diseño molecular de nuevos fármacos ayudado por computadora

“DISEÑO MOLECULAR DE NUEVOS FÁRMACOS AYUDADO POR COMPUTADORA”
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“DISEÑO MOLECULAR DE
NUEVOS FÁRMACOS AYUDADO POR COMPUTADORA”
Mecánica Molecular
En mecánica molecular, las ecuaciones son usadas para seguir las leyes de física clásica y
aplicarlas al núcleo molecular considerando a los electrones fuera. En esencia, la molécula es
tratada como una serie de esferas (los átomos) conectados por los enlaces. Las ecuaciones
derivadas de la mecánica clásica son usadas para calcular las diferentes interacciones y
energías (campo de fuerzas), resultando en alargamientos de enlaces, ángulos curvos,
energías de torsión e interacciones sin enlaces. Estos cálculos requieren datos o parámetros
que son almacenados en tablas dentro de programas y que describen interacciones entre
diferentes arreglos de átomos. Las energías calculadas por la mecánica molecular no
representa una cantidad absoluta porque es utilizada cuando se compara diferentes
conformaciones de la misma molécula. La mecánica molecular en computadoras es rápida y
menos extensa que la mecánica cuántica.
Mecánica Cuántica
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La mecánica cuántica usa la física cuántica para calcular las propiedades de una molécula por
las interacciones consideradas entre los electrones y núcleos de las moléculas. Para hacer los
cálculos posibles, se deben hacer varias aproximaciones.
Primero, el núcleo es observado inmóvil. Es razonable después del movimiento de los
electrones, es más fácil comparar. Después se considera los electrones moviéndose alrededor
del núcleo fijo, es posible describir la energía electrónica separada de la energía nuclear.
Segundo, se asume que los electrones se mueven independientemente de otro y así la
influencia de otros electrones y núcleos se toma como un promedio.
Los métodos de mecánica cuántica pueden ser subdivididos en dos amplios métodos: ab-initio
o
Semi-empírico
. Este es más riguroso y no hace necesario algún almacenamiento de parámetros o
información. Sin embargo, debido al tiempo, es costoso en computadoras y es restringidos a
moléculas pequeñas. El método semi-empírico es rápido aunque menos preciso, y puede llevar
fuera una larga molécula.
Estas son varias formas de programas semi-empíricos (tal como MINDO/3, MNDO, MNDO-d,
AM1 y PM3). Estos métodos son rápidos después de usar aproximaciones y hacer uso de los
parámetros almacenados.
Elección del método
El método de elección depende de que cálculos necesite hacer, también del tamaño de la
molécula. Si el tamaño de la molécula es importante, los cálculos ab-initio son limitados a
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moléculas que contengan 10 átomos, los cálculos semi-empíricos en moléculas que contengan
100 átomos, y la mecánica molecular en aquellas que contengan 1000 átomos.
La mecánica molecular es usada en las siguientes operaciones o cálculos:
✔ energía de minimización
✔ identificación de conformaciones estables
✔ calcular la energía para conformaciones específicas
✔ generar diferentes conformaciones
✔ estudiar el movimiento molecular
El método de mecánica cuántica es apropiado para calcular lo siguiente:
✔ la energía de la órbita molecular y coeficientes
✔ calor de formación para conformaciones específicas
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✔ cargas parciales atómicas calculadas de los coeficientes de la órbita molecular
✔ potenciales electrostáticos
✔ momento dipolar
✔ estado de transición geométrica y energías
✔ energía de disiciación de enlaces
Dibujando Estructuras Químicas
Los paquetes de dibujos químicos no requieren los cálculos descritos anteriormente, ellos a
menudo son integrados en programas de modelos moleculares. En un pasado no muy distante,
los dibujos de estructuras químicas para reportes científicos en papel, fue antes un tedioso
oficio que envolvió trazos del esqueleto de la molécula con plantillas, ellos usaban máquinas de
escribir para agregar elementos y substituyentes. Posicionando el papel en la máquina de
escribir para obtener los substituyentes en la posición correcta, fue todo un arte.
Varios paquetes de software, tal como: ChemDraw, ChemWindow e IsisDraw, son ahora
disponibles para ser usados en la construcción de disgramas rápidamente y con resultados
profesionales. Por ejemplo, los diagramas mostrados fueron preparados usando los software
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descritos anteriormente.
Algunos paqutes de dibujos están vinculados a otros ítems de software que permiten calcular
rápido, varias de sus propiedades moleculares. Por ejemplo una vez la estructura de la
adrenalina fue creada en ChemDraw Ultra, el nombre químico de la estructura correcta, según
la IUPAC fue fácilmente obtenida, también su fórmula molecular, peso molecular, masa exacta
y análisis teórico elemental. Con esto también fue posible obtener predicciones calculadas de
componentes de H Y C NMR cambios químicos, punto de fusión, punto de congelación, punto
de congelación, estimaciones de log de P, refractividad molar y calor de formación.
Estructuras 3D
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Los software de modelos moleculares permiten al químico construir estructuras moleculares 3D
en la computadora. Hay varios paquetes de software disponibles tal como Chem3D, Alchemy,
Sybyl, Hyperchem, ChemX y CAChe. El modelo 3D puede estar hecho por construcción de la
molécula átomo por átomo, y enlace por enlace. Sin embargo, es posible convertir un dibujo 2D
automáticamente en una estructura 3D. Por ejemplo, la estructura 2D de adrenalina se dibuja
en ChemDraw, entonces se copia y pega en Chem3D, resultando en la construcción
automática del modelo en 3D.
Energía de minimización
Cualquier programa de software es usado para crear estructuras 3D, lleva a cabo fuera un
proceso llamado energía de minimización. Esto es porque el proceso de construcción puede
tener resultados desfavorables en el largo de enlace, ángulos de enlace o ángulos de torción.
