inhibidores de la síntesis de la pared celular bacteriana
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INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR BACTERIANA Carlos A. Rodríguez J. MD, MSc Departamento de Farmacología y Toxicología Facultad de Medicina Universidad de Antioquia Betalactámicos: contenido • • • • • Mecanismo de acción Familias Origen Mecanismos de resistencia Fármacos específicos ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ Prototipos Espectro Usos clínicos Características farmacológicas Presentaciones y dosis Anillo Betalactámico Estructura de la pared celular Todar K. www.textbookofbacteriology.net Rodríguez CA, Vesga O. Biomédica 2005; 25(4):579 Mecanismo de acción • El anillo betalactámico es un análogo estructural del dipéptido D-Ala-D-Ala. • Los betalactámicos inhiben la transpeptidación (formación de puentes peptídicos entre cadenas de peptidoglicano) mediante la acilación de las proteínas de unión a penicilina (PBP), enzimas con actividad transpeptidasa. Betalactámicos: origen • • • • Penicillium notatum Cephalosporium acremonium Streptomyces cattleya Chromobacterium violaceum PK/PD • • • • • Antibióticos bactericidas. En general vidas medias cortas La mayoría de excreción renal Comportamiento tiempo-dependiente. Índice PK/PD: T > MIC. GRUPO % T > MIC Carbapenems 40 Penicilinas 50 Cefalosporinas 60 Mecanismos de resistencia • Producción de betalactamasas ▫ ▫ ▫ ▫ Penicilinasas (e.g. Staphylococcus aureus) ESBL (e.g. Enterobacteriaceae) AmpC (e.g. Enterobacter spp) Metalo-BL (e.g. Pseudomonas aeruginosa) • Adquisición de PBP de baja afinidad (e.g. MRSA) • Cambios en las PBP (e.g. neumococo) PENICILINAS GRUPO Naturales Antiestafilocóccicas Aminopenicilinas Anti-Pseudomonas Prototipos Penicilina G Penicilina V Meticilina Oxacilina Ampicilina Amoxicilina Piperacilina Penicilina G (benzilpenicilina) • Formas: ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ Cristalina (4-6 h) IV Procaínica (12 h) IM Clemizol (12 h) IM Benzatínica (3-4 semanas) IM Penicilina V: oral Penicilina G y V: espectro • • • • • • • Estreptococos (S. pyogenes, S. viridans) Meningococo Enterococos Neumococos sensibles Treponema pallidum Clostridios Anaerobios Gram negativos BL- Presentaciones y dosis • Penicilina G sódica: 1 y 5 millones UI 1 a 24 millones U/día dividido q 4-6 horas IV. 100 a 250 mil U/kg/día dividido q 4 h. • Penicilina G procaínica: 400,000 UI 400 mil a 1.2 millones U/día dividido q 12h IM. Niños < 27 kg: 300 mil U/día dividido q 12h Presentaciones y dosis • Penicilina G benzatínica: 600,000 y 1´200,000 1.2 a 2.4 millones U, dosis única IM. Niños <27 kg: 300 mil a 1.2 millones dosis única Neonatos: 50,000 U/kg dosis única • Penicilina V: tabletas 250 y 500 mg 125 a 500 mg cada 6 horas VO. Niños >12 años: 125 mg q 6 h. Penicilinas antiestafilocóccicas • Formas: ▫ Parenteral: meticilina, oxacilina ▫ Oral: dicloxacilina (F disminuida por los alimentos). • Resistentes a la BL de S. aureus. • Espectro: ▫ S. aureus meticilino-sensible. ▫ S. pyogenes (inferior a penicilina G). Presentación y dosis • Oxacilina: ampollas de 0.5 y 1 g 500 a 2000 mg q 4-6 IV Niños <40 kg: 50-100 mg/kg/día dividido q 4-6h • Dicloxacilina: cápsulas de 250 y 500 mg 250-500 mg q 6 horas VO (estómago vacío) Niños <40 kg: 12.5 a 25 mg/kg/día dividido q 6h Aminopenicilinas • Prototipos ▫ Ampicilina ▫ Amoxicilina (mejor absorción) • Sensibles a BL • Espectro (Amp=Amox) ▫ ▫ ▫ ▫ Estreptococos y Enterococos sensibles Haemophilus y Moraxella BLListeria monocytogenes Escherichia coli, Salmonella, Shigella BL- • No activas contra: ▫ Pseudomonas, Klebsiella, Serratia, Proteus Presentaciones y dosis adultos • Ampicilina: Cáp. 250 y 500 mg, amp. 500 y 1000 mg. 250-500 mg q6h VO 12 g/día q 4h o infusión continua (endocarditis) Niños <40 kg: 25-50 mg/kg dividido q 6-8 h • Amoxicilina: Cáp. 250, 500 y 1000 mg. 500 mg q 8 h VO. Niños <40 kg: 25-90 mg/kg/día dividido q 8h Penicilinas Anti-Pseudomonas • Protipo: Piperacilina • Sensible a BL • Espectro: similar a ampicilina MÁS: ▫ Pseudomonas aeruginosa ▫ Klebsiella pneumoniae ▫ Proteus • Sólo IV • Combinada siempre con Tazobactam Inhibidores de BL • Ampicilina + sulbactam • Amoxicilina + clavulanato • Piperacilina + tazobactam Presentaciones y dosis adultos • Ampicilina-Sulbactam: Ampollas 1.5 y 3 g, tabletas 375 y 750 mg. 1.5 a 3.0 g q 6 h IV Niños <40 kg: 300 mg/kg/día dividido q 6h 375 a 750 mg q 12h VO • Amoxicilina-Clavulanato: Tabletas 250, 500, 600 y 875 mg 500 mg q 12h, 500 mg q 8h, 875 mg q 12h Niños <40 kg: 45-90 mg/kg/día dividido q 12 h Penicilinas: efectos adversos • Reacciones alérgicas (< 1%) ▫ ▫ ▫ ▫ • • • • Brotes cutáneos Reacción tipo enfermedad del suero Nefritis intersticial, vasculitis, neutropenia Shock anafiláctico (0.05%) Altas dosis de penicilina en IR: convulsiones Oxacilina: hepatitis Ampicilina: colitis pseudomembranosa Ampicilina y amoxicilina: brotes no alérgicos CEFALOSPORINAS GENERACIÓN Prototipos Primera Cefalexina Cefazolina Segunda Cefuroxime Cefoxitina Tercera Ceftriaxona Ceftazidime Cuarta Cefepime 1era generación • Prototipos: cefalexina (PO), cefazolina (IM, IV) • Espectro ▫ ▫ ▫ ▫ Estreptococos S. aureus BL+ (pero no MRSA) Peptococcus, Peptostreptococcus E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis • No atraviesan la barrera hematoencefálica Presentaciones y dosis • Cefalexina: Cáp. 250 y 500 mg 250 a 1000 mg q 6 h VO. 25-100 mg/kg/día dividido q 6h • Cefazolina: Ampollas de 1 g 1 a 2 g q 6 h IV. 25-50 mg/kg/día dividido q 6-8 h Profilaxis quirúrgica: dosis única de 1 g. 2da generación Cefuroxime (PO, IV) • Espectro igual a la 1era generación MÁS: ▫ ▫ ▫ ▫ Neumococo Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Klebsiella resistente a cefazolina Cefoxitina (sólo IV) -Cubre Bacteroides fragilis -Menos activa contra Haemophilus 3era generación Ceftriaxona (IM, IV) • Espectro ▫ ▫ ▫ ▫ Neumococo (incluyendo resistentes a penicilina) Neisseria meningitidis y Gonococo Haemophilus y Moraxella BL+ Enterobacteriaceae ESBL- • Carecen de actividad contra: ▫ Listeria, Enterococo, Pseudomonas, Bacteroides • Atraviesan la BHE 3era generación Ceftazidime, cefoperazona (IV) • Cubren Pseudomonas aeruginosa • Menos activas contra Gram positivos Ceftizoxime (IM, IV) • Cubre Bacteroides fragilis Presentaciones y dosis • Ceftriaxona Ampollas 250, 500 y 1000 mg. 1 g q 12 h IM/IV 2 g q 12 h (meningitis) IV Meningitis en niños: 100 mg/kg IV q 12h Gonorrea no complicada: 250 mg IM dosis única 4ta generación Cefepime • Más resistente a AmpC • Cubre Pseudomonas • Cubre