Sistema hemostático: fisiopatología y aproximación clínica y

ACTUALIZACIÓN
Sistema hemostático:
fisiopatología y aproximación
clínica y diagnóstica
J. A. Páramo Fernández
Servicio de Hematología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona. España.
Palabras Clave:
Resumen
- Hemostasia primaria
La hemostasia representa un mecanismo de defensa del organismo para prevenir la pérdida excesiva de sangre cuando se produce una lesión vascular. Según la hipótesis celular actual, la coagulación sería una sinfonía en la que múltiples sistemas interaccionan simultáneamente en concierto
con superficies celulares de las plaquetas y el endotelio vascular para generar un coágulo estable
de fibrina. Una alteración del balance hemostático puede favorecer la hemorragia o la trombosis.
La historia clínica será de vital importancia para establecer la naturaleza congénita o adquirida
del trastorno hemostático. La interpretación de las pruebas de coagulación y fibrinolisis requiere el
conocimiento de las principales vías implicadas, existiendo en la actualidad dispositivos que permiten su determinación a la cabecera del paciente. Las alteraciones hemostáticas pueden afectar
a la hemostasia primaria o plaquetaria y cursar con hemorragias cutaneomucosas, o a la coagulación sanguínea (hemostasia secundaria), con hemorragias a nivel muscular, articular o en cavidades.
- Coagulación
- Fibrinolisis
- Factor tisular
- Hemorragia
Keywords:
Abstract
- Primary hemostasis
The hemostatic system: physiopatology with a clinical and diagnostical approach
- Coagulation
- Fibrinolysis
- Tissular factor
- Hemorrhage
Hemostasis is a defense mechanism of our organism whose goal is to prevent an excessive loss of
blood should a vascular lesion take place. According to the current cellular hypothesis,
coagulation would be alike to a symphony in which many systems interact simultaneously along
with the cell surfaces of platelets and the vascular endothelium in order to create a stable fibrin
clot. Any change in the hemostatic balance may yield to hemorrhages or thrombosis.
The medical history will be pivotal in figuring out if the disease is congenital or acquired.
Interpretation of the coagulation and fibrinolysis tests calls for a correct knowledge of the main
coagulation pathways. Nowadays there are point of care tests that enable us to test them at
the bedside. Changes in hemostasis can alter primary (platelet) hemostasis and lead to
mucocutaneous hemorrhages or they can alter secondary (coagulation) hemostasis and cause
hemorrhages in muscles, joints or viscera.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
Introducción
El sistema hemostático es un mecanismo de defensa del organismo que evita la pérdida de sangre y mantiene la fluidez
circulatoria, pero también contribuye a la reparación del
daño tisular y vascular. Además participa en la formación de
nuevo tejido conectivo y en la revascularización. Cuando se
lesiona un vaso sanguíneo se ponen en marcha los mecanismos hemostáticos que podemos agrupar en cuatro fases:
a) contracción de la pared del vaso; b) adhesión de las plaquetas a la zona de la pared dañada y agregación de las
plaquetas entre sí; c) formación y consolidación del coágulo
de fibrina y d) eliminación del coágulo.
Todos los mecanismos anteriormente citados son esenciales para una hemostasia fisiológica, y están perfectamente
sincronizados y relacionados entre sí. Cuando esta sincronía
se rompe a favor de la coagulación se produce una trombosis,
mientras que si se desequilibra en el sentido de hipocoagulabilidad puede producirse una hemorragia1.
Bases fisiopatológicas de la hemostasia
El sistema hemostático tiene como función mantener la sangre en estado fluido en el interior de los vasos, deteniendo la
hemorragia cuando existe lesión vascular, mediante la formación del denominado tapón hemostático. Para facilitar su
comprensión, se divide la hemostasia en primaria y secundaria (fig. 1). En la primera participan los vasos sanguíneos, las
estructuras vasculares y las plaquetas que van a formar el ta-
Elementos que intervienen
pón hemostático plaquetar (trombo blanco). La denominada
hemostasia secundaria se refiere al sistema de la coagulación
en el que participan una serie de proteínas plasmáticas, las
cuales una vez activadas van a formar fibrina, que da consistencia al tapón plaquetar. El proceso de coagulación es autorregulado por anticoagulantes naturales para impedir la propagación del coágulo. Finalmente, el sistema fibrinolítico es
el encargado de la degradación de la fibrina2-4.
Endotelio y hemostasia
Los vasos sanguíneos se componen de una capa endotelial,
en contacto con la sangre, con propiedades tromborresistentes, y una capa subendotelial constituida por músculo liso y
tejido conectivo y fibroso que sirven de soporte, cuya exposición a la luz del vaso va a desencadenar los procesos de
adhesión y agregación plaquetaria y de coagulación para poner en marcha los mecanismos de reparación2.
