Artículo de educación continua Rev. Arg. Anest (2003), 61, 1: 34-47 Artículo de educación continua Dirección: Dr. Miguel A. Paladino Efectos de las drogas vasoactivas sobre la circulación esplácnica ! Introducción En muchos pacientes críticos el apoyo de drogas inotrópicas y/o vasoactivas forman parte esencial de la terapia de sostén. Este artículo de revisión se centra en sus efectos sobre el metabolismo y su rol en el contexto de la terapia de sepsis, tanto de las drogas adrenérgicas y no adrenérgicas y, por extensión, al resto de los pacientes críticos. Las drogas vasoactivas son utilizadas en los pacientes críticos para restaurar y/o mantener la estabilidad hemodinámica. No solo es importante el perfil hemodinámico, sino los efectos metabólicos que deben ser considerados durante su administración. De vital importancia es la influencia sobre la circulación esplácnica. Esto se debe en parte a la dificultad de acceso al área hepatoesplácnica, el cual no es fácilmente accesible en un paciente para su evaluación. El papel del intestino y de la translocación bacteriana en el paciente crítico fue analizado recientemente en esta revista. El flujo sanguíneo insuficiente y la hipoxia tisular participarían como importantes cofactores en la alteración de la permeabilidad de la mucosa intestinal. Este aumento de permeabilidad daría lugar a la absorción de mediadores proinflamatorios a través de la pared, amplificando y perpetuando el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y/o el síndrome de disfunción orgánica múltiple. En general, la adecuación del flujo depende de las demandas metabólicas de los tejidos y de la capacidad de estos para extraer el oxígeno disponible. Los cambios adaptativos en las necesidades metabólicas locales y regionales, además de la redistribución del flujo, tienen un considerable impacto en la perfusión y entrega de oxígeno tisular. En situaciones de shock cardiogénico e hipovolémico, el flujo sanguíneo global está disminuido y las demandas metabólicas son normales. La vasoconstricción esplácnica es el primer mecanismo que actúa en defensa del volumen y flujo sanguíneo permitiendo su redistribución, preferencialmente hacia el corazón y el cerebro. Esta vasoconstricción, una vez establecida, puede permanecer incluso después de la restauración del volumen sanguíneo circulante, siendo la explicación más clara de la hipoperfusión visceral prolongada que se observa en este tipo de shock. En la sepsis, en cambio, existe un hipermetabolismo mantenido a nivel tisular especialmente en la región Dra. *Regina Gualdo Dra. **Sabrina Alejandra Scheffelaar Klotz Durante su administración debe considerarse el perfil hemodinámico y los efectos metabólicos *Docente de la cátedra de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad Abierta Interamericana **Becaria de la Facultad de Medicina de la Universidad de Morón. Buenos Aires, Argentina 34 | Volumen 61 / Número 1 Efecto de las drogas vasoactivas sobre la circulación esplácnica esplácnica, en el contexto de un flujo sanguíneo global normal o aumentado. Cuando el flujo no alcanza a compensar la elevada demanda metabólica debido a su mala distribución o a problemas de extracción, se puede producir hipoxia regional, aún en presencia de un transporte de oxígeno supranormal. En los últimos años ha habido importantes avances en la comprensión de la modulación del flujo intestinal, en el monitoreo de la perfusión esplácnica y en el efecto regional de las diferentes drogas vasoactivas utilizadas en la reanimación. A partir de ello, se ha postulado que podría prevenirse el desarrollo del síndrome de falla multiorgánica mediante una más precoz y adecuada recuperación del flujo regional y optimizando el uso de las diferentes drogas vasoactivas para ejercer un efecto protector a este nivel. Teniendo en cuenta los efectos hemodinámicos y los parámetros del transporte de O2 las sustancias vasoactivas ejercen una variedad de acciones metabólicas en las células con una buena integración en los distintos órganos. Estos efectos metabólicos han sido bien estudiados en condiciones fisiológicas, pero es limitada la información disponible en los pacientes con falla hemodinámica. El tratamiento vasoactivo quizás no solo influya en la perfusión hepatoesplénica y en la distribución del flujo sanguíneo en distintos órganos, sino también afecte el balance entre el O2, el suministro de sustrato y los requerimientos metabólicos. ! Tonometría gástrica ! Monitoreo de la perfusión esplácnica La perfusión esplácnica puede ser evaluada a través de mediciones del flujo sanguíneo y por medio