Cáncer y tratamiento contra la diabetes: cinco años después de la

PRÁCTICA CLÍNICA
Cáncer y tratamiento
contra la diabetes: cinco
años después de la
“noticia de última hora”
Andrew Renehan
En junio de 2009, se produjo una agita-
Una de las primeras consecuencias construc-
en la prescripción de la medicación y, si no
ción considerable dentro de la comu-
tivas de los eventos de 2009 fue la reunión
se trata este tema adecuadamente, puede
nidad diabética cuando las “noticias de
de expertos de diabetes y cáncer. Un ejemplo
resultar en falsas asociaciones del riesgo,
última hora” de cuatro estudios epide-
visible de esto fue la creación del “Consorcio
tanto en dirección positiva como negativa.
miológicos que estudiaban los vínculos
para la Investigación de la Diabetes y el
entre tratamiento de la diabetes y riesgo
Cáncer”, un grupo internacional de inves-
de cáncer fueron publicados, de manera
singular, colectivamente en el mismo
número de la revista Diabetologia. Estos
trabajos se centraron en el uso terapéutico de insulina exógena y, en concreto,
del análogo de la insulina conocido como
glargina (Lantus®), y el riesgo de desarrollo posterior de cáncer. Los cuatro
estudios tenían limitaciones de diseño
y, en resumen, no era posible extraer
conclusiones firmes. Estos cuatro estudios inicialmente crearon confusión en
la comunidad diabética, pero después
surgieron resultados positivos. En 2010,
hice un resumen de las dos primeras
etapas de este viaje en Diabetes Voice.1
Hoy voy a resumir las actualizaciones
que han tenido lugar durante los últimos
tres años.
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DiabetesVoice
tigadores que trabajan principalmente en
cuestiones farmacoepidemiológicas, pero
que también tiene como objetivo fundamental desarrollar y optimizar los enfoques metodológicos necesarios para tratar las complejas relaciones entre diabetes, tratamiento
de la diabetes y cáncer. Este grupo publicó
dos trabajos marco: uno sobre incidencia de
cáncer2 y otro sobre mortalidad por cáncer.3
Se hizo hincapié en dos importantes rasgos
analíticos: (1) tener en cuenta el “sesgo por
El “Consorcio para
la Investigación de la
Diabetes y el Cáncer”
desarrolla y optimiza los
enfoques metodológicos
necesarios para
tratar las complejas
relaciones entre
diabetes, tratamiento de
la diabetes y cáncer.
momento de la detección”; y (2) definir datos
para tener en cuenta “el cambio de la expo-
Insulina glargina
sición según el tiempo”. El primero tiene
Tras 2009, varios estudios observacionales
como resultado la exageración de la asocia-
evaluaron el vínculo putativo entre insulina
ción del riesgo, debido a la co-ocurrencia en
glargina y riesgo de cáncer, pero, principal-
el tiempo del diagnóstico de diabetes, o al
mente (incluso con una metodología sólida),
inicio del tratamiento y el diagnóstico del
surgieron pruebas no concluyentes. Sin em-
cáncer; el segundo se refiere a la variación
bargo, la publicación del ensayo ORIGIN
en el tiempo que tiene lugar en la vida real
en 2012 aportó un panorama más claro.
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PRÁCTICA CLÍNICA
Los investigadores de ORIGIN asignaron
al azar a 12.537 pacientes con alteración de
la tolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 la
Figura 1. Descenso del seguimiento según asignación
de tratamiento en el ensayo ORIGIN.
administración de insulina glargina frente
el mayor ensayo de este tipo hasta la fecha.
6000
Aunque los puntos finales del protocolo eran
teniendo en cuenta las preocupaciones que
surgieron por los trabajos de 2009, los investigadores añadieron el riesgo detallado por
tipo de cáncer o por tratamiento asignado.
5000
Nº de pacientes
un evento cardiovascular no fatal o la muerte,
Mediana de seguimiento
7000
al tratamiento estándar,4 convirtiéndose en
4000
3000
2000
No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento en cuanto a la incidencia total de
Expuestos a glargina
No expuestos a glargina
(atención estándar)
1000
cáncer o fallecimiento, y no hubo diferencia
entre los grupos de tratamiento en cuanto a
0
los siguientes tipos de cáncer: mama, próstata,
0
1
colon, pulmón y melanoma. Estos datos parecían definitivos, llevando a algunos comentaristas a sugerir que el tema estaba “cerrado”.
Sin embargo, existen signos de advertencia
a la hora de interpretar el ensayo ORIGIN y
2
3
4
Años
5
6
7
Las cifras por grupo han tenido en cuenta las cifras obtenidas tras la randomización, menos el número de casos
que han interrumpido el uso de glargina en el grupo de intervención y los que han comenzado el tratamiento con
insulina en el grupo de atención estándar.
