Denervacio´ n simpa´ tica renal en la hipertensio´ n arterial resistente

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Med Clin (Barc). 2013;140(6):263–265
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Editorial
Denervación simpática renal en la hipertensión arterial resistente
Renal sympathetic denervation in refractory hypertension
Laia Sans Atxer y Anna Oliveras *
Unitat d’Hipertensió Arterial i Risc Vascular, Servicio de Nefrologia, Hospital Universitari del Mar, Barcelona, España
La hipertensión arterial (HTA) resistente (HTAR), definida como
aquella HTA en la que la combinación de 3 o más fármacos
antihipertensivos, incluido un diurético, es insuficiente para llevar
la presión arterial (PA) a las cifras objetivo, o aquella que requiere
de 4 fármacos para ser controlada1, es una entidad de creciente
interés. La prevalencia de la HTAR en la población hipertensa oscila
entre un 12-15%2,3. Las razones de la resistencia de la HTA al
tratamiento farmacológico pueden ser múltiples. En primer lugar,
debe descartarse la falsa HTAR o HTA seudorresistente, relacionada
con errores en la técnica de medida de la PA, con el efecto de HTAR
aislada en la clı́nica, pues aproximadamente un tercio de los
pacientes muestran un correcto control al realizar monitorización
ambulatoria de PA de 24 h (MAPA-24 h), o con el incumplimiento
terapéutico. Otras veces, el control insuficiente de la HTA puede
relacionarse con determinadas comorbilidades y factores de estilo
de vida, muchas veces infravalorados, tales como el consumo
excesivo de sal, la obesidad o el sı́ndrome de apnea obstructiva del
sueño. La HTAR puede deberse también a causas secundarias de
HTA, algunas relativamente frecuentes, como la enfermedad renal
crónica (ERC), y otras menos prevalentes, que pueden pasar
desapercibidas, sin olvidar que muchos fármacos y sustancias
exógenas pueden dificultar el control de la PA4,5.
La HTAR es un claro factor pronóstico de riesgo cardiovascular y
de mortalidad. Los pacientes con HTAR tienen un riesgo entre 3 y 6
veces mayor de presentar episodios cardiovasculares fatales y no
fatales respecto a los que consiguen mantener sus cifras de PA
dentro del intervalo de normalidad6, ası́ como una mayor
prevalencia de lesión subclı́nica de órgano diana, esto es,
hipertrofia ventricular izquierda4,7,8, microalbuminuria3,4,8–10,
deterioro de la función renal3,4, mayor grosor ı́ntima-media
carotı́deo y presencia de placas carotı́deas7, y disfunción endotelial11. Estas complicaciones dependen en mayor medida de las
cifras de PA alcanzadas con el tratamiento antihipertensivo que de
la gravedad inicial de las mismas12, por lo que el gran problema
clı́nico de la HTAR deriva básicamente de la dificultad en conseguir
el control tensional. En este sentido, puede decirse que la HTAR
representa un fracaso de la medicina, pues siendo un trastorno no
raro y que comporta un elevado riesgo de morbilidad grave y de
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (A. Oliveras).
mortalidad, no se consigue controlar con el arsenal terapéutico
disponible. Esta afirmación era cierta hasta muy recientemente.
Aunque en la década de 1960 se utilizó la denervación renal
bilateral quirúrgica para controlar la HTA grave, su aplicación se vio
limitada por la elevada morbilidad perioperatoria y las complicaciones graves a largo plazo, debidas sobre todo al abordaje no
selectivo de la simpatectomı́a radical13. El desarrollo de una
herramienta no farmacológica, mı́nimamente invasiva, para tratar
los casos extremos de HTAR, ha abierto un nuevo panorama en su
abordaje terapéutico. Este tratamiento, la denervación simpática
renal (DSR) selectiva, consiste en la emisión de energı́a por
radiofrecuencia mediante un catéter intravascular conectado a un
generador de radiofrecuencia que, a través de la arteria femoral, es
introducido en la luz de la arteria renal. Deben aplicarse 4-6
tratamientos de 2 min, con potencia no superior a 8 vatios, en
sentido distal a proximal a lo largo de ambas arterias renales, en
cuadrantes de 908 para cubrir toda la circunferencia y longitud de
la pared arterial renal. La temperatura e impedancia de la punta del
catéter están monitorizadas constantemente, y la emisión de la
energı́a por radiofrecuencia, regulada de acuerdo con un algoritmo
predeterminado. Se ablacionan ası́ las terminaciones nerviosas
simpáticas de la adventicia de las arterias renales, abordando uno
de los mecanismos patogénicos de la HTA mejor reconocidos, ya
que los nervios simpáticos renales eferentes desempeñan un papel
importante en la homeostasis del volumen y la regulación de la PA.