de marcadores de la oxigenación tisular. Los métodos de medición del flujo regional pueden ser directos e indirectos. Entre los primeros podemos mencionar la flujometría doppler y electromagnética y las técnicas con microesferas. Sin embargo estas técnicas no son aplicables al lado de la cama del enfermo. Entre los métodos indirectos podemos citar el aclaramiento de verde de indocianina (CVI). Este se efectúa administrando un bolo único del indicador a nivel de la vena cava inferior y recogiendo luego muestras seriadas de sangre a nivel arterial y venoso suprahepático. Las muestras son procesadas mediante espectrofotometría y con los resultados se puede obtener la extracción hepática fraccional del indicador. Su principal desventaja es la imposibilidad de separar el flujo sanguíneo intestinal del hepático. Por otra parte, la diferencia entre la saturación venosa suprahepática (ShvO2) y la saturación venosa mixta (SvO2) cuando se encuentra aumentada puede significar una mayor extracción esplácnica del transporte de oxígeno (DO2). La disminución selectiva en la ShvO2 parece ser un marcador de deterioro de la oxigenación esplácnica. Otro método indirecto es la tonometría gástrica, en la cual se mide la producción de CO2 por parte de la mucosa, asumiendo que la pCO2 del fluido gástrico se encuentra en Puede producirse hipoxia regional aún con transporte de O2 supranormal cuando hay elevada demanda metabólica La diferencia entre la saturación venosa suprahepática (ShvO2) y la saturación venosa mixta (SvO2) cuando se encuentra aumentada puede significar una mayor extracción esplácnica del transporte de oxígeno (DO2). La disminución selectiva en la ShvO2 parece ser un marcador de deterioro de la oxigenación esplácnica. Revista Argentina de Anestesiología 2003 | 35 Artículo de educación continua equilibrio con la pCO2 del líquido intersticial. La isquemia o hipoxia aumenta la producción de CO2 local, el que difunde al lumen. Con el valor de la pCO2 gástrica más el bicarbonato arterial se puede calcular el pH intramucoso gástrico (pHi), aplicando la ecuación de Henderson-Hasselbalch. Como alternativa es posible calcular la gradiente o gap entre la pCO2 luminal gástrica y la pCO2 espirada o arterial. Un marcado gradiente a favor de la primera es muy sugerente de isquemia regional. Se ha demostrado isquemia esplácnica mediante esta técnica en diversos modelos de endotoxemia, sepsis bacterémica y peritonitis. 36 | La perfusión al intestino puede ser descrita como dos lechos vasculares paralelos que irrigan la mucosa y la muscularis. Aunque la resistencia vascular en estas regiones es relativamente pequeña comparada con la resistencia mesentérica total, pequeños cambios en la relación de resistencias pueden tener un impacto relevante en el flujo de la mucosa o de la muscularis. La redistribución de flujo juega el importante papel de asegurar el aporte de O2 a la mucosa, debido a las evidentes diferencias intrínsecas en la tasa metabólica entre la mucosa y la muscularis. ¿Qué rol tiene el DO2 en la injuria mucosa de la sepsis? Una línea de evidencias apunta hacia el DO2 como elemento central. En apoyo a esa noción, está la observación de que la capacidad local del intestino para ajustar su extracción en respuesta a cambios del DO2 está disminuida en modelos experimentales de sepsis. La deficiencia de extracción es por un defecto en la distribución de la perfusión dentro de la mucosa, coexistiendo regiones con un DO2 inadecuado, junto a otras regiones que reciben exceso de flujo con respecto a su demanda metabólica. Si la sepsis incapacita a la mucosa para ajustar su densidad capilar o alterar la distribución de la perfusión entre la mucosa y la muscularis en respuesta a cambios en el DO2 intestinal, las células en las regiones más pobremente perfundidas serán susceptibles a injuria hipóxica, siempre que el DO2 sistémico o regional se deprima. Vallet observó que una infusión de lipopolisacárido (LPS) en un modelo experimental causa una aguda disminución del gasto cardíaco (GC) y de la presión arterial media (PAM), y que el DO2 y VO2 intestinal disminuyen subsecuentemente. Estos cambios se asociaron a una disminución de la tensión de O2 en la mucosa y muscularis. Durante la resucitación con fluidos, la pO2 tisular dentro de la muscularis retornó a lo basal, pero la pO2 de la mucosa permaneció en niveles hipóxicos, sugiriendo que la perfusión de la mucosa no se recuperó con la misma extensión que la muscularis. ! Drogas vasoactivas ! Perfusión al intestino Las drogas utilizadas para el tratamiento vasoactivo pueden clasificarse en agentes