Verrugas genitales causadas por el papiloma virus

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ARTÍCULO
REVISIÓN
Víctor
M. Vargas DE
Hernández
y cols. Verrugas genitales causadas por el Papiloma Virus Humano. 2008; 2(1): 18-28
Verrugas genitales causadas por el papiloma virus humano
Víctor M. Vargas Hernández,* Víctor Manuel Vargas Aguilar,** Gustavo Acosta Altamirano***
RESUMEN
La infección por el virus del papiloma humano (HPV) es la más frecuente de las infecciones de transmisión sexual
(ITS) y la mayoría de las personas con vida sexual activa serán infectadas durante su vida, particularmente las
adolescentes. El desarrollo de verrugas genitales (VG) que son difíciles de tratar sin evaluación periódica, confieren riesgo de desarrollar lesiones intraepiteliales escamosas (SIL) de bajo o alto grado (LSIL) (HSIL) y/o cánceres
del tracto genital inferior (TGI), principalmente en mujeres y ocasionalmente en hombres. La elección del tratamiento
depende de las necesidades específicas individuales, emocionales, financieras y de las formas más fácilmente disponibles en cada localidad. El estrés psicológico de tener VG es mayor que la morbilidad de la enfermedad y el tratamiento exitoso es primordial; la crema de imiquimod al 5% es eficaz, de autoaplicación y con baja tasa de
recurrencias; no existe tratamiento que sea capaz de erradicar o cambiar la Historia Natural de la Enfermedad
(HNE); sin embargo, se han desarrollado avances en el diagnóstico y tratamiento.
Palabras clave: Papiloma virus humano, verrugas genitales, respuesta inmunitaria, epidemiología, diagnóstico y
tratamiento.
ABSTRACT
The human papilloma virus infection is the most frequent sexually transmitted Infections and most of the people with
active sexual life will be infected throughout their lives, particularly teenagers. The development of genital warts
which are difficult to treat, without a periodical evaluation could be at higher risk of developing squamous intraepithelial lesions (SIL), low grade (LSIL)or high grade (HSIL) and/or low genital tract cancer, principally in women than
in men. Election of treatment depends on the specific individual, emotional, financial needs and the most available in
each community. The psychological stress of having genital warts is higher than the morbility of the disease, and a
successful treatment is the priority; Imiquimod Cream 5% is effective, of self-application and with low recurrence
rate; there is no treatment capable to eradicate or change the natural history of the disease; although, there have
been advances in the diagnosis and treatment.
Key words: Human Papilloma Virus Human, genital warts, immunitary response, epidemiology, diagnosis and treatment.
INTRODUCCIÓN
El incremento de la infección por el virus del papiloma humano (HPV) es omnipresente, existen más de
120 tipos diferentes de HPV, la tercera parte de éstos
(6,11,18,31 y 45) infecta el tracto genital inferior (TGI),
*
Ginecobstetra, Ginecólogo Oncólogo y Biólogo de la Reproducción Humana. Hospital Juárez de México, Sub-Director
Médico, Hospital de Ginecología Tlatelolco IMSS. Académico
de número de la Academia Mexicana de Cirugía.
** Profesor Adjunto de Fisiología, de la Escuela Superior de
Medicina del IPN.
*** Doctor en Ciencias, Inmunólogo, Subjefe de Laboratorio Clí-
El espectro de la infección va de portador asintomático, infección subclínica (2 a 4%) a infección latente
(se identifica con la presencia de DNA en 7 a 14%) e
infección clínica con presencia de verrugas genitales
(VG) o condilomas (1 a 2%), lesiones intraepiteliales
escamosas (SIL), de bajo grado (LSIL) o alto grado
nico, Hospital Juárez de México. Académico de número de
la Academia Mexicana de Cirugía.
Correspondencia:
Acad. Dr. Víctor M. Vargas Hernández FACOG
Tuxpan 2-203 Roma Sur. México, D.F. Tel.: 5574-6647
Correo electrónico: [email protected]
Revista de Enfermedades del Tracto Genital Inferior. Vol. 2, Núm. 1 / Enero-Marzo, 2008 / pp 18-28
Órgano Oficial de la Asociación Mexicana de Colposcopia y Patología Cervical, A.C.
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(HSIL) y cáncer. El tratamiento de lesiones latentes o
subclínicas no influye en la historia natural de la enfermedad (HNE) ni sobre el pronóstico de sus parejas
sexuales.1-9
EPIDEMIOLOGÍA
La infección por HPV es la infección de transmisión sexual (ITS) viral más frecuente y cuando se evalúan con técnicas de reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) la presencia de HPV es mayor; 60
a 80% de las personas durante su vida tendrá la infección, 20 a 50% de los jóvenes, particularmente las
Mujeres de 15 a 24 años; en hombres la incidencia es
menor de 4 a 45%, con prevalencia de 30%; sin embargo, es probable que los índices de prevalencia
sean similares en hombres y mujeres y sólo la diferencia refleja la dificultad para la detección del HPV
en hombres, en comparación con las mujeres.1-5
Esta publicación se basa en una variedad de fuentes, seroprevalencia, resultados de citología anormal,
hallazgos colposcópicos, pruebas de DNA-HPV y
diagnóstico clínico de VG. El 1 a 2% de las personas
con vida sexual activa desarrollan verrugas genitales
(VG) anogenitales visibles, que son tumores benignos causados principalmente por tipos de HPV 6-11,
4% generan condilomas planos, y se identifican colposcópicamente en 5% después de la aplicación de
ácido acético; las VG activas son infecciosas y más
de 60% de sus parejas sexuales las presentarán en
el transcurso de varios meses, también se ha detectado ácido desoxirribonucleico (DNA) del HPV en mujeres que no han tenido relaciones sexuales. Los
pacientes inmunocomprometidos con VG tienen mayor
riesgo de desarrollar lesiones intraepiteliales del tracto
genital inferior (TGI), incluso cáncer1,6-9 (Cuadro 1).
