Función Endotelial Vascular en Pacientes con Flujo Coronario

Artículo Original
Función Endotelial Vascular en Pacientes con Flujo Coronario Lento y
los Efectos del Nebivolol
Yilmaz Gunes1, Hasan Ali Gumrukcuoglu2, Serkan Akdag4, Hakki Simsek3, Musa Sahin2, Mustafa Tuncer3
Hisar Intercontinental Hospital, Cardiology Department1, Istanbul, Turkey; Yuzuncu Yil University, Faculty of Medicine, Cardiology Department2,
Van, Turkey; Medical Park Hospital, Cardiology Department3, Van, Turkey; Yuksek Ihtısas Research Hospital, Cardiology Department4, Van, Turkey
Resumen
Fundamento: La función endotelial braquial ha sido asociada al flujo lento coronario (FLC). El aumento del flujo sanguíneo
a la arteria braquial hace que el endotelio libere óxido nítrico (ON), con subsecuente vasodilatación. Además de su
actividad como betabloqueante, el nebivolol provoca vasodilatación, aumentando la liberación endotelial de ON.
Objetivo: Evaluar los efectos del nebivolol en la función endotelial vascular en pacientes con FLC.
Métodos: 46 pacientes con FLC y 23 individuos con arterias coronarias epicárdicas normales fueron examinados con
ecocardiografía transtorácica y ultrasonografía de la arteria braquial. Los pacientes fueron reevaluados dos meses
después del tratamiento con aspirina o aspirina y nebivolol.
Resultados: Los pacientes con FLC presentaron mayor índice de masa corporal (26,5 ± 3,3 vs. 23,8 ± 2,8, p < 0,001),
tiempo de relajación isovolumétrico (TRIV) de influjo mitral (114,9 ± 18,0 vs. 95,0 ± 22,0 mseg, p < 0,001), menor
fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) (63,5 ± 3,1% vs. 65,4 ± 2,2, p = 0,009), colesterol HDL (39,4 ± 8,5
vs. 45,8 ± 7,7 mg/dL, p = 0,003) y dilatación flujo-mediada de la arteria braquial (DFM) (6,1 ± 3,9% vs. 17,6 ± 4,5%,
p < 0,001). Hubo correlaciones significativas entre la DFM y la presencia de FLC (r = 0,800, p < 0,001) y el colesterol
HDL (r = 0,349, p = 0,003). De los pacientes con FLC, a pesar de que los valores medios de DFM en pre tratamiento
fueron semejantes (6,1 ± 4,3% vs. 6,0 ± ,6%, p = 0,917), en comparación con la DFM del grupo en post tratamiento
apenas con aspirina, la DFM presentó valores significativamente mayores que los pacientes tratados con aspirina y
nebivolol (6,0 ± 3,5% vs. 8,0 ± 2,9%, p = 0,047). Se constató que el tratamiento con nebivolol está asociado a un
significativo aumento en la DFM (6,0 ± 3,6 la 8,0 ± 2,9 %, p = 0,030), al tiempo que el tratamiento apenas con aspirina
no presentó la misma asociación.
Conclusiones: La función endotelial puede ser comprometida en las arterias coronarias y braquiales en pacientes
con FLC, y el nebivolol puede ser eficaz en la mejora de la función endotelial en pacientes con FLC. (Arq Bras
Cardiol 2011;97(4):275-280)
Palabras clave: Endotelio vascular/fisiología, flujo sanguíneo regional, bloqueadores de los canales de calcio.
Introducción
El flujo lento coronario (FLC) es un fenómeno caracterizado
por la opacificación tardía de las arterias coronarias, en ausencia
de enfermedad epicárdica oclusiva, en el cual muchos factores
etiológicos, tales como la disfunción microvascular y endotelial
y la enfermedad de pequeños vasos, vienen presentando
implicaciones1-5.
El endotelio es de fundamental importancia para la
manutención del tono v​ ascular. Participa en la regulación del flujo
sanguíneo en respuesta a cambios en el tejido y necesidades de
perfusión de los órganos. Cuando el flujo sanguíneo aumenta, el
vaso sufre dilatación. Ese fenómeno ha sido llamado de dilatación
flujo-mediada (DFM). La vasodilatación flujo-mediada viene
Correspondencia: Yilmaz Gunes •
Hisar Intercontinental Hospital, Cardiology Department – 9065-100 –
Istanbul, Turkey
E-mail: [email protected]
Artículo recibido el 05/12/10, revisado recibido el 04/03/11, aceptado el
04/03/11.