adrenérgicos y agentes no adrenérgicos. Está establecido el uso clínico de los agonistas adrenérgicos a diferencia de los agonistas no adrenérgicos que son menos comunes en la práctica clínica. A pesar, de esto hay Volumen 61 / Número 1 Un marcado gradiente a favor de la pCO2 es sugerente de isquemia regional Efecto de las drogas vasoactivas sobre la circulación esplácnica evidencia que la terapia con agentes no adrenérgicos puede adicionalmente colaborar o ser una opción terapéutica para la hemodinamia, con una buena modulación metabólica. ! Adrenalina ! Sustancias adrenérgicas Las catecolaminas son las drogas más comúnmente utilizadas para incrementar la presión sanguínea, el gasto cardíaco y el flujo sanguíneo regional. Las drogas con actividad β2 adrenérgica o con parcial actividad α- adrenérgica y, por lo tanto, con propiedad vasodilatadora, probablemente produzca también redistribución del flujo sanguíneo. De hecho, la infusión de adrenalina o noradrenalina en voluntarios incrementa el flujo sanguíneo hepatoesplácnico. La utilización clínica de las catecolaminas varía según su actividad sobre los receptores alfa, beta o dopaminérgicos. En cuanto a la influencia en la perfusión y la performance miocárdica es afectada por la acción alfa y beta adrenérgica, mientras que los efectos en el metabolismo son mediados principalmente por los receptores adrenérgicos ß2. Cuando se utiliza una catecolamina en un paciente crítico, la modulación adicional de los efectos metabólicos quizás sean causados por cambios en la densidad y eficacia del receptor u otras estructuras asociadas a ellos, como consecuencia de la misma enfermedad. En condiciones fisiológicas, los principales efectos metabólicos son el resultado de la activación del adrenorreceptor, derivando en un incremento en la producción de glucosa, intensificación del ciclo de Cori y del ciclo glucosa-alanina, con hiperglucemia. Puede observarse también un incremento de la concentración de ácidos grasos acompañado por un incremento proporcional de glicerol. Además, interfiere en el consumo de O2 y el gasto energético. Hay solamente efectos mínimos en el metabolismo de las proteínas y aminoácidos, observándose un decremento de la proteólisis como también una reducción del flujo de leucina. Este decremento de la proteólisis, visto experimentalmente, es tal vez causado por la activación β2 adrenérgica. La relevancia de estas sustancias adrenérgicas en los pacientes no se debe solo a sus efectos en la perfusión local, sino también en el metabolismo, y a que quizás alteren la relación oferta-demanda. Debe recordarse que los datos del paciente son a menudo difíciles de interpretar y comparar teniendo en cuenta las variantes que se presentan enfermedad preexistente, tiempo de evolución, terapia coexistente, etc.-, que quizás influyan profundamente en la respuesta metabólica producida por las drogas adrenérgicas. En condiciones fisiológicas los efectos metabólicos derivan en incremento de la producción de glucosa, intensificación de los ciclos de Cori y glucosa-alanina, con hiperglucemia La adrenalina es la catecolamina más potente respecto a los efectos metabólicos. El consumo de O2 es incrementado y se produce un aumento transitorio de la producción de glucosa por un incremento del lactato en plasma con hiperglucemia. Se produce entonces una insuficiente respuesta a la insulina porque se suprime su liberación. Revista Argentina de Anestesiología 2003 | 37 Artículo de educación continua En los pacientes críticos la adrenalina no solo produce una disminución del flujo hepatoesplácnico y el aporte de O2 -cuando se la compara con una liberación de noradrenalina y dobutamina-, sino que también hay una disminución del clearence de lactato hepatoesplácnico. Esto es de particular importancia porque el incremento del lactato en el paciente crítico se debe a su falta de remoción a nivel hepático. Por otra parte, en contraste con esta combinación de catecolaminas, la adrenalina también incrementa el lactato, la proporción de piruvato, indicando un transitorio empeoramiento del estado de reducción del citosol. Un estudio reciente compara el tratamiento con adrenalina o noradrenalina en pacientes con shock séptico. A los pacientes tratados con dobutamina se les agregó adrenalina o noradrenalina. Teniendo en cuenta parámetros hemodinámicos, los pacientes fueron divididos en dos grupos: de “bajas dosis”, adrenalina 0,06-0,22 µg/kg por minuto, noradrenalina 0,11-0,33 µg/kg por minuto, y de “altas dosis”, adrenalina 0,43-1,1 µg/Kg por minuto, noradrenalina 0,37-0,81 µg/kg por minuto. Comparados con noradrenalina, en el grupo de “bajas dosis” de adrenalina se produjo cambios inconsistentes, mientras que en el grupo de “altas dosis” hubo un significativo decremento del flujo sanguíneo esplácnico. Este descenso del flujo esplácnico estaba asociado con un descenso del índice del clearence hepático. Estos datos muestran que las respuestas metabólicas no pueden ser extrapoladas según los cambios en el flujo sanguíneo, y que se deben tener presente otros factores que juegan un rol en la perfusión y en las alteraciones metabólicas durante la terapia con adrenalina. 