedad por pánico, la inanición y en la diabetes descompensada.
El NPY es un poderoso estimulante de la liberación de glucocorticoides, de aldosterona y de
vasopresina.
Proteína relacionada con los Agouties (AgRP)
Es una molécula de 132 aminoácidos. Su denominación se refiere a la similitud que tiene con
proteínas de un tipo de roedor sudamericano denominado agouti. Tiene una gran potencia
orexígena, se expresa en el NArc, junto con el NPY. Compite con la α MSH (anorexígena) por los
receptores de melanocortina MC4, bloqueándolos y aumentando el apetito; también se eleva en
ayuno y con bajas concentraciones de leptina.
Galanina
Es un péptido de 29 aminoácidos, que se sintetiza en intestino delgado y se distribuye por todo
el hipotálamo. Estimula el apetito cuando se consume una dieta rica en grasas. También estimula la liberación de NPY.
Orexinas A y B
Son péptidos de 33 aminoácidos que se expresan en neuronas del hipotálamo lateral (HL), NDM,
intestino y páncreas. Aumentan en situaciones de ayuno y de hipoglucemia. Tienen importantes
conexiones con la corteza cerebral, el tálamo medial, el área subfornical, el área postrema, el
sistema límbico y el tallo cerebral. Se ligan con receptores específicos asociados a proteína G.
Estimulan también la secreción de glucagon, y disminuyen la secreción de insulina dependiente
de glucosa.
Hormona Concentradora de Melanina (MCH)
Es una molécula orexígena de 19 aminoácidos, que se sintetiza en el HL y la zona perifornical.
Reciben prolongaciones del NArC, estimulando el apetito, pero no es conocido todavía su receptor. Se cree que además de estimular el apetito, tiene un papel más importante en la disminución
del gasto energético.
Ghrelina
Sus características y funciones fueron descriptas en el ítem anterior.
Actividades
6. ¿Cuál de los siguientes elementos NO es una monoamina?
a) Serotonina.
b) Noradrenalina.
c) Proteína relacionada con los Agoutíes.
d) Histamina.
Sistema Catabólico a Largo Plazo
Está constituido por:
138
•
•
•
•
•
Leptina
Insulina
PYY 3-36
Polipéptido Pancreático (PP)
Oxintomodulina
Leptina: Existen señales periféricas que llevan información sobre el estado de la grasa
corporal, a áreas del cerebro que controlan la homeostasis energética. Dentro de estas señales que se producen en el tejido adiposo se encuentra la leptina. La misma se ha identificado
además en placenta, cerebro y estómago. Su secreción alcanza un ritmo máximo durante la
noche y mínimo durante la mañana y es estimulada por:
•
•
•
•
•
estrógenos
infecciones agudas
citoquinas proinflamatorias
factor de necrosis tumoral (TNF)
interleukina 6 (IL6)
Su secreción es inhibida por:
• frío
• estímulos adrenérgicos
• andrógenos
• melatonina
• hábito de fumar
Las mujeres tienen mayor concentración de leptina, probablemente por la mayor proporción de
grasa corporal y el tipo de hormonas. Una vez secretada, atraviesa la barrera hematoencefálica,
llega al NArc, tras interaccionar con receptores específicos, inhibe la síntesis y liberación del
NPY y AgRP. Además puede actuar sobre neuronas que expresan Proopiomelanocortina (POMC)
y transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART) de marcado efecto anorexígeno.
La leptina se considera el principal regulador a largo plazo de la conducta alimentaria y del
peso corporal, ya que sus niveles están en relación directa con los depósitos de grasa corporal y
es reflejo del balance energético. La producción de leptina por el tejido adiposo es un proceso
complejo, en el cuál intervienen estímulos como la concentración plasmática de insulina, exposición crónica a glucocorticoides, estrógenos, etc.
La leptina activa el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal y suprime la producción de hormonas
tiroideas, estimula el sistema nervioso simpático y regula procesos relacionados con el metabolismo lipídico e hidrocarbonado. La deficiencia de leptina (ya sea en si misma o de sus receptores) causa obesidad severa e hiperfágica. Se ha constatado, además, un estado de resistencia a
la leptina en pacientes obesos, que presentan hiperleptinemia, probablemente por deficiencia de
las proteínas transportadoras en la barrera hematoencefálica o por defecto en la señalización
intracelular.
Se plantea que en el control del peso, junto con la leptina, también tiene un rol clave la
insulina.