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siendo ampliamente examinada de forma no invasiva por medio
de mediciones por ultrasonido de la respuesta de vasodilatación
de la arteria braquial al aumento del flujo sanguíneo, reflejando
en tensión de corte en la pared vascular. Ese estímulo hace
que el endotelio libere óxido nítrico (ON), con subsecuente
vasodilatación, que puede ser visualizada y cuantificada
como un índice de la función vasomotora6. Se constató que la
función endotelial braquial también estaba asociada al FLC7,8.
El Nebivolol es la tercera generación de antagonistas betaadrenérgicos altamente cardioselectivos y también afecta la
vía L-arginina/ON, causando vasodilatación por aumento de la
liberación endotelial de ON9.
En este estudio, buscamos investigar los efectos del tratamiento
de nebivolol en la DFM de pacientes con FLC.
Métodos
En este estudio, 46 pacientes con FLC angiográficamente
comprobada, pero con arterias coronarias epicárdicas en general
Gunes et al
Nebivolol y DFM en flujo coronario lento
Artículo Original
normales, y 23 individuos sanos fueron seleccionados entre
pacientes sometidos a coronariografía diagnóstica por sospecha
de enfermedad arterial coronaria. Entre tanto, se descubrió que
poseían arterias coronarias epicárdicas normales sin FLC. El
flujo lento coronario fue definido de acuerdo con el método
de recuento de cuadros TIMI (TFC), y los individuos con un TFC
mayor que dos desvíos estándares (DE) de la variación normal
conocida para el vaso en especial fueron considerados con FLC10.
Los pacientes con historia de insuficiencia cardíaca congestiva,
enfermedad arterial coronaria, incluyendo espasmo, placa o
ectasia, valvulopatía, hipertiroidismo, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, pre excitación ventricular, alteraciones de
conducción atrioventricular y aquellos que recibían medicaciones
conocidas por alterar la conducción cardíaca fueron excluidos
del estudio. Los pacientes fueron sometidos a ecocardiografía
y a la ultrasonografía de la arteria braquial antes y dos meses
después del tratamiento apenas con aspirina o con aspirina y
nebivolol. El estudio fue aprobado por el comité de ética de la
Facultad de Medicina de la Universidad Yuzuncu Yil, de acuerdo
con la Declaración de Helsinki, habiendo firmado los pacientes
el consentimiento libre y aclarado.
El examen ecocardiográfico fue realizado en reposo, con
el paciente en posición decúbito lateral izquierdo, utilizando
un dispositivo ecocardiográfico comercialmente disponible
(Vivid 3, General Electric), con un transductor de 3 MHz, por
dos ecocardiografistas experimentados que no tuvieron acceso
a los datos clínicos. Utilizando la ecocardiografía modo M, las
medidas del eje largo fueron obtenidas a nivel de las valvas de
la válvula distal a mitral, de acuerdo con las recomendaciones
actuales11. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue
calculada por medio del método biplano de Simpson de los
planos apical dos cámaras y cuatro cámaras. El volumen de
muestra del Doppler pulsado fue dispuesto entre las puntas de
las valvas de la válvula mitral para obtener velocidades de llenado
máximas. El flujo diastólico precoz (E), la señal de contracción
atrial (A) y el tiempo de desaceleración E (TD) fueron medidos.
El tiempo de relajación isovolumétrico (TRIV) fue determinado
como el intervalo entre el fin de la salida aórtica y el inicio de
la señal de entrada mitral.
Los cambios en el diámetro de la arteria braquial derecha
en respuesta a la hiperemia reactiva fueron medidos por medio
de sistema de ultrasonido de alta resolución (Vivid 3, General
Electric), con un transductor matricial linear de 7 MHz, según lo
descripto anteriormente12. Después de que las imágenes basales
de la arteria braquial fueron obtenidas, un garrote neumático
fue colocado alrededor del antebrazo distal de la arteria blanco,
inflado a una presión de 250 mm Hg, y la presión fue mantenida
durante cinco minutos. Un flujo aumentado fue inducido
por la súbita deflación del manguito. Un segundo examen
fue realizado continuamente por 30 segundos antes y por 90
segundos después de la deflación del manguito. Quince minutos
después, un examen más en reposo fue registrado para confirmar
la recuperación vascular. El diámetro de la arteria braquial fue
medido a partir de la interfaz anterior y posterior entre la media
y la adventicia en el final de la diástole, incidente con la onda
R en un ECG continuamente registrado. Diámetros de cuatro
ciclos cardíacos fueron determinados a partir de imágenes, y
la media de las medidas fue obtenida. Los exámenes fueron
evaluados por un único observador sin acceso a los datos clínicos
de los pacientes. La DFM fue calculada como aumento de
porcentaje en el diámetro arterial durante la hiperemia reactiva
y fue utilizada como un índice de vasodilatación endoteliodependiente.
