la inmunidad innata y los receptores tipo toll (tlr`s)

Sistema de Revisiones en Investigación
Veterinaria de San Marcos
LA INMUNIDAD INNATA Y LOS
RECEPTORES TIPO TOLL
(TLR'S)
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA - 2010
Autor:
Karol Guzmán Masias
Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Facultad de Medicina Veterinaria
TABLA DE CONTENIDO
1.
PRESENTACIÓN .................................................................................................... 2
2.
INTRODUCCIÓN ..................................................................................................... 2
3.
RECEPTORES TIPO TOLL (TLR´S) ................................................................... 3
3.1. Estructura.................................................................................................................. 3
3.2. Cascada de Señalización ....................................................................................... 4
3.2.1.
Vía MyD88 Dependiente ................................................................................. 4
3.2.2.
Vía MyD88 Independiente .............................................................................. 4
3.3. Ligandos .................................................................................................................... 5
4.
CONCLUSIONES .................................................................................................... 8
5.
LITERATURA CITADA ........................................................................................... 8
LA INMUNIDAD INNATA Y LOS RECEPTORES TIPO TOLL
(TLR’S)
Karol Guzmán Masias ([email protected])
1. PRESENTACIÓN
El presente trabajo tiene como
objetivo mostrar la importancia de la
inmunidad innata a través de los diferentes
receptores que desencadenan una respuesta
inmune más específica, como lo son los
Receptores tipo Toll o TLR’s; para ello la
estructura de la revisión va desde una breve
revisión general hasta los diferentes ligandos
descubiertos hasta la fecha, con el fin de
mostrar cómo estos receptores son capaces
de interactuar con diferentes patógenos para
poder estimular una respuesta inmune más
específica.
2. INTRODUCCIÓN
El sistema inmune en mamíferos
consiste en una respuesta innata y una
adaptativa. La inmunidad adaptativa es
mediada por la respuesta específica de las
células B y T al antígeno y es observado solo
en vertebrados, en cambio la inmunidad
innata es conservada entre vertebrados e
invertebrados (Takaeda y Akira, 2001).
La inmunidad innata constituye la
primera línea de defensa, cuyos elementos
están codificados por el ADN y determinan
la localización y la magnitud del desafío,
facilitando la adaptación de la respuesta
inmune, esta respuesta es mediada por los
genes que se mantienen en la línea germinal
y codifican
proteínas que reconocen
patrones estructurales conservados en
microorganismos. Defensinas y otros
péptidos antimicrobianos, complemento,
opsoninas, así como receptores de
transducción de señal y de endocitosis y las
proteínas solubles que se unen y aglutinan a
los microorganismos son los componentes
del sistema inmunitario innato. (Janeway y
Medzhitov 1998; Zhang y Ghosh 2001;
Hallman et al., 2001).
Así, se presentan receptores
de reconocimiento de patrón (PRR’s), entre
estos encontramos a los Receptores Tipo
Toll (Toll-like receptors, TLR’s) que son un
tipo de proteínas que se encuentran en las
células del sistema inmune y que cumplen la
función de receptores tipo 1, reconocen los
PAMP’s (Patrones Moleculares Asociados a
Patógenos), los cuales son secuencias cortas
conservadas de aminoácidos, que son únicos
de microorganismos y son esenciales para su
metabolismo y su supervivencia (Akira y
Hemmi, 2003).
Existen diferentes tipos de TLR’s, de
los cuales se han logrado identificar en la
actualidad hasta 15 tipos de TLR’s (Nerren
et al., 2009), cada uno con diferentes
funciones y comprometidos en conjunto con
la inmunidad innata del individuo a fin de
reconocer los diversos patógenos que
pudieran afectarlo (Ma et al., 2004).
3. RECEPTORES TIPO TOLL (TLR´S)
Los receptores tipo Toll (TLR’s) son
receptores transmembrana tipo 1 que
presentan homología con la proteína Toll de
Drosophila melanogaster y el receptor de la
IL-1 (IL-1r) (Mesa-Villanueva y Patiño,
2006). Esta similitud se da en el dominio
intracelular de la proteína Toll, la cual
muestra una notable similitud con los
dominios intracelulares del receptor de la
interlucina-1 (IL-1) de los mamíferos (Gay y
Keith, 1991), así como con su participación
en la respuesta inmune de la mosca adulta
(Lemaitre et al., 1996).
Los TLR’s son expresados en
diferentes tipos celulares, principalmente
células del sistema inmune tales como
células dendríticas, macrófagos, neutrófilos
y linfocitos, además de células endoteliales y
epiteliales, entre otras (Akira, 2006).
