HEPATITIS C

HEPATITIS C
Dr. G. Mescia
HEPATITIS C
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CARACTERISTICAS DEL HCV
Virus ARN
Familia de flavivirus
Unica cadena de ARN
El genoma codifica una poliproteina de 3.000 aa
Gran heterogeneidad, como todos los virus ARN ( debido a su
mecanismo de replicacion , mediante una RNA polimerasa que
carece de sistema de rectificacion de errores , se sintetizan
varias particulas viricas : cuasiespecies )
Se identificaron por lo menos 6 genotipos ( dentro de los
cuales hay subtipos ( “a” a la “g”)
Vida media: 2,7 horas
Produccion diaria: 10 trillones de viriones
HEPATITIS C
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Estimacion de prevalencia global
3% ( 170 millones )
Nuevos casos por año
3 millones
Riesgo de cronicidad ( variable)
75 -85%
Tasa de progresion temprana a la fibrosis
baja
Riesgo de cirrosis
hasta 10% en 10 años
20% en 20 años
Mortalidad relacionada a la cirrosis
1 – 5 % por año
Incidencia de hepatocarcinoma en pacientes con cirrosis 1 – 4%
por año
Cirrosis por HCV, indicacion de 30% de Tx hepatico
FACTORES DE RIESGO PARA LA
INFECCION POR HCV
FACTORES DE RIESGO
CONOCIDOS
•Transfusion de sangre
•Exposicion parenteral
Drogas i/v
Transmision nosocomial
•Bajo nivel
socioeconomico
BAJO RIESGO O NO
PROBABLE
•Transmision perinatal
•Body piercing/ tatuajes /
acupuntura
•Hemodialisis
•Exposicion ocupacional
•Cocaina intranasal
•Promiscuidad sexual
En un 10 a 30% de pacientes no se puede
identificar la via de contagio
FACTORES QUE ACELERAN LA
PROGRESION DE LA ENFERMEDAD
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Consumo previo y actual de alcohol
Edad > 40 años en el momento de adquirir la infeccion
Sexo masculino
Otras condiciones:
coinfeccion HIV / HCV
coinfeccion HBV/ HCV
IMC > 30
Sobrecarga de hierro
El genotipo y la carga viral no tienen incidencia sobre la
progresion a la fibrosis
PROYECCION DE EVENTOS EN LA
INFECCION POR VHC
100 INFECCIONES AGUDAS
80 % INFECCION PERSISTENTE
20% RECUPERACION
20 PACIENTES
80 PACIENTES
30% ESTABLE, CRONICA
NO PROGRESIVA
40 % PROGRESION
VARIABLE
24 PACIENTES
32 PACIENTES
30 % HEPATITIS
PROGRESIVA SEVERA
24 PACIENTES
TERAPIA ANTIVIRAL
56 PACIENTES
ENFERMEDAD TERMINAL, HCC,
TRASPLANTE, MUERTE
FALLA DE
TRATAMIENTO 50%
28 PACIENTES
RESPUESTA
SOSTENIDA 50%
28 PACIENTES
DIAGNOSTICO
UTILIDAD DE PRUEBAS DIAGNOSTICAS
METODO
SCREEN
ALT/AST
X
ELISA
X
RIBA
X
CONFIRMACION
DURACION
DE LA
TERAPIA
RESPUESTA A
LA TERAPIA
X
HCV / RNA
CUALITAT,
RANGO DE
600 UI - 5
MILLONES
UI (PCR)
X
HCV / RNA
CUANTITAT
(IDEM)
X
GENOTIPO
HCV
PREDICCION DE
RESPUESTA
SOSTENIDA
X
X
INFORMA LA SEVERIDAD DE LA
FIBROSIS Y DE
LA NECROINFLAMACION
EVALUA LA POSIBLE
CONCOMITANCIA
DE OTROS PROCESOS
PATOGENICOS ( OH, NASH ETC)
ROL DE LA BIOPSIA
HEPATICA
EN LA
INFECCION
POR HCV
INDICA LA OPORTUNIDAD
DE TRATAMIENTO
VALORA RESPUESTA AL
TRATAMIENTO
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
OBJETIVO PRIMARIO=
CURACION
OBJETIVO
SECUNDARIO=DIFERIR
DANO / PREVENIR
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ERRADICACION DEL
VIRUS
•
DETENER PROGRESION
( NECROSIS / FIBROSIS)
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SIN SINTOMAS
•
REDUCIR PROGRESION A
LA FIBROSIS
REDUCIR PROGRESION A
LA CIRROSIS
PREVENIR
DESCOMPENSACIONES
•
PREVENIR HCC
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INDICACIONES DE TRATAMIENTO
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Pacientes con hepatitis cronica C con las siguientes
caracteristicas :
Elevacion de Ts x 1,5 el VN
Enfermedad hepatica compensada
Fibrosis portal en PBH
Abstinencia de drogas y alcohol
PCR- RNA VHC +
Sin contraindicaciones a la terapia
Manifestaciones extrahepaticas de VHC: crioglobulinemia
mixta, vasculitis , GNMP, PCT, independientemente del grado de
afectacion hepatica.
Hepatitis aguda C
RESPUESTA VIROLOGICA:
DEFINICIONES
 RESPUESTA DE FIN DE TRATAMIENTO:
Niveles indetectables de HCV RNA al final del tratamiento
( 24 semanas para genotipo 2 / 3, 48 semanas para genotipo1)
 RESPUESTA VIROLOGICA SOSTENIDA
Niveles de HCV RNA indetectables al fin del seguimiento
( 24 semanas post tratamiento )
 NO RESPONDEDOR
Niveles de HCV RNA detectables al final del tratamiento
 RECAIDA INTRATRATAMIENTO
Niveles indetectables de HCV RNA durante el tratamiento , pero
luego se retorna a niveles detectables de HCV RNA durante el
mismo
 RECAIDA
HCV RNA negativo al final del tratamiento pero se positiviza en
el periodo de seguimiento
Nuevas Definiciones

