Mecanismos inflamatorios/antiinflamatorios en el cerebro tras la

NEUROFARMACOLOGÍA
Mecanismos inflamatorios/antiinflamatorios
en el cerebro tras la exposición a estrés
B. García-Bueno a, J.C. Leza b
MECANISMOS INFLAMATORIOS/ANTIINFLAMATORIOS EN EL CEREBRO TRAS LA EXPOSICIÓN A ESTRÉS
Resumen. Introducción. La mayoría de los sistemas biológicos que conforman un organismo se ven afectados por el estrés. El
sistema nervioso central no sólo tiene un papel esencial en la regulación de la respuesta general al estrés, sino que es una de las
principales dianas. Las consecuencias pueden ser positivas (por ejemplo, estado de alerta) o negativas (patologías neuropsiquiátricas). Específicamente, la exposición a ciertos estímulos estresantes puede desencadenar un proceso neuroinflamatorio.
Desarrollo. Se ha descrito que una respuesta neuroinflamatoria excesiva contribuye decisivamente al daño funcional y estructural observado en numerosas enfermedades neurológicas y neuropsiquiátricas relacionadas con el estrés, como el síndrome de
estrés postraumático, la depresión y la esquizofrenia. El proceso inflamatorio generado por la exposición a estrés se caracteriza por una compleja liberación en cadena de diferentes mediadores celulares, tales como citocinas, factores de transcripción,
prostaglandinas, radicales libres, etc. Paralelamente, se ha demostrado que la vía antiinflamatoria de las deoxiprostaglandinas
se activa después de estrés en el sistema nervioso central, activación que podría constituir un mecanismo endógeno regulador
del propio proceso inflamatorio. Conclusiones. En el futuro, el mayor conocimiento y estudio de esta vía endógena podría convertirla en una nueva e interesante estrategia preventiva o neuroprotectora frente a las numerosas patologías que poseen un
claro componente inflamatorio perjudicial, tales como la isquemia cerebral, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, así como
las citadas anteriormente entre las relacionadas con la exposición a estrés. [REV NEUROL 2008; 46: 675-83]
Palabras clave. 15d-PGJ2. Catecolaminas. Citocinas. Estrés. Glucocorticoides. Glutamato. Neuroinflamación. PPAR-gamma.
INTRODUCCIÓN
Se conoce desde hace tiempo que los glucocorticoides (GC) y
las catecolaminas, principales mediadores del eje hipotalámico
hipofisario adrenal (HHA) del estrés, influyen de manera decisiva en la actividad de todos los tipos celulares que regulan la
respuesta inmune que se pone en marcha tras un estímulo inflamatorio, como puede ser una infección o traumatismo [1]. Sin
embargo, esta regulación está lejos de comprenderse en su totalidad. Su complejidad ha producido cierta ambigüedad y resultados contradictorios en la literatura científica, y todavía no existe un consenso acerca del verdadero papel que desempeña el eje
HHA en la respuesta inmune.
El dogma clásico de la neuroendocrinología es que el eje HHA
se activa como mecanismo de freno frente a una activación excesiva del sistema inmune, y que los GC liberados son los agentes antiinflamatorios más importantes [2]. Sin embargo, en la
actualidad, algunos autores se han cuestionado la universalidad
de este papel antiinflamatorio del estrés y su valor adaptativo, y
han descubierto situaciones en los que estos mediadores desencadenan un proceso proinflamatorio e incluso son capaces de
agravar los daños colaterales resultantes de la sobreactivación
del sistema inmune que tiene lugar en ciertas neuropatologías
agudas, como veremos a continuación.
Aceptado tras revisión externa: 18.04.08.
a
Laboratory of Neuronal Structure and Function. The Salk Institute. La Jolla, California, Estados Unidos. b Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid, España.
Correspondencia: Dr. Juan C. Leza. Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Ciudad Universitaria, s/n.
E-28040 Madrid. E-mail: [email protected]
Los Ministerios de Educación y Ciencia y de Sanidad y Consumo (SAF0400027, SAF07-63138, CIBERSam) financian varios de los proyectos del grupo de investigación de los autores, cuyos resultados se han resumido en este
trabajo.
© 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA
REV NEUROL 2008; 46 (11): 675-683
El principal objetivo de esta revisión es tratar de exponer el
estado actual de conocimiento sobre la neuroinflamación generada por la exposición a estrés. En el último bloque de esta revisión se plantea la hipótesis de una posible modulación farmacológica de la vía antiinflamatoria de las deoxiprostaglandinas
(15d-PGJ2) y su diana nuclear (PPARγ) como nueva estrategia
terapéutica para prevenir la acumulación excesiva de mediadores proinflamatorios tras la exposición a estrés.
NEUROBIOLOGÍA DEL ESTRÉS
Y NEUROINFLAMACIÓN
Casi todos los sistemas que conforman un organismo se ven
afectados por la exposición a estrés. En humanos y otros vertebrados, estímulos estresantes de diversa naturaleza producen
una disrupción de la homeostasis interna, lo que genera una serie de complejos cambios fisiológicos que constituyen la clásicamente conocida como ‘respuesta general a estrés’ [3]. Todos
estos cambios permiten al organismo adaptarse y sobreponerse
al estímulo estresante. Esta respuesta se caracteriza por tres
eventos relacionados entre sí:
– Activación del sistema nervioso simpático, que produce una
aguda liberación de catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) [3].
– Posterior y sostenido aumento en los niveles plasmáticos de
GC [1].
– En el sistema nervioso central (SNC), una liberación del aminoácido excitador glutamato hasta alcanzar altas concentraciones en el espacio extracelular en diferentes áreas cerebrales: corteza cerebral (fundamentamente), estriado, núcleo accumbens e hipocampo [4].
