leucoencefalopatía multifocal progresiva a forma expansiva

LEUCOENCEFALOPATÍA MULTIFOCAL PROGRESIVA A FORMA EXPANSIVA EN
PACIENTE CON SIDA SIN TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL.
Estudio clínico-imagenológico, anatomo-patológico y ultraestructural
Dres. Gonzalo Bertullo (1), Federico Levin (2), Ronald Salamano (3),Rafael DeArmas (4)
Fernando Martínez (5), Daniel Wilson (6), Saúl Wajskopf (7), Carlos Oehninger (8)
(1) Residente de Neurocirugía. Facultad de Medicina. Universidad de la República.
Montevideo, Uruguay.
(2) Residente de Neurología. Facultad de Medicina. Universidad de la República.
Montevideo, Uruguay.
(3) Profesor de Neurología. Facultad de Medicina. Universidad de la República, Montevideo,
Uruguay.
(4) Asistente de Anatomía Patológica. Facultad de Medicina. Universidad de la República.
Montevideo, Uruguay.
(5) Asistente de Neurocirugía, Facultad de Medicina. Universidad de la República,
Montevideo, Uruguay.
(6) Prof. Adj. de Neurocirugía, Facultad de Medicina. Universidad de la República,
Montevideo, Uruguay.
(7) Profesor de Neurocirugía. Facultad de Medicina. Universidad de la República,
Montevideo, Uruguay.
(8) Profesor Agregado de Neurología. Facultad de Medicina. Universidad de la República,
Montevideo, Uruguay.
Correspondencia: Dr. Gonzalo Bertullo.
21 de Setiembre 2516, apto. 501. CP 11300, Montevideo, Uruguay.
E-mail: [email protected]
RESUMEN
La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una enfermedad desmielinizante de
curso subagudo o crónico causado por el virus JC, que afecta a la sustancia blanca
subcortical del sistema nervioso central (SNC) provocando una desmielinización multifocal
progresiva de la misma. Las formas de LMP unifocal con hipertensión endocraneana (HEC)
y efecto de masa son excepcionales.
Se describe el caso clínico de un paciente con síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA) que presentó una forma expansiva de LMP sin que hubiera mediado tratamiento
antirretroviral (TAR).
Palabras claves: Leucoencefalopatía multifocal progresiva, Síndrome de inmunodeficiencia
adquirida.
ABSTRACT
The Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) is a demyelinating illness. This
disease it can be subacute or chronic and it is caused by the JC virus, which affects the
subcortical white matter of the central nervous system (CNS) causing a progressive
demyelization multifocal areas of it. The type of PML unifocal which shows mass effect with
intracranial hypertension is exceptional.
There is a case of a patient with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) who
presented one kind of PML with mass effect and at the same time wasn’t receiving
antiretroviral treatment (ART).
Key words: Progressive multifocal leukoencephalopathy, Acquired immunodeficiency
syndrome
INTRODUCCIÓN
La LMP es una enfermedad desmielinizante de curso subagudo o crónico causado por un
papovavirus oportunista, virus JC, caracterizada por la infección lítica del oligodendrocito y
desmielinización.
Se observa fundamentalmente en pacientes jóvenes, con alteraciones de la inmunidad
celular, y especialmente aunque no en forma exclusiva en individuos infectados por el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH) en fases de inmunodepresión severa (1, 2, 12, 14, 23,
24).
Se describe el caso clínico de un paciente con SIDA que presenta una forma expansiva de
LMP a presentación unifocal, sin que hubiera mediado TAR.
Se comentan las diferentes hipótesis relativas a esta inusual forma evolutiva y sus
implicancias pronósticas a la luz de la literatura recabada.
CASO CLÍNICO
Paciente de 33 años, diestro, comienza 4 meses antes con historia de diarrea crónica y
repercusión general marcada con adelgazamiento de 20 kg.
Posteriormente agrega paresia de miembro superior derecho en forma progresiva y
alteraciones del lenguaje. El día de su ingreso presenta dos crisis epilépticas de carácter
tónico-clónico generalizadas en apirexia.