38 | ! Noradrenalina La noradrenalina incrementa el consumo de O2 en sólo el 50% de los pacientes con dosis equimolar de adrenalina. Asimismo, la noradrenalina causa menor tránsito, incrementando la producción de glucosa, lo que resulta en una débil hiperglucemia con supresión de la respuesta de insulina y aumento del lactato plasmático. Muchas veces es la principal catecolamina utilizada para tratar la hipotensión asociada con el shock séptico. Los efectos metabólicos en pacientes sépticos no son totalmente conocidos. En un estudio, la noradrenalina aumentó el flujo sanguíneo esplácnico y la extracción de O2, por lo cual la saturación venosa de O2 y el pH intracelular permanecieron sin cambios. Otros autores, en un estudio diferente, establecen que en pacientes con shock séptico no se producen cambios del flujo esplácnico, de la extracción de O2 como así tampoco un incremento en la saturación venosa de oxígeno a nivel hepático. Datos provenientes de estudios en porcinos con shock endotóxico demostraron que, a pesar de la estabilidad hemodinámica, la noradrenalina no mejora la actividad hepatoesplénica o el balance energético cuando se compara solamente el volumen o cantidad de resucitación. En síntesis, en oposición a la adrenalina, la respuesta metabólica Volumen 61 / Número 1 En pacientes críticos la adrenalina produce una disminución del flujo hepatoesplácnico, con disminución del clearence del lactato hepatoesplácnico Efecto de las drogas vasoactivas sobre la circulación esplácnica con la noradrenalina no está claramente definida, pero de ninguna manera hay datos suficientes de efectos adversos en el volumen de pacientes resucitados. ! Dobutamina ! Fenilefrina Un estudio que investiga el impacto de la estimulación exógena del receptor beta adrenérgico en el flujo sanguíneo esplácnico, el transporte de O2 y el metabolismo hepático, estableció que cambiando noradrenalina por fenilefrina no solo se reducía significativamente el flujo sanguíneo regional, sino que también perjudicaba la performance del metabolismo hepatoesplácnico, con un decremento en la proporción de extracción del lactato esplácnico, aunque no ocurrieran cambios en el sistema hemodinámico o en el cambio o intercambio de gases. Si bien esto solo era un reporte sobre los efectos metabólicos de la fenilefrina observado en un número limitado de pacientes, la administración de a-agonistas puros quizás sea una amenaza al metabolismo hepatoesplácnico, por lo que debería evitarse. La dobutamina es un agente inotrópico de acción directa cuya actividad principal proviene de la estimulación de los beta-receptores cardíacos, si bien produce efectos cronotrópicos, hipertensivos, arritmogénicos y vasodilatadores comparativamente leves. A diferencia de la dopamina, no libera norepinefrina. El comienzo de acción ocurre en 1 a 2 minutos; sin embargo, pueden requerirse hasta 10 minutos para obtener el efecto máximo con una velocidad de infusión en particular. La vida media plasmática del clorhidrato de dobutamina en el hombre es de 2 minutos En estudios realizados en animales, el clorhidrato de dobutamina produce, para un efecto inotrópico dado, menor aumento en la frecuencia cardíaca y menor disminución en la resistencia vascular periférica que el isoproterenol. Cuando se infundía dobutamina en dosis proporcional causaba un incremento similar en el corazón del consumo de O2 comparado con la adrenalina. La dosis de rutina utilizada, cualquiera sea, tiende a disminuir la glucemia y el lactato en plasma. La dobutamina ha sido generalmente utilizada para influenciar la distribución sistémica del O2 y para incrementar la extracción de O2 sistémico y regional con relación a la distribución. Se ha usado la dobutamina en pacientes discriminados por la sospecha de un aumento en la extracción de O2 regional: la distribución dependía de una intensificación de la diferencia del flujo hepático y de la saturación de O2. Sumando dobutamina o noradrenalina en el shock séptico se mejora la perfusión de la mucosa gástrica; con la