En un estudio preliminar no aleatorizado y no controlado, 45
pacientes con HTAR fueron tratados mediante DSR, resultando en
una disminución sustancial y sostenida de la PA sin que se
detectaran complicaciones graves relacionadas con el procedimiento14. En un subgrupo de pacientes se analizó la liberación de
norepinefrina renal, observándose una reducción del 47% a los 1530 dı́as de la DSR14. Esta muestra inicial ampliada, incluyendo un
total de 153 pacientes (tratados con un promedio de 5 fármacos),
mostró los mismos resultados en términos de eficacia y seguridad
en el seguimiento a 24 meses (estudio Symplicity HTN-1)15. Las
reducciones de PA sistólica y diastólica a 1, 3, 6, 12, 18 y 24 meses
fueron de 20/10, 24/11, 25/11, 23/11, 26/14 y 32/14 mmHg,
respectivamente. Más recientemente16, en el estudio Symplicity
HTN-2, prospectivo y multicéntrico, en el que 106 pacientes con
HTAR fueron asignados al azar (1:1) a DSR más el tratamiento
farmacológico anterior o a proseguir únicamente con el tratamiento farmacológico previo, los resultados a los 6 meses
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http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.10.017
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mostraron una disminución de 32/12 mmHg de PA sistólica y
diastólica en el grupo de DSR (p < 0,0001) y de -1/0 mmHg en el
grupo control, sin diferencias valorables en la ocurrencia de efectos
adversos. Además, un mayor porcentaje de pacientes sometidos a
DSR consiguió reducir la PA sistólica en al menos 10 mmHg (84%
frente a 35%, p < 0,0001). Se dispone de pocos datos en cuanto a los
cambios de PA evaluados mediante MAPA-24 h. En los 20 pacientes
en que esta se realizó, el descenso de PA de 24 h fue de 11/7 mmHg,
variación significativa respecto a la que experimentaron los 25
controles con MAPA-24 h (-3/-1 mmHg), p < 0,02. La magnitud de
esta diferencia entre PA clı́nica y PA-24 h, aun teniendo en cuenta
que los valores de esta última son siempre inferiores, no deja de
llamar la atención, y podrı́a explicarse por la posibilidad de que una
parte importante de la respuesta de la PA a la DSR refleje un
descenso en el efecto de la HTA aislada en la clı́nica, lo cual, de
confirmarse, podrı́a suponer un beneficio adicional en el riesgo
cardiovascular, al reducir la reactividad y, potencialmente, la
variabilidad de la PA. El procedimiento, pues, parece apto para
lograr un efecto antihipertensivo persistente, ya que el mantenimiento de las cifras de PA alcanzadas indica que las fibras nerviosas
ablacionadas no se han reinervado ni han recuperado su función, y
que no se han desarrollado los mecanismos de compensación para
restaurar las cifras de PA de partida. No obstante, otro aspecto a
destacar en relación con los efectos de la DSR hace referencia a la
necesidad residual de fármacos antihipertensivos para controlar la
HTA tras el procedimiento. En el estudio Symplicity HTN-2, tras 6
meses se observó una mayor reducción del tratamiento antihipertensivo en el grupo sometido a DSR que en el grupo control
(20,4 frente a 5,9%; p = 0,04), sin que hubiera diferencias entre
grupos respecto al porcentaje de pacientes que incrementaron
dicho tratamiento (8,2 frente a 11,8%; p = 0,74)16. Puesto que se
partı́a de cifras de PA muy elevadas (media 178/96 mmHg), es
razonable pensar que la reducción del tratamiento farmacológico
sea factible en poblaciones con HTA de menor gravedad.
Además del descenso de la PA, se ha constatado también una
reducción significativa en el ı́ndice de masa ventricular izquierda
en 46 sujetos con HTAR a los 6 meses de ser sometidos a DSR, en
comparación con un grupo control17.