Al examen físico se objetiva paciente adelgazado, vigil, flujo verbal disminuído con anomias,
algunas parafasias y comprensión relativamente indemne. Hemiparesia derecha a
predominio braquial con compromiso facial central homolateral, espasticidad y Babinski.
La Tomografía de cráneo (TC) mostró un proceso infiltrativo-expansivo frontal izquierdo,
hipodenso sin realce con contraste que afecta fundamentalmente la sustancia blanca y que
determina compresión de surcos y cuerno frontal homolateral (Fig. 1).
Fig.1: Lesión hipodensa frontal izq. que respeta la corteza.
La Resonancia nuclear magnética de cráneo (RNM) confirmó un proceso único infiltrativoexpansivo frontal izquierdo, que compromete la sustancia blanca subcortical, extendiéndose
al cuerpo calloso y pars triangularis; de baja intensidad en T1 y alta en T2 y FLAIR sin realce
con gadolinio (Fig. 2,3 y 4).
Fig. 2, 3 y 4: Secuencia T1, T2 y FLAIR, proceso expansivo infiltrante frontal izquierdo
que compromete sustancia blanca subcortical, cuerpo calloso y pars triangularis.
Véase el efecto de masa que produce.
La radiografía simple de tórax no evidenció alteraciones.
De los estudios de laboratorio se destaca, hemograma normal con VES elevada.
VIH positivo (Elisa y Western Blott), linfocitos T CD4+: 24/ mm3, carga viral: 213.000 copias,
VDRL y FTA-ABS negativos en sangre.
La citoquímica del LCR fue normal, el bacteriológico no desarrollo gérmenes y el estudio
con tinta china fue negativo.
PCR en LCR para flia. Herpes (HVS 1 y 2, VZ, CMV, EB, HHV-6) BK y virus JC fueron
negativos.
Durante la internación agrava el déficit focal en forma progresiva y rápidamente entra en
coma, momento en el cuál se objetiva una midriasis izquierda arreactiva.
La tomografía mostró mayor efecto de masa (Fig.5).
Fig.5: Aparece un aumento de la lesión con mayor efecto de masa
sin realce con contraste.
Es intervenido de emergencia realizando una lobectomía frontal subtotal con el objetivo de
aliviar la hipertensión endocraneana (HEC) maligna (Fig. 6,7, 8 y 9).
Fig.6: Se planifica un colgajo amplio
fronto-temporo-parietal izquierdo.
Fig.8: Luego de abrir duramadre el cerebro
protruye discretamente.
Fig.7: Se ve la duramadre y
el Penfield ubicando la sutura coronal.
Fig.9: Vista final post- lobectomía frontal
subtotal.
La biopsia extemporánea informó la presencia de macrófagos espumosos y tejido
compatible con encefalitis viral.
Tomografía post-operatoria evidencia franca disminución del efecto de masa (Fig.10).
Fig.10: El efecto de masa ha disminuído respecto a la
tomografía preoperatoria.
El cultivo para bacterias, hongos y el análisis de PCR para flia. Herpes continuaron
negativos.
El estudio anatomo-patológico informó parénquima nervioso con abundantes macrófagos
granuloadiposo microvacuolados y oligodendrocitos grandes rodeados de macrófagos de
citoplasma espumoso y glia en bastoncito compatible con LMP (Fig. 11).
Fig.11:Presencia de infiltrados monocitarios perivasculares, astrocitosis
y macrófagos cargados de lípidos compatibles con LMP.
El análisis ultraestructural evidenció la presencia en el núcleo de algunos oligodendrocitos
con gran cantidad de partículas víricas compatibles con virus Papova (Fig.12).
Fig.12: Microscopía electrónica muestra núcleo de célula neuroglial
con numerosas partículas virus-símil (mag. inicial 16.000X)
La PCR cualitativa de virus JC (protocolo Janos-Luka) confirmó la LMP
amplificación del genoma correspondiente al virus JC.
al observar
El paciente presentó franca mejoría del estado de conciencia persistiendo con la afasia y el
déficit hemicuerpo derecho. Al mes se inició tratamiento antirretroviral de gran actividad
(TARGA).
Falleció a los dos meses de insuficiencia respiratoria por Neumocistosis.