utilización de doppler láser Folewmetry se comprobó una acidosis intramucosa cuando se comparaba con noradrenalina o adrenalina sola. La dobutamina sola también fue comparada con la dopamina favorablemente en este hecho. En pacientes con shock séptico la infusión de dobutamina incrementa el flujo sanguíneo regional con un incremento concomitante de la distribución del O2 y la saturación venosa del O2 hepático, visto que la extracción no cambia y la pro- La respuesta metabólica con la noradrenalina no está claramente definida, pero no hay datos suficientes de efectos adversos Por ser una amenaza al metabolismo hepatoesplácnico, deberían evitarse los α-agonistas puros En el shock séptico la dobutamina incrementa el flujo sanguíneo regional Revista Argentina de Anestesiología 2003 | 39 Artículo de educación continua ducción endógena de glucosa se incrementa uniformemente. En el contexto de intensificar la disponibilidad del O2 regional, el uso de otra vía de consumo energético puede ser benéfico porque los requerimientos de O2 resultan de la formación de novo de la glucosa que está reducida (Reactiva la reacción de energía de la célula).. El efecto de la dobutamina en la perfusión esplácnica y el metabolismo han sido determinados en una variedad de estudios usando el pH intramucoso o el gap PCO2. Por su parte, Creteus et al reportaron que el efecto de la dobutamina en el gap PCO2 quizás sirva como una herramienta diagnóstica e identifique pacientes con hipoperfusión esplácnica. Joly et al confirmaron que la suma de la dobutamina a la noradrenalina en una cierta cantidad de pacientes resucitados incrementaba el gasto cardíaco y concomitantemente descendía la gap PCO2 al mejorar la perfusión de la mucosa gástrica; pero esto se supeditaba a observar una influencia en el metabolismo hepático determinado por el índice de depuración hepática. En contraste, en pacientes estables después de una cirugía cardíaca, la dobutamina incrementa el flujo sanguíneo regional y sistémico, aunque no se sabe si afecta la producción de glucosa esplácnica, ni el lactato ni si afecta el balance ácido-amino. 40 | ! Dopamina ! Combinación dobutaminanoradrenalina Meier-Hellmann compararon el efecto de la combinación dobutamina-noradrenalina frente a adrenalina sola en sepsis. Observaron una disminución de la saturación venosa suprahepática sugerente de isquemia esplácnica, con adrenalina. Al cambiar el esquema asociado a adrenalina sola, titulada hasta obtener la misma PAM, ésta disminuyó la perfusión esplácnica. Levy confirmó los hallazgos descritos en un estudio aleatorio. Observó un aumento en los niveles de lactato y una disminución del pHi al agregar adrenalina a pacientes en shock séptico que no respondieron a un mayor volumen de dopamina. Esto se corrigió al cambiar a la combinación de noradrenalina-dobutamina, sugiriendo un efecto deletéreo de la adrenalina sobre la perfusión de la mucosa gástrica. Este grupo demostró también que la adición de 5 µg/kg/min de dobutamina sobre adrenalina en el shock séptico mejora selectivamente la perfusión de la mucosa gástrica medida por láser doppler flujometría, sin modificar las variables hemodinámicas sistémicas. Si bien hay datos reportados en animales sobre los efectos benéficos de la dopamina en la perfusión esplácnica, los estudios en humanos son controvertidos. Estimula preferencialmente receptores dopaminérgicos y puede inducir una vasodilatación arteriolar selectiva en el territorio esplácnico en dosis bajas (1-2,5 µg/kg/min). Por este motivo, ha sido muy utilizada empíricamente como protector esplácnico en muchos contextos clínicos, sin que se haya demostrado claramente su utilidad. Existe muy poco sustento en la literatura para esta práctica clínica; incluso, en tra- Volumen 61 / Número 1 En el shock séptico el agregado de dobutamina a la adrenalina mejora selectivamente la perfusión de la mucosa gástrica Efecto de las drogas vasoactivas sobre la circulación esplácnica bajos más recientes, se alerta acerca de un eventual efecto negativo en la capacidad de extracción de O2 por la mucosa. Bajo condiciones fisiológicas la dopamina intensifica el consumo de O2 y aumenta la glucemia en menor medida que cuando se la usa con adrenalina; además, no se observan cambios en los niveles del lactato plasmático. Todo el impacto de la dopamina en la perfusión esplácnica, la falta de ejercer un equilibrado efecto benéfico en la presión parcial del dióxido de carbono, dando variaciones en el pH intramucoso o la gap PCO2, y en dosis altas la dopamina causa igual descenso del pH intramucoso; por lo tanto, esta ambigüedad