Neuropatía óptica de Leber, diez años después: síndrome de Harding

Correspondencia
Neuropatía óptica de Leber, diez
años después: síndrome de Harding
María López-Fernández a, Antonio Pato-Pato a,
Eloísa Santos-Armentia b, Iciar Cimas-Hernando a,
Iria Rodríguez-Constenla a, José R. LorenzoGonzález a
a Servicio
de Neurología. b Servicio de Neurorradiología.
Hospital POVISA. Vigo, Pontevedra, España.
Correspondencia: Dr. Antonio Pato Pato. Servicio de
Neurología. Hospital POVISA. Salamanca, 5. E-36211 Vigo
(Pontevedra).
E-mail: [email protected]
Aceptado tras revisión externa: 18.12.13.
Cómo citar este artículo: López-Fernández M, Pato-Pato A,
Santos-Armentia E, Cimas-Hernando I, RodríguezConstenla I, Lorenzo-González JR. Neuropatía óptica de
Leber, diez años después: síndrome de Harding. Rev Neurol
2014; 58: 285-6.
Figura. Resonancia magnética cervicodorsal con múltiples
lesiones hiperintensas en secuencia de densidad protónica.
© 2014 Revista de Neurología
La neuropatía óptica de Leber (NOL) es la enfermedad mitocondrial más común debida a mutaciones en el complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial. Afecta de modo predominante a varones de entre 18 y 30 años y se caracteriza por una pérdida aguda o subaguda de
visión que progresa a atrofia óptica bilateral. La
asociación de esta patología con síntomas de
tipo esclerosis múltiple (EM) es lo que se conoce
como síndrome de Harding, donde los datos de
afectación del sistema nervioso central suelen
aparecer posteriormente a la afectación visual.
Presentamos la evolución durante 10 años de
un paciente diagnosticado de NOL [1] que ha
presentado síntomas del sistema nervioso central en relación con el síndrome de Harding con
buena respuesta a corticoterapia y azatioprina.
Varón de 27 años, seguido en consulta de neurología desde hacía 10 años con diagnóstico de
NOL. El paciente había sido valorado por pérdida progresiva de la visión en el ojo derecho de
tres semanas de evolución, sin dolor a la movilización ocular, que en las semanas siguientes se
había continuado con empeoramiento de la visión bilateral. Tras una valoración completa se
confirmó el diagnóstico mediante estudio genético y se evidenció la mutación primaria 11778
en el gen ND4 y la mutación secundaria 15257
en MTCYB [1]. Se indicó tratamiento con idebenona y suplementos vitamínicos sin detectarse
mejoría en el deterioro visual. Continuó con empeoramiento paulatino de la visión hasta 2008,
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cuando los potenciales evocados visuales objetivaron una neuropatía óptica bilateral grave. En
el estudio inicial, llamaba la atención la presencia de bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo (LCR), además de una resonancia magnética (RM) cerebral con ocho lesiones hiperintensas, menores de 1 cm, en la sustancia blanca
periventricular y subcortical, sin realce tras la
administración de contraste. En las pruebas de
neuroimagen de control posteriores, se objetivó la aparición de nuevas lesiones en diferentes
áreas, además de captación de contraste, y se
cumplieron entonces los criterios radiológicos de
diseminación en espacio y tiempo de la EM,
pero no se acompañaron de significación clínica
por historia ni en la exploración.
En noviembre de 2012, se añadió nueva sintomatología con pérdida de fuerza progresiva
en la pierna izquierda, de 10 días de evolución,
sin dolor asociado. En la exploración, se objetivó monoparesia (4/5) en el miembro inferior
izquierdo, hipoestesia del miembro inferior derecho hasta el paraumbilical derecho, además
de Babinski derecho y ataxia de la marcha con
imposibilidad para la marcha en tándem.