El primer miembro de la familia de
TLR identificado fue la proteína Toll, que se
caracterizó por primera vez en la mosca del
vinagre Drosophila melanogaster (Anderson
et al., 1985). Posteriormente diferentes
homólogos humanos de la proteína Toll
fueron identificados y mostraron que
inducen a la activación de NF- , revelando
que los TLR’s y el receptor de IL-1
desencadenan similar vía de transducción de
señales (Medzhitov et al., 1997).
Los TLR’s no parecen tener
una función de desarrollo, pero han
demostrado que juegan un papel central en el
sistema inmune de los mamíferos. Están
involucrados
en
las
enfermedades
infecciosas a través del reconocimiento de
diversos productos microbianos y mediante
la activación de cascadas de señalización. La
activación inadecuada puede dar lugar a
fallos sépticos multiorgánicos, incluyendo el
daño pulmonar, insuficiencia cardiaca y
daño cerebral (Knuefermann et al., 2002;
Hagberg et al., 2002).
Además, los TLR’s son
capaces de reaccionar con antígenos del
medio ambiente e incluso antígenos propios
y por lo tanto pueden contribuir a la
generación de varias enfermedades no
infecciosas, como alergias o enfermedades
autoinmunes. Los TLR´s también son
considerados receptores de "vigilancia", lo
que indica que son capaces de vigilar los
tejidos para los estados de la enfermedad
(Johnson et al., 2003).
3.1. Estructura
Todos los TLR’s comparten la
misma estructura: un gran dominio
extracelular (550 a 980 aminoácidos) que
consiste en repeticiones ricas en leucina, un
dominio transmembrana y una porción
citoplasmática similar al receptor de IL-1
llamado TIR (como Toll/IL-1R-) de unos
200 aminoácidos de longitud (Medzhitov,
2001). El dominio extracelular tiene la
capacidad de unión al ligando mediante las
LRR’s, siendo las responsables del
reconocimiento de los diferentes PAMP’s, y
el dominio TIR media la señal intracelular
(Akira et al., 2006).
3.2. Cascada de Señalización
La activación de la cascada de
señalización de los TLR’s se origina en el
dominio TIR, el cual posee cuatro
adaptadores, (MyD88, TIRAP/MAL, TRIF,
y TRAM). Estos adaptadores están asociados
con las interacciones del dominio TIR,
siendo diferentes los adaptadores que se
activan según el tipo de TLR, existiendo
diferentes
combinaciones
de
estos
adaptadores (Uematsu y Akira, 2006). El
funcionamiento de estas rutas puede ser
dependiente o independiente de la proteína
adaptadora MyD88 (factor de diferenciación
mieloide 88) (Li y Qin, 2005).
ruta, la activación de TAK1 induce la
fosforilación de las MAPK´s cinasas (ERK,
JNK y p38) promoviendo la translocación
nuclear del factor AP1; en la segunda ruta,
TAK 1 fosforila el complejo de cinasas de
I (IKK’s) que a su vez fosforilan a I
marcándolo para su ubiquitinación y
subsecuente destrucción por el proteasoma.
El dímero NF- B (p50, p65) se transloca al
núcleo cuando la secuencia de localización
nuclear queda expuesta, ya en el núcleo, el
factor transcripcional se une a sus elementos
de respuesta en los promotores de sus genes
blanco (Foster y Medzhitov, 2009).
3.2.2.
3.2.1. Vía MyD88 Dependiente
Cuando la activación de la vía es
dependiente de MyD88, esta proteína se
recluta y asocia con los TLR´s a través de
los dominios TIR de ambas moléculas, este
evento permite que MyD88 se una a IRAK-4
(cinasa 4 asociada al receptor de IL-1) a
través de su dominio intermedio (DI) y a
IRAK-1 mediante su dominio de muerte
(DD); la proximidad entre ambas cinasas
provoca que IRAK-4 fosforile a IRAK-1.
IRAK-1 fosforilado se une a la proteína
TRAF-6 (Factor asociado al receptor de
TNF), ambos se disocian del complejo del
receptor e interactúan con otro grupo
proteico formado por TAK1 (cinasa activada
de TGF- ) y TAB1 y 2 (proteínas de unión a
TAK1).
Una vez formado este complejo
proteico surgen dos vías independientes de
señalización: una que lleva a la activación de
las MAP cinasas y otra que conduce a la
activación del sistema NF- . En la primera
Vía MyD88 Independiente
La vía MyD88independiente sólo es
empleada por TLR3 y TLR4; ambos
receptores señalizan a través de la proteína
TRIF (adaptador que contiene el dominio
TIR e induce IFN- ) y sólo TLR4 ocupa a la
proteína TRAM (molécula adaptadora
relacionada a TRIF) (Li y Qin, 2005).