La energía de minimización es un proceso llevado fuera por un programa de mecánica
molecular, luego varios de los largos de enlaces, ángulos de enlaces y ángulos de torsión
crean una nueva estructura. La energía de la nueva estructura, es calculada observando si es
energéticamente más estable o no. Si la estructura inicial es inestable, una pequeña alteración
en el ángulo de enlace o largo de enlace, tendrá un efecto grande en la energía total de la
molécula, resultando en una diferencia grande de energía (∆E). El programa reconocerá esto y
llevará fuera más cambios reconociéndolos como guía de estabilización o no. Eventualmente la
estructura se establecerá donde la variación estructural resulte en un solo pequeño cambio de
energía-la energía mínima. El programa interpretará esto como la estructura más estable y se
detendrá en esta fase.
Por ejemplo la estructura 2D de aporina fue convertida en una estructura 3D usando Chem3D.
Sin embargo, el anillo catecol se estableció en un anillo no planar que se diferencia por el largo
de los enlaces C-C. La energía minimización corregida del anillo aromático deformado, resulta
en la planaridad y el largo corregido de los enlaces.
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Las técnicas de High-throughput screening (HTS) se convierten, desde la década de los 90, en
la principal fuente de obtención de nuevos
leads
(líderes). El HTS requiere una quimioteca de cientos de miles de compuestos, la introducción
de la química combinatoria ha permitido que el tamaño de estas quimiotecas se incremente al
orden de millones de compuestos lo cual
conduce a que frente a las rutas tradicionales empleadas en química médica para el diseño de
fármacos, aparezca la posibilidad de optar por la estrategia de testar experimentalmente todos
los posibles candidatos frente a todas las posibles dianas.
Sin embargo, la realidad es que a pesar del uso de estas técnicas a gran escala, la tasa de
descubrimiento de leads ha decaído y pocos son los fármacos procedentes directamente de
los resultados de HTS o en un experimento de HTS, Los compuestos que resultan positivos
(HTS
hits) son nuevamente testados para confirmar actividad y
estructura (debido a los problemas de pureza inherentes al uso de química combinatoria). Esta
etapa de identificación de HTS
hits tiene un éxito inferior al
0.1%. De cada 2000 HTS
hits
, aproximadamente 1200 se confirman como activos reales (HTS
actives
), ya que existe un gran número de falsos positivos que interfieren con los ensayos biológicos,
de agregantes promiscuos y de interferencias causadas por los tintes y compuestos
fluorescentes utilizados.
Cuando se identifica un gran número de HTS activos pertenecientes a una misma familia
química, se considera que se ha identificado una serie de
leads
. Cuando es posible optimizar estos
leads
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, se habla de
drug candidate
o droga candidata. Típicamente, 1 de cada 10.000 HTS
activos
alcanza este nivel y únicamente 1 de cada 10
drogas candidatas
supera las pruebas clínicas convirtiéndose en
fármaco.
Esta baja tasa de éxito, junto con el costo de estas técnicas, ha hecho que se replantee la
aportación del HTS, perdiendo parte del protagonismo de la década pasada a la vez que las
técnicas de diseño de fármacos asistido por ordenador cobran importancia.
Hansch y Leo desarrollan, durante la década de los 60, los primeros estudios de QSAR (Relaci
ón cuantitativa estructura – actividad)
, aunque es durante los años 80 cuando se introduce el diseño racional en el proceso de
diseño de fármacos. Esto coincide con el desarrollo teórico de técnicas de modelización
molecular y la aparición de ordenadores personales. La contribución computacional en esta
época se basa principalmente en optimizar y refinar los compuestos a partir de la información
extraída de la estructura de complejos cristalinos con la estructura del receptor diana.
Posteriormente, la introducción del HTS hace que también en química computacional se
comience a trabajar a nivel de quimiotecas. Aparecen así, en 1997, las técnicas de cribado
virtual o Virtual Screening (VS) con la finalidad de seleccionar/identificar aquellas moléculas
biológicamente activas frente a dianas particulares o dianas pertenecientes a una misma
familia. Estás técnicas requieren inevitablemente que se conozca la actividad de algunos
compuestos o bien la estructura de la diana biológica. En los últimos cinco años, se ha
incrementado el empleo de
Virtual Screening y, aunque sigue
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siendo menos usado que HTS durante el proceso de
lead discovery
, se afirma que llegará a reemplazarlo eventualmente.
Más que una alternativa, el VS supone un complemento al HTS y un criterio para la priorización
de la síntesis y la adquisición de quimiotecas. Los posibles hits determinados por HTS son
reales, aunque por sí solos, sin recurrir a biología molecular, no contribuyen a ampliar el
conocimiento acerca del modo de interacción con su diana farmacológica, sin embargo, aporta
información acerca del modo de interacción fármaco-diana.
La aplicación secuencial de cada una de las técnicas se basa en el nivel de requerimientos
computacionales que utiliza cada uno de los pasos y en la complejidad de la información
aportada.
Búsqueda del lead o cabeza de serie: Las técnicas de selección de compuestos derivadas
de cribado virtual se clasifican tradicionalmente en dos grandes grupos, dependiendo de cómo
extraen la información que requieren.
Aquellas que se
basan en la estructura de inhibidores ya determinados se las denomina métodos indirectos o
basados en la estructura del ligando (
Ligand-Based Virtual
Screening
), mientras que los métodos que utilizan la estructura del receptor se denominan directos o
basados en la estructura del receptor (
Structure-Based
ó
Receptor-Based Virtual
Screening
).
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Método Indirecto:
- Se
- Se
- Se
desconoce: diana biológica (estructura 3D)
conoce: efecto consecuencia interacción ligando- diana biológica
realiza: estudio 3D del ligando (en conformación biológicamente activa).
Finalidad: Deducir que elementos estructurales son necesarios para la actividad biológica
Método Directo:
- Se
conoce: diana biológica (estructura
3D)
efecto consecuencia interacción ligando-diana biológica.