Estadística
Los datos fueron presentados como media ± desvío estándar
(DE). Usando un paquete SPSS 10.0 (SPSS Inc., Chicago,
Illinois, EUA), las diferencias en los valores medios entre los
grupos fueron evaluadas utilizando el test t de Student y con
test U de Mann-Whitney para las variables ​sin distribución
normal. Las variables c​ ategóricas fueron comparadas por el test
chi-cuadrado. Las alteraciones en los parámetros después del
tratamiento fueron comparadas utilizando el test t pareado.
El análisis de correlación de Pearson fue utilizado para la
evaluación de la relación entre variables. El valor p bicaudal
mayor que 0,05 fue considerado significativo.
Resultados
El flujo lento coronario fue observado en tres vasos en 11
pacientes (23,9%), en dos vasos en 21 pacientes (45,7%) y
en un vaso en 14 pacientes (30,4%). La arteria descendente
anterior izquierda (ADAI) fue afectada en 37 pacientes (80,4%);
la arteria circunfleja (Cx), en 25 pacientes (54,3%); y la arteria
coronaria derecha (ACD), en 28 pacientes (60,9%). Treinta y dos
pacientes (69,6%) presentaban síntomas de angina, y 14 (30,4%)
tuvieron test ergométrico en cinta positivo. Los pacientes con
FLC presentaron mayor índice de masa corporal, TRIV y menor
colesterol HDL y DFM. A pesar de eso, estaban dentro de los
límites normales, y la FEVI se presentó ligeramente menor entre
los pacientes con FLC (Tabla 1). Hubo correlaciones significativas
entre DFM y presencia de FLC (r = 0,800, p < 0,001), IMC (r
= -0,381, p = 0,001), HDL (r = 0,349, p = 0,003). Aunque
los valores de DFM medios basales hayan sido semejantes (6,1
± 4,3% vs.6,1 ± 4,3%, 6,0 ± 6%, p = 0,917), en comparación
con la DFM del grupo en post tratamiento apenas con aspirina,
la DFM presentó valores significativamente mayores que los
pacientes tratados con aspirina y nebivolol (6,0 ± 3,5% vs. 8,0 ±
2,9, p = 0,047) (Tabla 2, Figura 1). El tratamiento con nebivolol
presentó asociación con una caída significativa en la frecuencia
cardíaca y un significativo aumento en la DFM, al tiempo que
el tratamiento apenas con aspirina no obtuvo ese resultado
(Tabla 2). Todos los pacientes no presentaron angina después
del tratamiento.
Discusión
Descubrimos que el FLC presenta asociación con el
compromiso de la función vascular endotelial de la arteria
braquial y de las funciones del VI. Comparado con el
tratamiento apenas con aspirina, la adición de nebivolol al
tratamiento mejoró la función endotelial braquial.
De acuerdo con estudios anteriores, verificamos que las
funciones endoteliales vasculares fueron comprometidas
en pacientes con FLC7,8,13. Constatamos que la disfunción
endotelial es un proceso generalizado y puede ser detectada
en arterias coronarias y periféricas antes del desarrollo de
la aterosclerosis14. La formación de imágenes de la arteria
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Gunes et al
Nebivolol y DFM en flujo coronario lento
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braquial con ultrasonido de alta resolución durante la hiperemia
reactiva es un método aceptado de evaluación de la respuesta
vasomotora endotelio-dependiente, y las alteraciones en la
función vasomotora periférica fueron correlacionadas con la
presencia de disfunción endotelial de la arteria coronaria15.
Además de eso, en pacientes con angina microvascular,
fue observada una respuesta vasodilatadora del antebrazo
comprometida a la isquemia, sugiriendo que el compromiso
vascular no estaba restringido a la circulación coronaria, sino
que era parte de un disturbio vasomotor generalizado16.
pacientes con enfermedad arterial coronaria, compatible
con el hecho de que las funciones diastólicas del ventrículo
izquierdo son más susceptibles a la isquemia que las sistólicas22.
Diversos estudios demostraron que el FLC está asociado a la
isquemia miocárdica, pero los datos eran limitados al modo
como las funciones ventriculares izquierdas eran afectadas
por esa enfermedad2,3,5,23. La asociación entre el bajo HDL y
la disfunción endotelial fue documentada24, y, en pacientes
con FLC braquial reducida, la DFM fue relacionada al bajo
nivel de HDL13.
