Interacciones medicamentosas: aproximación para establecer y

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REVISIÓN
Interacciones medicamentosas:
aproximación para establecer y evaluar
su relevancia clínica
176.226
Pedro Amarilesa,b,c, Newar Andrés Giraldoa,b,d y María José Fausc,e
a
Departamento de Farmacología y Farmacia Clínica. Facultad de Química Farmacéutica.
Grupo de Investigación, Promoción y Prevención Farmacéutica. Universidad de Antioquia. Medellín.
c
Grupo de Investigación en Atención Farmacéutica-Universidad de Granada. Granada.
d
Programa de Atención Farmacéutica. Humax Pharmaceutical. Medellín. Colombia.
e
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Universidad de Granada. Granada. España.
b
La identificación, prevención y tratamiento de las interacciones medicamentosas clínicamente relevantes son aspectos fundamentales
en la farmacoterapia. En este trabajo se ha pretendido sistematizar
la información y desarrollar una propuesta para establecer y evaluar
la relevancia clínica de las interacciones medicamentosas. Se realizó
una revisión bibliográfica en Medline y PubMed, y en las referencias
de los artículos considerados relevantes. En los títulos y resúmenes de
los artículos se buscó el término «interacciones medicamentosas»
combinado con «relevante clínicamente», «relevancia clínica» o «relevante significativamente». Se incluyeron las publicaciones realizadas en humanos, en inglés o español, entre enero de 1996 y junio
de 2006. Se presentan el tipo y mecanismo de las interacciones medicamentosas, especialmente las asociadas a cambios en el aclaramiento sistémico y en la biodisponibilidad; se propone una secuencia de pasos a seguir para establecer la relevancia clínica de las
interacciones y una clasificación basada en la gravedad y probabilidad de aparición.
Palabras clave: Interacciones medicamentosas. Interacciones
farmacocinéticas. Citocromo P-450. Biodisponibilidad.
Clinical relevance of drug interactions
The identification, prevention, and solution of drug interactions are a
critical aspect to achieved desired pharmacotherapy goals. The purpose of this review was to organize information about drug interactions,
and to develop an approach to identify and evaluate drug interactions
considered clinically relevant. Data for this review were identified by
search of MEDLINE and PubMed and references cited in relevant articles. «Drug interactions» plus «clinical relevance», «clinically relevant» or «significantly relevant» were searched in titles or in abstracts. Only papers published in English and Spanish from January of
1996 to June of 2006 and in humans were reviewed. We reviewed
the type and mechanism of drug interactions, and we highlight those
associated to changes in the systemic clearance or in the bioavailability. So, we provide an approach to evaluate and use the clinical relevance of drug interactions complemented with a classification based
on the severity and probability of its occurrence.
Key words: Drug interactions. Pharmacokinetic drug interactions.
Cytochrome P-450. Bioavailability.
Correspondencia: Dr. P. Amariles.
Facultad de Química Farmacéutica. Universidad de Antioquia.
AA 1226 Medellín. Colombia.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 3-8-2006; aceptado para su publicación el 2-2-2007.
En el abordaje terapéutico de un problema de salud, se administra al paciente un medicamento o se le aplica una estrategia farmacoterapéutica con el fin de obtener un resultado clínico deseado. Dicho resultado puede verse afectado,
entre otros motivos, por las interacciones medicamentosas,
que pueden ser la causa de la aparición de problemas relacionados con la inefectividad o inseguridad del medicamento, que se consideran resultados clínicos negativos de la farmacoterapia1, al igual que las causas prevenibles de dichos
resultados, como la falta de adherencia al tratamiento. Por
tanto, la identificación, prevención y tratamiento de las interacciones medicamentosas clínicamente relevantes se consideran aspectos de trascendencia en la consecución de los
objetivos terapéuticos de la farmacoterapia. Además, existe
discrepancia entre la caracterización de la relevancia clínica
de las interacciones en los compendios más reconocidos
que abordan el tema2.
Con la presente revisión se pretende: a) presentar el concepto, los tipos y los mecanismos de las interacciones medicamentosas, y b) proponer una aproximación conceptual y
práctica para establecer y evaluar la relevancia clínica de las
interacciones medicamentosas. Para ello se realizó una búsqueda bibliográfica en Medline y PubMed, y en las referencias de los artículos considerados relevantes. En los títulos y
resúmenes de los artículos se buscó el término «interacciones medicamentosas» combinado con «relevante clínicamente», «relevancia clínica» o «relevante significativamente». Se
incluyeron publicaciones realizadas en humanos, en inglés o
español, entre el 1 de enero de 1996 y el 30 de junio de
2006. La información recopilada se complementó con conceptos básicos de las interacciones medicamentosas sistematizados y publicados previamente por uno de los autores3.