- Se
y diana.
realiza: estudio 3D interacción ligando (en conformación biológicamente
activa)
Finalidad: Diseñar otros ligandos de forma tal que se mejore la interacción (mayor
complementariedad) para así aumentar la potencia y efectividad por tanto lograr la optimización
del líder.
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Interacciones fármaco-diana. Bases para el diseño de nuevos fármacos
Dianas de los fármacos
Los avances que han tenido lugar en los últimos años en el campo de la biología molecular han
permitido identificar numerosas macromoléculas que desempeñan funciones vitales en el
funcionamiento de la célula y cuya alteración está relacionada con ciertas enfermedades. Estas
macromoléculas son las dianas potenciales de los fármacos. La formulación de una hipótesis
de cómo modular su función relacionada con la enfermedad específica, puede dar pie al
desarrollo de un nuevo fármaco; la confirmación de la hipótesis propuesta se conoce como
validación de la diana.
Las dianas de los fármacos comprenden una amplia variedad de componentes celulares que
pueden estar presentes tanto en el hospedador como en el huésped, en el caso de
enfermedades ocasionadas por un patógeno. Incluyen proteínas, ácidos nucleicos, lípidos o
carbohidratos. Puesto que las proteínas son los componentes macromoleculares más
abundantes, no resulta sorprendente que éstas sean las dianas de los fármacos más
frecuentes, como por ejemplo enzimas, receptores unidos a membrana, canales iónicos,
proteínas transportadoras o estructurales. El número de macromoléculas de las que se conoce
su estructura 3D es escaso en comparación con aquéllas de las que sólo se conoce su
secuencia.
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Métodos de obtención de información estructural
La difracción de rayos-X es el método más frecuentemente utilizado para obtener información
estructural de macromoléculas. Presenta la ventaja de no ser limitante en cuanto al tamaño o la
complejidad, aunque sólo proporciona información estática de la macromolécula empaquetada
dentro de un cristal. Un aspecto importante a tener en cuenta es la resolución, que se define
como la habilidad para resolver 2 puntos separados a cierta distancia. En pequeñas moléculas,
se alcanzan resoluciones de 1Å, mientras que en macromoléculas se suelen alcanzar
resoluciones de 2-3Å, lo que no permite una resolución atómica verdadera. Para el diseño de
fármacos se aconseja partir de estructuras con resoluciones de 2,5Å o inferiores. Este es el
nivel mínimo requerido para describir las moléculas del agua estructural que desempeñan un
papel importante en la estructura de las dianas y en sus interacciones con los ligandos; por
encima de los 3Å la resolución es baja y no permite localizar las moléculas de agua. Las
técnicas utilizadas en la cristalización y resolución estructural de las macromoléculas han
evolucionado sustancialmente, lo que ha conducido a la resolución de estructuras cada vez
más complejas. Si en los años setenta se podían resolver únicamente proteínas sencillas como
mioglobina, hemoglobina o lisocima, en los ochenta, el avance de las metodologías ha
permitido resolver estructuras como anticuerpos e incluso virus enteros. En la década de los
noventa se han resuelto, entre otras, las estructuras de la actina, del nucleosoma, de las
subunidades ribosomales y, recientemente, de la bomba de calcio.
Las estructuras obtenidas mediante espectroscopia de RMN son también una fuente válida
de información estructural5 y, al estudiar a la diana en disolución, es posible interpretar sus
propiedades dinámicas6. Este método tiene limitaciones en cuanto al tamaño, puesto que no
es válido para proteínas superiores a 30kDa. A diferencia de los métodos de difracción de
rayos-X, la espectroscopía de RMN proporciona conjuntos de confórmeros que satisfacen las
restricciones de distancias derivadas de los datos experimentales. La precisión de estas
estructuras dependerá tanto de la cantidad como de la calidad de los nOes observados. Las
partes de la estructura que presentan una mayor flexibilidad proporcionan un número menor de
nOes lo que implica menos restricciones espaciales. Por esta razón, un
número mayor de conformaciones pueden ajustarse a esas restricciones. Dada la dificultad de
obtener medidas precisas en las intensidades de los nOes no es posible utilizar factores de
fiabilidad análogos a los manejados en cristalografía. Mientras que el número disponible de
estructuras 3D de proteínas solubles es considerable y se incrementa de forma continua, la
información estructural de otras dianas como los receptores acoplados a la proteína G o a los
canales iónicos, embebidas en las biomembranas --y, por tanto, difíciles de cristalizar-- es muy
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escasa. Una alternativa para resolver este tipo de estructuras es la
difracción electrónica
. Este método ha sido aplicado a proteínas incapaces de cristalizar y que sólo son capaces de
formar pseudocristales. Este es el caso de la entrada 1BRD en PDB, que corresponde a
bacteriorhodopsina y que ha servido de modelo para el modelado de distintos receptores de
membrana.
La experiencia acumulada en el plegamiento de las proteínas junto con los avances en otras
áreas científicas han mejorado los métodos predictivos basados en el modelado de homología
de proteínas. Cuando no se dispone de un modelo 3D de una proteína, pero se conoce su
secuencia primaria, se puede tomar como molde la estructura tridimensional de otra proteína
homóloga y generar un modelo 3D de la diana en estudio. Este procedimiento es más fiable si
la identidad de la secuencia de la diana es superior al 40% con respecto al patrón y si, además,
se puede obtener un buen alineamiento de secuencias. No obstante, porcentajes bastante
menores de homología han conducido a buenos resultados.
Fuentes de información
El banco de datos de proteínas de Brookhaven (PDB), la fuente más importante de información
tridimensional de macromoléculas, es de acceso libre en Internet. PDB fue fundada en 1971
por el Brookhaven National Laboratory como un archivo de estructuras cristalinas de
macromoléculas. Actualmente es mantenida por el RCSB (Research Collaboratory for
Structural Bioinformatics), un consorcio no lucrativo de
investigadores y expertos procedentes de tres instituciones, Rutgers University; National
Institute of Standards and Technology (NIST); y San Diego Supercomputer Center (SDSC) de
University of California, San Diego (UCSD).