neumococo resistente a penicilina • Atraviesa BHE • Indicaciones similares a ceftazidime Cefalosporinas: efectos adversos Alergia • Reacciones similares a las penicilinas • Reactividad cruzada con penicilinas: 5-10% • Nunca en pacientes que presentaron shock anafiláctico por penicilinas. Otros • Flebitis • Hipoprotrombinemia (cefoperazona) • Reacción tipo disulfiram (cefotetan, cefoperazona) CARBAPENEMS • Betalactámicos de más amplio espectro (Gram positivos, Gram negativos y anaerobios). • Resistentes a la mayoría de las betalactamasas (no metalo-enzimas). • Carecen de acción contra: ▫ ▫ ▫ ▫ MRSA Enterococcus faecium Clostridium difficile Stenotrophomonas maltophilia y Burkholderia CARBAPENEMS Imipenem (IV) 500-1000 mg q 6 h (60 mg/kg/día) • Más activo contra Gram positivos • Debe combinarse con cilastatina (inhibidor de la dihidropeptidasa renal). Meropenem (IV) 1000 mg q 8h (60 mg/kg/día) • Más activo contra Gram negativos Ertapenem (IM, IV) 1000 mg q 24h • Carece de acción contra Pseudomonas • Vida media larga (1 dosis diaria) Carbapenems: efectos adversos • • • • Náuseas, vómito, diarrea Brote cutáneo Reacción en el sitio de la infusión Convulsiones (a altas concentraciones, especialmente imipenem) • Hipersensibilidad cruzada con penicilinas MONOBACTÁMICOS Aztreonam (IV) • Resistente a muchas betalactamasas. • Activo sólo contra bacilos Gram negativos (incluyendo Pseudomonas). • Carece de actividad contra Gram positivos y anaerobios. • Puede ser usado con seguridad en pacientes alérgicos a la penicilina. Dosis adultos: 500 a 1000 mg q 6-8h IV 30-50 mg/kg q 6 h GLICOPÉPTIDOS En uso clínico: • Vancomicina • Teicoplanina Nuevos derivados (fase III): • Telavancina • Oritavancina • Dalbavancina Mecanismo de acción • Los glicopéptidos interactúan con los residuos D-Ala-DAla de la cadena peptídica, interfiriendo con la transglicosilación. Mecanismos de resistencia De alto grado: • Cambio D-Ala-D-Ala por D-Ala-D-Lac (fenotipos VanA y VanB) • Cambio D-Ala-D-Ala por D-Ala-D-Ser (fenotipo VanC) De grado intermedio: • Engrosamiento de la pared celular (fenotipo VISA) Espectro • Cocos Gram positivos: ▫ S. aureus (incluyendo MRSA) ▫ Enterococcus spp ▫ S. pneumoniae (incluyendo PRSP) • Bacilos Gram positivos: ▫ Bacillus spp ▫ Clostridium difficile Farmacocinética •Absorción oral: insignificante. •Unión a proteínas plasmáticas: 30-55% •Distribución: amplia a tejidos y fluidos. SNC sólo en meninges inflamadas (20-30% concentración plasmática). Penetración baja al líquido epitelial pulmonar. •Excreción: orina (80-90%), oral (heces) Vancomicina: efectos adversos • Incidencia global: 10% • Más común: flebitis. • Síndrome del hombre rojo (red man, red neck), por liberación de histamina durante la infusión (debe ser mínimo de 1 hora). • Oto y nefrotoxicidad (dosis dependiente). Presentación y dosis • Vancomicina: Ampollas de 500 y 1000 mg. 1 g q 12 h IV (máximo 4 g/día) Niños: 10 mg/kg q 12 h (neonatos), q 8h (-1 año), q 12 (>1 año) Fuentes • Katzung B. Basic and clinical pharmacology. 10th edition 2007, 11th edition 2009. McGrawHill • Brunton L et al (Ed). Goodman & Gilman´s the pharmacological basis of therapeutics. 11th edition 2006. McGraw-Hill • Revista Biomédica (Instituto Nacional de Salud, Colombia). • www.textbookofbacteriology.net