El principal regulador de esta respuesta fisiológica, también conocida desde un punto de vista neuroanatómico como activación del eje HHA, es el factor liberador de corticotropina (CRF).
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B. GARCÍA-BUENO, ET AL
La rápida liberación de catecolaminas en respuesta a distintas señales (de origen vascular, sensorial o límbico) tiene como principal consecuencia la producción de CRF en el núcleo paraventricular del hipotálamo, que actúa sobre la neurohipófisis y estimula la síntesis y liberación a la circulación sanguínea de la hormona adrenocorticotropa, la cual, a su vez, estimula la producción
de GC y catecolaminas por parte de las glándulas adrenales.
La activación del eje HHA induce una respuesta de fase
aguda muy similar en la naturaleza de sus componentes a la respuesta inflamatoria generada en un organismo en respuesta a infección o traumatismo agudo: activación glial, invasión de células inmunes, síntesis y liberación de citocinas, radicales libres,
prostaglandinas y factores nucleares [5,6].
La estrecha relación existente entre ambas respuestas se pone de manifiesto en ciertos estudios que demuestran que la exposición a distintos agentes estresantes contribuye decisivamente al inicio, evolución y resolución de enfermedades relacionadas con procesos inflamatorios crónicos que afectan a diferentes sistemas orgánicos, como cardiovascular, endocrino, digestivo, inmune, etc. Curiosamente, la relación inversa también tiene
lugar, ya que el proceso inflamatorio generado por una infección o traumatismo activa el eje HHA y actúa como estímulo
estresante [7].
LAS ‘HORMONAS DEL ESTRÉS’
COMO REGULADORAS DEL
PROCESO NEUROINFLAMATORIO
Las catecolaminas y los GC se han definido como las ‘hormonas del estrés’. Como ya se ha comentado con anterioridad, estos mediadores se liberan durante la activación del eje HHA, y
actúan como principales correguladores del proceso neuroinflamatorio generado. En los siguientes apartados se revisará el papel de cada mediador en esta compleja regulación.
Catecolaminas y neuroinflamación
Clásicamente, durante las primeras fases de la respuesta a estrés
se ha identificado a las catecolaminas liberadas por el sistema
nervioso simpático como agentes potenciadores del sistema inmune y del proceso inflamatorio, al estimular la producción de
mediadores proinflamatorios como ciertas citocinas –factor de
necrosis tumoral α (TNF-α) e interleucina (IL) 1β–, el factor
de transcripción NFκB y el óxido nítrico (NO) en situaciones de
estrés [5].
Otros autores han demostrado que esta relación no es siempre así: se ha observado que estos neurotransmisores suprimen
partes de la respuesta inmune innata celular (quimiotaxis, proliferación de linfocitos T y la actividad de células natural killer y
de los linfocitos T citotóxicos), mientras que potencian la respuesta immune humoral, dependiendo del receptor adrenérgico,
tiempo, dosis y tipo celular implicado [6]. En este sentido, están
apareciendo en la actualidad ciertos estudios que plantean que
las catecolaminas, así como otros agentes que aumentan los niveles AMP(c), pueden tener un papel predominantemente antiinflamatorio en ciertos modelos de neurotoxicidad (incluidos
los relacionados con la exposición a estrés). Este papel antiinflamatorio y neuroprotector parece estar mediado por las acciones de estos neurotransmisores a través de la unión con su receptor tipo β-adrenérgico, lo que regula al alza la expresión de
moléculas antiinflamatorias, como ciertas prostaglandinas o el
receptor nuclear PPARγ [8].
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GC y neuroinflamación
El eje HHA es capaz de autorregularse y de controlar el proceso
inflamatorio generado tras su activación a través de las propiedades antiinflamatorias de los GC liberados por la corteza adrenal. Dosis farmacológicas de GC suprimen la respuesta inmune
adquirida, tanto en su rama celular como en la humoral. Específicamente, los GC son capaces de suprimir los procesos de adhesión y migración celular, la activación de macrófagos, la presentación de antígenos, activación, proliferación, diferenciación
y maduración de los linfocitos T y la función de los linfocitos B
como productores de anticuerpos [9]. Sin embargo, algunos autores han demostrado que los niveles fisiológicos de GC son inmunomoduladores en vez de mayoritariamente inmunosupresores, permiten la producción de citocinas proinflamatorias en los
primeros estadios del proceso inflamatorio, y cambian posteriormente este patrón al facilitar la liberación de citocinas antiinflamatorias que resolverían el proceso inflamatorio [6,10].
Los clásicos efectos antiinflamatorios de los GC también se
han relacionado con su capacidad para bloquear la activación
del factor nuclear proinflamatorio κB (NFκB). Los GC aumentan la expresión de las proteínas inhibitorias de NFκB, IκB-α y
β, y previenen su traslocación al núcleo celular. Además, los
GC inhiben la unión de NFκB vía la interacción entre su receptor nuclear GR y la subunidad p65 de NFκB [11].
Sin embargo, y a pesar de las propiedades clásicamente inmunosupresoras y antiinflamatorias de los GC, ampliamente
utilizadas para el tratamiento de diversas patologías relacionadas con procesos inflamatorios y autoinmunes crónicos, existe
una evidencia creciente acerca del posible papel proinflamatorio de los GC liberados tras exposición a estrés agudo y crónico.
En particular, se ha demostrado que niveles crónicamente elevados de GC pueden exacerbar en el cerebro el proceso conocido
como excitotoxicidad, la depleción de los niveles de adenosintrifosfato, y el daño y muerte neuronal en múltiples contextos
relacionados con el proceso inflamatorio [12,13].