La RM cerebral mostró hiperintensidades de
señal en la sustancia blanca supratentorial, con
lesiones nuevas en T2 y realce de una lesión en
la unión callosomarginal derecha, además de
hiperintensidad de señal de ambos nervios ópticos en relación con neuritis óptica. Se completó el estudio con una RM cervicodorsal que demostró dos lesiones con captación de contraste
en C3-C4 y C6-C7 (Figura).
Se repitió el estudio analítico, que incluyó he­
mograma, velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva, coagulación básica y estudio de trombofilias, glucemia, urea, perfil hepático, tiroideo y renal, iones, proteinograma
en sangre y orina, enzima conversora de angiotensina, β2-microglobulina, vitamina B12 y folato, con valores normales. El estudio de autoinmunidad y las serologías de neurotropos fueron
negativos.
Dada la aparición de síntomas sugestivos de
EM y ante los hallazgos de actividad en la resonancia magnética craneal y cervical, se iniciaron
megadosis de metilprednisolona intravenosa
durante tres días, con lo que el paciente quedó
prácticamente asintomático desde el punto de
vista sensitivomotor.
Tras el alta, continuó con revisiones en la
consulta y, al año siguiente, volvió a referir sensación de debilidad en el miembro inferior izquierdo. La RM de control mostró nuevas lesiones, una captante a la altura de C2, otra lesión
en D2 y un aumento de tamaño de la situada
en C3-C4, sin evidenciarse datos de actividad ni
aumento de la carga lesional en el cerebro. Se
decidió añadir prednisona y azatioprina, con buena tolerancia y evolución clínica durante seis
meses.
La coexistencia de datos sugestivos de EM en un
paciente con NOL se conoce como síndrome de
Harding [2]. Descrito por primera vez en 1992
por Harding et al en una serie de ocho mujeres,
hoy en día se desconoce el mecanismo patogénico de esta asociación [3]. En un intento de
explicarlo, se ha sugerido que las mutaciones
del ADN mitocondrial en los pacientes con NOL
podrían afectar al sistema nervioso de varios
modos: a través de una base metabólica común
(ya que los macrófagos/microglía activada en
las lesiones de EM alteran la función mitocondrial, lo que se vería potenciado en presencia de
un defecto genético en la mitocondria) o si la
propia NOL podría agravar-iniciar por sí misma
una respuesta autoinmune en pacientes genéticamente susceptibles [4]. A diferencia de lo que
ocurre en la NOL aislada, en la que la distribución por sexos favorece a varones en una proporción de 4 a 1, en el caso del síndrome de Harding se ha visto que es más frecuente en mujeres, con una proporción de 2,1 a 1 [5]. En torno a
un 70% de los pacientes con dicha neuropatía
asociada a EM presenta bandas oligoclonales
en el LCR [5] y, en la RM, se pueden encontrar
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patrones radiológicos típicos de EM o atípicos
[6,7]. Clínicamente, y a diferencia de la EM, la
afectación visual en la NOL es grave y bilateral
[8], y no responde a corticoterapia. La afectación visual tiende a preceder a la clínica de sistema nervioso central, que suele aparecer aproximadamente cuatro años después del inicio del
deterioro visual, aunque podrían precederlo. La
clínica neurológica central no visual puede seguir un curso remitente recurrente (el 70% de
los casos) o bien progresivo. Se ha estimado
que, tras un período de seguimiento de 13 años,
un 75% de los pacientes presenta dificultad para
caminar no relacionada con el déficit visual, con
nece­sidad de emplear silla de ruedas [5,9]. Hasta ahora, se han descrito más de 30 mutaciones
causantes de Leber y las tres más frecuentes son
la G11778A, G3460A y la T14484C, presentes en
más del 90% de las familias afectadas [10]. La
mayoría de los pacientes descritos con síndrome
de Harding presenta la mutación G11778A, la
más frecuente en la NOL, como en nuestro caso,
pero también se han descrito pacientes con las
otras dos mutaciones indicadas [11].