La
señalización
de
la
vía
independiente a MyD88 abarca la siguiente
secuencia: La proteína acopladora TRIF
recluta al complejo proteico TRAF6- TAK1TAB2 que activa a las IKK’s permitiendo la
liberación de NF- . A través de otra ruta, la
molécula TRIF interactúa con el dímero
TBK1/IKK -i ocasionando la translocación
del factor nuclear IRF- 3 (Factor regulador
de IFN-3), provocando la síntesis de
interferón tipo I (IFN / ).
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3.3. Ligandos
Acorde a la localización los TLR’s
han sido divididos en dos categorías: a) los
que se localizan en la superficies de
membrana (TLR-1, -2, -4,-5, -6, -10, -11, -12
y -13)
y b) los que
encuentran
principalmente en las membranas de los
endosomas (TLR-3, -7, -8 y -9). El más
reciente descubrimiento de un miembro de la
familia TLR, es el TLR-15, el cual ha sido
asociado con el reconocimiento de los
componentes de Salmonella spp (Nerre et
al., 2009).
Se ha logrado caracterizar los
ligandos de muchos TLR (Fig. 2); TLR4
interviene en la inmunidad innata en
respuesta al LPS, a la proteína F del RSV
(Kurt-Jones et al., 2000), reconoce los
viriones del Coxsackievirus B4 (Triantafilou
y Triantafilou , 2004), y las proteínas de
desarrollo del Virus del Tumor Mamario
Murino y del virus de la leucemia Murina
(Rassa et al., 2002; Burzyn et al., 2004) así
como ligandos de plantas y levaduras, TLR2
se ha demostrado que median la respuesta
frente a levaduras y bacterias grampositivas
(Lien et al., 1999), TLR1 funciona como
proteína accesoria (Wyllie et al., 2000),
TLR3 reconoce ARN viral de doble cadena
(Alexopoulou et al., 2001, Doyle et al.,
2003), TLR5 se activa por la flagelina
bacteriana (Hayashi et al., 2001), funciones
de TLR6 para ayudar a TLR2 (Takeuchi et
al., 2001), y TLR9 responde a motivos
dinucleótido CpG no metilados (Hemmi et
al., 2000), TLR 11 responde a la profilina
del Toxoplasma gondii (Yarovinsky et al.,
2005). Hay una cierta falta de distinción
entre los ligandos del TLR4 y TLR2, y por
lo tanto parece muy posible que algunos de
los TLR pueden sustituirse unos por otros en
determinadas circunstancias.
Los TLR’s tienen la capacidad de
oligomerizar
en
sus
dominios
citoplasmáticos. Parece que sus colas
citoplasmáticas no son funcionalmente
equivalentes, pero algunos requieren el
montaje TLR en complejos heteroméricos,
mientras
que
otros
operan
como
homoméricos (Ozinsky et al., 2000). TLR4
actúa como un homodímero, y un estudio
reciente también ha implicado la formación
de un heterodímero TLR5/TLR4 en la
señalización de flagelina bacteriana (Mizel
et al., 2003). TLR2 pueden formar parejas
con TLR6 y TLR1, pero también funciona
solo (Ozinsky et al., 2000).
Figura 2. TLR’s y los diferentes ligandos con los que interactúan. Vista general del inicio de las respuestas
proinflamatorias y antivirales por los TLR’s, los cuales utilizan diferentes tipos de proteínas adaptadoras para dar inicio a
los factores de transcripción. (Modificado de Carpenter y O´Neill., 2007)
4. CONCLUSIONES
Los
TLR’s
son
proteínas
transmembrana altamente conservadas a
través de la evolución presente en animales
invertebrados hasta los vertebrados más
evolucionados como el hombre. Los TLR’s
desempeñan tres funciones básicas frente a
la respuesta inmune innata detectando la
presencia y logrando diferenciar acorde al
inmunógeno estimulador el tipo de patógeno,
generando de manera rápida una respuesta
frente al patógeno y estimulando el
desarrollo de una respuesta adaptativa
duradera y más eficaz. Debido a estas
funciones los TLR’s han generado gran
expectativa, por lo cual se viene estudiando
las alteraciones de su expresión relacionados
a la susceptibilidad y resistencia frente a
enfermedades, así como la producción de
fármacos que promuevan su estimulación en
el control de enfermedades.
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