Actualmente, estudios más recientes han sugerido un papel
proinflamatorio de los GC (en concentraciones anormalmente
elevadas) al potenciar la activación de NFκB dependiente de lipopolisacárido (LPS) en el cerebro de la rata tras un protocolo
de estrés crónico impredecible [14]. De manera similar, se ha
demostrado que los GC aumentan la infiltración de células proinflamatorias y la expresión de citocinas proinflamatorias en
modelos in vivo [15] e in vitro [16] en el hipocampo de roedores. En estas condiciones, los GC son capaces de inducir la expresión de enzimas implicadas en la síntesis de moléculas relacionadas con el proceso inflamatorio, como los leucotrienos
(5-lipooxigenasa) [17]. Incluso se ha demostrado que la exposición a estrés produce un aumento en la activación de la microglía cerebral (indicador muy utilizado como signo de neuroinflamación) en un mecanismo GC/GR/glutamato dependiente
[18]. Más recientemente, se ha demostrado por técnicas immunohistoquímicas que los GC secretados tras la exposición a estrés son capaces de potenciar el proceso neuroinflamatorio generado por la administración de LPS, al aumentar los grados de
micro (tinción con OX-6) y astrogliosis (tinción con proteína fibrilar ácida de la glía) [19].
Todos estos efectos proinflamatorios cuestionan en parte las
propiedades universalmente aceptadas de los GC como moléculas predominantemente antiinflamatorias. Desafortunadamente,
los mecanismos que subyacen bajo estas discrepancias encontradas en los distintos modelos experimentales de estrés utiliza-
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ESTRÉS Y NEUROINFLAMACIÓN
dos permanecen desconocidas, pero su elucidación parece ser
de crucial importancia para valorar los beneficios terapéuticos de
los GC y su correcta utilización.
Se han expuesto diversas hipótesis para explicar esta ‘paradoja de los GC’. Los GC podrían ejercer efectos opuestos en
función del tipo de receptor mayoritariamente ocupado (MR
frente a GR), de los niveles fisiológicos o suprafisiológicos de
GC alcanzados tras la exposición al estímulo, del tipo celular
del SNC susceptible de poseer receptores para GC, o del área
cerebral implicada.
En resumen, los GC, las hormonas corticoadrenales del estrés, pueden realizar efectos contrapuestos: al principio, suprimen la inflamación periférica al atenuar la producción y liberación de citocinas, inhiben la actividad de moléculas de adhesión
vascular y bloquean la actividad de los leucocitos. Los GC también exhiben capacidad antiinflamatoria en el SNC y se utilizan
clínicamente por su habilidad para reducir el edema relacionado
con ciertos tumores cerebrales, la encefalitis vírica y la meningitis bacteriana; sin embargo, el tratamiento con GC no suprime
la neuroinflamación subsiguiente a la exposición de ciertos estímulos agudos como la isquemia y daño cerebral, e incluso pueden empeorar la muerte celular que tiene lugar en estos escenarios patológicos. Además, los GC pueden exhibir actividad proinflamatoria en el SNC, al regular positivamente la síntesis de
moléculas proinflamatorias como prostaglandinas y leucotrienos y exacerbar la neuroinflamación generada por la infección
con el virus de la inmunodeficiencia humana [9].
Nuestro grupo de investigación, entre otros, ha demostrado
cómo tras la exposición a estrés por inmovilización (una situación en la que los niveles de GC endógenos están elevados), se
produce una liberación y acumulación de mediadores típicamente proinflamatorios, como el NO, prostanoides, citocinas y
la activación del NFκB, lo que genera un estado de neuroinflamación en el cerebro estresado de la rata que podría contribuir
al daño cerebral observado en las neuropatologías asociadas estrechamente relacionadas con la exposición a estrés.
MEDIADORES PROINFLAMATORIOS EN EL ESTRÉS
Glutamato
Durante la respuesta general a estrés, uno de los procesos que
tiene lugar más tempranamente en el cerebro es la liberación al
espacio extracelular de altas concentraciones de aminoácidos
excitadores (glutamato y aspartato) en diversas regiones cerebrales. Tras la inmovilización en roedores, este proceso aparece
en los primeros 20 minutos del inicio del estrés [4]. El glutamato liberado es capaz de unirse a su receptor ionotrópico tipo
N-metil-D-aspartato (NMDA), cuya sobreactivación causa la
entrada masiva del ión Ca2+ al citoplasma celular. El exceso de
calcio intracelular desencadena el proceso conocido como excitotoxicidad, que puede conducir al daño e incluso a la muerte
celular debido a la liberación y acción de mediadores secundarios inflamatorios como factores nucleares, citocinas y prostaglandinas, entre otros.
Citocinas
Uno de los principales grupos de mediadores inflamatorios relacionados con la exposición a estrés son las citocinas. Las citocinas son moléculas bioactivas solubles, liberadas por diferentes
tipos celulares en los sistemas periférico (macrófagos y linfocitos) y central (astrocitos y microglía), que pueden actuar tanto
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de manera sinérgica como antagónica formando una compleja
red funcional. Específicamente, su liberación puede alterar numerosas respuestas fisiológicas y comportamentales en el SNC:
las citocinas regulan la activación de los ejes HHA y meduloadrenal [20], el proceso de hipertermia y la nocicepción. También pueden producir una reducción de la ingesta de alimento y
líquido y de la exploración social, de los síntomas de depresión,
anomalías del sueño y déficit cognitivos [21].
La producción de citocinas se puede dividir en dos grandes
perfiles, Th1 y Th2, dependiendo del tipo mayoritario de células
T secretoras: los linfocitos tipo 1 (Th1) generalmente median la
respuesta celular inmune a través de la activación de linfocitos
citotóxicos, células natural killer y macrófagos que producen
citocinas, como el interferón γ (IFN-γ), TNF-α e IL-2. El otro
perfil es el que llevan a cabo los linfocitos tipo 2 (Th2), que potencian la inmunidad adquirida humoral mediada por la producción de anticuerpos y que incluye la liberación de citocinas como la IL-4, 5, 6 y 10 [22].