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
La primera descripción del proceso se publica en el año 1958, Astrom, Mancall y
Richardson describen la enfermedad en dos pacientes, uno con leucemia linfocítica crónica
y otro con enfermedad de Hogdkin (1, 3, 10, 12). Cavanagh y Richardson en 1959 y 1961
respectivamente plantean una hipótesis viral para la LMP al observar cuerpos de inclusión
intranucleares en los oligodendrocitos (10, 11, 12). En 1971 Padgett y cols. identifican el
virus (pequeño ADN virus) como perteneciente al género polioma, familia papovaviridae y se
le asigna la sigla JC que son las iniciales del paciente en que hizo la descripción (10,12).
En el año 1983 y posteriores, en relación con la pandemia del SIDA, se publican múltiples
casos que permiten una adecuada descripción de la clínica, imagenología, técnicas
diagnósticas y anatomía patológica de la enfermedad. Se comprende que afecta a
individuos inmunocomprometidos, principalmente infectados por el VIH, pero también se
reportan casos en pacientes con enfermedades linfo y mieloproliferativas, luego de
tratamiento crónico con fármacos inmunosupresores, post- tratamiento con interferón y
anticuerpos monoclonales en paciente con Esclerosis Múltiple y enfermedad de Crohn, pero
también hay en casos no asociados a patología sistémica (4,10,12,14,15,16,17,18,21).
La infección se produce en la infancia y suele ser asintomática (prácticamente el 90 % de
los adultos son portadores) virus permanece latente en riñones y otros órganos (ganglios
linfáticos, bazo, etc.), en condiciones de inmunodepresión severa el virus se replica, se
produce una viremia y alcanza el encéfalo (9, 12, 15). Su célula diana suele ser el
oligodendrocito aunque también puede atacar a los astrocitos, destruyéndolos
progresivamente. Esto lleva a la progresiva mielinolisis encefálica. Es excepcional que la
médula se vea comprometida (9,10).
Las lesiones comienzan en la frontera de la sustancia gris y blanca y confluyen hasta
conformar grandes placas de desmielinización especialmente en el lóbulo frontal y occipital.
El estudio con microscopía óptica muestra inclusiones nucleares y el microscopio electrónico
muestra los viriones en el núcleo de los oligodendrocitos.
Habitualmente no existe edema cerebral y efecto de masa.
El inicio clínico es indolente, puede afectar diferentes áreas del encéfalo por lo que es
posible observar alteraciones focales de diferente orden que avanzan lentamente y se
solapan (hemiparesia, hemianopsia, ataxia de miembros, etc.), no existe fiebre en la
evolución y tampoco es dable observar elementos de hipertensión endocraneana (HEC). La
evolución espontánea de la enfermedad es hacia la muerte en pocos meses. Existen casos
aislados en que se detiene el proceso o revierte sin terapéutica alguna.
El diagnóstico descansa en la clínica descripta en un paciente portador de una
inmunodepresión celular severa mas una imagenología (TC y RNM), que muestra la
desmielinización extensa en diferentes sectores con relativo respeto de la sustancia gris
cortical y ganglio basal, con un estudio de LCR que en su citoquímico no muestra grandes
alteraciones, pero cuya PCR suele ser positiva (sensibilidad del 70%, especificidad del 95
%).
Los hallazgos imagenológicos típicos muestran lesiones bilaterales, asimétricas, confinadas
a la sustancia blanca, sin efecto de masa ni realce con el contraste. Hipodensas en
tomografías, mientras que en RNM son de alta señal en T2 y FLAIR y baja intensidad en T1
(1, 4, 5, 6, 7, 19).
La difusión es actualmente un elemento más que aporta para el diagnóstico de LMP y sus
diferenciales al mostrar un aumento del coeficiente de difusión aparente (ADC) de las
moléculas de agua (1, 22).
La presencia de lesiones irregulares, parcheadas, con realce periférico y con efecto de masa
se han observado en hasta un 10% de casos LMP asociado al VIH y generalmente en el
contexto de un síndrome de reconstitución inmune (SRI); respuesta inflamatoria intensa que
aparece generalmente en las primeras 8 semanas luego del TARGA caracterizado por
empeoramiento clínico acompañado de un aumento de CD4+ (2-4 veces) y disminución de
la carga viral (1, 4, 12, 13, 19, 20).