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Esta entidad acepta depositar información concerniente a la estructura tridimensional de
macromoléculas en forma de coordenadas cartesianas. Además de información acerca de
proteínas, contiene también datos sobre ADN, ARN, virus y carbohidratos. Las macromoléculas
pueden encontrarse aisladas o bien en forma de complejos: proteína-proteína, proteína- ácido
nucleico y macromolécula-ligandos. Hasta el año 2002 este banco de datos incluía modelos
teóricos. En la actualidad los modelos
depositados provienen fundamentalmente de difracción de rayos-X y en menor mediada de
espectroscopia de RMN. PDB contiene también algún modelo obtenido mediante difracción
electrónica. La información estructural de las macromoléculas depositada en este banco de
datos es esencial para el diseño de fármacos, la biotecnología, la bioquímica o la biología
molecular. Todas las revistas prestigiosas de investigación exigen depositar las coordenadas
de la macromolécula en formato PDB como un prerrequisito para la aceptación de la
publicación. Los contenidos de esta base de datos son de calidades muy dispares; a veces la
información puede ser redundante (aparecen muchas estructuras mutantes, como por ejemplo
las de lisozima), o incompleta (faltan residuos o información acerca de las cadenas laterales o
con diferentes factores de resolución). Por esto, se debería desarrollar programas informáticos
apropiados para sistematizar toda la información depositada en esta base de datos que en la
actualidad comprende cerca de 30.000 entradas y presenta un progresivo crecimiento (en la
actualidad se añaden
entre
50-100 nuevas estructuras cada semana). A cada una de las entradas se les asigna un código
de identificación formado por 4 caracteres
denominado “PDB ID”.
Cada una de las macromoléculas es definida mediante un archivo de texto que puede ser
modificado por cualquier editor de texto y que se identifica mediante su código. Estos archivos
definen la posición de cada uno de los átomos de las moléculas y contienen, además, otras
informaciones como pueden ser la secuencia primaria, la estructura secundaria, los datos
acerca de la cristalización, las citas bibliográficas, así como los factores de la calidad de la
estructura. El formato de estos archivos es interpretado por todos los paquetes de software de
modelado molecular.
Bancos de datos de secuencias
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Muchas veces no se dispone de información tridimensional de una macromolécula, pero se
conoce su secuencia primaria. A ésta se puede acceder libremente a través de la web de
distintas entidades no lucrativas como son NCBI11 (The National Center for Biotechnology
Information) en USA, EBI12 (The European Bioinformatics Institute) en Cambridge o ExPASy13
(Expert Protein Analysis System) en Suiza. Estas organizaciones mantienen bases de datos
con información masiva que actualizan constantemente; disponen de un conjunto de
herramientas muy potentes que facilitan enormemente la tarea investigadora en el campo de la
genómica y proteómica.
Interacción ligando-diana
La interpretación de las interacciones entre ligandos y dianas resulta fundamental para el
desarrollo de nuevos fármacos. Con muy pocas excepciones, la mayoría de los fármacos
actúan uniéndose a determinadas macromoléculas, de forma específica, en el sitio de unión.
En la actualidad el número de fármacos diseñados a partir de la estructura de la diana es
escaso debido a un nivel todavía insuficiente de conocimiento de las interacciones
proteína-ligando.
A diferencia de las asociaciones entre proteínas que interaccionan a través de superficies
planas, las moléculas de pequeño tamaño, como es el caso de los fármacos, tienden a
incrustarse completamente dentro de la macromolécula y sus interacciones suelen ser más
específicas: se establece una mayor proporción de enlaces de hidrógeno y las superficies de
contacto son más complementarias.
Un problema añadido al estudio de estas interacciones es el grado de flexibilidad de las
proteínas. Se han descrito algunos ejemplos de una misma proteína aislada y complejada que
proporciona información muy valiosa acerca de su comportamiento conformacional cuando se
une al ligando. En algunos casos, este cambio es casi insignificante, pero en otros, se aprecia
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una alteración importante. Por esta razón, para el diseño de novo se recomienda tomar como
punto de partida una proteína complejada con un ligando. A veces es posible apreciar cambios
en el tamaño y la forma del sitio de unión de una misma proteína cuando se ha cristalizado con
distintos ligandos. Uno de los retos más importantes en el estudio de interacción
ligando-proteína consiste en el conocimiento de los efectos de los ajustes inducidos durante la
interacción de un ligando con una proteína.
Las interacciones que se establecen entre ligandos y proteínas comparten muchas
características en común con las fuerzas responsables del plegamiento de estas últimas, cuya
estructura tridimensional es, en gran medida, consecuencia del efecto hidrofóbico. De este
modo, al plegarse, envuelven hacia dentro los restos hidrofóbicos, y exponen hacia el exterior
los restos hidrofílicos que establecen contactos con el agua. No obstante, si algún grupo
hidrofílico permanece en el interior, invariablemente estará apareado con otro residuo
hidrofílico complementario mediante la formación de enlaces de hidrógeno, que compensan la
desolvatación de ambas agrupaciones polares.
Las hendiduras que constituyen los sitios de unión representan imperfecciones durante el
plegamiento de la proteína, pues contienen grupos funcionales no apareados desde el punto de
vista energético. La interacción de ligandos en estos sitios está favorecida energéticamente
dado que se establecen contactos electrostáticamente favorables con grupos hidrofílicos no
apareados y parcialmente desolvatados de la proteína. Estas agrupaciones se encuentran en el
interior de una hendidura donde el acceso al agua puede estar parcialmente impedido. Por ello,
la unión de un ligando en el sitio puede considerarse como el último paso en el plegamiento de
las proteínas. Consistente con este punto de vista, la unión de ligandos a las proteínas
incrementa la resistencia térmica a su desnaturalización. Como conclusión de estos hechos, se
puede decir que las proteínas, al crear sitios de unión, sacrifican su estabilidad; pero ésta se ve
compensada o incrementada cuando se une un ligando apropiado.