La concentración de insulina es proporcional al grado de adiposidad y actúa sobre receptores
hipotalámicos con efectos análogos a la leptina, y ambas son liberadas en función de la reserva
adiposa. La administración de insulina estimula la expresión de leptina, pero su efecto tarda
horas en reflejarse en la concentración de leptina circulante. La leptina además actúa como
hormona endócrina, como factor de crecimiento paracrino para el sistema vascular, con lo cual
también tiene funciones en otros sistemas.
Insulina: Hormona de 51 aminoácidos sintetizada por las células β del páncreas, pieza clave en
la regulación de la homeostasis glucostática y energética. A nivel central, la insulina que
llega por el torrente circulatorio estimula las neuronas del NArc y NVM, disminuyendo el apetito
y la ganancia de peso. Al contrario, la insulina periférica, disminuye la glucemia generando una
señal orexígena. También a nivel central estimula la actividad de las señales de saciedad, en
especial CCK y CRH, por lo que constituye una excelente señal a largo plazo en la regulación del
apetito y control de la homeostasis energética.
PYY 3-36: Desde el año 2000 ha comenzado a publicarse abundante información de este péptido
de fuerte acción saciógena, que se libera en el tracto gastrointestinal, en cantidad proporcional
al contenido colónico de los alimentos. La forma activa de este péptido, de 36 aminoácidos, es el
PYY 3-36. Tiene una intensa actividad supresora de la ingesta actuando sobre los receptores
Y2, que son receptores inhibitorios presinápticos que se expresan en las neuronas del NPY,
inhibiendo por lo tanto su acción, y activa las neuronas productoras de POMC, que tienen efecto
anorexígeno. En seres humanos, la infusión de PYY 3-36 disminuye el apetito y reduce la ingesta
en un 33% en 24 horas. El problema es que este péptido es de acción corta: 2 horas. S.R. Bloom
y colaboradores demostraron que los obesos tendrían niveles bajos de PYY 3-36.
PP - polipéptido pancreático: Es una hormona producida por las células de los islotes pancreáticos
endógenos, páncreas exógeno, colon y recto. Se produce en repuesta a la ingesta, en proporción
a las calorías ingeridas, ya que tiene fuerte efecto inhibidor del apetito. La Ghre, la motilina y
la secretina estimulan el PP; la somatostatina disminuye el PP. Su efecto lo realiza a través del
receptor Y4, el cual es saciógeno. Cuando el PP es administrado por vía periférica en ratones
normales:
• aumenta el gasto calórico
• reduce el vaciamiento gástrico
• reduce a expresión gástrica de Ghre
• aumenta el tono vagal
S. R. Bloom descubrió que, en los individuos con anorexia nerviosa, el PP se encuentra aumentado, en tanto que en pacientes obesos, los receptores de PP se encuentran suprimidos. De acuerdo a la vía por la que se lo administra tiene, como el PYY 3-36, efectos opuestos. Por ejemplo
por vía central aumenta la ingesta en tanto que por vía periférica la disminuye. Esta respuesta
depende de los receptores que estimula.
Oxintomodulina: Es un péptido de 37 aminoácidos con efecto saciógeno, que se origina por
clivaje del preproglucagon intestinal y cerebral y es liberando a la circulación después de la
ingesta. Inhibe la ingesta tanto si es administrado por vía central como por vía periférica, y en
139
ésta última, además, disminuye el peso. La administración de oxintomodulina reduce la ingesta
calórica en un 19.3% y es efectiva hasta 12 horas post infusión. Parte de estos efectos pueden
deberse a su acción sobre la Ghre, la cual es suprimida disminuyendo su concentración periférica
hasta en un 44%. En contraste con el GLP, es menos potente como incretina, pero su efecto en
la pérdida de peso es mayor. Dado que el GLP produce su efecto a través del receptor GLP-R pero
con una afinidad 2 veces menor, es posible que existan otros receptores aun no conocidos en
otras estructuras cerebrales. La oxintomodulina produce activación de NArc y NPV (área postrema).
Actividades
7. La secreción de Leptina está inhibida por:
a) Frío.
b) IL6.
c) TNF.
d) Infección aguda.
8. ¿Cómo explicaría que un hombre y una mujer de la misma edad con el mismo índice de
masa corporal tengan diferente nivel de leptina en sangre? ¿A cuáles elementos podría atribuirlo?
a) La mujer tiene mayor producción de leptina por unidad de masa grasa.
b) La presencia de estrógenos.
c) La mayor proporción de grasa subcutánea.
d) Todas son correctas.