Conceptos fundamentales sobre interacciones
medicamentosas
Interacción medicamentosa
Desde el punto de vista del enfoque y manejo del riesgo con
medicamentos4, la interacción medicamentosa debe entenderse como una modificación, cuantificable y no terapéutica,
en la magnitud y duración del efecto, asociada a la administración previa o simultánea de medicamentos (interacciones entre
medicamentos) o alimentos (interacciones entre medicamento
y alimento), así como a condiciones fisiológicas o patológicas
propias del paciente (interacciones entre medicamento y enfermedad)3. Desde una perspectiva farmacológica estricta, algunas interacciones podrían llevar a una modificación deseable o buscada del efecto terapéutico (como el caso de la
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combinación de dosis bajas de ritonavir –100 a 200 mg– con
lopinavir)5. Sin embargo, desde el punto de vista del riesgo4, el
esfuerzo debe centrarse en la identificación, prevención y resolución de las interacciones con una alta probabilidad de
causar efectos negativos en la respuesta terapéutica o en la
salud del paciente, evidenciados como problemas relacionados con medicamentos de inefectividad o de inseguridad1.
Interacciones medicamento-enfermedad
En ciertas condiciones fisiológicas (p. ej., el embarazo6) o
patológicas (p. ej., la insuficiencia renal o hepática) puede
producirse una alteración en la desintegración, disolución,
absorción, distribución, metabolismo o excreción de un fármaco y, por tanto, en sus concentraciones y efectos. Igualmente, la situación fisiológica (el embarazo y los medicamentos teratógenos7) o patológica (p. ej., broncospasmo o
broncoconstricción) puede favorecer que el medicamento
cause una exacerbación de la enfermedad de base o de enfermedades asociadas en el paciente.
Además, podrían considerarse interacciones medicamentosas las alteraciones en los resultados de algunas pruebas o
análisis de laboratorio que pueden generar los medicamentos
(interacciones entre fármaco y pruebas o análisis de laboratorio) o en la disponibilidad o efectos de algunos nutrientes (interacciones entre fármaco y nutriente)3,8. Igualmente, con el
auge de los productos fitoterapéuticos se han identificado y
caracterizado interacciones de relevancia clínica que se asocian a tales sustancias, como el hipérico o la hierba de San
Juan, lo que ha llevado a la consideración de otro tipo de interacciones medicamentosas (las interacciones entre medicamento y fitoterapéuticos9,10), en las que dichos productos
pueden llevar a modificaciones no terapéuticas en el efecto
de varios medicamentos.
Mecanismo farmacológico de las interacciones
medicamentosas
Farmacocinético
La modificación cuantificable de la magnitud y duración del
efecto de un fármaco se explica fundamentalmente por un
cambio en sus concentraciones plasmáticas que está generado por el agente o la situación causante de la interacción.
La variación de las concentraciones se debe a que el agente
o la situación causa una alteración biofarmacéutica (desintegración y disolución) o farmacocinética propiamente dicha
(absorción, distribución, metabolismo o excreción). Las interacciones farmacocinéticas incluyen las biofarmacéuticas
(en ambos casos, las alteraciones se ven reflejadas en modificaciones en la concentración plasmática del fármaco).
Farmacodinámico
La modificación del efecto causado por la sustancia o situación que genera la interacción aparece sin que produzca
cambios en las concentraciones plasmáticas del fármaco.
Se debe fundamentalmente a medicamentos, sustancias o
estados fisiológicos o patológicos que contribuyen (sinergismo) al efecto terapéutico o tóxico del fármaco, o que disminuyen o contrarresten su efecto terapéutico (antagonismo).
Procedimiento propuesto para establecer la relevancia
clínica de una interacción farmacocinética en un paciente
determinado
En general, el análisis y la decisión de la relevancia clínica
de una interacción de mecanismo farmacodinámico son relativamente fáciles, debido a que el proceso se fundamenta
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en el conocimiento del mecanismo de acción y efectos (terapéuticos y adversos) de los fármacos, complementado
con la definición y seguimiento de parámetros relacionados
con la efectividad y seguridad del tratamiento, idealmente
de forma cuantitativa. Por el contrario, en el caso de las interacciones farmacocinéticas, el proceso es más complejo y
requiere conocimientos farmacológicos, farmacoterapéuticos y clínicos más amplios. A continuación se detalla una
propuesta para cumplir con esta tarea.
Identificar y establecer la probabilidad de que la interacción
haga que las concentraciones plasmáticas del fármaco
en el estado estacionario (variable) queden fuera del
margen o índice terapéutico (teórico y establecido)
La probabilidad de que una interacción farmacocinética
haga que las concentraciones plasmáticas del fármaco, en
el estado estacionario, queden fuera del margen o índice terapéutico es inversamente proporcional a la diferencia entre
los valores mínimo y máximo efectivo del margen terapéutico (medicamentos de estrecho margen o índice terapéutico). En este sentido, el punto de partida del análisis y determinación de la relevancia clínica de una interacción
medicamentosa es establecer si alguno de los medicamentos que utiliza o utilizará el paciente se considera de margen
o índice terapéutico estrecho. En general, si los medicamentos a emplear tienen un margen o índice terapéutico
amplio, la posibilidad de interacciones de relevancia clínica
es baja y, por tanto, no se justifica su análisis.