Al igual que en el caso del plegamiento de las proteínas, las principales fuerzas implicadas en
la unión con los ligandos son las interacciones hidrofóbicas y electrostáticas que incluyen los
enlaces de hidrógeno. Las primeras, que no son direccionales, contribuyen fundamentalmente
a la afinidad, mientras que los enlaces de hidrógeno, de naturaleza altamente direccional,
contribuyen principalmente a la especificidad.
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Diseño basado en al estructura
En la actualidad se puede utilizar un gran número de estructuras 3D de macromoléculas como
moldes para el diseño de nuevos fármacos. De hecho, algunos fármacos ya comercializados
han sido diseñados a partir de la estructura de la diana. El diseño de fármacos basado en la
estructura consiste en el uso de la información estructural de macromoléculas obtenida
mediante difracción de rayos-X o espectroscopia de RMN principalmente. Comienza con la
observación gráfica del complejo y la determinación del tipo de interacciones que se producen
entre el ligando y la diana.
Este proceso debe continuar con la exploración de nuevos ligandos diseñados con la finalidad
de optimizar sus interacciones con la diana. El alto costo económico, tanto de los experimentos
de unión diana-ligando como de los chequeos farmacológicos, ha conducido a la utilización de
aproximaciones virtuales. La disponibilidad de estructuras 3D de dianas junto a quimiotecas de
compuestos permiten llevar a cabo ensayos virtuales alternativos a los ensayos in vivo e in
vitro. A este tipo de ensayos se les conoce como ensayos in silico.
La elección de la diana
La elección de la diana debe de hacerse en función de consideraciones biológicas. Para llevar
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a cabo diseño de fármacos basado en la estructura, la diana ideal estará involucrada en una
enfermedad y deberá unirse a pequeños ligandos para cumplir su función biológica. Deberá
poseer un sitio de unión perfectamente definido. Si la enfermedad está causada por una
disfunción de una proteína (receptores acoplados a proteína G, canales iónicos, enzimas, etc)
la finalidad del diseño consistirá en el desarrollo de sustancias que modulen la función de esa
proteína. Si la enfermedad está causada por un organismo patógeno, entonces el fármaco
diseñado deberá provocar la inhibición total. La diana deberá ser esencial en algún punto del
ciclo de vida del patógeno, de manera que su inhibición cause su muerte. Además, deberá ser
única, lo que supone la inexistencia de otra ruta metabólica capaz de superar la presencia del
inhibidor. Por último, la diana podrá ser inhibida mediante la unión de pequeñas moléculas.
Una vez que la diana haya sido definida y seleccionada es necesario identificar el sitio de
unión.
El sitio de unión
En el diseño de fármacos basado en la estructura la localización del sitio de unión de la diana
constituye un factor primordial. Esta información topológica puede derivarse de estudios
experimentales o de métodos teóricos. Una vez establecida la localización del sitio de unión, se
puede recurrir a distintas técnicas computacionales, como el docking flexible, el diseño de novo
o el cribado virtual de alta eficacia con el fin de optimizar posibles candidatos a fármacos. Estas
aproximaciones racionales se basan en el concepto de llave-cerradura formulado por Emil
Fischer hace más de un siglo. Idealmente el sitio de unión debe ser un bolsillo o hueco más o
menos profundo con una serie de grupos funcionales en las cadenas de los residuos capaces
de establecer enlaces de hidrógeno, bien como dadores o aceptores, con ciertas propiedades
hidrofóbicas y de un volumen apropiado para acoger a los ligandos. Las proteínas son
biomoléculas que experimentan cambios conformacionales más o menos profundos cuando se
complejan. Dada su flexibilidad, la aproximación al diseño de fármacos más fiable ha de tomar
en consideración la estructura 3D de un complejo diana-ligando obtenido mediante
cristalización o por espectroscopia de RMN. Si no se dispone del complejo, el sitio de unión se
puede determinar mediante homología a partir otras proteínas similares o bien a través de
datos bioquímicos disponibles. Sin embargo, a veces es preciso recurrir a las herramientas de
modelado molecular. Criterios como el tamaño del hueco apropiado para acoger a un ligando o
la flexibilidad e hidrofobicidad de estos huecos, son de gran importancia para determinar el sitio
activo, puesto que éste suele ser más hidrofóbico y flexible que otros huecos presentes en la
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diana. Otra alternativa, en ausencia de la estructura de un complejo, consiste en llevar a cabo
un análisis comparativo de unión de ligandos mediante estudios de mutagénesis dirigida. Este
tipo de estudios puede dar una idea de la importancia de determinados residuos en el sitio
activo. Una vez definida la diana y determinado el sitio activo, las técnicas computacionales a
aplicar pueden ser diversas. Una posibilidad consiste en el cálculo de la interacción de
moléculas conocidas que se unen en el sitio y de su posterior modificación estructural para
maximizar su afinidad. Otra posibilidad es el screening virtual que consiste en evaluar,
mediante técnicas computacionales, compuestos procedentes de quimiotecas frente a la diana
considerada. El ordenador proporciona un índice de complementariedad en función de las
interacciones favorables en el sitio. Finalmente, el diseño de novo consiste en la inserción
progresiva de pequeños fragmentos complementarios en el sitio de unión hasta llenar el hueco.
La posterior unión de estos fragmentos genera una molécula que se ajusta al sitio de la diana.
Tanto la espectroscopia de RMN como los métodos de difracción de rayos-X se pueden utilizar
también para los estudios de interacción de pequeños fragmentos con la diana. Esta
metodología permite identificar fragmentos moleculares que pueden ser utilizados para el
diseño de un inhibidor. El estudio de interacción de pequeños fragmentos puede dar
información más específica y fiable que la proporcionada por ligandos enteros. Por ejemplo, un
estudio de la interacción de distintos anillos aromáticos heterocíclicos en el sitio de unión
evidencia el papel desempeñado por los heteroátomos. En ligandos de mayor tamaño, estos
efectos pueden quedar enmascarados por otras interacciones. De los compuestos ensayados
in silico, aquellos que mejor ajusten se sintetizarán posteriormente en el laboratorio. Con el fin
de reducir el número de compuestos a preparar, se aplica la regla de los 5 de Lipinski que
permite filtrar los compuestos con máxima probabilidad de resultar absorbibles por vía oral.