HISTORIA
La primera descripción de las verrugas genitales
(VG) se encuentra en los escritos de Celso (25 d.C.);
en 1793, Bell reconoció que no estaban relacionadas
con sífilis; el origen viral de las verrugas lo postuló
Ciuffo, en 1907, y Strauss, en 1949, identificó al virus.
La transmisión sexual de las verrugas fue afirmada en
1954 por Barret. En 1956 Hoss y Durfee acuñaron el
término “atipia coilocítica”. Papanicolaou fue el primero en descubrir células originadas a partir de las verrugas, con el término de “halo perinuclear”, en 1960.
En 1969, Almeida señaló la diversidad de los tipos de
HPV y Meisels postuló al coilocito en la citología
exfoliativa como signo patognomónico de infección de
HPV, en 1976; en ese año se estableció la heterogeneidad genética de los papilomas, lo que condujo a
Gissman, Pfiter y Zur Hausen a identificar cuatro tipos de HPV, en 1977. En 1983 ocurrió un suceso importante que relacionó al HPV con cáncer, cuando
Dûrst identificó DNA de HPV en cánceres cervicales;
sin embargo, la primera descripción de esa asociación fue descrita por Lewandowski y Luzt, en 1922,
en un paciente con epidermodisplasia y actualmente
se conoce como agente causal de las lesiones intraepiteliales escamosas del tracto genital inferior
(TGI) del complejo anoperineal y cánceres de cabeza,
cuello, pene y piel.1,6,8,9
TRANSMISIÓN DEL
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
La infección por HPV es transmitida sexualmente,
otras formas son vertical o materno-fetal y horizontal
o perinatal de madre a hijo, que pueden desarrollar
papilomatosis laríngea respiratoria recurrente, o por
fómites. El coito con penetración no es prerrequisito
para la transmisión del HPV-, las mujeres vírgenes tuvieron índices acumulados de infección de HPV de
2.4 y 10% por relaciones sexuales sin coito y se contagian (por ejemplo, el frotamiento dígito-vulvar, peneano-vulvar, peneano-oral) considerándose positivas.
El incremento en la prevalencia es en mujeres jóvenes sexualmente activas expuestas por vez primera y
disminuye en mujeres mayores por menor exposición
o desarrollo de inmunidad al HPV y sus características se presentan en el cuadro 2.
Cuadro 1. Características epidemiológicas del Papiloma Virus Humano.
40-60% de pacientes con actividad sexual son HPV+.
1-2% manifiestan clínicamente VG externas.
La incidencia es mayor en pacientes con actividad sexual a la edad de 15-25 años.
Los tipos de HPV 16, 18, 45, 31, 33, 35, 52 y 58 se asociaron con 95% de todos los CaCu.
La prevalencia depende de los factores de riesgo.
En USA es una enfermedad que requiere ser notificada ante el CDC (Centers for Disease Control and Prevention).
En México no es obligatorio reportarlas. Existe la NOM-039-SSA2-2002 para la prevención y control de las ITS.
HPV: Papiloma Virus Humano. VG: Verrugas Genitales. CaCu: Cáncer Cervicouterino. USA: Estados Unidos de América. NOM:
Norma Oficial Mexicana. CDC: Central de Control de Enfermedades y su Prevención. ITS: Infecciones de transmisión sexual.
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La conducta sexual del compañero sexual es factor de riesgo (FR) independiente para la infección en
mujeres (Cuadro 3).
El condón no previene la infección por HPV totalmente, pero reduce el riesgo de adquirir HPV en 70%;
además disminuye otras enfermedades asociadas
con el virus incluyendo VG, SIL y CaCu y promueve la
regresión de las SIL, lesiones superficiales en pene y
la eliminación de la infección.1,6,8-10
Cuadro 2. Características del HPV.
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Virus del DNA de doble cadena con 52-55 mm de
diámetro circular con Genoma de 7.5-8 mil pares de
bases.
Familia Papovaviridiae.
Sin envoltura con Cápside icosaédrica.
Incubación de 3 meses (HNE impredecible).
La más frecuente ITS de tratamiento complejo.
Más de 120 genotipos.
71 afectan la piel y mucosas del TGI, GI y pulmonar
y 34 área anogenitales.
Específicos de cada especie, no cultivables.
HNE: Historia Natural de la Enfermedad. ITS: Infecciones de
Transmisión Sexual. TGI: Tracto Genital Inferior. GI: GastroIntestinal.
Cuadro 3. Factores de riesgo para infección para el virus
del papiloma humano.
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Otras infecciones de transmisión sexual.
Múltiples parejas sexuales.
Inicio de la vida sexual antes de los 18 años
Tabaquismo.
Nutrición deficiente (en folatos).
Terapia inmunosupresora (quimioterapia, corticoides).
Inmunosupresión.
