Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Med Clin (Barc). 2013;140(6):263–265 www.elsevier.es/medicinaclinica Editorial Denervación simpática renal en la hipertensión arterial resistente Renal sympathetic denervation in refractory hypertension Laia Sans Atxer y Anna Oliveras * Unitat d’Hipertensió Arterial i Risc Vascular, Servicio de Nefrologia, Hospital Universitari del Mar, Barcelona, España La hipertensión arterial (HTA) resistente (HTAR), definida como aquella HTA en la que la combinación de 3 o más fármacos antihipertensivos, incluido un diurético, es insuficiente para llevar la presión arterial (PA) a las cifras objetivo, o aquella que requiere de 4 fármacos para ser controlada1, es una entidad de creciente interés. La prevalencia de la HTAR en la población hipertensa oscila entre un 12-15%2,3. Las razones de la resistencia de la HTA al tratamiento farmacológico pueden ser múltiples. En primer lugar, debe descartarse la falsa HTAR o HTA seudorresistente, relacionada con errores en la técnica de medida de la PA, con el efecto de HTAR aislada en la clı́nica, pues aproximadamente un tercio de los pacientes muestran un correcto control al realizar monitorización ambulatoria de PA de 24 h (MAPA-24 h), o con el incumplimiento terapéutico. Otras veces, el control insuficiente de la HTA puede relacionarse con determinadas comorbilidades y factores de estilo de vida, muchas veces infravalorados, tales como el consumo excesivo de sal, la obesidad o el sı́ndrome de apnea obstructiva del sueño. La HTAR puede deberse también a causas secundarias de HTA, algunas relativamente frecuentes, como la enfermedad renal crónica (ERC), y otras menos prevalentes, que pueden pasar desapercibidas, sin olvidar que muchos fármacos y sustancias exógenas pueden dificultar el control de la PA4,5. La HTAR es un claro factor pronóstico de riesgo cardiovascular y de mortalidad. Los pacientes con HTAR tienen un riesgo entre 3 y 6 veces mayor de presentar episodios cardiovasculares fatales y no fatales respecto a los que consiguen mantener sus cifras de PA dentro del intervalo de normalidad6, ası́ como una mayor prevalencia de lesión subclı́nica de órgano diana, esto es, hipertrofia ventricular izquierda4,7,8, microalbuminuria3,4,8–10, deterioro de la función renal3,4, mayor grosor ı́ntima-media carotı́deo y presencia de placas carotı́deas7, y disfunción endotelial11. Estas complicaciones dependen en mayor medida de las cifras de PA alcanzadas con el tratamiento antihipertensivo que de la gravedad inicial de las mismas12, por lo que el gran problema clı́nico de la HTAR deriva básicamente de la dificultad en conseguir el control tensional. En este sentido, puede decirse que la HTAR representa un fracaso de la medicina, pues siendo un trastorno no raro y que comporta un elevado riesgo de morbilidad grave y de * Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (A. Oliveras). mortalidad, no se consigue controlar con el arsenal terapéutico disponible. Esta afirmación era cierta hasta muy recientemente. Aunque en la década de 1960 se utilizó la denervación renal bilateral quirúrgica para controlar la HTA grave, su aplicación se vio limitada por la elevada morbilidad perioperatoria y las complicaciones graves a largo plazo, debidas sobre todo al abordaje no selectivo de la simpatectomı́a radical13. El desarrollo de una herramienta no farmacológica, mı́nimamente invasiva, para tratar los casos extremos de HTAR, ha abierto un nuevo panorama en su abordaje terapéutico. Este tratamiento, la denervación simpática renal (DSR) selectiva, consiste en la emisión de energı́a por radiofrecuencia mediante un catéter intravascular conectado a un generador de radiofrecuencia que, a través de la arteria femoral, es introducido en la luz de la arteria renal. Deben aplicarse 4-6 tratamientos de 2 min, con potencia no superior a 8 vatios, en sentido distal a proximal a lo largo de ambas arterias renales, en cuadrantes de 908 para cubrir toda la circunferencia y longitud de la pared arterial renal. La temperatura e impedancia de la punta del catéter están monitorizadas constantemente, y la emisión de la energı́a por radiofrecuencia, regulada de acuerdo con un algoritmo predeterminado. Se ablacionan ası́ las terminaciones nerviosas simpáticas de la adventicia de las arterias renales, abordando uno de los mecanismos patogénicos de la HTA mejor reconocidos, ya que los nervios simpáticos renales eferentes desempeñan un papel importante en la homeostasis del volumen y la regulación de la PA. En un estudio preliminar no aleatorizado y no controlado, 45 pacientes con