Respuesta virológica ràpida (RVR)

ARN VHC negativo a las 4 semanas

Respuesta virol ógica precoz (RVP)

RVP completa

Sin RVR pero ARN VHC negativo a la semana 12

RVP parcial

Sin RVR y carga viral detectable pero con una caìda a la semana > 2 log
RESPUESTA BIOQUIMICA E
HISTOLOGICA
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RESPUESTA BIOQUIMICA:
Normalizacion en los niveles de ALT
RESPUESTA HISTOLOGICA:
Mejoria en 2 puntos del indice de actividad
histologica ( HAI ) al final del seguimiento ( 24
semanas post tratamiento ) usando el sistema de
score de Knodell.
LIMITACIONES A LA TERAPIA
CONVENCIONAL CON alfa INTERFERON
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Rapida absorcion luego de la inyeccion s/c
Vida media corta
Amplia distribucion
Aclaramiento renal rapido
Eficacia limitada
Dosis frecuente
Efectos secundarios mas acentuados
INF PEGILADO
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Hay 2 tipos:
Peg- alfa-2a (union con molecula de Peg ramificada de 40kDa)
PEGASYS
Peg –alfa-2b ( union con molecula de Peg lineal de 12 kDa)
El agregado de 1 molecula inerte , el polietilenglicol al interferon
resulta en:
Vida media mas larga
Niveles persistentes y mantenidos durante 140 hs
Retrasa el aclaramiento renal
Volumen restringido de distribucion
Se metaboliza en el higado y otros organos por proteasas y
excretada por la orina y la bilis
Menos inmunogenica
No debe ser dosificado por kg. de peso ( por su volumen reducido
de distribucion ) PEGASYS
Solucion estable pronta para ser usada ( a diferencia del standard
que debe ser reconstituido )
CONCLUSIONES
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Buena absorcion
Reducido volumen de
distribucion
Aclaramiento reducido
Lleva a concentraciones
terapeuticas
sostenidas en una
dosis semanal
Facil de usar: las jeringas prontas son faciles de usar por los
pacientes
Dosis fija para la mayoria de pacientes para el Peg-Inf alfa 2a
Una dosis semanal provee supresion viral por 7 dias
Franca mejoria de la astenia
Mejor adhesion al tratamiento
Mejor respuesta
OBJETIVOS PARA TRATAMIENTO
INDIVIDUALIZADO CON PEGINTERFERON +
RIBAVIRINA
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Como los estudios previos investigaron solamente 48 semanas
de terapia con Peg-Inf, y no hubo ningun estudio prospectivo
comparando la eficacia y seguridad de diferentes dosis de
RBV, no habia recomendaciones basadas en la evidencia; de la
duracion de tratamiento y dosis de RBV.
Por lo tanto se realizo un ensayo para comparar eficacia y
seguridad de Peg-inf – Rbv.
Administracion por 24 semanas vs. 48 semanas
Administracion con baja dosis de Rbv (800 mg/ dia) o dosis
standard ( 1000 - 1200 mg/dia)
OBJETIVOS PARA TRATAMIENTO
INDIVIDUALIZADO CON PEGINTERFERON +
RIBAVIRINA
Se incluyeron 1284 pacientes, y se dividieron en 4 grupos.
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A) Peg – Inf (40 KD) 180 microgr sc + Rbv 800 mg 24 semanas
B) Peg – Inf (40 KD) 180 microgr sc + Rbv 1000/1200 mg 24
semanas
C) Peg – Inf (40 KD) 180 microgr sc + Rbv 800 mg 48 semanas
D) Peg – Inf (40 KD) 180 microgr sc + Rbv 1000/1200 mg 48
semanas
OBJETIVOS PARA TRATAMIENTO
INDIVIDUALIZADO CON PEGINTERFERON +
RIBAVIRINA
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Se estratificaron segun:
- genotipo de HCV ( 1 y no 1)
- Genotipo no 1 con alta carga viral o baja carga viral
- carga viral ( baja [< 2 x 10 6 copias /ml] vs alta [ > 2 x 10 6
copias/ ml])
Distribucion planeada en:
- Genotipo HCV 1 con alta carga viral o baja carga viral
Tratamiento doble ciego hasta semana 24
Dosis de Rbv doble ciego hasta finalizacion de tratamiento
EFICACIA Y CONCLUSIONES CON PEG INTERFERON Y RIBAVIRINA
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Hubo 61% de RVS del total de pacientes tratados