Adicionalmente, se podrán considerar otros factores como la estabilidad química y metabólica y
la asequibilidad
sintética de los compuestos seleccionados. Finalmente, estos compuestos deberán ser
evaluados biológicamente. Si los resultados biológicos se corresponden con las perspectivas
teóricas, se llevarán a cabo estudios experimentales de determinación estructural del
complejos. Estos procesos se pueden repetir de forma cíclica. La vieja idea de sintetizar una
gran cantidad de compuestos mediante la química combinatoria para su posterior ensayo
biológico ha resultado una estrategia ineficiente debido a que, incluso por esta vía, la
variabilidad estructural conseguida resulta infinitesimal en comparación con las posibilidades
estructurales. La química combinatoria actual, en lugar de generar moléculas al azar, tiene en
cuenta la estructura del sitio de unión de la diana como guía para generar compuestos. De esta
manera, los compuestos sintetizados tienen más posibilidades de resultar atractivos y dan lugar
a las denominas quimiotecas focalizadas. Estas colecciones de compuestos pueden ser
consideradas como un abstract del diseño de fármacos basado en la estructura. Así, dos
metodologías consideradas a priori antagónicas, utilizadas de forma conjunta, han demostrado
su eficacia para el diseño de fármacos.
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Debido a su alto grado de selectividad, las quimiotecas focalizadas resultan mucho más útiles
que las grandes colecciones de compuestos.
Por ejemplo, una quimioteca focalizada frente a trisina, generada mediante química
combinatoria, contiene fragmentos derivados debenzamidina, 4-aminopiridina y
ciclohexilamina, junto a otros fragmentoscomo 2-aminoimidazol y 4-aminoimidazol29.
En consecuencia, los métodos virtuales utilizados en el diseño de fármacos representan una
alternativa al cribado de alta eficacia utiliza dopor los farmacólogos. Permiten evaluar
cantidades inmensas decompuestos de una forma más económica y proporcionan líderes con
propiedades fisico-químicas mejoradas. Por otra parte, las limitaciones del cálculo
computacional se han resuelto mediante la puesta en marcha de proyectos de redes
globalizadas. Estos proyectos intentana provechar la capacidad no utilizada de cálculo de los
ordenadores personales conectados a la red. Un ejemplo de este tipo de proyectos esla
iniciativa “World Community Grid” patrocinada por IBM y otras ONGs30.
Fármacos Diseñados Con Ayuda De Ordenadores
Cuando se realiza la investigación de nuevos fármacos, nuevos o modificados a partir de
moléculas existentes, primero se recopila toda la información posible sobre los procesos
biológicos asociados a la enfermedad bajo estudio.
En diversas ocasiones se logra identificar a un blanco molecular específico sobre el cual puede
actuar un fármaco. Posteriormente se trata de determinar la estructura tridimensional de ese
blanco para conocer con detalle el sitio de unión sobre el cual se pretende que interactúe el
fármaco, tal cual como cuando se quiere fabricar una llave que entre en una cerradura
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determinada, esto será más sencillo si se conoce la forma de la cerradura.
Los grupos de investigación alrededor del mundo que determinan la estructura tridimensional
de macromoléculas almacenan sus resultados en la base de datos pública llamada Protein
Data Bank
(
Banco de Datos de Proteínas). Actualmente, esta base de datos contiene información de
aproximadamente cuarenta y un mil estructuras, y se actualiza constantemente. Dentro de esta
base de datos cada estructura tridimensional tiene asociado un código de cuatro caracteres
(llamado código PDB) que la identifica en forma única. Para la visualización en tercera
dimensión de estas macromoléculas hay diversas herramientas en internet a las que se puede
acceder desde la misma página del
Protein Data Bank
, también hay diversos programas computacionales.
Los programas computacionales permiten no solamente visualizar las estructuras de
macromoléculas sino también hacer cálculos teóricos y predicciones de la afinidad que tendrá
una molécula hipoteticamente, con el sitio de unión. Esta capacidad de predicción ayuda a
proponer hipótesis y planear experimentos para hacerlos más enfocados y sistemáticos.
A partir del resultado se puede trabajar con moléculas hipotéticas
que no se tienen en el laboratorio, o que aún no han sido
preparadas
Aplicaciones exitosas del diseño de fármacos asistido por
computadora
Para muchas enfermedades se conocen estructuras
tridimensionales de potenciales sitios de acción de fármacos. En
diversas ocasiones los cálculos computacionales han tenido un
papel muy importante en la investigación de moléculas que se
unen a estos blancos y que actualmente se encuentran en uso
clínico. Por ejemplo, el diseño de fármacos asistido por
computadora ya ha tenido contribuciones notables en el
tratamiento del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida, en
infecciones por el virus de la influenza y en el tratamiento del
glaucoma y otros, algunos ejemplos de estos son:
ü Tratamiento de la Hipertensión:
-Captopril: primer diseño basado en el receptor.
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La enzima convertidora de angiotensina participa en dos
procesos que son importantes en la regulación presión arterial.
Por una parte, acelera la conversión de la angiotensina I en
angiotensina II (vasoconstrictor). Por otra parte inactiva a la
bradiquinina (vasodilatador). Por tanto, la enzima convertidora de
angiotensina es un blanco molecular adecuado para el tratamiento
de pacientes con hipertensión.
La investigación de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina surgió a partir de una
sustancia natural obtenida de una víbora venenosa del Brasil. Al momento de iniciarse los
estudios, en la década de los setenta, no se conocía la estructura tridimensional de esta
enzima. Sin embargo, sí se conocía la estructura de una enzima parecida, la carboxipeptidasa
A de bovino.