HTAR fueron tratados mediante DSR, resultando en una disminución sustancial y sostenida de la PA sin que se detectaran complicaciones graves relacionadas con el procedimiento14. En un subgrupo de pacientes se analizó la liberación de norepinefrina renal, observándose una reducción del 47% a los 1530 dı́as de la DSR14. Esta muestra inicial ampliada, incluyendo un total de 153 pacientes (tratados con un promedio de 5 fármacos), mostró los mismos resultados en términos de eficacia y seguridad en el seguimiento a 24 meses (estudio Symplicity HTN-1)15. Las reducciones de PA sistólica y diastólica a 1, 3, 6, 12, 18 y 24 meses fueron de 20/10, 24/11, 25/11, 23/11, 26/14 y 32/14 mmHg, respectivamente. Más recientemente16, en el estudio Symplicity HTN-2, prospectivo y multicéntrico, en el que 106 pacientes con HTAR fueron asignados al azar (1:1) a DSR más el tratamiento farmacológico anterior o a proseguir únicamente con el tratamiento farmacológico previo, los resultados a los 6 meses 0025-7753/$ – see front matter ß 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.10.017 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 264 L. Sans Atxer, A. Oliveras / Med Clin (Barc). 2013;140(6):263–265 mostraron una disminución de 32/12 mmHg de PA sistólica y diastólica en el grupo de DSR (p < 0,0001) y de -1/0 mmHg en el grupo control, sin diferencias valorables en la ocurrencia de efectos adversos. Además, un mayor porcentaje de pacientes sometidos a DSR consiguió reducir la PA sistólica en al menos 10 mmHg (84% frente a 35%, p < 0,0001). Se dispone de pocos datos en cuanto a los cambios de PA evaluados mediante MAPA-24 h. En los 20 pacientes en que esta se realizó, el descenso de PA de 24 h fue de 11/7 mmHg, variación significativa respecto a la que experimentaron los 25 controles con MAPA-24 h (-3/-1 mmHg), p < 0,02. La magnitud de esta diferencia entre PA clı́nica y PA-24 h, aun teniendo en cuenta que los valores de esta última son siempre inferiores, no deja de llamar la atención, y podrı́a explicarse por la posibilidad de que una parte importante de la respuesta de la PA a la DSR refleje un descenso en el efecto de la HTA aislada en la clı́nica, lo cual, de confirmarse, podrı́a suponer un beneficio adicional en el riesgo cardiovascular, al reducir la reactividad y, potencialmente, la variabilidad de la PA. El procedimiento, pues, parece apto para lograr un efecto antihipertensivo persistente, ya que el mantenimiento de las cifras de PA alcanzadas indica que las fibras nerviosas ablacionadas no se han reinervado ni han recuperado su función, y que no se han desarrollado los mecanismos de compensación para restaurar las cifras de PA de partida. No obstante, otro aspecto a destacar en relación con los efectos de la DSR hace referencia a la necesidad residual de fármacos antihipertensivos para controlar la HTA tras el procedimiento. En el estudio Symplicity HTN-2, tras 6 meses se observó una mayor reducción del tratamiento antihipertensivo en el grupo sometido a DSR que en el grupo control (20,4 frente a 5,9%; p = 0,04), sin que hubiera diferencias entre grupos respecto al porcentaje de pacientes que incrementaron dicho tratamiento (8,2 frente a 11,8%; p = 0,74)16. Puesto que se partı́a de cifras de PA muy elevadas (media 178/96 mmHg), es razonable pensar que la reducción del tratamiento farmacológico sea factible en poblaciones con HTA de menor gravedad. Además del descenso de la PA, se ha constatado también una reducción significativa en el ı́ndice de masa ventricular izquierda en 46 sujetos con HTAR a los 6 meses de ser sometidos a DSR, en comparación con un grupo control17. Por otro lado, algunas publicaciones recientes apuntan hacia posibles efectos beneficiosos de la DSR más allá del control de la HTA. Ası́, en una pequeña cohorte de sujetos (37 sometidos a DSR frente a 13 controles) se halló en el primer grupo una mejora significativa en los parámetros del metabolismo hidrocarbonado a los 3 meses de tratamiento18. Asimismo, algún estudio preliminar19 apunta a un posible efecto beneficioso de la DSR en pacientes con sı́ndrome de apnea obstructiva del sueño, en los que tras 6 meses de tratamiento parece observarse una disminución en la gravedad de la misma, con una reducción del ı́ndice apneahipopnea de 16,3 a 4,5 episodios/h (p = 0,059). Finalmente, respecto a la función renal, Mahfoud et al.20 no observaron cambios significativos en 88 sujetos sometidos a DSR en cuanto al filtrado glomerular estimado en base a cistatina C ni en la excreción urinaria de albúmina, sin diferencias con un grupo control, mientras que sı́ se observaba