con Peg - Inf + Rbv (1000 / 1200 mg/ dia ) por 48
semanas
51% de RVS en genotipo 1 HCV en pacientes
tratados con Peg - Inf + Rbv (1000 / 1200 mg/ dia) por
48 semanas
78% de RVS en genotipo no 1 en pacientes tratados
co Peg- Inf + Rbv (800 mg/ dia) por 24 semanas
EFICACIA Y CONCLUSIONES CON PEG INTERFERON Y RIBAVIRINA
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Se requieren 48 semanas de tratamiento con Peg –
Inf + Rbv a dosis standard ( 1000/ 1200 mg/ dia) para
todos los pacientes genotipo 1 del HCV
Son suficientes 24 semanas de tratamiento con Peg
– Inf + Rbv a bajas dosis ( 800 mg / dia) para los
pacientes genotipo no 1 del HCV
PREDICTIBILIDAD
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Que es lo que queremos predecir ?
Respuesta viral
-durante tratamiento
-al final del tratamiento
- seguimiento ( 24 semanas post trat)
No respuesta :
-finalizacion temprana del tratamiento
-seleccion de pacientes para estudios futuros
PEG- INF + RBV : SEMANA 12
PREDICTIBILIDAD – CONCLUSIONES:
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INFECCION POR HCV GENOTIPO 1
- Si el paciente no tiene una respuesta virologica
temprana , se debe considerar el cese del tratamiento
porque el NPV (valor predictivo negativo ) es 98%
INFECCION POR GENOTIPO 2 -3
-Como el 97% de pacientes tienen una respuesta
virologica temprana, no es necesario hacer PCR
HCV- RNA en la 12a semana
TRATAMIENTO DE HEPATITIS C CRONICA (HCV 1)
Peg Inf + Rbv
SEMANA 12
PCR +
Caida > 2 log
PCR-
PCR +
Caida < 2 log
continuar
continuar
parar
PCR-
SEMANA 24
continuar
SEMANA 48
parar
parar
PCR+
parar
ROL POTENCIAL DE LA MONOTERAPIA
CON INF PEGILADO
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Pacientes con contraindicacones ( relativas o absolutas) o
intolerancia a la ribavirina ( ej. Talasemia,enfermedad
cardiovascular, insuficiencia renal)
Tratamiento prolongado en no respondedores con
progresion lenta a la fibrosis
Receptores de trasplante hepatico , coinfectados HIV / HCV
con intolerancia a la ribavirina
Pacientes con infeccion HCV aguda
SEGURIDAD Y TOLERANCIA
EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO CON
INTERFERON
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SINTOMAS SEUDOGRIPALES
-CEFALEA
- MIALGIAS, ARTRALGIAS
- CHUCHOS, FIEBRE
NAUSEAS
ANOREXIA
DIARREA
SINTOMAS SIQUIATRICOS
- DEPRESION
- INSOMNIO
- ALOPECIA
- REACCION EN EL SITIO IN
- LEUCOPENIA
- TIROIDITIS
- AUTOINMUNIDAD
- TROMBOCITOPENIA
SEGURIDAD Y TOLERANCIA
EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO CON RIBAVIRINA
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ANEMIA HEMOLITICA
TOS Y DISNEA
RUSH Y PRURITO
INSOMNIO
ANOREXIA
EFECTO TERATOGENO ( REALIZAR CONTRACEPCION HASTA 6 MESES
LUEGO DE FINALIZADA LA TERAPIA)
CONTRAINDICACIONES DE
TRATAMIENTO
INTERFERON
Embarazo
Hepatopatia descompensada
Enfermedad siquiatrica severa
Depresion severa o enfermedad bipolar
Enfermedades autoinmunes no asociadas
al VHC
Abuso de sustancias ( OH o drogas)
Enfermedad comorbida importante:
Angor inestable
Epilepsia tratada y no controlada
Diabetes no compensada
Hipertension arterial no controlada
RIBAVIRINA
Anemia( Hb < 11 g/ dl)
Hemolisis en curso
Insuficiencia renal
Coronariopatia inestable, arritmias severas
Insuficiencia cardiaca descompensada
Imposibilidad de lograr contracepcion
segura
CONTROLES DE TRATAMIENTO
HEMOGRAMA
FUNC HEP
T.PROT Y ALB
LDH Y AC.
URICO
TSH
TEST
EMBARAZO
PCR ARN VHC
GENOTIPO /
CARGA
FUNC RENAL
BASAL
1a y 2a SEM
4a sem
MENSUAL
6o y/o 12 MES
+
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C/ 3 MESES
+ ( 24 HS
PREVIO AL
INICIO)
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+
+
A LOS 3 MESES
EN GENOTIPO 1
+
+
+
Examen oftalmologico si presenta disminucion de agudeza visual
CONTROLES DE TRATAMIENTO