Infección transitoria
HPV
HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD
Durante la HNE de las VG por HPV, pueden remitir
espontáneamente, permanecer o aumentar en tamaño
y numero; 10 a 30% de la regresión espontánea de la
VG sin tratamiento en tres meses está en relación
con la inmunidad celular secundaria al incremento de
IFN-gamma junto con la elevación del ácido ribonucleico mensajero (RNAm), de la proteína 40 (p40), de
Inter-Leucina 12 (IL-12) e IL-2 como respuesta de las
células infectadas a la respuesta inmunitaria TH1;
pero dependen del tamaño y número. La progresión
de la infección primaria de HPV a cáncer se debe a
una deficiente presentación del antígeno viral al sistema inmunitario, siendo más importantes la adhesión
intercelular I, la cual facilita la interacción celular controlando la migración de células mononucleares a los
sitios infectados.
El ciclo vital del HPV le permite evadir la respuesta
inmunitaria cuando infecta el epitelio escamoso de la
piel, el HPV no mata las células infectadas y, por lo
tanto, poco HPV está expuesto al sistema inmunitario y el organismo infectado es sólo capaz de aumentar incompletamente su respuesta inmunitaria contra
el HPV.
El ciclo de HPV
1. El HPV infecta exclusivamente el epitelio escamoso.
2. Entra en las células basales y/o parabasales por
medio de receptores de membrana.
3. Se integra y se oculta en el núcleo de las células
basales y parabasales.
4. Incrementa el crecimiento celular y después se replica y amplifica el virus; las partículas virales se
Infección persistente
LSIL
Infección inicial
Progresión
Cuello
uterino normal
Infección HPV
Depuración
HSIL Invasión
Regresión
CaCu
Figura 1. Progresión y regresión de la infección del papiloma
virus humano. HPV (Papiloma Virus Humano). LSIL (Lesión Intraepitelial Escamosa de Bajo Grado).
HSIL (Lesión Intraepitelial Escamosa de Alto Grado). CaCu (Carcinoma Cervicouterino).
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localizan en las capas superiores de las diferentes
células.
5. Cuando las células alcanzan la muerte natural, se
liberan nuevos virus.
6. Estos virus infectan a las células adyacentes y el
ciclo se repite.
El sistema inmunitario limita la infección, un tratamiento que ayude a estimular la respuesta inmune, la
presentación del antígeno viral a la membrana celular
por una citosina, como el IFN-alfa, facilita el proceso.
Las células de Langerhans en el epitelio infectado captan el antígeno viral y migran a los ganglios linfáticos
regionales donde presentan la información viral a las
células auxiliares T, y éstas pasan al mensaje a
las células T citotóxicas, las cuales migran hacia atrás
de la VG y matan la célula infectada por HPV, eliminando la infección y destruyendo la VG,1,11 (Figura 1).
El intervalo de tiempo requerido para que 50% de
la prevalencia de casos se vuelvan DNA-HPV negativo
es detectado en 4.8 meses en HPV no oncogénicos
y 8.1 meses en tipos oncogénicos. Entre 80-90% de
las infecciones se resuelven espontáneamente y 1020% persisten. Se desconoce el tiempo y las condiciones para que una lesión latente evolucione a
subclínica o clínica. Los estados de inmunosupresión
activan una infección latente. Cualquier infección previa puede evidenciarse mediante el estudio de anticuerpos.10-18
INMUNOLOGÍA DEL PAPILOMA VIRUS HUMANO
La inmunidad celular está representada principalmente por los linfocitos T que actúan a nivel del tejido
local mediante íntimo contacto célula a célula. La
respuesta humoral, por el contrario, está mediada por
células B, bajo la inducción de las células T de ayuda
o “helper”. Los productos biológicamente activos de
los linfocitos B son los anticuerpos (Ac), quienes serán los efectores de la respuesta inmunitaria humoral.
Tanto las células T como los Ac tienen en común su
actividad frente a focos donde un antígeno extraño
está presente; las diferencias radican en que, mientras las células T reconocen ese antígeno asociado a
moléculas de la superficie celular del sistema de histocompatibilidad, los anticuerpos lo hacen frente a antígenos presentados en superficie como frente a
antígenos en forma soluble, en este último caso con
mayor especificidad. La primoinfección epitelial por
HPV desencadena una serie de respuestas inespecíficas acompañadas de procesos inflamatorios, quimioatracción de neutrófilos, activación de macrófagos,
intervención de células naturales asesinas “natural
killer” (NK), de anticuerpos naturales e incluso del
sistema del complemento, que forman una primera
barrera defensiva de inmunidad inespecífica. La prolongación de la respuesta en el tiempo y la protección frente a futuras infecciones requiere, sin duda,
mecanismos de inmunidad específica.
En el epitelio cervical existen células específicas
con capacidad de actuar como presentadoras de antígenos; son las células reticulares de Langerhans,
aunque algunos queratinocitos también desarrollan
esta capacidad. Estas células fagocitan las partículas virales para digerirlas en endosomas y comenzar
un proceso de activación que incluye la presentación
en superficie de cadenas polipeptídicas del antígeno
junto con el sistema Histocompatilidad de clase II,
CD 40 y B7, así como la migración a ganglios linfáticos locales. Estas células activadas son reconocidas
por linfocitos T CD4 +, que son activados, únicamente, si existe reconocimiento de todas y cada una de
las moléculas de superficie implicadas: Antígenos
de histocompatibilidad de clase II por medio del propio
CD4, CD 40 a través de CD 40-ligando y B7 mediante
CD 28. Los linfocitos T CD4+ activados evolucionarán
hacia linfocitos de ayuda “helper” (Th) en el contexto
local de expresión de ciertas Inter-Leucinas (IL), de
forma que si predomina la de tipo IL-12, se promoverá
la diferenciación hacia una vía Th1 que inducirá la activación y proliferación de los linfocitos T CD8 + linfocitos citotóxicos específicos (CTL+8) y la producción
de IL-2 e Interferón; por el contrario, si en el contexto
local no se expresa IL-12, se promoverá la vía Th2
que inducirá la activación y expansión de linfocitos B,
los cuales evolucionan, diferenciándose hacia células
plasmáticas productoras de Ac frente a las proteínas
virales; por otra clases de células tipo I, de lo contrario no se producirá el proceso de expansión clonal necesario para la elaboración de una respuesta
inmunológica eficaz.