Carboxipeptidasa
Utilizando a esta estructura como modelo y siguiendo una metodología que actualmente se
denomina “diseño de análogo activo”, investigadores de la compañía Squibb desarrollaron el
captopril, aprobado en Estados Unidos para su uso clínico en 1981.
Aunque el captopril no se desarrolló utilizando cálculos computacionales se puede considerar
como el primer ejemplo de un fármaco diseñado basado en la estructura del receptor.
Recientemente se dio a conocer la estructura del captopril unido a la enzima convertidora de
angiotensina confirmando la hipótesis bajo la cual fue diseñado:
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-Dorzolamida (Trusopt ® ):
La anhidrasa carbónica II humana es una enzima
que facilita la hidratación del dióxido de carbono
para formar bicarbonato, aunque diversas
anhidrasas carbónicas se localizan en varios
órganos, tejidos y células del cuerpo, la anhidrasa
carbónica II es de especial interés porque su
actividad está asociada a un incremento en la
presión intraocular, produciendo de esta manera el
glaucoma, por lo tanto, los inhibidores de la
anhidrasa carbónica son atractivos para el
tratamiento de esta enfermedad, actuando así la
dorzolamida inhibiendo la anhidrasa carbónica II en
los procesos ciliares del ojo resultando en una
disminución de la secreción del humor acuoso,
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Desde hace muchos años se ha utilizado a la
metazolamida para el tratamiento del glaucoma. Sin
embargo, debido a que este fármaco se administra
en forma oral, causa efectos secundarios al inhibir la
anhidrasa carbónica que se encuentra en otras
partes del cuerpo. Por esta razón, era deseable
contar un fármaco que pudiese administrarse en
forma tópica (local y externa).
A mediados de la década de los ochenta la compañía Merck obtuvo por
cristalografía de rayos X la estructura de la anhidrasa carbónica unida a
una molécula que denominaron MK-927. A partir de esta estructura, de
cálculos de la energía de diversas moléculas similares a la MK-927 y
de estudios cristalográficos, se diseñó a la dorzolamida, un inhibidor
potente de la anhidrasa carbónica.
Su uso clínico se aprobó en 1994, con el nombre de Trusopt ® y fue el
primer inhibidor de la anhidrasa carbónica que se logró formular como
solución oftálmica y, por tanto, administrarse en forma tópica.
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-Brinzolamida (Azopt ® ):
Fue aprobada cuatro años después de la aprobación de la dorzolamida
que tiene una estructura química muy parecida y también se administra
en forma tópica.
ü Tratamiento de la Influenza:
-Relenza (Zanamivir ® ):
Fármaco empleado para el tratamiento de la infección causada por el
virus de la influenza. Utilizando la estructura tridimensional de la
enzima sialidasa (llamada también neuraminidasa, un blanco molecular
para atacar al virus), y métodos computacionales, se propuso la
estructura de inhibidores potentes de esta enzima (Von Itzstein y
colaboradores, 1993).
La estrategia computacional consistió principalmente en el análisis
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gráfico de la estructura de la sialidasa y el uso del programa GRID.
Este programa, muy utilizado en el diseño
de novo
de fármacos, es especialmente valioso para encontrar posibles sitios
de unión en una macromolécula.
Uno de los compuestos diseñados en la compañía hoy llamada
GlaxoSmithKline, fue el relenza que se aprobó para su uso clínico en
1999 con el nombre de Zanamivir ® .
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-Oseltamivir (Tamiflu ® ):
También aprobado en 1999 y hoy comercializado por la compañía
Roche. La investigación de este fármaco, que está relacionado con el
relenza, también se hizo apoyándose en la estructura tridimensional de
la sialidasa.
ü Tratamiento contra el SIDA:
El mayor número de aplicaciones exitosas del diseño basado en la
estructura del receptor con la ayuda de métodos computacionales ha
ocurrido hasta ahora en el campo del tratamiento del síndrome de la
inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Poco después de que se
detectaran los primeros casos a principios de la década de los ochenta,
se encontró que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es el
causante de esta enfermedad.
Hay diversos blancos moleculares sobre los cuales pueden interactuar
fármacos para detener la infección causada por este virus. Uno de ellos
es la enzima proteasa del VIH, que interviene en la maduración de las
partículas virales.
La estructura tridimensional de esta enzima se dio a conocer a finales
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de la década de los ochenta.
-Saquinavir:
Hacia 1990 se reportó una de las primeras aplicaciones del diseño
basado en la estructura de esta enzima con el desarrollo del
compuesto entonces llamado Ro 31-8959. Este diseño culminó cinco
años después con la aprobación del Saquinavir como el primer
inhibidor de la proteasa del VIH utilizado en el tratamiento del SIDA. A
partir de la estructura tridimensional de esta enzima se han diseñado y
aprobado para su uso clínico ocho inhibidores de la proteasa de VIH.
-Tipranavir (Aptivus ® ):
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Es el inhibidor de más reciente aprobación, cuyo uso clínico se autorizó
en Estados Unidos el 22 de junio de 2005.
El uso de métodos computacionales, aunado al análisis estructural y
síntesis química, ha participado en forma muy importante en la
investigación que produjo estos fármacos. Los estudios
computacionales han involucrado, generalmente, análisis gráficos de
las estructuras tridimensionales y cálculos de energía. Resulta muy
interesante el desarrollo del indinavir (Figura 4, referido originalmente
por la compañía Merck con el código L-735,524), que involucró la
predicción correcta de la actividad biológica de diversas moléculas
utilizando cálculos teóricos (Holloway y colaboradores, 1995).
Ejemplos de fármacos empleados en el tratamiento del sida que
inhiben a la proteasa del VIH.