sobre los efectos en la perfusión esplácnica indican que la dopamina no tuvo un efecto positivo en el metabolismo esplácnico, lo que no justificaría su uso rutinario. La terapia con bajas dosis de dopamina aceleró el desarrollo de isquemia intestinal en un modelo porcino de shock. Esto estuvo relacionado a una menor extracción de O2 en la circulación mesentérica, un efecto explicado probablemente por vasoconstricción precapilar redistribuyendo flujo desde la mucosa. Meier-Hellmann demostraron que contrariamente a lo señalado en los estudios anteriores, la adición de dopamina en dosis de 2,8-3,0 microgramos/kg/min sobre una terapia previa con noradrenalina en la sepsis aumenta la saturación venosa suprahepática por sobre la saturación venosa mixta de O2, lo que sugiere una mejoría selectiva de la perfusión esplácnica. El mismo grupo postuló que el efecto de la dopamina sobre el flujo esplácnico dependería del nivel previo de la fracción esplácnica del DO2 global, lo que explicaría la gran variación individual en la respuesta. ! Dopexamina Es una catecolamina semisintética con características estructurales y farmacológicas similares a la dopamina. Tiene un efecto predominante de tipo dopaminérgico (DA-1) y también actividad sobre los receptores adrenérgicos ß1 y ß2. Podría inducir un aumento del flujo esplácnico en pacientes con falla cardíaca congestiva y ejercer un rol protector de la circulación esplácnica. La droga podría tener una ventaja sobre la dopamina al no poseer efectos sobre los receptores aadrenérgicos, por lo que no tendría propiedades vasoconstrictoras. La mayoría de los autores postula que la dopexamina podría aumentar el flujo esplácnico y redistribuirlo hacia la mucosa, en vez de a la muscularis. La dopexamina incrementa el consumo de O2 pero en menor medida que la adrenalina o la dobutamina en las dosis que causan un incremento similar en la frecuencia cardiaca. El pequeño incremento de la glucemia no es acompañado por un incremento de la concentración de lactato en plasma. Con respecto al lactato, la dopexamina está en desventaja comparada con la dobutamina: la proporción de piruvato con la noradrenalina depende del shock séptico; este hecho produce efectos benéficos en el metabolismo aunque es controvertido. Si bien se ha reportado que esta droga protegería los órganos hepatoesplácnicos, en parte como consecuencia de Hay poco sustento para el uso de la dopamina, alertándose por un eventual efecto negativo en la capacidad de extracción de O2 por la mucosa Podría inducir un aumento del flujo esplácnico en pacientes con falla cardíaca congestiva y ejercer un rol protector de la circulación esplácnica. Su ventaja sobre la dopamina, es que no tendría propiedades vasoconstrictoras. Revista Argentina de Anestesiología 2003 | 41 Artículo de educación continua incrementar el flujo sanguíneo de la microcirculación, estos efectos han sido cuestionados recientemente. Kiefer et al no pudieron confirmar la elevación preferencial en el flujo hepatoesplácnico atribuido a la dopexamina cuando ésta es sumada a la noradrenalina en paciente con shock séptico, y no se sabe si hay algún efecto benéfico establecido en algún parámetro del metabolismo regional o el balance de energía. Además, el gap PCO2 se agrava uniformemente a pesar de incrementar el flujo sanguíneo regional cuando se incrementa proporcionalmente la infusión de dopexamina en pacientes con administración concomitante de dobutamina. En conclusión, algunos investigadores recomiendan el uso de dopexamina para mejorar la oxigenación esplácnica; no obstante, es evidente que los estudios acerca de un potencial efecto protector de esta droga son incompletos y la evaluación de sus efectos ha sido parcial 42 | La prostaciclina es un vasodilatador con función antiagregante plaquetario y propiedades citoprotectoras; también es bien conocido por incrementar el flujo hepático en voluntarios sanos. La administración de prostaciclina estaba dirigida a intensificar la distribución y extracción de oxígeno y restaurar el pH intramucoso. En pacientes sépticos más allá de la terapia, la prostaciclina mejoraba la oxidación de la glucosa. En pacientes con shock séptico la noradrenalina y el ilaprost, análogo estable de la prostaciclina, incrementan el flujo sanguíneo esplácnico y la distribución de O2 con una buena extracción de O2 sistémico. En suma, el iloprost disminuye la tasa de producción endógena de glucosa, con una persistencia uniforme después de dejar de administrarlo. Esto es tentador para especular que dicha droga cambia la utilización de oxígeno desde la energía requerida