La exposición a diversos tipos de estrés altera el balance
Th1-Th2. En particular, ciertos mediadores del estrés, como los
GC y las catecolaminas, causan una potenciación de las respuestas Th2, al suprimir selectivamente las respuestas inmunes
de perfil Th1 e inhibir la producción de citocinas como el TNF-α
y la IL-12 por parte de monocitos, macrófagos y células dendríticas. La relación existente entre la exposición a distintos tipos
de estrés y la liberación y función de las citocinas es muy compleja. De este modo, se ha descrito que ciertos protocolos de estrés agudo y crónico producen tanto un incremento como una
reducción de los niveles sistémicos de estas moléculas, y estos
efectos son cruciales en la etiología y evolución de diversas enfermedades autoinmunes y cardiovasculares, como artritis reumatoide, diabetes tipo II, reacciones alérgicas y atópicas, osteoporosis y crecimiento de ciertos tumores [23].
Como se ha comentado con anterioridad, un gran número de
evidencias indica que los GC y catecolaminas, principales mediadores del estrés, inhiben la producción de citocinas proinflamatorias, como la IL-12, TNF-α e IFN-γ de perfil Th1, mientras
que estimulan la producción de citocinas antiinflamatorias, como IL-10, IL-4 y TGF-β. De este modo, una excesiva respuesta
inmune activaría el eje HHA, lo que pondría en marcha un importante mecanismo retroinhibitorio para proteger al organismo
de una liberación masiva y acumulación de citocinas proinflamatorias y otros productos potencialmente citotóxicos secretados fundamentalmente por macrófagos [24].
Sin embargo, también han aparecido evidencias que complican esta clásica visión de la relación entre el estrés y las citocinas. De este modo, distintos tipos de estrés (físico, psicológico
o mixto) pueden producir, tanto en roedores, primates e incluso
humanos, un incremento considerable en los niveles plasmáticos de diversas citocinas, consideradas clásicamente como proinflamatorias, tales como el TNF-α, IL-1β, IL-6, IFN-γ [25].
Estos efectos contrapuestos parecen indicar que los efectos de
las hormonas del estrés actuando aisladamente pueden ser distintos de cuando actúan conjuntamente formando parte de la
respuesta general a estrés, o que actúan de forma distinta según
el grado y duración de la exposición a estrés.
Además, también se han descrito evidencias de que los GC
liberados por estrés inducen la expresión de numerosos receptores de citocinas. Estos incluyen receptores para IL-1, IL-2, IL-4,
IL-6, IL-8, IFN-γ, TNF-α, factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF), y CSF-1, así como el trans-
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B. GARCÍA-BUENO, ET AL
ductor de señal gp130 (CD130) [26]. Así pues, los GC tienen un
elevado potencial para aumentar la acción de varias citocinas.
Factor de necrosis tumoral α (TNF-α)
El factor de necrosis tumoral es una citocina con isoformas α y
β, que derivan de dos genes diferentes, estrechamente ligada
con el proceso inflamatorio. La mayoría de los estudios en el
SNC se han centrado en la isoforma α, debido a que su producción se ve aumentada tras trauma cerebral agudo, isquemia, infecciones o enfermedades neurodegenerativas [27], aumento
que desempeña un importante papel en la respuesta adaptativa
cerebral en estos escenarios. Sin embargo, parece claro que una
liberación excesiva de TNF-α causa daño celular [27].
El TNF-α unido a membrana se libera a su forma activa por
la acción de la enzima convertidora de TNF-α (TACE). Se ha
descrito que la expresión y actividad de TACE se ve aumentada
en condiciones neuroinflamatorias, como el estrés agudo por
immovilización, isquemia cerebral, esclerosis múltiple o trauma
cerebral [28,29].
En un modelo de estrés por inmovilización, nuestro grupo
de investigación ha podido demostrar un incremento temprano
(una hora) en los niveles de TNF-α soluble en la corteza cerebral de rata, precedido de una regulación al alza de la actividad
de la TACE [28]. Estudios posteriores han demostrado la implicación del aminoácido excitador glutamato en esta liberación de
TNF-α: la administración previa a la inmovilización del compuesto MK-801, un bloqueador específico no competitivo del
receptor NMDA de glutamato, evita el aumento en la expresión
y actividad de TACE inducido por estrés y la subsiguiente liberación de la citocina TNF-α [28]. Por su parte, la liberación de
TNF-α en el cerebro regula la activación de otros mediadores
implicados en la neuroinflamación generada por estrés, como el
NFκB y la isoforma inducible de la sintasa de NO (iNOS) [29].
Interleucina 1β (IL-1β)
La IL-1β es una citocina proinflamatoria que se ha identificado
como agente fundamental del proceso neurogenerativo inducido en múltiples modelos de neuroinflamación [30].
La exposición a diversos agentes estresantes induce la síntesis a nivel sistémico de IL-1β [31,32]. Por su parte, la IL-1β media la producción de catecolaminas y GC [31], y se ha implicado en déficit cognitivos y síntomas de depresión [33] inducidos
por estrés.
A pesar del creciente conocimiento de los efectos de esta citocina y de su importancia a nivel sistémico, su regulación dentro del SNC permanece parcialmente desconocida, como, por
ejemplo, la naturaleza de las señales que producen y regulan su
liberación [34]. Recientemente, se ha identificado a las catecolaminas producidas durante la respuesta a estrés como principales inductores de IL-1β en un mecanismo dependiente del receptor tipo β adrenérgico a nivel tisular y α y β adrenérgico en
plasma [35].