un descenso significativo del ı́ndice de resistividad renal a los 6 meses. Todos estos datos requieren ser confirmados con estudios aleatorizados en grupos poblacionales con potencia estadı́stica adecuada para asumir tales resultados. En cualquier caso, resultará de gran interés conocer no solo los posibles cambios que se produzcan a nivel renal tras la DSR, sino también los resultados de esta en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Ası́, se sabe que la ERC se asocia con frecuencia a la HTAR, y que es una causa importante de hiperactividad simpática21. Si bien inicialmente esta nueva técnica se desestimó en los pacientes con filtrado glomerular estimado inferior a 45 ml/min/ 1,73 m2, recientemente se ha llevado a cabo en 15 pacientes con ERC estadios 3 y 4, mostrando en ellos ser una técnica segura y efectiva, consiguiéndose un descenso de PA de 33/19 mmHg a los 12 meses, sin constatarse un deterioro de la función renal, aun cuando los datos de seguimiento completos no están todavı́a disponibles22. Hasta el momento, los efectos adversos han sido en general menores, ninguno con secuelas relevantes, casi en su totalidad en relación con la técnica y no con los efectos resultantes de la misma. No hay duda de que el seguimiento de estos pacientes a largo plazo aportará información importante sobre los beneficios de este procedimiento, y la experiencia con más pacientes es importante para adquirir un conocimiento más amplio en cuanto a su perfil de seguridad. Por otro lado, los resultados obtenidos hasta ahora parecen indicar que el tratamiento mantiene su efectividad a largo plazo, aunque hasta ahora no hay datos disponibles más allá de los 3 años de seguimiento. Algunos aspectos en el diseño y análisis de los datos procedentes de los estudios Symplicity HTN-1 y Symplicity HTN-2 no están exentos de crı́tica. Ası́, existen ciertos interrogantes en cuanto a las causas del abandono del seguimiento más allá de los 6 meses de algunos pacientes, la evaluación insuficiente del incumplimiento terapéutico, la imprecisión en el cribado de las causas secundarias de HTA, tanto en cuanto a su obligatoriedad en los estudios como en los procedimientos seguidos cuando ası́ ha sido. También ha suscitado dudas el porcentaje real de pacientes con HTAR aislada en la clı́nica, pues solo se realizó MAPA-24 h en cerca del 25 y del 50% de los participantes en los estudios Symplicity HTN-1 y Symplicity HTN-2, respectivamente, y de este último no se han proporcionado los datos basales correspondientes. En cuanto a la seguridad del procedimiento, no se ha realizado un seguimiento estandarizado y con las exploraciones más adecuadas de la evolución de las arterias renales más allá de los 6 meses después de la DSR, no pudiendo descartarse la posibilidad de anomalı́as arteriales relacionadas con la misma23. Ası́ pues, hay determinados aspectos en relación con la DSR aplicada a pacientes con HTAR que todavı́a precisan de una respuesta adecuada: evaluación real del descenso de la PA mediante MAPA-24 h, evaluación de los beneficios/riesgos potenciales a más largo plazo (5 años), requerimientos residuales de medicación antihipertensiva tras el procedimiento, efectos de la DSR en el daño orgánico hipertensivo final, impacto en el riesgo cardiovascular, potenciales beneficios en otras enfermedades, como la insuficiencia cardiaca, o efectos a largo plazo en la ERC, e incluso indicación posible en formas menos graves de HTA (hasta ahora los estudios aleatorizados se han llevado a cabo en pacientes con HTAR en estadios 2 o 3, es decir, con PA 160/ 100 mmHg). Será necesario, además, disponer de una evaluación precisa de la relación coste-beneficio. Por otro lado, se está investigando en dispositivos alternativos que puedan perfeccionar la técnica. En resumen, la DSR es una técnica atractiva y con un prometedor potencial que, sin embargo, deberı́a considerarse, hasta no disponer de más datos, como la última alternativa ante pacientes con HTA verdaderamente resistente al tratamiento convencional, tras una evaluación exhaustiva de las posibles causas de dicha resistencia24. Bibliografı́a 1. Calhoun DA, Jones D, Textor S, Goff DC, Murphy TP, Toto RD, et al. Resistant hypertension: Diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension. 2008;51:1403–19. 2. De la Sierra A, Segura J, Banegas JR, Gorostidi M, de la Cruz JJ, Armario P, et al. Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension. 2011;57:898–902. 3. Persell SD. Prevalence of resistant hypertension in the United States, 20032008. 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