Los CTL+8 tendrán la capacidad de actuar frente a
la infección viral establecida mientras que las células
B plasmáticas producirán anticuerpos que actuarán
frente a los antígenos virales de origen externo que
sean expuestos durante ésta y las sucesivas infecciones por HPV20 (Figuras 2 y 3).
La persistencia de la infección por HPV se mantiene a largo plazo sin efectos citopáticos, aunque con
producción de viriones, bien de forma crónica o reactivaciones productivas intermitentes. El patrón de infección, crónica o latente y la aparición de brotes con
efectos citopáticos, es dependiente de las condiciones celulares del huésped. La persistencia de infección viral requiere evasión de detección y eliminación
de células infectadas por el sistema inmune por dife-
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Figura 2. Respuesta inmune
natural innata y adquiridad al HPV.
SIL y CaCu. Las recurrencias se deben a una infección subclínica en el paciente y no a reinfección por
parte del compañero; durante el embarazo se manifiestan clínicamente e incrementan su tamaño con
riesgo de papilomatosis laríngea juvenil en los recién
nacidos.1,19
CONSIDERACIONES CLÍNICAS
Figura 3. Respuesta inmune al papiloma virus humano.
rentes vías; en una los virus presentan antígenos de
superficie muy variables que conducen a la síntesis
de un exceso de anticuerpos no neutralizantes, que
interfieren con los que sí tienen esa capacidad de
neutralización. Otro mecanismo de evasión es que la
respuesta inmunitaria se evita con la depleción de
la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Muchas infecciones víricas
toman como blanco a células inmunocompetentes
como CD4 + linfocitos T y células de Langerhans,
comprometiendo así la eliminación de la infección por
alteración de los mediadores en el montaje de la respuesta inmune. En las VG se observa disminución
notable del número de células de Langerhans, con
disminución de la capacidad de presentación antigénica y junto con la disminución de la actividad de células NK, con funciones de inmunidad inespecífica, en
Las lesiones tienen diversas formas, las más típicas son las VG. Es una enfermedad multifocal, con
áreas de enfermedad clínica, subclínica y latente en
la piel del TGI, en las mujeres causa problemas estéticos y la manifestación subclínica o latente escozor,
ardor y fisuras que producen dolor; la aplicación de
ácido acético se manifiestan como lesiones bien demarcadas, redondeadas de color blanco, en labios
mayores, menores y meato uretral, se observan como
placas aisladas, confluentes o superficie mucosa con
filamentos, granular o con micropapilas; en el hombre
se manifiestan como lesiones blancas bien demarcadas, Balanopostitis relacionada con HPV (fisuras recurrentes y dolorosas en el frenillo, surco coronario o
prepucio que impiden el coito) Las VG o condilomas
aparecen en mucosa o piel donde se ha producido el
contagio. La localización primaria se observa en las
zonas de mayor fricción durante el coito (horquilla vulvar, labios mayores y menores), pero las condiciones
de humedad del aparato genital femenino y las posibles infecciones asociadas favorecen la propagación
al resto de la vulva, periné y área perianal1,6,8-10 (Cuadro 4 y Figura 4).
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Cuadro 4. Frecuencia de las localizaciones del HPV en hombres y mujeres.
%
Mujeres
Cuello uterino
Vagina
Vulva
Ano-perineo
16-64
32-52
77-94
13-85
Hombres
Prepucio
Glande
Uretra
Piel cpo. del pene
Escroto
Ano-perineo
49-80
22-70
24-45
16-55
20-25
3-15
A
B
C
D
E
DIAGNÓSTICO
Las VG se caracterizan por la presencia de excrecencias carnosas con apariencia de coliflor, son
planas, papulares u ocasionalmente en forma de helecho, que se desarrollan en el TGI (vulva, vagina, cuello
uterino, pene, escroto, uretra masculina, perineo y
ano); cuando no se tratan incrementan su tamaño y
número. Las VG en ano son asintomáticas.1,20 En la
piel de la vulva y periné las VG son exofíticas, en general pediculadas y papulares, como masas blandas
rosadas y vascularizadas, o blanquecinas, secas e hiperqueratósicas o como pápulas pigmentadas. En
ocasiones pueden ser sésiles con múltiples proliferaciones finas y digitiformes, o incluso aplanados. En las
mucosas suelen tener aspecto de lesión hiperplásica,
carnosa y húmeda, de coloración rosa o blanca, por
maceración, secreciones vecinas o por infección secundaria concomitante. En su evolución las VG permanecen indefinidamente con las características
anteriores, involucionan o se extienden de forma progresiva, pueden confundirse con otras alteraciones
dermatológicas; la biopsia debe considerarse para las
lesiones que no son características de las VG o que
no responden al tratamiento, para descartar alguna
neoplasia.1,6,8-10 Las lesiones subclínicas se identifican por hallazgos colposcópicos a la aplicación de
ácido acético y la identificación de lesiones acetoblancas, la infección latente con la presencia de DNA del
HPV en la piel clínica e histopatológicamente normal
por medio de pruebas de la prueba de captura de híbridos II (Cuadro 5).