Interleucina 6 (IL-6)
La interleucina 6 (IL-6) es una citocina pleiotrópica producida
por células inmunes y no inmunes. El aumento en la producción
de IL-6 se ha asociado con una desregulación de la homeostasis
interna tras traumatismo cerebral, sepsis y otras enfermedades
inflamatorias. Tras sepsis e inflamación local, la IL-6 se considera como el producto final en la cascada de citocinas responsable de la hipertermia [35].
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Endotoxemia, daño tisular, reacciones inmunes/inflamatorias y estrés físico/psicológico incrementan la producción de
IL-6. De este modo, la concentración plasmática de IL-6 se ve
aumentada en humanos y roedores expuestos a estrés psicológico [36]. La expresión de IL-6 en otros tejidos envueltos en la
respuesta a estrés no es tan clara; no obstante, ciertos autores
han demostrado que el estrés psicológico puede aumentar sus
niveles hepáticos [37]. Finalmente, el aumento de los niveles
plasmáticos de IL-6 tras estrés podría desempeñar un papel en
el aumento en la temperatura corporal que tiene lugar en estas
condiciones [38].
En el cerebro, la IL-6 actúa como neuromodulador capaz de
inhibir ciertos componentes de la respuesta a estrés, tales como
la ansiedad, sin afectar al resto. Es evidente que el papel de esta
citocina proinflamatoria endógena en relación con el estrés psicológico es mucho más complejo de lo que se anticipaba.
Factor nuclear κB (NFκB)
El NFκB es un factor nuclear heterodimérico (dos subunidades
proteicas, p50 y p65 principalmente, aunque hay otras subunidades posibles) que se expresa ubicuamente en todo el SNC y
fuera de él [39]. En el citoplasma se encuentra en estado latente,
unido a una tercera subunidad inhibitoria (IκB). Estímulos de
diversa naturaleza, como la exposición a virus o bacterias, radiación ultravioleta, radicales libres y citocinas, ponen en marcha una serie de reacciones en cadena que desembocan en la
fosforilación del complejo IκB por parte de una proteína con
actividad cinasa IKK. Esta fosforilación del complejo inhibitorio causa su posterior degradación por ubiquitinación y permitiendo la liberación del factor κB. Una vez activado, se trasloca
al núcleo, donde reconoce regiones específicas de ADN situadas en el promotor de genes diana, entre los que se incluyen algunos que codifican para proteínas implicadas en el daño oxidativo/proinflamatorio, como la enzima óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) o la isoforma 2 de la ciclooxigenasa (COX-2) [39].
En el año 2001, nuestro grupo de investigación demostró
cómo el estrés por inmovilización activa NFκB en el cerebro de
la rata. Este efecto ocurre de manera temprana, a las cuatro horas del inicio de la inmovilización [40]. Esta activación se ha
demostrado posteriormente en células sanguíneas de humanos
sometidos a estrés psicológico [41]. Posteriores estudios han intentado descubrir la naturaleza de esta activación. Curiosamente, la liberación de glutamato y de la citocina TNF-α tras estrés
se ha implicado en esta activación [28].
El significado de la sobreactivación de factores de transcripción proinflamatorios tras estrés, como el NFκB, sigue siendo
objeto de estudio, pero se trata de un paso fundamental en la regulación de la expresión de genes que codifican para proteínas
implicadas en la acumulación de mediadores oxidativos/nitrosativos/inflamatorios que pueden contribuir decisivamente a producir daño celular reversible en condiciones de estrés agudo,
que pueden convertirse en irreversibles en situaciones crónicas
de exposición a estrés.
Óxido nítrico sintasa inducible (iNOS):
óxido nítrico (NO) y peroxinitrito (ONOO–)
Esta enzima se ha implicado en los fenómenos de citotoxicidad
que tienen lugar en múltiples sistemas celulares y en numerosas
neuropatologías (epilepsia, isquemia, Alzheimer, Parkinson, corea de Huntington) debido a las elevadas concentraciones tóxicas de NO que libera en su actividad [42,43].
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ESTRÉS Y NEUROINFLAMACIÓN
Se han descrito tres isoformas de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS), neuronal (nNOS o NOS1), inducible (iNOS o NOS2)
y endotelial (eNOS o NOS3). iNOS no necesita de la presencia
de calcio para sintetizar NO y citrulina a partir de L-arginina y
genera cantidades mucho mayores de NO que las otras dos isoformas constitutivas. iNOS se expresa en numerosos tipos celulares tras la exposición a citocinas y LPS [44].
El NO es una molécula gaseosa muy reactiva, capaz de reaccionar con otras especies oxidativas (como el anión superóxido
O2–), formando peroxinitrito (ONOO–), que es uno de los principales agentes responsables de la generación de estrés oxidativo. Estas moléculas realizan el proceso citotóxico conocido como peroxidación lipídica: ONOO– puede producir la muerte celular, al atacar y desestabilizar la estructura de las membranas
plasmáticas celulares y liberar productos tóxicos procedentes
de la degradación de fosfolípidos de membrana, como el malonildialdehído.
Durante la respuesta general a estrés también se libera NO.
Se ha descrito que la exposición a estrés origina un incremento
cerebral y periférico de los niveles de NO y de sus metabolitos
[45-47].
Tanto el estrés agudo por inmovilización (una sesión de seis
horas) como crónico (seis horas al día durante tres semanas) inducen la expresión y actividad de iNOS en el cerebro, así como
la producción de ONOO– [40,48]. Además del ya comentado
efecto del NO con el proceso de peroxidación lipídica, esta molécula también se ha implicado en la disrupción en la barrera
hematoencefálica y de la función mitocondrial que acontece
tras estrés agudo [49,50].
Como en otros tejidos, la expresión y actividad de iNOS tras
exposición a estrés la regula el NFκB, pero también otros mediadores citados anteriormente desempeñan un papel, como el
aminoácido excitador glutamato y la citocina TNF-α [28,40].