para la producción de novo de glucosa a otra vía metabólica dependiente de oxígeno. Es digno destacar que más allá de los efectos hemodinámicos, el iloprost también tiene influencia en el intestino sobre el balance energético hepático y la performance metabólica. Lehman et al recientemente reportaron que 1 ng/kg por minuto de iloprost mejoraba el clearence hepático. ! N-acetilcisteina Están siendo investigados los efectos de los compuestos no adrenérgicos en la modulación de la perfusión regional o en las actividades metabólicas. Las más estudiadas en condiciones clínicas son la prostaciclina (o su análogo estable iloprost) y la N-acetilcisteína. El levosimendan, un nuevo inotrópico, podría ser útil por su efecto vasodilatador, pero hasta la fecha no hay trabajos al respecto. ! Prostaciclina y análogos ! Sustancias no adrenérgicas La N-aceticisteína se ha convertido en el tratamiento de elección de la intoxicación con paracetamol relacionado con la falla hepática porque repone glutamina, que tiene efectos antioxidantes en forma indirecta. Por otro lado tiene propiedades vasodilatadora, por ser donante del grupo sulfhidrilo, regenerando así el factor derivado del endotelio, factor de relajación, en particular durante la ventilación Volumen 61 / Número 1 Algunos recomiendan el uso de dopexamina para mejorar la oxigenación esplácnica pero los estudios acerca de un potencial efecto protector de esta droga son incompletos La prostaciclina es un vasodilatador con función antiagregante plaquetario y propiedades citoprotectoras pero también es conocido por incrementar el flujo hepático en voluntarios sanos. Efecto de las drogas vasoactivas sobre la circulación esplácnica asistida mecánicamente. Se comporta como antioxidante directo GMPc. Actúa como vasodilatador y antiagregante plaquetario. Reduce la formación de sustancias proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa y la interleuquina–8. Está demostrado que la N-acetilcisteína mejora el pH de la mucosa gástrica en pacientes sépticos, debido a que ellos respondían con un aumento de la extracción de oxígeno durante la infusión con N-acetilcisteína. En pacientes con shock séptico que requieren vasopresores para mantener una adecuada presión sanguínea, la combinación con Nacetilcisteína no solo incrementaba el flujo hepatoesplácnico, sino también mejora el gap de PCO2. Se investigó la hemodinámica y la extracción de gases según los efectos de la enoximona en pacientes en sepsis, requirentes de ventilación mecánica. La enoximona intensificaba el gasto cardíaco y la extracción de oxígeno pero faltaba la influencia de los niveles de lactato. Si bien en otra investigación se comprobó que la enoximona disminuía la presión sanguínea, esta respuesta hemodinámica no estaba asociada con un deterioro metabólico ni tampoco con la extracción de oxígeno; además, el gasto energético no afectaba el volumen de lactato y la producción endógena de glucosa disminuía significativamente. Junto con una disminución del cociente respiratorio y un aumento de los niveles de ácidos grasos libres, esto podría suponer que la enoximona provocó el cambio de un combustible como la glucosa utilizando un combustible graso. Debido a que los ácidos grasos sirven como sustrato hepático, hay un aumento de la beta oxidación de éstos junto con una reducción de la glucosa, lo que quizás indique una mejora del estado metabólico. ! Papel de la vasopresina Se considera que el ON juega un rol fundamental en la patogénesis de la hemodinamia y sus alteraciones metabólicas durante la sepsis. La inhibición no selectiva de la ONS está clínicamente investigada con el objetivo primario de la estabilidad hemodinámica, pero el resultado es más bien desalentador. Con respecto a la investigación de los inhibidores de la ONS, el N-monometil-L-arginina, los datos obtenidos en pacientes sobre el metabolismo esplácnico son pocos. ! Inhibidores de las fosfodiesterasas ! Óxido nítrico e inhibidores de la óxido nítrico sintetasa Reduce la formación de sustancias proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa y la interleuquina–8. La enoximona intensificaba el gasto cardíaco y la extracción de oxígeno pero faltaba la influencia de los niveles de lactato En un estudio prospectivo realizado en seres humanos se ha observado una correlación entre los valores de vasopresina y hormona natriurética, por una parte, y entre las resistencias periféricas y volumen de eyección, por la otra. La concentración plasmática de la vasopresina era cinco veces superior a la normal y permaneció elevada durante cuatro días a pesar de una adecuada