En condiciones normales, el endotelio posee propiedades antitrombóticas, con la finalidad de limitar el proceso
hemostático a los lugares de lesión vascular. Para ello las
células endoteliales inhiben la hemostasia por varios meca­
nismos:
Regulación de la hemostasia primaria
La generación endotelial de prostaciclina (PGI2), óxido nítrico (NO) y ADPasa, sustancias con potentes acciones antiagregantes, limitan la agregación de las plaquetas, contribuyendo de esta manera a la inhibición de la hemostasia
primaria (fig. 2).
Secuencia de eventos
Resultado
Vasoconstricción
Vasos sanguíneos
Hemostasia
primaria
Adhesión plaquetar
Plaquetas
Proteínas adhesivas
Factor tisular
Hemostasia
secundaria
Proteínas plamáticas
-Factores de coagulación
-Inhibidores de la coagulación
Células sanguíneas
-Leucocitos
-Plaquetas
Activación plaquetar
Trombo
blanco
Agregación plaquetar
Liberación de
factor tisular
Exposición de factores
subendoteliales
Activación de la cascada
de la coagulación
Formación de
fibrinógeno
Coágulo
Trombina
Red de fibrina
Calcio iónico
Fig. 1. Fases de la hemostasia. Tomada de Páramo Fernández JA1.
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SISTEMA HEMOSTÁTICO: FISIOPATOLOGÍA Y APROXIMACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICA
Regulación de la coagulación
y fibrinolisis
Los glucosaminoglucanos de la superficie endotelial y la trombomodulina son potentes inhibidores de
la coagulación, mientras que los
activadores de la fibrinolisis limitan el depósito de fibrina.
13-HODE
NO
PGI2
Liberación de sustancias
vasodilatadoras (NO y PGI2
–antiagregante–) e inhibidoras
de la adhesión plaquetar y
la liberación de TXA2 (13-HODE)
Su carga superficila dificulta
la adhesión de los elementos
formes circulantes
Plaquetas
Aisla la capa subendotelial
trombogénica
Las plaquetas son elementos celulares anucleados que se originan por
fragmentación del citoplasma de los
megacariocitos en la médula ósea,
desde donde pasan a la circulación,
Fig. 2. Inhibición de la hemostasia primaria por el endotelio vascular. Tomada de Páramo Fernández JA1.
permaneciendo en ella aproximadamente 9 días antes de ser eliminadas
por el sistema mononuclear fago­
cítico. Las plaquetas participan de
forma esencial en el proceso de hemostasia primaria. Circulan
Microtúbulos
normalmente como elementos de forma discoide y, en resMicrotúbulos
puesta a un daño vascular, sufren cambios de forma, emiten
Sistema tubular
Membrana plasmática
pseudópodos y secretan el contenido de sus gránulos al medio
denso
Gránulos delta
extracelular. Los principales componentes de las plaquetas son
Mitocondria
Sistema tubular denso
la membrana plasmática, los gránulos, el citoesqueleto y el sisGránulos alfa
tema de membrana interno (fig. 3).
Glucógeno
Liposomas (gránulos lambda)
La membrana plaquetar es de importancia crítica en la
fisiología de la hemostasia. Posee una serie de receptores
Fig. 3. Estructura y composición de las plaquetas. Tomada de Páramo Fernánfuncionales específicos (glucoproteínas [Gp] de membrana e
dez JA1.
integrinas) y, durante la agregación plaquetar, proporciona
una superficie esencial para la aceleración de la coagulación
sanguínea (los fosfolípidos de membrana proporcionan sitios
por las plaquetas (adenosindifosfato [ADP], serotonina,
de fijación para el calcio y los factores de la vía intrínseca de
TXA2) son también estímulos que refuerzan la activación y
la coagulación). Además, contiene receptores que transmiten
la agregación y promueven el reclutamiento de nuevas plalas señales bioquímicas al interior de la célula. Durante el
quetas al trombo en formación. Finalmente, las plaquetas
proceso de secreción se produce liberación del contenido de
activadas desarrollan una actividad procoagulante que favolos gránulos intraplaquetar y la exposición de antígenos en la
rece la formación de fibrina y la consolidación del tapón hemossuperficie de la plaqueta para facilitar la agregación5-7.
tático5-7.
Formación del tapón hemostático plaquetar
Al producirse un daño vascular, las plaquetas, que normalmente circulan como células aisladas, se encuentran con el
entorno trombogénico de la matriz subendotelial (fig. 4).
Ello inicia una serie de interacciones entre las proteínas adhesivas de la pared vascular, como el factor von Willebrand
(FvW) y el colágeno, y los correspondientes receptores en la
membrana plaquetaria (GpIb y GpVI). Esta etapa, denominada adhesión, facilita la interacción de las plaquetas con el
colágeno y el inicio de la fase de activación plaquetaria. La
activación produce cambios estructurales en la membrana, y
cambios de forma de la plaqueta con emisión de pseudópodos. También se inicia una secuencia de procesos bioquímicos que propician la agregación y liberación al medio extracelular del contenido de los gránulos intraplaquetares, como el
tromboxano A2 (TXA2). Algunas de estas sustancias liberadas
Adhesión y agregación plaquetar
El proceso de adhesión de las plaquetas a la pared vascular
dañada es el primer paso en la formación del tapón hemostático. Este proceso requiere la interacción entre los receptores de la membrana plaquetar y las proteínas adhesivas
presentes en el subendotelio y plasma. Entre ellas se incluyen
colágeno, fibronectina, FvW y trombospondina.