Ciclooxigenasas (COX): prostanoides
Las isoformas de ciclooxigenasa (COX) son responsables de la
síntesis de los endoperóxidos, PGG2 y PGH2, que se transforman a los diferentes prostanoides por la acción de enzimas
prostaglandinasintasas específicas de tejido.
La isoforma 2 (COX-2) es capaz de formar niveles de prostaglandinas como PGE2 o PGD2 de 10 a 20 veces superior que
los niveles de PG basales, producidos por COX-1 en procesos
patológicos con un claro componente proinflamatorio asociado.
La COX-2 es una enzima considerada como inducible menos en
ciertas regiones cerebrales, como el córtex prefrontal, el hipocampo o la amígdala, donde su expresión es constitutiva. La
COX-2 se ve sobreactivada en diversas patologías del SNC como la isquemia, enfermedad de Alzheimer y ciertos tipos de
epilepsia [51-53]. Su participación en procesos de daño cerebral
se evaluó mediante la inhibición farmacológica de COX-2 o la
deleción de su gen, estrategias que ofrecen neuroprotección en
modelos animales de neuropatologías [54]. La activación de
COX-2 puede ser neurotóxica debido a la elevada producción
de prostaglandinas tóxicas como PGE2 (molécula capaz de inducir la masiva liberación de el aminoácido excitador glutamato y generar la muerte apoptótica de astrocitos [55]), y porque
en su actividad genera altos niveles de especies reactivas de oxígeno, responsables del daño oxidativo/nitrosativo celular [56].
También COX-2 parece desempeñar un importante papel en
la respuesta general a estrés: los primeros estudios demostraron
cómo el estrés por natación forzada regulaba al alza el ARN
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mensajero (ARNm) de COX-2 [57] en el cerebro. Posteriores
estudios que utilizaron altas temperaturas como estímulo estresante corroboraron la activación de la COX-2 en la corteza cerebral, cerebelo e hipocampo [58]. El estrés también aumenta la
expresión de la COX-2 fuera del SNC, como en el tracto gastrointestinal o el miocardio [59].
En modelos de inmovilización, nuestro grupo ha demostrado que la expresión y actividad de COX-2 aumenta en la corteza cerebral de rata tras 4-6 horas [60]. Esta expresión de COX-2
tiene lugar en neuronas situadas en la corteza parietal, temporal,
insular y piriforme. En estas neuronas, se puede observar claramente la distribución perinuclear de COX-2 descrita con anterioridad por otros autores [57]. Posteriores resultados desvelaron una relación entre la activación de COX-2 y procesos de daño celular funcional y estructural, como la peroxidación lipídica
y depleción en los niveles del principal antioxidante celular glutatión en condiciones de estrés agudo. Como en el caso de iNOS,
el aminoácido excitador glutamato y NFκB regulan la expresión
y actividad de COX-2 en condiciones de estrés [60]. Sin embargo, la citocina TNF-a no modula la actividad y expresión de
COX-2 tras estrés.
Receptores toll-like (TLR)
La familia de receptores toll-like (TLR) es la principal reguladora de la respuesta inmune innata. Reconocen patrones moleculares específicos asociados a patógenos (por ejemplo, LPS) y
desencadenan la repuesta inmune del organismo hospedador
frente a infecciones de patógenos. Durante esta respuesta, también se activa NFκB y ciertas citocinas proinflamatorias, como
IL-12 [61].
Estudios recientes han demostrado un papel fundamental de
los TLR en la respuesta adrenal a estrés tras un estímulo inflamatorio. En particular, ratones deficientes para TLR-2 y TLR-4
desarrollan una respuesta a estrés defectuosa (niveles plasmáticos de corticosterona reducidos) tras la inflamación inducida
por LPS, por lo que queda demostrada una estrecha relación entre los sistemas inmune y endocrino que deberá investigarse con
detenimiento en el futuro [62,63]. Ésta es una nueva y prometedora vía de investigación que merece especial atención.
MEDIADORES ANTIINFLAMATORIOS
EN EL ESTRÉS: LA VÍA 15d-PGJ2/PPARγγ
Sin embargo, a pesar de la anteriormente comentada producción y acumulación de mediadores proinflamatorios citotóxicos en el cerebro tras la exposición a estrés, algunos autores
han apuntado la posibilidad de que los múltiples cambios que
la exposición a estrés provoca en los organismos no sean de naturaleza deletérea, sino predominantemente beneficiosos para
la estructura y función del SNC, al potenciar la plasticidad cerebral [64].
Todos los organismos son afectados por el estrés y poseen
complejos mecanismos de regulación y defensa que les permiten la adaptación frente al estímulo estresante y la supervivencia. En el SNC, uno de los mecanismos que está recibiendo especial atención en los últimos años es el que llevan a cabo ciertas prostaglandinas con función antiinflamatoria, derivadas de
la activación de COX tras diferentes estímulos patofisiológicos.
Este mecanismo empieza a considerarse como posible regulador endógeno del proceso inflamatorio en distintas neuropatologías.
679
B. GARCÍA-BUENO, ET AL
La más conocida y utilizada de estas prostaglandinas de perfil antiinflamatorio es la prostaglandina 15-deoxi-prostaglandina J2 (15d-PGJ2), metabolito no enzimático de la prostaglandina
PGD2. Además, esta prostaglandina es el principal ligando endógeno de la isoforma γ de la subfamilia de los receptores nucleares activados por los proliferadores de peroxisomas (PPARγ).
Estos receptores se han implicado directamente en la regulación
de la respuesta inflamatoria en múltiples modelos animales de
neuropatologías con componente inflamatorio [65].