reposición de líquido. Esta secreción inadecuada de HAD precoz influiría conside- Revista Argentina de Anestesiología 2003 | 43 Artículo de educación continua rablemente en la depresión miocárdica. El aumento tardío de la hormona natriurética coincide con el comienzo de la fase de mejoramiento. Otros han observado un descenso del gasto cardíaco, simultáneo a un incremento de la resistencia periférica y de la concentración plasmática de la vasopresina. Si se administra un antagonista de la vasopresina en las tres primeras horas de la injuria se observa una disminución de la resistencia periférica y un aumento del GC. Se ha visto que el uso de vasopresina en pacientes críticos mejora evidentemente la hemodinamia de estos pacientes. Aparentemente la vasopresina mejora notablemente el flujo orgánico tisular y disminuye significativamente la concentración plasmática de catecolaminas. Posiblemente nuevos estudios sean necesarios para certificar los alentadores progresos que significa contar con esta droga. Si se administra un antagonista de la vasopresina en las tres primeras horas de la injuria se observa una disminución de la resistencia periférica y un aumento del GC. CUADRO I Receptores de vasopresina Receptores Tejido Efecto principal Efector intracelular V1 Músculo liso vascular del riñón, tejido graso, plaquetas, bazo Tubo colector renal Vasodilatación directa e indirecta IP3, fosfolipasa C, incremento del Ca++ citoplasmático Aumenta la permeabilidad al agua Neurotransmisor Liberación de ACTH Vasodilatación Incrementa el AMPc V2 44 | ! Conclusiones V3 Hipófisis OTROS Endotelio Las sustancias vasoactivas utilizadas para mejorar la hemodinamia sistémica en pacientes críticos ejercen tal vez variados efectos en el metabolismo hepatoesplácnico -como en el sistema hepatoesplácnico-, que juegan un rol fundamental en la fisiopatología de la sepsis. Estas alteraciones metabólicas tienen que tomarse en cuenta en el manejo de la terapia vasoactiva. De lo expuesto podría desprenderse que la mejoría selectiva de la perfusión esplácnica con drogas vasoactivas en la sepsis es clínicamente factible en algunas circunstancias. Drogas como la dopexamina y la dobutamina en bajas dosis tendrían este potencial. Existen dudas acerca del efecto benéfico o deletéreo de la dopamina o la noradrenalina. Los resultados contradictorios con diversas catecolaminas sugieren la necesidad de evaluar su efecto sobre la perfusión esplácnica con técnicas como la tonometría, en casos de shock séptico complejo. Ello con el fin de buscar la combinación de drogas o de dosis que optimicen el flujo esplácnico y eviten efectos deletéreos. Volumen 61 / Número 1 Incrementa el AMPc Óxido nítrico La dopexamina y la dobutamina en bajas dosis tendrían el potencial de producir una mejoría selectiva de la perfusión esplácnica. Existen dudas acerca del efecto benéfico o deletéreo de la dopamina o la noradrenalina Efecto de las drogas vasoactivas sobre la circulación esplácnica ! La mejoría en la perfusión La mejoría en la perfusión de la mucosa gástrica y por ende de la mucosa intestinal, puede eventualmente transformarse en una meta de resucitación apropiada en el paciente crítico. Esto teóricamente prevendría las secuelas de la isquemia esplácnica en la sepsis, así como el aumento de permeabilidad y la pérdida de la función de barrera gastrointestinal con la consiguiente absorción de mediadores proinflamatorios, los que podrían perpetuar la falla multiorgánica. Aunque no ha sido todavía demostrado clínicamente, se trata de una hipótesis atractiva. De cualquier manera, como el estado de sepsis produce profundos efectos metabólicos, estos efectos no pueden simplemente ser transferidos desde estudios fisiológicos en voluntarios sanos. Además, un solo parámetro tiene que ser monitoreado para aumentar una integración dentro de la interacción de la perfusión y el metabolismo. Por lo tanto, el estudio de compuestos vasoactivos individualmente es necesario para entender estas interacciones y para designar un óptimo acercamiento para el tratamiento del paciente con shock séptico o con disfunción o falla multiorgánica. Bibliografía - Antonsson JB, Haglund UH. Gut intramucosal pH and intraluminal pO2 in a porcine model of peritonitis or haemorrhage. Gut 1995; 37:791-797. - Barneschi MG, Rossi R, Pieraccioli E, Girardi G, Novelli GP. Effect of dopexamine in splanchnic perfusion during surgery of the abdominal aorta. 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Dirección postal: Dr. Miguel Angel Paladino E-mail: [email protected] Revista Argentina de Anestesiología 2003 | 47