Seguimiento: Adaptado del punto 4 de la bibliografía.
el riesgo de cáncer. En primer lugar, aunque
la mediana de seguimiento fue de 6,2 años,
hay un decrecimiento rápido a partir de ese
momento, de modo que tan sólo se realizó un
seguimiento al 14% de las personas reclutadas hasta el séptimo año (Figura 1). Muchos
de interpretar el ensayo ORIGIN deberían
de cáncer. En concreto, a lo largo de los úl-
epidemiólogos del cáncer considerarían este
animar a quienes lo llevaron a cabo a analizar
timos años, ha quedado claro que muchos
período de desfase demasiado corto como
sus datos con un seguimiento más prolonga-
de los estudios epidemiológicos anteriores
para valorar la asociación entre una exposi-
do y a utilizar un “análisis por protocolo" (es,
contenían sesgos importantes por tiempo
ción y la incidencia de cáncer.
decir, comparar los grupos incluyendo tan
que hacían que los resultados fuesen, artifi-
sólo a aquellos participantes que pudieron
cialmente, “protectores”. Lo más importante:
En segundo lugar, se produjo una conta-
mantener el tratamiento que originalmente
se produjo un tipo de sesgo conocido como
minación considerable entre los grupos:
se les asignó), sumado al ya publicado “aná-
“sesgo por tiempo inmortal”. Esta faceta es-
el 16,7% de los pacientes del grupo de la
lisis de intención de tratamiento”.
tadística es conceptualmente difícil y quizá
insulina glargina dejó de
utilizarla, mientras que el
11,5% de los pacientes del
grupo estándar había comenzado a utilizar algún
tipo de insulina al final del
período de seguimiento
del estudio. En resumen,
El péndulo de la evidencia se
inclina hacia la no asociación
entre insulina glargina y
el riesgo de cáncer.
el péndulo de la evidencia
las comunidades de investigación sobre diabetes y
cáncer no la tuvieron muy
en cuenta. Este sesgo se
produce cuando el análisis
no considera el tiempo de
tratamiento entre el inicio
de un estudio de cohorte y
el inicio de la terapia. Los
se inclina hacia la no asociación entre insuli-
Metformina
individuos tienen que sobrevivir hasta el
na glargina y riesgo de cáncer. Sin embargo,
Ahora entendemos mejor el efecto protector
inicio de la exposición (de ahí el término
estos patentes signos de advertencia a la hora
putativo del uso de la metformina y el riesgo
“inmortal”). El resultado es una ventaja para
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PRÁCTICA CLÍNICA
los usuarios del fármaco de interés cuando
trado y validado muchos nuevos meca-
Pioglitazona
durante el análisis se clasifica sencillamente
nismos anticancerígenos. Sin embargo, ha
Cuando los investigadores analizaron sus
como que se utiliza “siempre” o “nunca”. Esto
quedado claro que muchos estudios pre-
bases de datos, se encontraron con la obser-
lo han ilustrado muy bien Suissa y sus cole-
clínicos in vivo usan concentraciones de
vación de que la exposición a la pioglitazona
gas: descubrieron que el sesgo por tiempo
metformina más altas de las que se apli-
podría ir asociada a un aumento del riesgo
inmortal era prevalente a lo largo de muchos
can con seguridad en un entorno clínico.
de cáncer de vejiga. Los estudios iniciales se
estudios epidemiológicos que habían detec-
Además, la mayoría de los estudios in vitro
basaron en análisis relativamente crudos de
tado reducción del riesgo de cáncer asociada
informan sobre el uso de dosis de metformina
las bases de datos de los sistemas de seguros
al uso de metformina. Por el contrario, los
entre 1 y 40 mM, lo cual está muy por encima
sanitarios, con un pequeño número de casos
estudios que utilizaron métodos analíticos
de los niveles terapéuticos de plasma viables
de cáncer de vejiga; sin embargo, esta “señal”
para evitar este tipo de sesgos no observaron
(0,465–2,5 mg/l o 2,8–15 mM) en humanos
fue suficiente para orientar a las autoridades
efecto alguno del uso de metformina sobre
(Figura 2).6 Es posible que la metformina
reguladoras de medicamentos en Francia y
la incidencia de cáncer.
cause un estrés energético en estos estudios
Alemania para que retirasen este agente, en
que exceda en mucho los efectos que po-
junio de 2011. Desde entonces, ha habido
Es probable que los sesgos por tiempo detec-
drían observarse clínicamente. En resumen,
al menos tres grandes análisis: el de la base
tados en los estudios sobre uso de metformina
el péndulo de la evidencia también se inclina
de datos de investigaciones para la práctica
e incidencia de cáncer también sean preva-
hacia la no asociación entre metformina y
general en el RU,7 el del sistema nacional de
lentes en los estudios de supervivencia en
riesgo de cáncer. La dosis de metformina que
información inter-regímenes de los seguros
pacientes con cáncer que utilizan metformina.
en la actualidad se utiliza en los ensayos de
de enfermedad en Francia8 y el del registro
Esta falta de certeza es hoy día protagonista de
oncología es la misma que ha demostrado
de diabetes de Kaiser Permanente Northern
varios ensayos al azar en fase III con pacientes
ser efectiva para el control glucémico; aho-
California (KPNC), en los EEUU;9 todos ellos
con cáncer y sin diabetes. Un ejemplo notable
ra lo que hace falta es establecer una dosis
muestran un gran número de casos de cáncer
es el gran ensayo sobre adyuvantes en las fases
apropiada de metformina para lograr los
de vejiga y todos sugieren un aumento del
iniciales del cáncer de mama, NCIC MA.32,
deseados efectos anticancerígenos.
riesgo. Sin embargo, una vez más, podría
5
con un punto final primario de supervivencia
sin cáncer invasivo durante cinco
años. El objetivo inicial del ensayo,
reclutar a 3.582 mujeres, se completó a principios de 2013; esperamos
Figura 2. Concentraciones de metformina utilizadas en
estudios de laboratorio
con impaciencia los resultados de
Concentraciones de metformina
este ensayo.