RECEPTORES ACTIVADOS POR
PROLIFERADORES DE PEROXISOMAS (PPAR)
Los PPAR constituyen una subfamilia dentro de la superfamilia
de receptores nucleares para hormonas (tiroidea, glucocorticoides, mineralocorticoides, ácido retinoico, esteroides sexuales,
vitamina D, etc.) [66]. Actúan como factores de transcripción
activados por ligando (sea endógeno o exógeno), se unen al ADN
en regiones específicas (conocidas como elementos de respuesta a PPAR o PPRE) y regulan la expresión de diversos genes relacionados con el metabolismo lipídico y glucídico y con los
procesos inflamatorios y de diferenciación celular.
La isoforma PPAR más estudiada en el ámbito de la neuroinflamación es PPARγ, que posee un gran número de ligandos
identificados. 15d-PGJ2 es el ligando endógeno mejor descrito
y más utilizado [67]. En cuanto a los ligandos exógenos, los
fármacos antidiabéticos de la familia de las tiazolidindionas
(TZD), como la rosiglitazona, troglitazona, pioglitazona y ciglitazona, son los más importantes, aunque no los únicos. Además,
existen ciertos antagonistas recientemente desarrollados, muy
útiles y utilizados en experimentación, como el BADGE, LG100641 y T0070907.
Desde el momento de su descubrimiento, se entendió la importancia de la manipulación farmacológica de estos receptores para el tratamiento de enfermedades metabólicas. Más de
25 años de investigación a nivel básico y clínico han demostrado el importante papel de estos receptores en la regulación de
numerosos procesos biológicos que se desarrollan en los diversos sistemas orgánicos. En los párrafos siguientes se presentará
el papel de estos receptores en la neuroinflamación que acontece
en diferentes neuropatologías, incluidas las más estrechamente
relacionadas con la exposición a estrés y la desregulación del
eje HHA.
PPARγ y sus ligandos parecen ser reguladores fundamentales de la fisiología cerebral y son potenciales dianas terapéuticas para el tratamiento de distintas condiciones patológicas dentro del SNC. De este modo, se ha podido demostrar la eficacia
neuroprotectora del tratamiento con agonistas PPARγ en una
gran cantidad de modelos animales neuropatológicos (isquemia, enfermedad de Alzheimer enfermedad de Parkinson) [65].
Además, han aparecido ciertos estudios que demuestran la utilidad de estos compuestos en el tratamiento de ciertos gliomas y
astrocitomas, y en la regulación de la proliferación y tráfico de
linfocitos T, hito fundamental en la evolución de enfermedades
de raíz autoinmune, como la esclerosis múltiple [65].
A pesar de la extensa cantidad de estudios realizados, aún se
desconocen los mecanismos moleculares precisos por los que la
activación de PPAR confiere neuroprotección. Aunque, en general, se piensa que las causas son múltiples: inhibición de la
sobreactivación glial, bloqueo de la proliferación de linfocitos T
y de la actividad de metaloproteasas de matriz (MMP-9) y de
680
moléculas de adhesión; estimulación de la apoptosis de linfocitos B y macrófagos; regulación de la diferenciación celular en
enfermedades neurodegenerativas o posible control del metabolismo energético de neuronas y astrocitos en enfermedades como Alzheimer, esclerosis múltiple y esquizofrenia [65,66].
Kainu et al [68] fueron los primeros en demostrar la presencia del ARNm y la proteína de PPARγ en células del SNC. Posteriormente, estudios de expresión más detallados han demostrado un alto grado de expresión de PPARγ en la corteza prefrontal de la rata en todas las capas, pero especialmente en las
neuronas de la capa II, presentando una inmunolocalización nuclear y citoplasmática. También se ha detectado expresión de
PPARγ en microglía y astroglía, convirtiendo también a las células gliales en posibles dianas de las acciones antiinflamatorias
de los ligandos PPARγ [69].
El estrés agudo por inmovilización aumenta la producción
de 15d-PGJ2 y la expresión y actividad de PPARγ en la corteza
cerebral de la rata. La inmunotinción es particularmente evidente en las capas corticales II a VI, en neuronas y astrocitos [70].
Al igual que se ha expuesto en párrafos anteriores, esta activación de la vía antiinflamatoria 15d-PGJ2/PPARγ se regula específicamente por las hormonas del estrés: catecolaminas, GC y el
aminoácido excitador glutamato [70]. Igualmente, se ha demostrado que tanto la administración de ligandos endógenos como
exógenos es capaz de prevenir la acumulación de mediadores
oxidativos/proinflamatorios tras la exposición a estrés agudo y
crónico en el SNC de ratas sujetas a inmovilización [71]. Los mecanismos implicados están relacionados con el bloqueo de la liberación de TNF-α, de la actividad NFkB y de los enzimas iNOS
y COX-2. Otros trabajos coinciden en indicar la capacidad inhibitoria de los agonistas PPARγ sobre la liberación de TNF-α y
la expresión de iNOS, gelatinasa B (MMP-9) y COX-2 en macrófagos estimulados con LPS [72], y en células de la glía y
neuronas [73], moléculas todas ellas que contribuyen al daño
celular observado en diversas neuropatologías.
La neuroprotección proporcionada por el tratamiento con
agonistas PPARγ se extiende a otros posibles mecanismos. Así,
el tratamiento con agonistas PPARγ de tipo glitazonas previene
frente a los efectos negativos que el estrés produce en el metabolismo cerebral de la glucosa y del aminoácido excitador glutamato (regulando respectivamente la expresión del transportador de glucosa neuronal, GLUT-3, y del principal recaptador de
glutamato de origen glial, EAAT-2), mecanismos que se deben
añadir a los efectos antiinflamatorios/antioxidantes antes comentados y que aumentan el potencial terapéutico de estos compuestos en patologías relacionadas con el estrés [74].
Resulta interesante reseñar que algunos estudios in vitro
muestran efectos antiinflamatorios de 15d-PGJ2 independientes de la unión a su receptor PPARγ. Por ejemplo, esta prostaglandina es capaz de inactivar a la proteincinasa IKK al modificarla covalentemente (debido a su estructura reactiva en anillo ciclopentenoico), bloqueando las acciones proinflamatorias
de NFκB [75].