El diagnóstico de VG provoca sentimientos de enojo, depresión, disgusto y culpa, ocasiona disfunción
conyugal o relaciones antagónicas con su compañero
sexual, hasta la separación de ésta, 94% manifiesta
ansiedad además de cancerofobia, cambian de estilo
de vida, incremento del uso del condón, abstinencia
sexual, evitar poligamia y realizar sexo seguro. El impacto psicológico es mayor que la enfermedad en sí,
por lo que es esencial la información adecuada del
proceso y su tratamiento preferiblemente con su pareja. Las pacientes cuyo estado anímico es de temor
o alteración y no cumplen con el tratamiento provoca
exacerbación del problema.1,6 El cuello uterino es
la localización menos frecuente de la infección clínica
del HPV y las diferentes formas de la infección del
HPV se diagnostican1,6,8,9,21 (Cuadro 6).
TRATAMIENTO
Figura 4. Diferentes presentaciones clínicas de la infección por papiloma virus humano. A. Verrugas planas. B. Verruga plantar. C. Papiloma laríngeo. D. Verrugas perianales. E. Condiloma cervical.
Los objetivos tradicionales del tratamiento de las
ETS, erradicación de la infección, eliminación de los
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Cuadro 5. Diagnóstico diferencial de verrugas genitales o condilomas.
Lesión
Descripción
Micropapilomatosis labial
Lesiones en el epitelio de los labios menores, cada proyección
tiene su propia base asintomática.
Queratosis seborreica nevo
Lesiones hipertróficas con superficie áspera elevado o podiculado.
Condiloma plano
Base amplia, superficie lisa, húmedo.
HVS 2
Erupción vesicular dolorosa con base roja y ulceraciones.
Molusco contagioso
Pápulas amarillentas umbilicadas con centro.
Condiloma gigante
Masa congruente de verrugas similar a una coliflor.
Papulosis bowenoide
Pápulas rugosas de 2 a 4 mm, de color carne a café rojizo.
CaCu
Nódulo rojo y firme, forma una úlcera poco profunda con borde indurado.
MM
Pigmentado, plano o elevado, con color y forma variable
HVS-2: Herpes Virus Simple-2. CaCu: Cáncer Cervicouterino. MM: Melanoma Maligno.
Cuadro 6. Expresión de la enfermedad (estado viral).
Estado
infeccioso de HPV
Expresión
de la enfermedad
Latente
Ninguna
Productivo
VG o condiloma acuminado
LSIL (frecuente)
HSIL (raras)
No productivo
(transformación)
LSIL (raras)
HSIL (frecuente)
Todos cánceres invasivos
HPV: Papiloma virus humano. LSIL: Lesiones intraepiteliales
escamosas de bajo grado. HSIL: Lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado. VG: Verrugas genitales.
síntomas, evitación de las secuelas a largo plazo e
interrupción de la transmisión no se ha logrado en las
VG. La falta de una respuesta inmunitaria adaptativa
y sostenida explica esta frecuencia como se ve en
los enfermos inmunosuprimidos como los HIV+. La
infección por HIV-1 es un factor de exacerbación en el
desarrollo de VG por supresión de la inmunidad celular, igual que para otras infecciones oportunistas.1,6,8,9,23 En las VG los tres objetivos son:
1. Inducción de periodos sin VG.
2. No causar daño.
3. Evitar el desarrollo de SIL incluso el cáncer de
TGI.6
El tratamiento se guía por preferencia del paciente
y experiencia del médico, pero no existe alguna evidencia para sugerir que un tratamiento es superior a
otro y ningún es ideal para todos las personas y en
todos los tipos de VG; son lesiones benignas, pero
su tratamiento está indicado por razones estéticas
para mejorar la autoestima de los pacientes y reducir
la transmisión sexual. Cada VG tiene mayor carga viral por la replicación que ocurre durante los primeros
cuatro a cinco meses del desarrollo de ésta. Cuando
manifiestan prurito o hemorragia, el tratamiento proporciona alivio de síntomas y signos. El tratamiento
es prolongado, doloroso, con eficacia variable y frecuentes recidivas y de costo elevado; la mayoría de
los tratamientos actuales son destructivos, sin actividad antiviral directa; los ablativos como la criocirugía,
vaporización con láser, electrocauterización y extirpación quirúrgica. Las tasas de recidivas (9 a 72%) son
más frecuentes durante los tres primeros meses posteriores al tratamiento, cuando no existe mejoría en
tres a seis meses con un tipo de tratamiento se cambia por otro. Las pacientes que se presentan después
de numerosos tratamientos fallidos, desean saber si
podrán erradicarlas, si afectará la fertilidad o tendrán
mayor riesgo de cáncer.
Los tratamientos menos destructivos con podofilina, ácido bicloacético y tricloroacético requieren múltiples aplicaciones, producen inflamación local,
eritema, erosión y formación de costras; el único tratamiento para autoaplicación es la podofilotoxina, produce erosiones y sensación urente, se aplica dos
veces al día durante tres días, seguido de cuatro días
de descanso, cuatro aplicaciones de este ciclo pueden ser necesarias. Antes de cada sesión terapéutica
se lava y seca el área de aplicación, la crema se aplica en cada VG (Figura 5).