No hay datos suficientes para recomendar
un tratamiento y únicamente se han descrito
mejorías visuales anecdóticas con idebenona
[12] y mitoxantrona [13]; sin embargo, no se
hace referencia a la respuesta al tratamiento
de la clínica neurológica no visual. En nuestro
paciente, que presentó una monoparesia crural izquierda e hipoestesia en el miembro inferior derecho, recuperó por completo tras pulsos de metilprednisolona intravenosos. Se añadió azatioprina tras objetivarse progresión radiológica de las lesiones y empeoramiento clínico, y permaneció estable desde entonces. No
se ha determinado hasta ahora si el uso de fármacos modificadores de la enfermedad empleados como primera línea de tratamiento en
la EM sería útil en estos pacientes. Sólo existe
un caso publicado en el que una paciente recibió tratamiento con interferón β, pero no se
describe su evolución [14]. El hecho de que se
hayan recogido respuestas aisladas con mitoxantrona y, en nuestro paciente, con azatioprina, sugiere que el tratamiento de este síndrome con fármacos empleados para la EM
podría ser eficaz. Además, la mejoría de la agudeza visual tras el tratamiento inmunosupresor
descrita en este tipo de pacientes [12,13] sugeriría una posible doble causa en la afectación
del nervio óptico, en la que participarían la propia patología mitocondrial por una parte, típi-
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ca de la NOL, y por otra parte, la actividad inflamatoria como en la EM.
En conclusión, cada vez se recoge más evidencia de que es posible la asociación de síntomas
similares a la EM en pacientes que presentan
NOL, y que esta asociación no se deba sólo al
azar. En un paciente con lesiones desmielinizantes en el que haya una pérdida progresiva
de la agudeza visual sin clara respuesta al tratamiento y aunque cumpla criterios de EM, como
en nuestro caso, cabría realizar un cribado de
una posible NOL, dadas las implicaciones genéticas y terapéuticas que conlleva. Aunque no
existe un consenso sobre el tratamiento creemos que, ante la posibilidad de que la afectación de los nervios ópticos esté influida no sólo
por la patología mitocondrial, sino también por
actividad inflamatoria, se podría iniciar un tratamiento inmunosupresor en un intento de mejorar la patología neurológica no visual y también la agudeza visual. Una opción sería la azatioprina, ya que se puede emplear en pacientes
con EM remitente recurrente, es cómoda de administrar y con una buena tolerancia general.
Uno de sus principales problemas sería que tarda varios meses en tener efecto y que, entre sus
efectos adversos, presenta un riesgo oncogénico, aunque escaso, que se debe considerar a
partir de los 10 años de uso.
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Discinesia paroxística secundaria
a hiperglucemia no cetogénica
de inicio diabético
Josep M. Aragonès, Clara Blanch, Gerard Corominas,
Francisco Alonso-Valdés, Sebastià Alfonso
Servicio de Neurología. Consorci Hospitalari de Vic.
Vic, Barcelona, España.
Correspondencia: Dr. Josep M. Aragonès. Servicio de
Neurología. Consorci Hospitalari de Vic. Francesc Pla
‘el Vigatà’, s/n. E-08500 Vic (Barcelona).
E-mail: [email protected]
Aceptado tras revisión externa: 21.01.14.
Cómo citar este artículo: Aragonès JM, Blanch C,
Corominas G, Alonso-Valdés F, Alfonso S. Discinesia
paroxística secundaria a hiperglucemia no cetogénica
de inicio diabético. Rev Neurol 2014; 58: 286-7.
© 2014 Revista de Neurología
La discinesia paroxística es un trastorno del movimiento de aparición súbita y de duración breve. Según los desencadenantes, se clasifican en
cinesogénicas y no cinesogénicas. Según su etiología, pueden ser primarias o secundarias. La
forma más habitual es la primaria, y la mayoría
de los casos son hereditarios. La discinesia paroxística secundaria es menos reconocida aunque, probablemente, sea más común. Las causas más frecuentes son la esclerosis múltiple, el
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