Describimos la asociación del flujo lento coronario con baja
función sistólica y diastólica del VI17-19, HDL bajo y altos niveles
de triglicéridos13. También constatamos que, comparado al
grupo control, el tiempo de relajación isovolumétrico (TRIV)
era mayor y que los niveles de HDL eran menores en pacientes
con FLC y estaban significativamente correlacionados a la
DFM. A pesar de eso, estaba dentro de los límites normales,
y la FEVI se presentó ligeramente, pero significativamente,
menor entre los pacientes con FLC en el presente estudio.
Mientras tanto, Barutcu et a20 no encontraron diferencias en la
función sistólica ventricular izquierda entre pacientes con FLC
y el grupo control. En otro estudio, Sezgin et a17 encontraron
alteraciones en el llenado diastólico, pero una función sistólica
normal del VI en pacientes con FLC. Constatamos también que
los pacientes con FLC presentaban compromiso regional de la
función diastólica del VI21.
Estudios anteriores sugirieron resistencia vascular
anormalmente elevada y aumento del tono ​microvascular
como la causa de la FLC1,4,25. El estímulo simpático se
presentó como el principal agente en la regulación del tono
arterial coronario. Los pacientes con FLC demostraron niveles
más elevados de adrenalina y noradrenalina cuando fueron
comparados a los pacientes con flujo coronario normal.
El recuento de cuadros TIMI viene siendo descripto como
presentando correlación positiva con los niveles de adrenalina
y noradrenalina, sugiriendo que la hiperactividad adrenérgica
podría tener un impacto sobre la patogénesis del FLC26.
Cabe resaltar que apenas un tercio de los pacientes con FLC
cumplieron los criterios en un estudio angiográfico repetido27.
A pesar de eso, el mecanismo exacto de la respuesta dinámica
no fue bien elucidado. Se postula que ese aumento dinámico
en el tono microvascular puede ocurrir debido al espasmo
microvascular que resulta en la recurrencia de síntomas. Por
lo tanto, las drogas que actúan sobre el sistema simpático
La disfunción diastólica sin disfunción sistólica puede
acontecer en un nivel inicial de isquemia miocárdica en
Tabla 1 - Comparación de las características clínicas basales de la población estudiada
Pacientes con ACN (n = 23)
Pacientes con FLC (n = 46)
Valor de p
Edad, años
48,5 ± 9,4
52,1 ± 10,6
0,179
Hipertensión
9 (19,6%)
6 (26,1%)
0,550
0
3 (6,5%)
0,546
Tabaquismo
10 (43,5%)
17 (37,0%)
0,798
IMC, kg/m2
23,8 ± 2,8
26,5 ± 3,3
0,001
Colesterol total, mg/dL
188,5 ± 26,2
185,5 ± 39,4
0,748
Colesterol total, mg/dL
107,9 ± 13,9
115,8 ± 24,0
0,149
45,8 ± 7,7
39,4 ± 8,5
0,003
Diabetes mellitus
HDL total, mg/dL
Triglicéridos, mg/dl
161,3 ± 51,2
178,8 ± 110,5
0,750
ADAI-TFC
26,7 ± 6,4
47,2 ± 19,8
< 0,001
Cx-TFC
25,7 ± 2,4
52,0 ± 19,9
< 0,001
ACD-TFC
23,8 ± 2,6
53,9 ± 25,8
< 0,001
FEVI,%
65,4 ± 2,2
63,5 ± 3,1
0,009
TD, mseg
210,6 ± 53,9
216,8 ± 29,4
0,541
TRIV, mseg
95,0 ± 22,0
114,9 ± 18,0
< 0,001
Frecuencia cardíaca, lpm
77,1 ± 8,2
77,5 ± 8,2
0,836
DFM, %
17,6 ± 4,5
6,1 ± 3,9
< 0,001
ACN - arterias coronarias normales; FLC - flujo lento coronario; ADAI - arteria descendente anterior izquierda; TFC - recuento de cuadros TIMI; Cx - arteria
circunfleja; ACD - arteria coronaria derecha; FEVI - fracción de eyección del ventrículo izquierdo; TD - tiempo de desaceleración; TRIV - tiempo de relajación
isovolumétrico; DFM - dilatación flujo-mediada.
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Nebivolol y DFM en flujo coronario lento
Artículo Original
y neuroendócrino y que poseen efectos vasodilatadores
coronarias pueden ser útiles en el tratamiento de esa entidad.