El proceso de adhesión puede ser dividido en una fase de
contacto inicial, en la que las plaquetas se desplazan rodando
(rolling) hasta detenerse sobre la superficie endotelial. Esta
primera fase es seguida de una fase de extensión (spreading)
de las plaquetas sobre el subendotelio. Una proteína importante para que las plaquetas establezcan contacto y se detengan sobre el subendotelio es el FvW, cuya unión al colágeno
expuesto permitirá su reconocimiento por la GpIb de la
membrana. La interacción entre ambas bajo determinadas
condiciones de flujo es suficiente para inducir activación plaMedicine. 2012;11(22):1327-36 1329
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
Glucoproteínas plaquetares
Factor de Willebrand
Exposición colágeno
Transducción de señales
Activación Gp IIb/IIIa
Síntesis eicosanoides
Reacción de liberación
Liberación celular
• Ácido araquidónico
• Endoperóxidos
• Fibrinógeno
• GpIIb/IIIa
• Selectina-P
Fosfolípidos procoagulantes
Factores de coagulación
trombina/fibrina
Adhesión
trombina y propagación de la cascada de la coagulación. Para
que el proceso hemostático se produzca de manera efectiva,
la secuencia de interacciones entre proteínas plaquetares,
plasmáticas y vasculares debe producirse de manera equilibrada. Alteraciones en la regulación de los mecanismos implicados en la hemostasia primaria pueden dar lugar a episodios hemorrágicos.
Activación
Sistema de coagulación
Reclutamiento
Agregación
Consolidación
Tapón hemostático
El sistema de la coagulación está formado por proteínas plasmáticas solubles llamadas factores de la coagulación, que interactúan en una serie de reacciones enzimáticas en cadena
para transformar el fibrinógeno soluble del plasma en un
coágulo insoluble de fibrina, que se localiza en el lugar de la
lesión vascular10-12.
Los factores de la coagulación pueden clasificarse en 3
grupos que enumeramos a continuación.
Factores activos
La precalicreína y los factores II, VII, IX, X, XI y XII una vez
activados poseen potente actividad procoagulante.
Fig. 4. Secuencia de formación del tapón hemostático plaquetar. Tomada de
Páramo Fernández JA1.
quetaria. Como resultado, se producirá un cambio conformacional en otro receptor, la Gp IIb/IIIa, que expresará el
sitio de unión para diferentes proteínas adhesivas. A continuación, la interacción de la GpIIb/IIIa con el fibrinógeno
facilitará la agregación plaquetaria, que es el proceso de
unión de plaquetas entre sí para formar el tapón hemostático, reclutando plaquetas adicionales en respuesta a diversos
agonistas, como la trombina, el ADP, el colágeno y el ácido
araquidónico.
Reacción de liberación
Durante los procesos de adhesión y agregación las plaquetas
concentran sus gránulos y secretan su contenido. La reacción
de liberación consiste en la expulsión del contenido de los
gránulos plaquetares al medio extracelular, un proceso dependiente del calcio citosólico. La secreción tiene una gran
importancia funcional, ya que amplifica la respuesta inicial a
los agonistas, promoviendo el reclutamiento y activación de
otras plaquetas. Entre las sustancias liberadas por los gránulos α plaquetares destacan ADP, adenosintrifosfato (ATP),
serotonina y calcio8.
En los últimos años ha cobrado especial relevancia el papel de polifosfatos plaquetares como un nexo entre la hemostasia primaria y secundaria9, así como la liberación de mediadores proinflamatorios e interacciones con leucocitos,
indicando un papel de las plaquetas más allá de la hemostasia.
Consolidación del tapón hemostático
La activación plaquetar libera factores de la coagulación contenidos en sus gránulos y convierte la membrana en una superficie procoagulante que contribuye a la generación de
Factores dependientes de la vitamina K
Los factores II, VII, IX y X además de las proteínas reguladoras C y S dependen de la vitamina K para expresar su
potencial procoagulante y anticoagulante, respectivamente.
Cerca del extremo amino-terminal de estos factores se encuentra un dominio rico en residuos γ-carboxiglutámicos
que unen calcio e interactúan con los fosfolípidos de membrana, hecho fundamental para la activación de dichos factores.
Cofactores
Los factores V y VIII son cofactores del proceso de coagulación. Una vez activados, el VIIIa facilita la acción del factor
IXa sobre el factor X, mientras que el factor Va favorece la
acción del factor Xa sobre la protrombina, a través de la formación del complejo protrombinasa.
Aunque la activación in vivo de la coagulación ocurre de
forma diferente a lo que clásicamente se ha conocido como
vía intrínseca y extrínseca, esta forma de abordar el proceso
de la coagulación sigue siendo útil, fundamentalmente para
una mejor comprensión de las pruebas de laboratorio (fig.