Por otro lado, algunas publicaciones recientes apuntan hacia
posibles efectos beneficiosos de la DSR más allá del control de la
HTA. Ası́, en una pequeña cohorte de sujetos (37 sometidos a DSR
frente a 13 controles) se halló en el primer grupo una mejora
significativa en los parámetros del metabolismo hidrocarbonado a
los 3 meses de tratamiento18. Asimismo, algún estudio preliminar19 apunta a un posible efecto beneficioso de la DSR en pacientes
con sı́ndrome de apnea obstructiva del sueño, en los que tras 6
meses de tratamiento parece observarse una disminución en la
gravedad de la misma, con una reducción del ı́ndice apneahipopnea de 16,3 a 4,5 episodios/h (p = 0,059). Finalmente,
respecto a la función renal, Mahfoud et al.20 no observaron
cambios significativos en 88 sujetos sometidos a DSR en cuanto al
filtrado glomerular estimado en base a cistatina C ni en la excreción
urinaria de albúmina, sin diferencias con un grupo control,
mientras que sı́ se observaba un descenso significativo del ı́ndice
de resistividad renal a los 6 meses. Todos estos datos requieren ser
confirmados con estudios aleatorizados en grupos poblacionales
con potencia estadı́stica adecuada para asumir tales resultados. En
cualquier caso, resultará de gran interés conocer no solo los
posibles cambios que se produzcan a nivel renal tras la DSR, sino
también los resultados de esta en pacientes con enfermedad renal
crónica (ERC). Ası́, se sabe que la ERC se asocia con frecuencia a la
HTAR, y que es una causa importante de hiperactividad simpática21. Si bien inicialmente esta nueva técnica se desestimó en los
pacientes con filtrado glomerular estimado inferior a 45 ml/min/
1,73 m2, recientemente se ha llevado a cabo en 15 pacientes con
ERC estadios 3 y 4, mostrando en ellos ser una técnica segura y
efectiva, consiguiéndose un descenso de PA de 33/19 mmHg a los
12 meses, sin constatarse un deterioro de la función renal, aun
cuando los datos de seguimiento completos no están todavı́a
disponibles22.
Hasta el momento, los efectos adversos han sido en general
menores, ninguno con secuelas relevantes, casi en su totalidad en
relación con la técnica y no con los efectos resultantes de la misma.
No hay duda de que el seguimiento de estos pacientes a largo plazo
aportará información importante sobre los beneficios de este
procedimiento, y la experiencia con más pacientes es importante
para adquirir un conocimiento más amplio en cuanto a su perfil de
seguridad. Por otro lado, los resultados obtenidos hasta ahora
parecen indicar que el tratamiento mantiene su efectividad a largo
plazo, aunque hasta ahora no hay datos disponibles más allá de los
3 años de seguimiento.
Algunos aspectos en el diseño y análisis de los datos
procedentes de los estudios Symplicity HTN-1 y Symplicity
HTN-2 no están exentos de crı́tica. Ası́, existen ciertos interrogantes en cuanto a las causas del abandono del seguimiento más
allá de los 6 meses de algunos pacientes, la evaluación insuficiente
del incumplimiento terapéutico, la imprecisión en el cribado de las
causas secundarias de HTA, tanto en cuanto a su obligatoriedad en
los estudios como en los procedimientos seguidos cuando ası́ ha
sido. También ha suscitado dudas el porcentaje real de pacientes
con HTAR aislada en la clı́nica, pues solo se realizó MAPA-24 h en
cerca del 25 y del 50% de los participantes en los estudios
Symplicity HTN-1 y Symplicity HTN-2, respectivamente, y de este
último no se han proporcionado los datos basales correspondientes. En cuanto a la seguridad del procedimiento, no se ha realizado
un seguimiento estandarizado y con las exploraciones más
adecuadas de la evolución de las arterias renales más allá de los
6 meses después de la DSR, no pudiendo descartarse la posibilidad
de anomalı́as arteriales relacionadas con la misma23.
Ası́ pues, hay determinados aspectos en relación con la DSR
aplicada a pacientes con HTAR que todavı́a precisan de una
respuesta adecuada: evaluación real del descenso de la PA
mediante MAPA-24 h, evaluación de los beneficios/riesgos potenciales a más largo plazo (5 años), requerimientos residuales de
medicación antihipertensiva tras el procedimiento, efectos de la
DSR en el daño orgánico hipertensivo final, impacto en el riesgo
cardiovascular, potenciales beneficios en otras enfermedades,
como la insuficiencia cardiaca, o efectos a largo plazo en la ERC,
e incluso indicación posible en formas menos graves de HTA (hasta
ahora los estudios aleatorizados se han llevado a cabo en pacientes
con HTAR en estadios 2 o 3, es decir, con PA 160/ 100 mmHg).
Será necesario, además, disponer de una evaluación precisa de la
relación coste-beneficio. Por otro lado, se está investigando en
dispositivos alternativos que puedan perfeccionar la técnica.
En resumen, la DSR es una técnica atractiva y con un
prometedor potencial que, sin embargo, deberı́a considerarse,
hasta no disponer de más datos, como la última alternativa ante
pacientes con HTA verdaderamente resistente al tratamiento
convencional, tras una evaluación exhaustiva de las posibles
causas de dicha resistencia24.
Bibliografı́a
1. Calhoun DA, Jones D, Textor S, Goff DC, Murphy TP, Toto RD, et al. Resistant
hypertension: Diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from
the American Heart Association Professional Education Committee of the
Council for High Blood Pressure Research. Hypertension. 2008;51:1403–19.
2. De la Sierra A, Segura J, Banegas JR, Gorostidi M, de la Cruz JJ, Armario P, et al.
Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the
basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension. 2011;57:898–902.