La aplicación tópica de crema de 5-Fluorouracilo
(5-FU) en verrugas anogenitales externas produce intensa irritación que limita su uso.
El interferón es una sustancia biológica producida
por células infectadas por virus e inhiben la replica-
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Figura 5. Aplicación de podofilotoxina.
A
B
Figura 6. Lesión condilomatosa antes (A) y después (B) del tratamiento con interferón.
ción viral, dentro de este grupo se encuentran los llamados modificadores de la respuesta biológica, los
cuales son glicoproteínas sintetizadas en respuesta
a la infección viral, existen tres tipos con diferentes
orígenes: la IL alfa de los leucocitos, el beta de los
fibroblastos y el gamma de los leucocitos; se administran intramuscular (IM), subcutánea (SC) o intralesional. El interferón alfa tiene una tasa de
erradicación en verrugas anogenitales de 36 a 62%
sin destrucción de la piel subyacente, pero también
tiene tasas de recidiva significativas en VG visibles,
además del costo elevado produce efectos adversos
sistémicos y múltiples consultas médicas. Se admi-
nistra intra o sublesional, requiere de nueve inyecciones en tres semanas para cada verruga o agrupación de éstas, por los efectos adversos se limita el
tratamiento a un máximo de cinco verrugas. (Figura
6).1,6,8,9,21-24
No todos los tratamientos son adecuados para todos los pacientes a todas las VG, el mejor método se
elige en forma individual, no existe beneficio con el
uso combinado y ninguno predice la erradicación por
larga duración. La desventaja de los tratamientos es
que son agresivos a nivel tisular y 50% de los pacientes requieren tratamientos múltiples para VG recurrentes o nuevas y en 20%, el tratamiento es a largo
plazo, algunas veces por años, incrementando el costo
y frustración para los pacientes. La respuesta terapéutica a cualquier modalidad debe revisarse a intervalos regulares para permitir cambios tempranos de
ésta. La fallas terapéuticas son por remoción incompleta de lesiones satélites pequeñas, fenómeno de
Koeber (reactivación de HVP latente localizado en la
piel adyacente sana), desarrollo de nuevas lesiones
alrededor de lesiones tratadas previamente en una
pocas semanas, creando un “círculo vicioso”. La estimulación del sistema inmunitario modifica el desarrollo de VG al evitar la recurrencia atacando a la
actividad de la infección latente del HPV.
El tratamiento inmunomodulador con Imiquimod,
análogo de las purinas, es una amina heterocíclica
imidazoquinolínica que pertenece a una nueva clase
de fármacos modificadores de la respuesta inmune
(MRI), en la piel local cuando se aplica en crema
es inductor de interferón-alfa (IFN-alfa) y sus subtipos
1,2,5,6 y 8 producidas por las células mononucleares
cuando se aplica tópicamente, además de otras citosinas como la interleucina 1 y factor de necrosis tumoral alfa, la respuesta inmune celular (células
asesinas naturales y células T) e inducir la expresión
y liberación de citosina; no es directamente antiviral
sólo mejoran el desarrollo de la respuesta inmune
contra el HPV; pero considerando que tiene efectos
antivirales, modificadores inmunitarios y antitumorales a
través de mecanismos inmunológicos no destructivos
en los tejidos. No todas las citocinas inducidas por
Imiquimod son necesarias para reducir las VG, no
poseen un efecto eritematoso directo, sólo estimulan
una serie de características inflamatorias, la fuente
de las citosinas cutáneas son las células de Langerhans o los monocitos/macrófagos CD14+ infiltrados.
La fuente celular de IFN-beta son los queratinocitos o
los fibroblastos1,6,8,9,25,26 (Cuadros 7 y 8).
En las fases iniciales, el Imiquimod ejerce mayor
efecto sobre las células más diferenciadas que expresan el mRNA de proteínas temprana 1 (L1) y con-
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Víctor M. Vargas Hernández y cols. Verrugas genitales causadas por el Papiloma Virus Humano. 2008; 2(1): 18-28
tiene el HPV en fase de replicación. Los niveles de
DNA de HPV disminuyen junto con la expresión
de RNAm de L1 y E7, eliminando células infectadas por
HPV en las VG que remitieron; es seguro y eficaz y
las erradica por aumento de la respuesta inmunológica Th1 y reducción del DNA del HPV;27-33 se correlaciona con la inducción de IFN-alfa y beta e
inactivación del DNA del HPV. El Imiquimod en crema a 5% se usa tres veces por semana durante 16
semanas, se aplica en la noche, frotándola para incrementar su absorción, se alcanza su máximo efecto si existe mínima erosión, el tiempo promedio en
hombres es diez semanas y ocho semanas en mujeCuadro 7. Efectos inmunorreguladores del imiquimod.
Efecto directo
Inducción de citocinas
Interferón alfa
Interleucinas 1,6,8,10,12
FNT alfa
IL-1 receptor antagonista
Factor estimulador de colonias de granulocitos
Factor estimulador de colonias
macrófagos/granulocitos
Proteínas inflamatorias de macrófagos 1 alfa y 1 beta
Proteína quimiotáctica de macrófagos
Proliferación de células B estimulantes
Activación de células de Langerhans
Ayuda a la migración de células de Langerhans
Efecto indirecto
Estimulación de citocina Th1 incluyendo interferón gamma
Inhibicion de la produccino de citocinas Th2 incluyendo IL-5
Cuadro 8. Características clínicas del imiquimod.