5). La vía intrínseca se inicia con la activación de una glucoproteína, el factor XII (o factor Hageman) sobre superficies
cargadas negativamente, lo que se ha denominado clásicamente como sistema de contacto. Una vez activado, el factor XII cataliza la conversión del factor XI a XIa. En presencia de iones de calcio, el factor XIa activa el factor IX a
IXa. El factor IXa junto al VIIIa y en presencia de calcio
forman el “complejo tenasa” que transforma el factor X a
Xa. La formación del factor Xa constituye el inicio de un proceso
común a las vías intrínseca y extrínseca hasta la formación de
fibrina. El factor Xa se une al factor Va sobre una superficie
fosfolipídica (por ejemplo, plaquetas) en presencia de calcio, generando el “complejo protrombinasa” que convierte la
protrombina (factor II) en trombina. El sustrato natural de
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SISTEMA HEMOSTÁTICO: FISIOPATOLOGÍA Y APROXIMACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICA
la trombina es el fibrinógeno, con
generación de los fibrinopéptidos
A y B y monómeros de fibrina, que
posteriormente polimerizan para
formar un coágulo estable de fibrina, gracias al concurso del factor XIIIa o factor estabilizador de
la fibrina.
La vía extrínseca se inicia con la
interacción del factor VII y el factor tisular (FT) o tromboplastina
expuesto cuando se produce lesión
vascular, los cuales forman un
complejo que activa el factor X a
factor Xa y el factor IX a factor
IXa, continuando, como ya se ha
señalado, hasta la formación de
trombina, enzima que convierte el
fibrinógeno en fibrina. En la actualidad, se considera que esta vía
es la de mayor relevancia fisiopatológica para explicar la iniciación
del mecanismo de coagulación in
vivo10,11.
Modelo celular de la coagulación
Según el modelo actual, la hemostasia in vivo se dividiría en tres fases12 (fig. 6):
Fase de iniciación. Tiene lugar en
las células productoras de FT,
como fibroblastos o monocitos, y
conlleva la generación de los factores Xa y IXa, y pequeñas cantidades
de trombina, suficientes para iniciar el proceso. En la actualidad, se
asume que no sólo el FT circulante, sino también el asociado a micropartículas posee propiedades
procoagulantes, lo que puede ser
de interés en determinadas situaciones clínicas como aterosclerosis,
cáncer y sepsis13,14.
Vía intrínseca
Vía extrínseca
Factor XII
Factor IXa
Factor XI
Factor VII a / Factor tisular
Factor XIa
Factor IX
Factor X
Factor Xa
Protrombina
Factor X
Trombina
Fibrinógeno
Fibrina
Fig. 5. Esquema simplificado de la cascada clásica de la coagulación. Las vías intrínseca y extrínseca se
reflejarían en el laboratorio con el tiempo de trombina parcial activado y el tiempo de protrombina respectivamente. Tomada de Páramo Fernández JA1
Iniciación
Monocito
Otras células
IXa
IX
FT-FVIIa
Va
Xa
Fibrinógeno
Fibrina
X
TROMBINA
Protrombina
Trombina
Protrombina
Propagación
Va
Plaqueta
Amplificación
VIIIa
VIII
XIa
Xa Va
XI
X
IXa
VIIIa
XIa
Plaqueta activada
Fase de amplificación. En la que
Fig. 6. Secuencia de la coagulación in vivo. Tomada de Páramo Fernández JA1.
el proceso de coagulación se traslada a la superficie de las plaquetas,
que son activadas por la trombina
Formación de fibrina
generada, acumulando factores y
cofactores en su superficie, con lo que permiten el ensamblaLa conversión de fibrinógeno en fibrina se produce en 3 etapas:
je necesario para que tengan lugar las reacciones necesarias
1. Acción de la trombina sobre el fibrinógeno, con geneen la siguiente fase.
ración de los fibrinopéptidos A y B y monómeros de fibrina.
2. Polimerización espontánea de los monómeros de fi­
Fase de propagación. En la que las proteasas se combinan
brina.
con los cofactores en la superficie plaquetar promoviendo la
3. Estabilización del coágulo de fibrina por formación de
generación de grandes cantidades de trombina que favorecen
enlaces covalentes entre los monómeros de fibrina gracias a
la formación de fibrina y su ulterior polimerización para
la acción de una transglutaminasa, el factor XIIIa15.
constituir un coágulo estable10.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
Regulación del sistema de coagulación
Este sistema contiene varios mecanismos de regulación necesarios para delimitar el proceso de la coagulación, evitando
el riesgo de generación de fibrina en el resto del sistema vascular. Los más importantes son el sistema de la antitrombina
(AT) que inhibe la trombina y otros factores de coagulación
activados, el sistema de la proteína C que inhibe los factores
Va y VIIIa, el inhibidor de la vía extrínseca (TFPI) que regula el complejo factor VII/FT, y el sistema fibrinolítico que
conlleva la formación de la enzima activa plasmina, a partir
de su precursor el plasminógeno, la cual produce finalmente
la lisis de la fibrina. Existen varios sistemas anticoagulantes
naturales dependientes del endotelio:
Sistema de antitrombina
La AT es una Gp perteneciente a la familia de las serpinas
que neutraliza diversas proteasas de la coagulación (trombina, factor IXa, Xa, XIa y XIIa), formando complejos con los
factores activos. Dicha unión se acelera unas 1.000 veces en
presencia de heparina. El endotelio vascular es rico en proteoglucanos tipo heparina (dermatán sulfato, heparán sulfato, condroitín sulfato) necesarios para el reconocimiento de
la AT.