3. Persell SD. Prevalence of resistant hypertension in the United States, 20032008. Hypertension. 2011;57:1076–80.
4. De la Sierra A, Banegas JR, Oliveras A, Gorostidi M, Segura J, de la Cruz JJ, et al.
Clinical differences between resistant hypertensives and patients treated and
controlled with three or less drugs. J Hypertens. 2012;30:1211–6.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
L. Sans Atxer, A. Oliveras / Med Clin (Barc). 2013;140(6):263–265
5. Pedrosa RP, Drager LF, Gonzaga CC, Sousa MG, de Paula LK, Amaro AC, et al.
Obstructive sleep apnea: The most common secondary cause of hypertension
associated with resistant hypertension. Hypertension. 2011;58:811–7.
6. Pierdomenico SD, Lapenna D, Bucci A, di Tommaso R, di Mascio R, Manente BM,
et al. Cardiovascular outcome in treated hypertensive patients with responder,
masked, false resistant, and true resistant hypertension. Am J Hypertens.
2005;18:1422–8.
7. Cuspidi C, Macca G, Sampieri L, Michev I, Salerno M, Fusi V, et al. High
prevalence of cardiac and extracardiac target organ damage in refractory
hypertension. J Hypertens. 2001;19:2063–70.
8. Muxfeldt ES, Bloch KV, Nogueira Ada R, Salles GF. True resistant hypertension: Is
it possible to be recognized in the office? Am J Hypertens. 2005;18(12 Pt
1):1534–40.
9. Oliveras A, Armario P, Hernández-del Rey R, Arroyo JA, Poch E, Larrousse M, et al.
Urinary albumin excretion is associated with true resistant hypertension. J Hum
Hypertens. 2010;24:27–33.
10. Oliveras A, Armario P, Martell N, Ruilope LM, de la Sierra A. Urinary albumin
excretion is associated with nocturnal systolic blood pressure in resistant
hypertensives. Hypertension. 2011;57:556–60.
11. de la Sierra A, Larrousse M, Oliveras A, Armario P, Hernández-del Rey R, Poch E,
et al. Abnormalities of vascular function in resistant hypertension. Blood Press.
2012;21:104–9.
12. Staessen JA, Thijisq L, Fagard R, Celis H, Birkenhäger WH, Bulpitt CJ, et al.;
Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Effects of
immediate versus delayed antihypertensive therapy on outcome in the Systolic
Hypertension in Europe Trial. J Hypertens. 2004;22:847–57.
13. Doumas M, Douma S. Interventional management of resistant hypertension.
Lancet. 2009;373:1228–30.
14. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, Sobotka PA, Sadowski J, Bartus K, et al.
Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: A
multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet. 2009;373:
1275–81.
265
15. Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-based renal sympathetic denervation
for resistant hypertension. Durability of blood pressure reduction out to 24
months. Hypertension. 2011;57:911–7.
16. Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE, Böhm M, Symplicity
HTN-2 Investigators. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): A randomised
controlled trial. Lancet. 2010;376:1903–9.
17. Brandt MC, Mahfoud F, Reda S, Schirmer SH, Erdmann E, Böhm M, et al. Renal
sympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves
cardiac function in patients with resistant hypertension. J Am Coll Cardiol.
2012;59:901–9.
18. Mahfoud F, Schlaich M, Kindermann I, Ukena C, Cremers B, Brandt MC, et al.
Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with
resistant hypertension: A pilot study. Circulation. 2011;123:1940–6.
19. Witkowski A, Prejbisz A, Florczak E, Kadziela J, Sliwinski P, Bielen P, et al. Effects
of renal sympathetic denervation on blood pressure, sleep apnea course, and
glycemic control in patients with resistant hypertension and sleep apnea.
Hypertension. 2011;58:559–65.
20. Mahfoud F, Cremers B, Janker J, Link B, Vonend O, Ukena C, et al. Renal
hemodynamics and renal function after catheter-based renal sympathetic
denervation in patients with resistant hypertension. Hypertension. 2012;60:
419–24.
21. Siddiqi L, Joles JA, Grassi G, Blankestijn PJ. Is kidney ischemia the central
mechanism in parallel activation of the renin and sympathetic system? J
Hypertens. 2009;27:1341–9.
22. Hering D, Mahfoud F, Walton AS, Krum H, Lambert GW, Lambert EA, et al. Renal
denervation in moderate to severe CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1250–7.
23. Persu A, Renkin J, Thijs L, Staessen JA. Renal denervation. Ultima ratio or standard
in treatment-resistant hypertension. Hypertension. 2012;60:596–606.
24. Schmieder RE, Redon J, Grassi G, Kjeldsen SE, Mancia G, Narkiewicz K, et al. ESH
position paper: Renal denervation - an interventional therapy of resistant
hypertension. J Hypertens. 2012;30:837–41.