Sin embargo, la forma expansiva de la LMP a presentación unifocal, con efecto de masa
severo y sin haber mediado TAR; es una entidad muy poco frecuente descrita en casos
seleccionados, que determina un verdadero dilema en el diagnóstico diferencial con otros
procesos vinculados al VIH (23).
El diagnóstico diferencial más importante a realizar en éstos casos es con el Linfoma
Primario del SNC y la Encefalitis por varicela zoster (VZ).
En general el estudio de PCR para estos virus en LCR nos determina el diagnóstico.
Si ello no ocurre y el diagnóstico se hace imperioso se puede apelar a la biopsia cerebral
(24, 25).
La existencia del SRI ha puesto de relevancia estas formas expansivas.
En la actualidad no tiene un tratamiento específico ni curativo (1,3,12,24).
El tratamiento quirúrgico es excepcional y tiene como objetivo aliviar la HEC maligna como
se reporta en este caso.
El pronóstico es ominoso con un promedio de sobrevida al año del 50% bajo TARGA (6, 10,
12, 15, 23, 24).
COMENTARIOS
Actualmente son bien conocidas las formas inflamatorias de LMP de pacientes sometidos
TARGA en el contexto de un SRI (1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 20).
Las formas de LMP a marcha expansiva en donde se detecta efecto de masa y realce tanto
en la TC como en la RNM sin mediar tratamiento AR, son formas excepcionales de
significado incierto (3, 5, 6, 7, 8, 19). Descriptas en la era pre-TARGA su presencia sugerían,
según algunos autores, una evolución favorable cuando aparecía efecto de masa y realce
con contraste en la fase inmediata al TAR; consecuencia del edema secundario a la
respuesta inflamatoria intensa más que a una progresión expansiva de la LMP (1, 5, 6, 7, 8,
19).
El aspecto inflamatorio era explicado porque estos pacientes se encontraban en situación
relativamente favorable de su sistema inmunitario, reflejado ello en el número de CD4+ que
tenían en sangre que no llegaba a niveles extremadamente bajos.
El paciente que presentamos contrasta esta opinión dado que en el momento del examen
contaba con 24 cel / mm3 con una carga viral elevada, sometido a un deterioro de su estado
general bastante acentuado sin haber mediado TAR.
Bibliografía
1)
Oguz B, Oguz K, Akpinar E, Cila A, Guven G. A case of progressive multifocal
leukoencephalopathy (PML): diffusion-weighted MR imaging findings Neuroanatomy 2003
(2): 9-12.
2)
Vidal J, Penalva de Oliveira A, Fink M, Pannuti C, Trujillo J. AIDS-Related
progressive multifocal leukoencephalopaty: a retrospective study in a referral center in São
Paulo, Brazil. Rev. Inst. Med. trop. S. Paulo 2008, 50(4):209-212.
3)
Astrom
KE,
Mancall
EL,
Richardson
EP.
Progressive
multifocal
leukoencephalopathy: a hitherto unrecognized complication of chronic lymphatic leukemia
and Hodgkin’s disease. Brain 1958 (81): 93-111.
4)
Boster A, Hreha S, Berger J, Bao F et al. Progressive multifocal
leukoencephalopathy and relapsing-remitting multiple sclerosis. A comparative study. Arch
Neurol. 2009 66(5):593-599.
5)
Thurnher MM, Donovan Post MJ, Rieger A, Kleible-Popov C, Loewe C, Schindker E.
Initial and follow-up MR imaging findings in AIDSrelated progressive multifocal
leukoencephalopathy treated with highly active antiretroviral therapy. AJNR Am. J.
Neuroradiol. 2001 (22) : 977-984.
6)
Berger JR, Levy RM, Flomenhoft D, Dobbs M. Predictive factors for prolonged
survival in acquired immunodeficiency syndrome-associated progressive multifocal
leukoencephalopathy. Ann. Neurol. 1998 (44): 341-349.