Lo necesario ahora
es establecer la
dosis apropiada
de metformina
para lograr el
deseado efecto
anticancerígeno.
La tercera apreciación clave de
Uso clínico
estándar
Estudios preclínicos
in vivo
Estudios en laboratorio
in vitro
Dosis
De 250 a
2250 mg/día
750 mg/kg al día
De 2 a 50 mM
Dosis relativa*
De 0,15 a 1,0
De 2 a 45
De 25 a 1.000
la historia de la metformina y el
cáncer está relacionada con la
biología. Ahora hay muchos laboratorios en todo el mundo que
exploran el papel de la metformi-
Los estudios clínicos y epidemiológicos utilizan dosis de metformina de hasta 2.250 mg/día. En cambio, los
estudios preclínicos in vivo e in vitro suelen utilizar concentraciones extremadamente altas, no fisiológicas de
metformina que exceden los niveles terapéuticos que se utilizan con seguridad en pacientes humanos. Adaptado
del punto 6 de la Bibliografía.
*Relativa al uso clínico estándar.
na en el cáncer y se han demos-
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DiabetesVoice
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PRÁCTICA CLÍNICA
clínica, la prescripción ad hoc de metformina
a pacientes no diabéticos con cáncer no se
puede justificar; su uso debería restringirse
a ensayos prospectivos registrados. Cuando
se prescriba pioglitazona, el médico debe
saber si el paciente tiene antecedentes de o
predisposición al cáncer de vejiga. En el caso
de los medicamentos hipoglucemiantes a base
de incretina, las pruebas actuales son demasiado inmaduras como para que tengan un
impacto significativo sobre la práctica clínica.
Andrew Renehan
Andrew Renehan es catedrático de
Estudios y Cirugía sobre el Cáncer del
Instituto de Ciencias del Cáncer de la
Universidad de Manchester (RU).
Bibliogafía
haber sesgos que nublasen la interpretación.
lesiones precancerosas asociadas (por ejemplo,
Análisis actualizados y recientes del estudio de
proliferación ductal) y, en potencia, a largo
cohorte de KPNC sobre pioglitazona y cáncer
plazo, cáncer de páncreas.10 Podría existir
de vejiga muestran que, cuando se hacen
un riesgo adicional de aumento del cáncer de
ajustes en base a la albuminuria, el riesgo
tiroides. Estos datos resultan especialmente di-
básicamente desaparece. Estos nuevos análisis
fíciles de interpretar por varias razones: el uso
sugieren que la asociación con el cáncer de
a largo plazo de hipoglucemiantes a base de
vejiga se debe a un sesgo por detección. Está
incretina es limitado, no está claro si los datos
claro que es necesario realizar más estudios
de los modelos animales preclínicos se pueden
para resolver esta cuestión.
traducir directamente al desarrollo de cáncer
en humanos y no sabemos si los ajustes y los
Medicamentos hipoglucemiantes a base
modelos eran adecuados, teniendo en cuenta
de incretina
los sesgos y la confusión que se resumen en
Los medicamentos hipoglucemiantes a base
párrafos anteriores de este artículo.
de incretina se introdujeron en el mercado
estadounidense en 2005 y han demostrado su
Conclusión
eficacia como agentes hipoglucemiantes, tanto
Así que, ¿qué significan estas observaciones de
como agonistas de los receptores del péptido
amplio alcance para la práctica clínica diaria?
1 similar al glucagón (GLP-1) como en for-
En términos de uso de análogos de la insulina
ma de inhibidores de la dipeptil peptidasa 4
de acción prolongada, existe una amplia con-
(DPP-4). Sin embargo, a lo largo de los últimos
firmación reiterada; existen razones teóricas
años, ha habido preocupación por si el uso
(basadas en estudios de laboratorio) de que
de estas terapias a largo plazo pudiesen tener
estos análogos podrían aumentar el riesgo
como consecuencia un aumento del riesgo de
de cáncer, pero en pacientes este aumento es,
cáncer. Los problemas que han surgido están
o bien insignificantemente pequeño, o está
relacionados con el potencial de ambos tipos
ausente. En el caso del uso de metformina,
de fármaco de promover pancreatitis aguda y
debería fomentarse la continuación de las in-
que ello dé lugar a cambios histológicos que
vestigaciones sobre este fármaco como agente
sugieran pancreatitis crónica subclínica con
anticancerígeno en laboratorio. En la práctica
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