Eficacia y seguridad
Elimina las lesiones
Reduce > 80% de carga viral
Induce memoria inmunológica en Linfocitos T
Tasa de recidiva (11.6%)
Indoloro
No deja cicatriz
Útil cuando está contraindicada la cirugía
res; el Imiquimod incrementa la memoria inmunológica y menor tasa de recurrencia; se reporta que el
50% de los paciente lograron curación completa,
equivalente a otras terapias, eficacia en 72% de las
mujeres y 33% en hombres; esta diferencia se debe a
que la mujer presenta lesiones más blancas comparadas con los hombres que son lesiones mas queratinizadas, especialmente cuando tiene circuncisión. La
absorción de Imiquimod es mayor en tejidos blandos
que en queratinizados. Los paciente tratados con imiquimod no presentan o desarrollan úlceras o escaras
severas y sólo tienen efectos colaterales cuando su
uso es inapropiado (exceso de aplicación), como eritema severo, erosiones y dolor; cuando se presentan
debe suspenderse la administración de inmediato y
descansar una semana para, posteriormente, reiniciar
su aplicación con menor frecuencia; los efectos son
mayores en la piel blanca, pacientes pelirrojos, lesiones en cuero cabelludo y erosiones de la piel, recomendándose la aplicación una a dos veces a la
semana para valorar la tolerancia, si el eritema o erosión es severa se suspende hasta la disminución total. El uso de Imiquimod correctamente es altamente
eficaz.
Usos alternos del Imiquimod en SIL, particularmente
porque es efectivo en VG causadas por HPV y éste es
causa de estas lesiones precursoras de CaCu; su administración responde mejor en el epitelio no queratinizado y las mujeres con persistencia de HPV
oncogénicos desarrollan SIL de Alto Grado (HSIL) y el
tratamiento protege contra las infecciones por HPV. El
uso de Imiquimod tiene un papel importantes en el tratamiento de lesiones relacionadas con HPV, y cuando
esta comprometida la respuesta inmunológica es una
alternativa para condiciones virales y pre-neoplásicas y
neoplásicas cutáneas32-34 (Cuadro 9).
La erradicación con diferentes tratamientos como la
podofilina es de 32 a 80%, 45 a 88% con podofilotoxina, 69 a 79% con criocirugía, 80% con ácido bicloroacético y tricloroacético y tasas de recidivas
reportadas del 30 a 60% con podofilina, ácido bicloroacético y tricloroacético. Los efectos adversos de todos los métodos ablativos y tópicos incluyen
Cuadro 9. Usos terapéuticos del imiquimod.
Virales
VG
Verrugas vulgares
(Verrugas comunes)
Molusco contagioso
Verrugas planas
Condiciones
Oncológicas
Preneoplásicas
Carcinoma de células basales
MM metastásico cutáneo
Lentigo maligno
Queratosis actínica
Enfermedad de Bowen’s
VIN
VG:Verrugas Gentiales. MM: Melanoma maligno. VIN: Neoplasia intraepitelial de vulva.
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Víctor M. Vargas Hernández y cols. Verrugas genitales causadas por el Papiloma Virus Humano. 2008; 2(1): 18-28
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6.
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10.
Figura 7. Ulceración en la piel por aplicación de ácido bicloroacético
y tricloroacético.
11.
12.
molestias, dolor local, erosión y ulceración en la piel,
incluso alguna formación de tejido cicatrizal (Figura 7).
El Imiquimod produce destrucción y una inflamación
menor del tejido local, es de autoaplicación, seguro y
produce reacciones inflamatorias locales bien toleradas hasta en 70% cuando se presentan durante el
tratamiento.1,6,8,9,27-31 Las recurrencias son bajas,
13%; 80% permanecen sin VG por tres meses; las
que presentaron respuesta parcial, el 80%; mostró reducción de 50% después del tratamiento con Imiquimod.
La inmunidad perdurable reduce la transmisión del
HPV a sus parejas, por su efecto anti-HPV. Las LSIL
remiten espontáneamente en un 70% y dificulta que
progresen; los tratamientos de las SIL son destructivos
(electrocirugía) que ocasionan efectos adversos sobre la
reproducción, hemorragia e infecciones secundarias.
Los tratamientos de autoaplicación son ideales en pacientes que prefieren métodos menos invasivos o mayor
control sobre su cuidado.33-35
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
PREVENCIÓN
La forma más eficaz de prevenir la transmisión de
HPV es la abstinencia sexual, la monogamia a largo
plazo o limitar el número de parejas sexuales. Aun
cuando la infección por HPV persiste toda la vida, se
desconoce el grado y duración de la contagiosidad en
pacientes con historia previa de infección genital.1,6,8,9
20.
BIBLIOGRAFÍA
23.
1.
2.
3.
4.
Vargas HVM, Vera GD, Acosta AG. Virus del papiloma humano en Cáncer de la Mujer. Edit. Alfil (En prensa).
Chen S, O’Sullivan H, Tabrizi SN, et al. Prevalence and genotyping of HPV in cervical cancer among Australian women.
Int J Gynecol Obstet 1999; 67: 163-8.
Baserman GJ, Koutskyl AL. The epidemiology of human papillomavirus infections. J Clin Virol 2005; 32: 16-24.
van den Eeden SK, Habel L, Sherman KJ, et al. Risk factors for
incident and recurrent condylomata acuminata among men.