Sistema de la proteína C
Este sistema inhibe dos cofactores de la coagulación, el factor Va y el factor VIIIa. Está constituido por la proteína C y
su receptor endotelial (EPCR), la proteína S y la trombomodulina. La proteína C es una Gp vitamina-K dependiente que se une al EPCR a nivel endotelial para contribuir a su
activación. La proteína S es la única proteína dependiente
de la vitamina K que no es una enzima, sino un cofactor de
la proteína C activada. Circula en plasma en dos formas:
40% en forma libre y 60% unida a la fracción C4 del complemento (C4BP). La trombomodulina es una glucopro­
teína de transmembrana que se une específicamente a la
trombina y actúa como cofactor para la activación de la proteína C16.
Inhibidor de la vía extrínseca
La regulación del complejo macromolecular FT/factor VII
está mediada por el TFPI. La reacción de inhibición requiere la presencia de factor Xa y se produce en dos etapas, en la
primera el TFPI se une al factor Xa en presencia de calcio, y
en la segunda el complejo TFPI/FXa se une al complejo
FT/factor X.
Fibrinolisis
Es un proceso enzimático compuesto por una serie de activadores e inhibidores, los cuales regulan la conversión de la
proenzima circulante, plasminógeno, en la enzima activa,
plasmina, la cual produce finalmente la lisis de la fibrina
(fig. 7). Para ello es necesario el concurso de los activadores
del plasminógeno, como el activador de tipo tisular (t-PA)
de naturaleza endotelial o activadores tipo urocinasa (uPA). La plasmina circulante produce una proteolisis parcial
del fibrinógeno y fibrina generando los productos de degradación del fibrinógeno PDF y dímero D DD respectiva-
Plasminógeno
Activadores
plasminógeno
TAFI
TAFIa
PAI-1
Plasmina
Fibrina
α2-antiplasmina
PDF/DD
Trombina
Fibrinógeno
Activación
Inhibición
Fig. 7. Activación y regulación del sistema fibrinolítico. PDF/DD: producto de
degradación del fibrinógeno/dímero D; TAFI: inhibidor fibrinolítico activado
por trombina. Tomada de Páramo Fernández JA1.
mente. El sistema fibrinolítico posee sus propios mecanismos de regulación: el PAI-1 que inhibe los activadores del
plasminógeno, la α2-antiplasmina que inhibe la plasmina y
el TAFI, inhibidor fibrinolítico activado por trom­bina17.
Clasificación y fisiopatología de los
trastornos hemorrágicos
Los trastornos hemorrágicos pueden ser hereditarios o adquiridos, y muchas veces son una manifestación común de
una gran variedad de entidades nosológicas1. La incidencia es
muy variable, siendo más frecuentes, en general, los trastornos adquiridos. La hemorragia puede estar relacionada con
alteraciones de la pared vascular, anomalías cualitativas y
cuantitativas de las plaquetas (trombocitopenias y trombocitopatías) o alteraciones del sistema de coagulación (coagulopatías) (tabla 1).
Sistemática de estudio de un trastorno
hemorrágico
Clínica y exploración física
La historia clínica personal y familiar y un examen físico son
indispensables para la orientación de un trastorno hemorrágico. Es importante conocer el tipo de hemorragia (espontánea o postraumática), la localización (regional o sistémica), la
cuantía y la duración. El examen físico permitirá distinguir
TABLA 1
Clasificación de los trastornos vasculares hemorrágicos
Alteraciones de la pared vascular o púrpuras
Anomalías cuantitativas y cualitativas de las plaquetas (trombocitopenias y
trombocitopatías)
Alteraciones del sistema de coagulación (coagulopatías)
Alteraciones de la fibrinolisis (hiperfibrinolisis)
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SISTEMA HEMOSTÁTICO: FISIOPATOLOGÍA Y APROXIMACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICA
TABLA 2
Aspectos diferenciales de las diátesis hemorrágicas
Vasculares
Patogenia
Plaquetario
Coagulopatías
Alteración en pared vaso
Trombopenias
Déficit/alteración de los factores
Alteraciónes del tejido conjuntivo perivascular
Trombopatías
Aumento de consumo factores
Anticoagulantes
Expresión hemorrágica
Petequias, equimosis y sangrados por piel y mucosas
(epixtasis, digestiva, urinaria)
Hematomas y hemorragias
musculares y/o articulares
Desencadenantes
Espontáneas o postraumáticas
Traumatismo previo frecuente
Comienzo
Inmediato
Retardado.