Neuropéptidos orexígenos
Sistema proopiomelanocortina (POMC)
140
Las melanocortinas son péptidos de 241 aminoácidos derivados de la molécula precursora POMC
(proopiomelanocortina), que se expresa en el NArc, el NTS y en tejidos periféricos. El POMC es
procesado como ACTH, α MSH (hormona estimuladora de melanocitos) y endorfinas (α y β).
Estos péptidos ejercen su acción a través de la unión con los receptores de melanocortina, con
los siguientes efectos:
• MCR1: pigmentación
• MCR2: producción de glucocorticoides
• MCR3: aumento del gasto energético
• MCR4: disminución de la ingesta
• MCR5: secreción de glándulas sebáceas
El sistema melanocortina está compuesto por fibras que expresan tanto agonistas (POMC) como
antagonistas (AgRP) de receptores de MCR. La supresión del receptor MCR4 provoca aumento de
la ingesta y obesidad. Algunos autores sugieren que la leptina activa la expresión del POMC que
luego proyecta sus axones junto con la melanocortina a los sitios hipotalámicos que expresan el
MCR4 con disminución de la ingesta. Sin embargo el AgRP actúa sobre el mismo receptor causando aumento de la ingesta, por lo tanto, el resultado final, dependerá del balance entre α MSH
y AgRP.
Transcriptor relacionado con cocaína – anfetamina (CART)
Este neuropéptido, descripto originalmente como un factor que aumenta hasta 7 veces su
concentración con la administración de cocaína y anfetamina, se expresa en el NArc, produciendo un péptido de 12 aminoácidos, que por transformación da como resultado 2 variantes:
CART 1-52 y CART 55-102, siendo más potente que este último. Actúa inhibiendo la ingesta y
estimulando el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y la termogénesis. Además retarda el vaciamiento gástrico y aumenta la circulación de ácidos grasos. El CART, al localizarse también en la
región mesolímbica – dopaminérgica, podría tener otras funciones. La leptina actúa sobre su
expresión, aumentándola.
Hormona estimuladora de la corticotropina (CRH)
El CRH o CRF, además de ser regulador de ACTH, tiene efectos anorexígenos al igual que otros
péptidos. Cuando se lo administra en los ventrículos cerebrales, CRH disminuye la expresión de
NPY. También el CRH está relacionado con el proceso de stress producido por el ayuno. Dentro de
esta familia se encuentra la urocortina, que se expresa en el HL, teniendo un efecto inhibidor
sobre la ingesta y la estimulación del sistema simpático, activando la lipólisis.
Citocinas: IL-6, TNF alfa
Ambas han sido implicadas en estados de anorexia y pérdida de peso que acompañan infecciones graves y neoplasias. Se ha comprobado que la anulación del receptor para IL6 produce
obesidad, disminución del gasto energético e intolerancia a la glucosa.
Conclusiones
En estos últimos años se han modificado los postulados y modelos teóricos sobre la regulación
del hambre y saciedad, ya que estamos asistiendo a un avance importante en el conocimiento de
los distintos mecanismos hormonales, bioquímicos y neurales que regulan esta conducta.
El ser humano está organizado para comer y gastar energía, de acuerdo a sus necesidades y
a su actividad física, por ello su forma de incorporar alimentos no podemos desprenderla del
resto de sus conductas. Es interesante entender que la saciedad protege al organismo para no
sobrepasar la ingesta; el hambre, por otro lado, también se encuentra regulado; cuando ese
equilibrio se rompe aparecen la desnutrición y la obesidad.
Como señal para frenar la ingesta tiene un rol importante la CCK, acompañado por otros como
el GLP-1. Si bien se conocen las funciones de las hormonas o péptidos, no debemos olvidar que
estos circuitos son redundantes y que, dependiendo el receptor donde actúen, poseen efectos
estimulantes o inhibitorios.
De todos modos queda mucho por aclarar, por investigar, siempre teniendo en cuenta la variabi- 141
lidad genética, la complejidad del organismo, los distintos estímulos que actúan y en la medida
que se profundice el conocimiento, tal vez podamos actuar de manera más específica.
Actividades
Clave de respuestas
2- c
3- a
4- d
5- d
6- c
7- a
8- d
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