Sex Transm Dis 1998; 25: 278-84.
21.
22.
24.
25.
26.
Habel LA, van den Eeden SK, Habel L, Sherman KJ, et al. Risk
factors for incident and recurrent condylomata acuminata
among women. Sex Transm Dis 1998; 25: 285-91.
Maw RD. Tratamiento de verrugas anogenitales. Clin Dermatol 1998(4).
Franco EL. Epidemiology of anogenital warts and cancer. Obstet Gynecol Clin Nort Am 1996; 23: 597-623.
Vargas HVM. Papiloma Virus Humano. Ginecol Obstet Mex
1996; 64: 411.
Human Papillomavirus ACOG. Practice Bulletin num. 51;
2005.
Cox JT. Epidemiology of cervical intraepitelial neoplasia: the
role of human papillomavirus. Baillieres Clin Obstet Gynaecol
1995; 9: 1-37.
Coleman N, Birley HDL, Renton AM, et al. Immunological
events in regressing genital warts. Am J Clin Pathol 1994;
102: 768-74.
Castle PE, Wacholder S, Lorincz AT, Scott DR, Sherman ME,
Glass AG, et al. A Prospective Study of High-Grade Cervical
Neoplasia Risk among Human Papillomavirus-Infected Women. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1406-14.
Ho GYF, Biermal R, Beardsley L, et al. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl
J Med 1998; 338: 423-8.
Lorincz AT, Castle PE, Sherman ME, Scott DR, Glass AG,
Wacholder S, et al. Viral load of human papillomavirus and
risk of CIN3 or cervical cancer. Lancet 2002; 360: 228-9.
Nobbenhuis MAE, Helmerhorst TJM, van den Brule AJC, Rozendaal L, Voorhorst FJ, Bezemer PD, et al. Cytological regression and clearance of high-risk human papillomavirus in
women with an abnormal cervical smear. Lancet 2001; 358:
1782-3.
Ostor AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993; 12:
186-92.
Saw HS, Lee JK, Lee HL, Jee HJ, Hyun JJ. Natural History of
Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesion. J Lower Genital
Tract Dis 2001; 5: 153-8.
Sherman ME, Lorincz AT, Scott DR, Wacholder S, Castle PE,
Glass AG, et al. Baseline Cytology, Human Papillomavirus
Testing, and Risk for Cervical Neoplasia: A 10-Year Cohort
Analysis. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 46-52.
Tyring SK. Immune-Response Modifiers: A New Paradigm in
the Treatment of Human Papollomavirus. Curr Ther Res Clin
Exp 2000; 61: 584-96.
Fleshner PR, Freilich MI. Adjuvant Interferon of Anal Condyloma. A prospective, Randomized Trial. Dis Colon Rectum
1994; 37: 1255-9.
Strand A, Rylander E. Virus del papiloma humano. Clin Dermatol 1998(4).
Temmerman M, Tyndall MW, Kidula N, et al. Risk factors for
human papillomavirus and cervical precancerous lesions, and
the role of concurrent HIV-1 infection. Int J Gynecol Obstet
1999; 65: 171-81.
Ferenczy A. Epidemiology and clinical pathophysiology of
condylomata acuminata. Am J Obstet Gynecol 1995; 172:
1331-9.
Arany I, Tyring SK. Status of local cellular immunitary in interferon-responsive and- nonresponsive human papillomavirus- associated lesions. Sex Transm Dis 1996; 23: 475-80.
Edwards L, Ferenczy A, Eron L, et al. Self-administered Topical 5% Imiquimod Cream for External Anogenital Warts.
Arch Dermatol 1998; 134: 25-30.
Beutner KR, Spruance SL, Hougham AJ, et al. Treatment of
genital warts an inmunoresponse modifier (imiquimod). J Am
Acad Dermatol 1998; 38: 230-9.
28
Víctor M. Vargas Hernández y cols. Verrugas genitales causadas por el Papiloma Virus Humano. 2008; 2(1): 18-28
27. Edwards L, Ferenczy A, Eron L, et al. Self-administered Topical 5% Imiquimod Cream for External Anogenital Warts.
Arch Dermatol 1998; 134: 25-30.
28. Krebs HB. Treatment of genital condylomata with topical 5fluorouracil. Dermatol Clin 1991; 9: 333-41.
29. Stone KM. Human papillomavirus infection and genital warts:
update on epidemiology and treatment. Clin Infect Dis 1995;
20(Suppl): S91-S97.
30. Haeton CL. Clinical manifestations and modern management
of condylomata acuminate: a dermatologic perspective. Am J
Obstet Gynecol 1995; 172: 1345-50.
31. Tyring SK, Arany I, Stanley MA, Tomai MA, Miller MA, et
al. A randomized, controlled, molecular study of condylomata
32.
33.
34.
35.
acuminata clearance during treatment with imiquimod. J Infect
Dis 1998; 178: 551-5.
Sauder DN. New Immune Therapies for Skin Disease: Imiquimod and Related Compounds. J Cutan Med Surg 2001: 2-6.
Mayeaux EJ, Dunton Ch. Modern Management of External
Genital Warts. Journal of Lower Genital Tract Disease 2008;
12(3): 185-92.
Gottleib SL, Myskowski PL. Molluscum contagiosum. Int J
Dermotol 1994; 33: 453-61.
Langley PC, Ruchwald GA, Smith MH. Modelling the impact of treatment options in genital warts: patient-applied
versus physician-administered therapies. Clin Ther 1999;
21: 2143-55.