Control sangrado
Medidas locales
Defectos más frecuentes
Idiopática, esteroidea, senil
Terapia sistémica
Adquirida: PTI
Adquirida: hepatopatía, CID
Hereditaria: EW
Hereditaria: hemofilia A
CID: coagulación intravascular diseminada; EW: enfermedad de von Willebrand; PTI: trombocitopenia inmune primaria.
petequias, equimosis, púrpura, hematomas, así como hemorragias en mucosas: epistaxis, gingivorragias, menorragia, así
como hemorragia gastrointestinal o hemorragia musculoesquelética, que pueden orientar sobre un defecto en la hemostasia primaria o secundaria1,18.
La historia clínica para evaluar la posible existencia de
alteraciones en la hemostasia debe contemplar las siguientes
cuestiones: ¿Tiene historia hemorrágica?; ¿Hemorragia digestiva?; ¿Hemorragia tras extracción dental o intervenciones quirúrgicas?; ¿Hematuria?; ¿Historia de enfermedad
hepática o renal?; ¿Hemorragia tras pequeños traumatismos?; ¿Hemorragia nasal?; ¿Hemorragias menstruales?;
¿Hematomas espontáneos?; ¿Hemorragia articular?; ¿Presencia de sangre en heces?; ¿Existen antecedentes familiares
de sangrado?; ¿Recibe el paciente algún tratamiento farmacológico?
Los signos y síntomas clínicos se dividen arbitrariamente
en 2 grupos: aquellos característicos de las alteraciones vasculares o plaquetares, y los más comúnmente relacionados
con anomalías de la coagulación. Las petequias, equimosis y
hematomas son característicos del primer grupo, mientras
que las hemorragias musculares e intraarticulares (hemartrosis) denotan alteración de la coagulación. La hematuria, hematemesis y melenas pueden presentarse en los dos grupos
de pacientes. La menorragia puede ser el único síntoma en
mujeres con enfermedad de von Willebrand o trombocitopenia moderada, mientras que las hemorragias en cavidades y a
nivel de la fascia interna traducirían una alteración congénita
de la coagulación.
El inicio de aparición de los síntomas, neonato, infancia,
adolescencia, así como una historia familiar abigarrada serán
de gran importancia para establecer el carácter congénito,
mientras que las manifestaciones hemorrágicas en el contexto de una enfermedad de base o relacionadas con la ingestión
de medicamentos que alteran la hemostasia indican un trastorno adquirido. Diversos medicamentos producen alteración en las pruebas biológicas de la hemostasia:
1. Fármacos que inducen trombocitopenia y alteran la
hemostasia primaria. Pueden inducir trombocitopenia los
antipalúdicos, antimicrobianos, sales de oro, antiepilépticos, benzodiacepinas, heparina, etc. Otros agentes alteran la función plaquetar, como el ácido acetilsalicílico (AAS) y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
2. Fármacos que alteran la coagulación. A este grupo pertenecen la heparina y los anticoagulantes orales.
En la exploración física se debe buscar de manera específica:
1. Evidencia de lesiones hemorrágicas en la piel: petequias, equimosis o hematomas. Las petequias sugieren un aumento de la fragilidad vascular secundaria a trombocitopenia. La existencia de petequias a nivel de las extremidades
inferiores como localización exclusiva sugiere estasis vascular. Las petequias palpables (con una zona central indurada)
sugieren la existencia de vasculitis y se distinguen de las telangiectasias y angiomas (dilataciones vasculares) en que no
desaparecen con la presión.
2. Hemartrosis. La hemorragia intraarticular causa dolor
y tumefacción en la extremidad afectada, y es diagnóstica de
coagulopatía congénita, fundamentalmente hemofilia.
3. La elasticidad anormal de la piel o hiperextensibilidad de las articulaciones sugiere un trastorno del tejido conectivo.
4. Presencia de estigmas de hepatopatía.
Las características diferenciales de las diátesis hemorrágicas se resumen en la tabla 2.
Pruebas de laboratorio
Las pruebas de laboratorio por sí solas no deben sustituir a
la historia clínica. Los resultados pueden ser patológicos sin
que haya diátesis hemorrágica y viceversa, encontrar resultados normales en pacientes con síntomas hemorrágicos.
No existe una prueba única que permita la evaluación
global de la hemostasia primaria y de la coagulación18,19.
Ante un paciente que está siendo evaluado por la posible
existencia de un trastorno de la hemostasia se deben realizar
las pruebas de laboratorio que se detallan en la tabla 3.