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Actualmente en México se está trabajando, mediante técnicas
computacionales, en el diseño basado en la estructura del receptor de
inhibidores de la enzima transcriptasa inversa, que convierte el ácido
ribonucleico (ARN) que forma los genes del VIH en ácido
desoxirribonucleico (ADN). Utilizando acoplamiento molecular
automatizado se han estudiado las interacciones que puede haber
entre diversas moléculas y la transcriptasa inversa del VIH
(Medina-Franco y colaboradores, 2004) además de otros estudios de
moléculas que son inhibidores prometedores de este blanco molecular.
El futuro del diseño de fármacos mediante técnicas
computacionales
Además de los fármacos diseñados con la ayuda de
métodos computacionales se ha determinado la
estructura tridimensional de diversos fármacos en
uso clínico, obtenidos o diseñados por otros
métodos, y de sus respectivos blancos moleculares.
Algunos ejemplos son:
- La aspirina unida a la enzima ciclooxigenasa I: Aunque se sabe
que también se une a la ciclooxigenasa II; de ahí sus efectos
secundarios de irritación del estómago, gastritis y daño renal.
- El imatinib (Gleevec ® ):
Empleado en el tratamiento de ciertos tipos de enfermedades malignas
(específicamente la leucemia mieloide crónica y los tumores del
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estroma gastrointestinal).
- La atorvastatina (Lipitor ® ):
Usada en el tratamiento de la hiperlipidemia. Esta información está
siendo de gran utilidad para el diseño de nuevos fármacos.
Hoy el uso de la información estructural de los blancos moleculares y
métodos computacionales es una práctica común en la industria
farmacéutica, en instituciones académicas y de gobierno de todo el
mundo. Esto ha sido favorecido por el fácil acceso a muchos
programas que son potentes y tienen un costo muy bajo o incluso son
gratuitos. Asimismo, la capacidad de los equipos de cómputo va en un
aumento vertiginoso, y los costos de estos equipos son cada vez más
accesibles. Como consecuencia, además de los ejemplos mostrados
de diseño exitoso de fármacos con métodos computacionales, hay
muchos casos en que estas metodologías están aportando información
muy importante a la investigación. En México, además de los estudios
mencionados con la transcriptasa inversa, se ha realizado
acoplamiento molecular automatizado con la isomerasa de
triosasfosfato (Espinoza-Fonseca y Trujillo-Ferrara, 2004) y con la
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (Medina-Franco y
colaboradores, 2005) para contribuir en el diseño de compuestos
antiparasitarios para combatir el colesterol en la sangre,
respectivamente. Otras aplicaciones se extienden a diversas
enfermedades incluyendo el cáncer, el SIDA, la enfermedad de
Alzheimer, la hipertensión y la artritis, entre muchas otras.
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Se puede decir que los avances en bioinformática aplicada al estudio
del VIH están propiciando nuevos proyectos integradores como el
proyecto europeo de laboratorio virtual Virolab, que se basa en
tecnología de computación distribuida GRID el cual sirve para resolver
problemas de computación masiva utilizando un gran número de comp
utadoras
, de tal modo que se podrá proporcionar herramientas de compartición,
procesamiento y análisis de datos virológicos, inmunológicos, clínicos y
experimentales. Integrando datos de virus, pacientes y bibliográficos
que podrán ser analizados mediante técnicas estadísticas, de
visualización y simulación molecular permitiendo la predicción de la
respuesta vírica e inmunológica con patrones complejos de
mutaciones.
Otro de los grandes hitos logrados por las computadoras en el avance
de la lucha contra el sida es el lanzamiento en el año 2004 del primer
proyecto de computación distribuida GRID aplicada a la biomedicina:
FightAIDS@Home. Hasta el momento se han realizado 4 experimentos
en los que utilizando programas de Diseño de Fármacos Asistido por
Ordenador se han rastreado casi 1.000.000 de moléculas como
posibles fármacos inhibidores de distintas variantes de la proteasa del
VIH.
Videojuegos y computación GRID (curar jugando):
Hoy día ya se está trabajando proyectos que explotan el potencial del
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procesador 'Cell' (Sony-Toshiba-IBM) de la videoconsola PlayStation 3
(PS3). En este mismo campo, es de resaltar también un proyecto de un
grupo de investigación de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona
que ha desarrollado un programa que permite desarrollar computación
GRID en el playstation 3 con el fin de acelerar los estudios sobre
dinámica molecular de proteínas, un paso previo al desarrollo de
nuevos fármacos. Utilizando todo el potencial de cálculo del procesador
“Cell” que puede equivaler a 100 procesadores de ordenadores
personales estándar. El proyecto se lanzará en España bajo la
denominación www.ps3grid.net y pretende conformar una red de 500 o
1000 PS3.
Estas aplicaciones, así como los avances en el desarrollo de métodos y
programas computacionales para el diseño de fármacos, pueden
encontrarse en artículos publicados en revistas como Journal of
Medicinal Chemistry, Journal of Computer-Aided Molecular Design,
Journal of Chemical Information and Modeling, Bioorganic and
Medicinal Chemistry, Current Computer-Aided Drug Design, Nature
Reviews Drug Discovery y Science,
entre otras.
CONCLUSIÓN
Las computadoras se han convertido en una poderosa herramienta
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para generar modelos de fármacos interactuando con biomoléculas.
Estos modelos ayudan a entender el mecanismo de acción de los
fármacos, proponer modificaciones para mejorar su efecto terapéutico y
diseñar nuevas moléculas. Hoy en día, ya hay diversos fármacos en
uso clínico que fueron diseñados con la ayuda de métodos
computacionales, muchos de ellos para el tratamiento del SIDA.
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BIBLIOGRAFÍA
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Protein Data Bank, banco de datos de blancos moleculares y otras
estructuras tridimensionales:
http://pdbbeta.rcsb.or
g
Chimera: http: www.cgl.ucsf.edu/chimera/ ;
Molscript: http://www.avatar.se/molscript/ ;
Pymol: http://pymol.sourceforge.net/ ;
Raster 3D: http://www.bmsc.washington.edu/raster3d/ .
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