Dependiendo del nivel de descenso de Hb, GB, neutrofilos y
plaquetas se decidira reduccion de dosis o suspension del
tratamiento
Hb < 10g/dl y > 8,5g/dl sin enf CV disminuir dosis de Rbv
Descenso de Hb >2g/dl en enf CV disminuir dosis de Rbv
Hb < 8,5g/dl con enf CV: suspender Rbv
Descenso de Hb > 3 g/dl suspender Rbv y estudiar anemia
N < 750 cel /mm3: reduccion de dosis de Peg-Inf
N < 500 cel /mm3: discontinuarlo
P < 50000 cel /mm3 y > 25000 cel /mm3: reducir dosisde Peg-Inf
P < 25000 cel /mm3: discontinuarlo

Discontinuarlo si hay descompensacion de la enfermedad
hepatica, aumento progresivo de enzimas hepaticas y
bilirrubina ; depresion, ideas suicidas.
SITUACIONES ESPECIALES
•
COINFECCION HCV-HIV
En ROU la prevalencia de VHC es 44% en pacientes VIH +. Se
recomienda tratamiento combinado Peg Inf + Rbv, siempre que
este estabilizada la infeccion VIH.
•
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COINFECCION HCV-HBV
INSUFICIENCIA RENAL CRONICA EN ETAPA
PREDIALITICA:
Igual a la poblacion general
Rbv : si creat entre 1,2 > 2,5 mg% ajustar dosis; > 2,5 suspenderla
•
•
IRC EN DIALISIS CRONICA
Peg Inf sin necesidad de modificar dosis. No se usa Rbv.
TRASPLANTE HEPATICO: VHC ES UNA DE LAS
INDICACIONES MAS FRCUENTES, se realiza TRATAMIENTO
STANDARD CON EL OBJETIVO DE LLEGAR al pre Tx con viremia
baja, porque la reinfeccion del injerto es universal, hay de 10 a
1000 veces mas carga viral y la respuesta al Inf esta descendida
PACIENTES NO RESPONDEDORES Y
CON RECAIDA
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En no respondedores se puede obtener 25 a 40% de RVS en
pacientes previamente tratados con Inf alfa y 10% en los
previamente tratados con Inf alfa + Rbv, con PegInf + Rbv.
En los que tuvieron recaida con Inf alfa sin ribavirina hasta el
50% responden a la terapia combinada.
NUEVAS TERAPIAS ( inhibidores de enzimas del HCV)
Inhibidor de proteasas: Telaprevir, Boceprevir
Inhibidor de la polimerasa: R 1626, R7128
VACUNA?