Pruebas de hemostasia primaria
Recuento de plaquetas y morfología plaquetar. Actualmente el recuento se realiza en aparatos automatizados, siendo
necesario tener presente que, en ocasiones, las plaquetas pueden agruparse, dando resultados falsamente disminuidos. Además, la pseudotrombocitopenia puede ser causada por aglu­
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)
TABLA 3
Interpretación de las pruebas de hemostasia y coagulación más frecuentes
Prueba
Rango normal
Alteraciones más frecuentes
Recuento de plaquetas
150-400.000/mm3
Trombocitopenia; trombocitosis
Tiempo de hemorragia
3-9 min
Trombocitopenia; trombopatías; enfermedad de von Willebrand;
alteraciones vasculares (Ehler-Danlos)
TTPA
29-37 seg
Deficiencia o inhibidores contra precalicreína, VIII,IX,XI,XII,
protrombina y fibrinógeno; anticoagulante lúpico; heparina
TP
70-120%
Deficiencia de vitamina K; deficiencia o inhibidores contra II,VII, X,
protrombina y fibrinógeno; anticoagulantes orales, hepatopatía;
anticoagulante lúpico; altas concentraciones de heparina
TP y TTPA
Prolongados
Anticoagulante lúpico; hepatopatía; anticoagulantes (Sintrom® y
heparina), CID, hipo/disfibrinogenemia
TT
18-22 seg
Hipo/disfibrinogenemia; inhibidores de trombina; presencia de PDF
Fibrinógeno
150-350mg/dl
Afibrinogenemia; hipo/disfibrinogenemia; inhibidores de trombina
Factor VIII
60-125 U/dl
Hemofilia A; enfermedad de vonWillebrand, inhibidores contra
factor VIII
PDF/DD
0-5μg/ml
CID; hiperfibrinolisis; tratamiento trombolítico; hepatopatía,
disfibrinogenemia
DD: dímero D; CID: coagulación intravascular diseminada; PDF: productos de degradación del fibrinógeno; TP: tiempo de
protrombina; TT: tiempo de trombina; TTPA: tiempo de trombina parcial activado.
tinación plaquetar dependiente del anticoagulante EDTA,
siendo conveniente extraer el hemograma con heparina y/o
citrato como anticoagulantes.
La morfología plaquetar se determina en un frotis de
sangre periférica mediante tinciones ordinarias. Además del
número puede valorarse el tamaño plaquetar, que está aumentado en pacientes con enfermedad de Bernard-Soulier y
disminuido en pacientes con sepsis.
Tiempo de hemorragia. Esta técnica se ha utilizado clásicamente para determinar la adecuada formación del tapón
plaquetar en pacientes con hemorragias y en el preoperatorio, pero se ha sustituido por métodos menos invasivos, ya
que no se ha demostrado una buena correlación con las
pérdidas sanguíneas postoperatorias, y porque un tiempo
normal no excluye una alteración hemostática. Un tiempo
de hemorragia muy alargado sugiere la existencia de trastornos vasculares, enfermedad de von Willebrand, alteración del funcionalismo plaquetar y efecto de fármacos.
Estudio de la función plaquetar. La agregación plaquetar
ha sido el método clásico para determinar la función plaquetar. La agregometría óptica registra la formación de
agregados tras añadir a un plasma rico en plaquetas (PRP)
diferentes concentraciones de ADP, colágeno o epinefrina,
que son inductores de la agregación. La medición se realiza
por turbidimetría en un agregómetro, de tal manera que al
formarse el agregado aumenta la transmisión de luz a través
de la cubeta. También se puede emplear ristocetina que es
un antibiótico que induce la agregación en presencia de
FvW, y es útil en el diagnóstico de esta enfermedad, ya que
los pacientes presentan una respuesta anómala. La agregometría de impedancia permite medir la función de las plaquetas en sangre total, un medio más fisiológico que el
PRP, aunque presenta inconvenientes similares a la agregación óptica.
Debido a las limitaciones del tiempo de hemorragia, se
han desarrollado nuevos métodos para analizar la función
plaquetar, como el PFA-100. Se ha observado un alargamien-
to del tiempo de obturación en sujetos tratados con AAS, así como en
pacientes con enfermedad de Willebrand.
VerifyNow® es un método facilitado técnicamente (point of care)
de la agregación plaquetar, que
permite monitorizar el efecto del
AAS y los bloqueadores de P2Y12,
como clopidogrel.
Se puede analizar, además, la
reacción de liberación plaquetar
mediante la determinación con métodos inmunológicos o radioinmunoensayo de sustancias liberadas
por las plaquetas durante su activación, tales como ADP, serotonina,
TXA2, β-tromboglobulina o factor
plaquetar 4.
Pruebas de coagulación
Tiempo de tromboplastina parcial activado. Esta prueba
se utiliza para descartar anomalías en la vía intrínseca de la
coagulación. Se emplea para detectar deficiencia de factores
en la vía intrínseca (es muy sensible a deficiencias de factores VIII y IX, por lo que es de utilidad para descartar hemofilias A y B), cribaje de anticoagulante lúpico y monitorización de la anticoagulación con heparina.
Tiempo de protrombina. Esta prueba se utiliza para descartar anomalías en la vía extrínseca. Es sensible a las deficiencias de los factores dependientes de la vitamina K (II,VII,
IX y X) y, por ello, es la prueba más empleada para la monitorización del tratamiento con antivitaminas K (acenocumarol o warfarina). Los valores se expresan en porcentajes de
actividad, si bien en la monitorización de los anticoagulantes
se emplea la razón normalizada internacional (INR), que
permite homogenizar los resultados cuando se emplean diferentes tromboplastinas.