7)
Kotecha N, George MJ, Smith TW, Corvi F, Litofsky NS. Enhancing progressive
multifocal leukoencephalopathy: an indicator of improved immune status. Am. J. Med. 1998
(105): 541-543.
8)
Post MJ, Yiannoutsos C, Simpson D, Booss J, Clifford DB, Cohen B, McArthur JC,
Hall CD. Progressive multifocal leukoencephalopathy in AIDS: are there any MR findings
useful to patient management and predictive of patient survival? AIDS Clinical Trials Group,
243 Team. AJNR Am. J. Neuroradiol. 1999 (20):1896-1906.
9)
Eng P, Turnbull B, Cook S, Davidson J et al. Characteristics and antecedents of
progressive multifocal leukoencephalopathy in an insured population. Neurology 2006 (67) :
884–886.
10)
Weber T. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy . Neurol Clin 26 (2008) 833–
854.
11) Cavanagh JB, GreenbaumD,Marshall AHE, et al. Cerebral demyelination associated
with disorders of the reticuloendothelial system. Lancet 1959; 274 (7102):524–9.
12)
Casale A, Podoroska S. Leucoencefalopatía multifocal progresiva. En:
Neuroinfecciones en el adulto y el niño. Salamano et al. 2008; (7): 57-67. Ed.
Latioamericana.
13) Post MJ, Yiannoutsos C, Simpson D, Booss J et al. Progressive Multifocal
Leukoencephalopathy in AIDS : Are there any MR findings useful to patients management
and predictive of patient survival? American Journal of Neuroradiology, 1999; 20: 1896-1906.
14) Weber F, Goldmann C, Kramer M, Kaup F et al. Cellular and humoral immune
response in progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol 2001, 49: 636-642.
15)
Kenneth LT. The uninvited guest. Neurology 2003; 61:734-735.
16) Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R et al (2005) Progressive multifocal
leukoencephalopathy after natalizumab therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 353:362–
368.
17) Bonavita S, Conforti R, Russo A, Sacco R, et al. Infratentorial progressive multifocal
leukoencephalopathy in a patient treated with fludarabine and rituximab. Neurol Sci (2008)
29:37–39.
18) Holman RC, Janssen RS, Buehler JW, Zelasky MT, Hooper WC. Epidemiology of
progressive multifocal leukoencephalopathy in the United States: analysis of national
mortality and AIDS surveillance data. Neurology 1991;41:1733-1736.
19)
Woo H, Rezai A, Knopp E, Weiner H, Miller D, Kelly P. Contrast-enhancing
progressive multifocal leukoencephalopathy: Radiological and pathological correlations: case
report. Neurosurgery 1996; 39:1031-1035.
20) D’Amico R, Sarkar S, Yussuf J, Azar E, Perlman D. Immune reconstitution after
potent antiretroviral therapy in AIDS patients with progressive multifocal
leukoencephalopathy. Scandinavian Journal of Infectious Diseases 2007, 347-350.
21)
Stüve O, Bennett J. Pharmacological Properties, Toxicology and Scientific Rationale
for the use of Natalizumab (Tysabri_) in Inflammatory Diseases. CNS Drug Reviews 2007,
(13),1: 79-95.
22) Paul R, Laidlaw D, Tate D, Lee S, Hoth K, Gunstad J et al. Neuropsycological and
neuroimaging outcome HIV associated progressive multifocal leukoencephalopathy in the
era antiretroviral therapy. Journal of Integrative Neuroscience 2007, (6): 1; 191–203.
23) Martínez L, Cuesta J, Santos C, Tejero C. Presentación focal única de la
leucoencefalopatía multifocal progresiva como inicio de infección por VIH. Neurología 2008;
23(8):532-535.
24) Gnocchi M, Salamano R, Mañana G, Lasalvia E, Riera R, Hernández O.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva: a propósito de un caso clínico-patológico en un
paciente infectado por VIH. Rev. Med. Uruguay 2003; 19:78-82.
25) Maciel R, Baltazar J, García S, González A, Hernández M et al. Biopsia guiada por
referencias anatómicas en un paciente con Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP).
Revista de especialidades médico-quirúrgicas 2005, (10):1,74-78.