El tratamiento con agonistas PPARγ ha demostrado ser también eficiente en modelos de neuroinflamación in vivo de numerosas patologías, como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis
múltiple [76] y la enfermedad de Parkinson [77]. A principios
de 2005, también aparecieron estudios que demuestran la eficacia de los agonistas PPARγ en distintos modelos in vivo de isquemia cerebral [78,79]. Además, se ha podido observar que los
niveles elevados de 15d-PGJ2 en suero correlacionan con una
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ESTRÉS Y NEUROINFLAMACIÓN
servó que las TZD y los antiinflamatorios no
esteroideos podían modular el proceso de aclarado de la proteína β-amiloide en cultivos neuronales de ratón puros y mixtos, e incluso el proceso de amiloidogénesis, al reducir el ARNm y
de la proteína β-secretasa-1 (BACE-1) en modelos transgénicos [82].
En la actualidad, todos estos datos de la investigación básica han dado el paso a la clínica: de este modo, se están llevando a cabo los
primeros ensayos clínicos para comprobar el
verdadero valor y seguridad del tratamiento
con agonistas PPARγ en la enfermedad de Alzheimer e isquemia cerebral. Por el momento,
parece que los resultados son prometedores,
aunque las reacciones adversas de ciertas TZD
han frenado los estudios. También se han empezado a realizar ensayos clínicos sobre la esclerosis múltiple secundaria progresiva que han
resultado positivos [83].
Estas pruebas demuestran que PPARγ es un
regulador clave de la fisiología cerebral en situaciones fisiopatológicas, y que la modulación de vías endógenas, como la orquestada por
PPAR, proporciona neuroprotección en condiciones neuroinflamatorias como las que se dan
en el cerebro tras la exposición variable a estrés (Figura). Una cuestión de futuro interés es
la posibilidad de que esta vía sirva como ejemplo de los conceptos de ‘neuroprotección central neurogénica’ [84] o de ‘plasticidad adaptativa’, expuesto por McEwen para explicar la
respuesta cerebral a estrés [64].
CONCLUSIONES
Los principales mediadores del estrés (catecolaminas y glucocorticoides) pueden activar mecanismos pro y antiinflamatorios, dependiendo
de la naturaleza, intensidad y duración del estímulo estresante. Añadiendo más complejidad
a este escenario, se ha podido demostrar cómo
Figura. Esquema-resumen de las vías proinflamatoria y antiinflamatoria activadas por el estrés
en el cerebro y posibles mecanismos neuroprotectores resultantes de la potenciación farmael mismo estímulo estresante es capaz de procológica del receptor PPAR con la administración exógena de sus ligandos (línea punteada).
ducir de forma paralela la síntesis y actividad
de mediadores pro y antiinflamatorios, como
en el caso de las prostaglandinas, en lo que pomejor evolución de la enfermedad en pacientes que han sufrido dría constituir un posible mecanismo endógeno de regulación
daño isquémico tras un infarto aterotrombótico [80].
de plasticidad cerebral frente al daño celular producido por un
También se han publicado varios trabajos que indican la uti- proceso inflamatorio excesivo en intensidad y duración. Estulidad de los antiinflamatorios no esteroideos como ligandos diar el balance y curso temporal entre estas vías pro y antiinflaPPARγ, no sólo como inhibidores de la síntesis de prostaglandi- matorias en áreas cerebrales específicas relacionadas con neunas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, sino por ropatologías (incluidas las relacionadas con la exposición a essu capacidad de reducir la producción de mediadores proinfla- trés), en los que una reacción inflamatoria excesiva contribuye
matorios y neurotóxicos secretados por la microglía activada en al daño cerebral observado, parece de crucial importancia para
presencia de la proteína β-amiloide [81]. Más adelante, se ob- encontrar nuevas estrategias terapéuticas eficaces.
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in APPV717I transgenic mice. Brain 2005; 128
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INFLAMMATORY/ANTI-INFLAMMATORY MECHANISMS IN THE BRAIN FOLLOWING EXPOSURE TO STRESS
Summary. Introduction. Most of the biological systems that go to make up an organism can be affected by stress. The central
nervous system not only plays an essential role in regulating the general response to stress, but it is also one of its main
targets. The consequences may be positive (for example, a state of alertness) or negative (neuropsychiatric pathologies). More
specifically, exposure to certain stressing stimuli can trigger a neuroinflammatory process. Development. Reports have
appeared describing how an excessive neuroinflammatory response makes a decisive contribution to the functional and
structural damage that is often observed in stress-related neurological and neuropsychiatric diseases, such as post-traumatic
stress syndrome, depression and schizophrenia. The inflammatory process generated by exposure to stress is characterised by
a complex release of a chain of different cell mediators, such as cytosines, transcription factors, prostaglandins, free radicals,
and so forth. In parallel to this, it has been proved that the anti-inflammatory pathway of deoxyprostaglandins is activated
after stress in the central nervous system, and this activation could constitute an endogenous mechanism that regulates the
inflammatory process itself. Conclusions. In the future, further studies and a deeper understanding of this endogenous
pathway could make it into a new, interesting preventive or neuroprotective strategy for use in a number of pathologies that
have a clear harmful inflammatory component, such as cerebral ischaemia, Alzheimer’s and Parkinson’s diseases, as well as
those mentioned earlier as being related to exposure to stress. [REV NEUROL 2008; 46: 675-83]
Key words. 15d-PGJ2. Catecholamines. Cytosines. Glucocorticoids. Glutamate. Neuroinflammation. PPAR-gamma. Stress.
REV NEUROL 2008; 46 (11): 675-683
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