Tiempo de trombina y de reptilase. El alargamiento de
esta prueba sugiere:
1. Aumento de la actividad antitrombínica del plasma;
por ejemplo, presencia de heparina.
2. Presencia de PDF que interfieren en la polimerización
de la fibrina.
3. Hipofibrinogenemia, cuando los niveles de fibrinógeno son inferiores a 80 mg/dl.
4. Disfibrinogenemias.
Reptilase es un veneno de serpiente que libera fibrinopéptido A de la molécula de fibrinógeno y favorece su polimerización. Su efecto no es inhibido por la heparina, por lo que
un tiempo de trombina alargado con reptilase normal sugiere presencia de heparina en la sangre.
Determinación de fibrinógeno. El fibrinógeno es el precursor de la fibrina, y puede ser determinado con métodos
funcionales (Clauss) o inmunológicos. Un descenso de fibri-
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SISTEMA HEMOSTÁTICO: FISIOPATOLOGÍA Y APROXIMACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICA
nógeno se relaciona con alteraciones genéticas cuantitativas
o cualitativas (hipo y disfibrinogenemia) o adquiridas (hepatopatía, coagulación intravascualar diseminada [CID]).
mm
60
Dosificación individual de factores de coagulación. Los
factores de la coagulación pueden ser cuantificados de diferentes maneras, mediante instrumentos que permiten la detección automática del tiempo de formación de un coágulo
de plasma, empleando técnicas funcionales o inmunológicas
tipo ELISA.
40
Determinación de factor XIII. El factor XIII induce polimerización de la fibrina, generando un coágulo resistente a
la desnaturalización por urea o ácido acético. Cuando existe
una deficiencia de factor XIII se disuelve precozmente el
coágulo al que añadió la urea. También se puede determinar
la concentración del factor con técnicas de espectrofotometría.
60
Determinación de inhibidores de la coagulación. Cuando la anomalía en la coagulación (alargamiento del tiempo
de protrombina o tiempo de tromboplastina parcial acti­
vado) es causada por un inhibidor, se realizarán experi­
mentos mezcla con diferentes diluciones de plasma normal
(1/2, 1/4, etc.). En presencia de inhibidor, pequeñas cantidades de plasma del paciente alargarán el tiempo de coagulación del plasma control, mientras que la corrección de la
alteración indicaría deficiencia de factores.
Pruebas de fibrinolisis
El método clásico de estudio de la fibrinolisis consiste en la
observación del tiempo de disolución del coágulo sanguíneo o
plasmático tras añadir calcio o trombina. Otra prueba es el
tiempo de lisis de las euglobulinas basado en observar el tiempo
de disolución de la fracción euglobulínica del plasma, obtenida tras la precipitación del plasma en medio ácido. La fracción euglobulínica está formada por el fibrinógeno, el plasminógeno y sus activadores, pero carece de los inhibidores.
Estas pruebas han sido sustituidas en la actualidad por
métodos inmunológicos y cromogénicos que permiten cuantificar los componentes individuales del sistema fibrinolítico:
plasminógeno, activador tisular del plasminógeno (t-PA), inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), α2antiplasmina y TAFI20.
Determinación de productos de degradación del fibrinógeno y dímero D. Los PDF y DD son fragmentos de
proteínas resultado de la acción proteolítica de la plasmina
sobre el fibrinógeno y fibrina, respectivamente, clásicamente
asociados con la CID y de utilidad por su valor predictivo
negativo en pacientes con tromboembolismo venoso. En la
actualidad, es posible su determinación cuantitativa o semicuantitativa con métodos inmunológicos muy sensibles, tipo
de aglutinación de partículas de látex o ELISA.
Pruebas de hemostasia a la cabecera del paciente
En la actualidad existen dispositivos que permiten determinar las pruebas de coagulación más frecuentes a la cabecera
del paciente (Point-of-care testing, POC), incluyendo la coagu-
LOT =
Tiempo de comienzo
de la lisis
Ángulo alfa
20
20
40
LI60
MCF =
Consistencia máxima
del coágulo
15
30
45
60
CT = Tiempo de coagulación
CFT = Tiempo de formación
del coágulo
Fig. 8. Perfil de formación y lisis del coágulo obtenido por tromboelastometría (ROTEM).
lación, la dinámica de la formación y lisis del coágulo, pruebas de función plaquetar, fibrinolisis y pruebas genéticas (por
ejemplo, polimorfismo citocromo P450). La tromboelastografía permite la detección de cambios globales en la coagulación y fibrinolisis, mediante un instrumento que puede ser
empleado en el quirófano. Las diferentes fases de la hemostasia se registran en una curva que permite el seguimiento de
los cambios hemostáticos que se producen durante la cirugía
(fig. 8). Se ha empleado en la monitorización de pacientes
sometidos a cirugía cardiaca y hepática.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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