Estudios clínicos anteriores que utilizan mediciones de flujo
coronario sugieren que los antagonistas beta-adrenérgicos
no selectivos están asociados a un aumento en la resistencia
vascular coronaria durante la hiperemia y, por lo tanto, reducen
Tabla 2 - Comparación de los valores antes y después del tratamiento de algunas variables en pacientes con FLC
FEVI,%
TD, mseg
TRIV, mseg
Frecuencia cardíaca, lpm
DFM, %
Aspirina
Aspirina y nebivolol
Valor de p
Pre-tratamiento
63,6 ± 2,8
63,3 ± 3,5
0,713
Post-tratamiento
63,8 ± 2,7
63,4 ± 3,5
0,672
Pre-tratamiento
222,6 ± 31,5
211,0 ± 26,6
0,184
Post-tratamiento
220,5 ± 27,1
212,4 ± 28,5
0,327
Pre-tratamiento
118,1 ± 19,7
111,6 ± 15,9
0,227
Post-tratamiento
115,3 ± 16,3
108,8 ± 14,9
0,166
Pre-tratamiento
77,5 ± 6,2
77,5 ± 9,9
0,972
Post-tratamiento
76,3 ± 8,7
70.5 ± 6,2a
0,012
Pre-tratamiento
6,1 ± 4,3
6,0 ± 3,6
0,917
Post-tratamiento
6,0 ± 3,5
8.0 ± 2.9b
0,047
Media de la dilatación flujo-mediada (DFM) de la arteria braquial ± DE
FEVI - fracción de eyección del ventrículo izquierdo; TD - tiempo de desaceleración; TRIV - tiempo de relajación isovolumétrico; DFM - dilatación flujo-mediada.
la
p < 0,001 post-tratamiento vs. pre-tratamiento, c p = 0,030 post-tratamiento vs. pre-tratamiento.
Pre tratamiento
Post tratamiento
Aspirina
Nebivolol+aspirina
Fig. 1 - Barra de error para DFM; basal y dos meses después del tratamiento con aspirina o aspirina y nebivolol; DE - error estándar, DFM - dilatación flujo-mediada.
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Gunes et al
Nebivolol y DFM en flujo coronario lento
Artículo Original
el flujo coronario de reserva28,29. Ese fenómeno fue atribuido al
tono vasomotor alfa adrenérgico sin resistencia. Mientras tanto,
se demostró que los betabloqueantes selectivos mejoraban la
perfusión del miocardio, aumentando el flujo coronario de
reserva30. El nebivolol, un receptor bloqueador beta adrenérgico
altamente selectivo con propiedades moduladoras de ON, podría
ser especialmente útil para mejorar la reserva de flujo coronario
debido a sus propiedades vasodilatadoras en arterias coronarias
pequeñas y grandes30. El destacado efecto vasodilatador del
nebivolol en microvasos coronarios humanos es bastante
reconocido en condiciones in vitro31,32. Además de eso, el
nebivolol intracoronario fue asociado a un significativo aumento
en la reserva de flujo coronario en pacientes con enfermedad
arterial coronaria y pacientes con arterias coronarias normales33.
Además de eso, se demostró que el nebivolol puede ser efectivo
en la mejora de las funciones y de los síntomas del VI y de la DFM
braquial en pacientes con FLC20,34,35. La mejora de la DFM con
nebivolol en el presente estudio puede estar asociada al hecho de
que la disfunción endotelial podría ser un proceso generalizado
y podría ser detectada en arterias coronarias y periféricas.
Hasta donde sabemos, no hay estudios sobre los efectos de la
aspirina en el FLC. En el presente estudio, no encontramos mejora
en la DFM con aspirina. Mientras tanto, los pacientes tratados
apenas con aspirina o con aspirina y nebivolol no presentaron
angina después del tratamiento. Esa constatación puede estar
relacionada a la naturaleza dinámica del FLC. Eventos recurrentes
pueden ser secundarios para aumentar la dinámica del espasmo
microvascular secundaria al espasmo microvascular2. Apenas un
tercio de los pacientes con FLC fueron detectados con FLC en
un estudio angiográfico repetido36.
Limitaciones
El pequeño número de pacientes incluidos en este estudio
es la mayor limitación. Un seguimiento mayor y a largo plazo
debe fortalecer el valor de los resultados. La angiografía de
control para evaluar los efectos del nebivolol en TFC no fue
realizada debido a cuestiones éticas.
Conclusiones
La función endotelial puede ser comprometida en las arterias
coronarias y braquiales en pacientes con FLC, y el nebivolol
puede ser eficaz en la mejora de la DFM braquial, un índice
de función endotelial, en pacientes con FLC.
Potencial Conflicto de Intereses
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
Fuentes de Financiación
El presente estudio no tuve fuentes de financiación externas.
Vinculación Académica
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.
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