Identificar y establecer el resultado de la interacción en las
fases farmacocinéticas, en las concentraciones plasmáticas y
en el efecto del fármaco afectado (paso de mayor complejidad)
La consecuencia de la interacción en las diferentes fases
farmacocinéticas, en las concentraciones plasmáticas y,
con ello, en el efecto del fármaco depende de: a) la magnitud en que la respectiva fase farmacocinética influye en las
concentraciones plasmáticas alcanzadas con la administración del fármaco, y b) la magnitud del cambio causado por
la interacción en la fase afectada. En relación con este aspecto, la concentración media del estado estacionario (Css)
es un excelente estimador de las concentraciones plasmáticas del fármaco. Dicha variable puede calcularse con la siguiente ecuación:
D
f
Css =
×
τ
Cl
donde f es biodisponiblidad; Cl, aclaramiento sistémico; D,
dosis, y τ, intervalo de administración. Esta ecuación es una
explicación probable del porqué las interacciones farmacocinéticas de relevancia clínica se deben básicamente a modificaciones en el aclaramiento sistémico o en la biodisponibilidad. En este sentido, un 70-80% de las interacciones
farmacocinéticas de relevancia clínica tienen que ver con
cambios en el aclaramiento sistémico –fundamentalmente
(70-75%) cambios en la actividad metabólica hepática (inducción o inhibición enzimática)–, y un 20-30% con cambios en la biodisponibilidad, básicamente, modificaciones
en el metabolismo presistémico, en la actividad de la glucoproteína P (Gp-P) o en el pH gastrointestinal3. En los casos
en que el aclaramiento sistémico del fármaco dependa básicamente del aclaramiento renal, además de la posible inhibición competitiva de la secreción tubular del fármaco11
debe establecerse el grado de funcionamiento renal (de
acuerdo con la cuantificación o estimación del aclaramiento
de creatinina) y ajustar la pauta según las recomendaciones
o guías existentes.
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AMARILES P ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: APROXIMACIÓN PARA ESTABLECER Y EVALUAR SU RELEVANCIA CLÍNICA
Por lo anterior, el análisis y la determinación de la relevancia
clínica de una interacción farmacocinética continúan con la
identificación de la vía principal de eliminación del fármaco.
Por lo general, cuando el fármaco de estrecho margen o índice terapéutico se elimina principalmente por vía hepática,
la probabilidad de que la interacción sea de relevancia clínica es mayor. En estos casos, el análisis debe continuar con
la valoración del efecto, de la posible inhibición o inducción
hepática, en las concentraciones plasmáticas del fármaco.
Cambios en las concentraciones plasmáticas y en el aclaramiento sistémico por inhibición o inducción del metabolismo hepático. En el análisis de una interacción asociada al
metabolismo hepático es básico: a) identificar la isoenzima
de la familia del complejo enzimático citocromo P450
(CYP450) responsable de la biotransformación del fármaco
cuyo metabolismo puede ser alterado, y b) identificar los
fármacos que modifican (estimulan o inhiben) la capacidad
metabólica de dicha enzima. En las páginas web http://
www.drug-interactions.com/y http://medicine.iupui.edu/ flockhart/table.htm/ puede encontrarse una lista detallada y actualizada de las principales isoenzimas de la CYP450, junto
con sus sustratos, inhibidores e inductores más comunes.
Otras páginas web de interés son: http://www.cypalleles.ki.se/
(proporciona información de las variantes genéticas de los
diferentes citocromos P [CYP]) y http://www.mhc.com/Cytochromes/ (proporciona información de las variantes genéticas de las CYP y de aspectos relacionados con la glucuroniltransferasa y la Gp-P).
La concentración plasmática del fármaco, antes de la interacción, es un factor que determina la influencia de la interacción sobre el efecto farmacológico. En este sentido, en
los fármacos que siguen una cinética de eliminación de orden uno o lineal (la mayoría a las pautas terapéuticas habituales), la Css aumenta (disminuye) proporcionalmente con
la disminución (aumento) del aclaramiento (Css ≈ 1/aclaramiento sistémico), tal como puede deducirse de la ecuación
indicada más arriba. Por norma general, para que se presente una interacción farmacocinética de relevancia clínica
se requiere una modificación del ± 20% en la Css12 del fármaco de estrecho margen o índice terapéutico. En el caso
de la inhibición enzimática asociada a una disminución mínima del 15-20% en el aclaramiento sistémico, como Css ≈
1/aclaramiento sistémico, una disminución del aclaramiento
sistémico del 10, el 15, el 20, el 30, el 50 o el 75% está
asociada a un incremento del 11, el 18, el 25, el 43, el 100
o el 400% de la Css, respectivamente. Dicho incremento es
el resultado de dividir la unidad entre el valor que queda de
restar de 1 la fracción en que se disminuye el aclaramiento:
el 11% resulta de dividir 1 entre 0,9 (1 menos 0,1) y multiplicado por 100, cuyo resultado es 111% e indica que la
Css aumenta en un 11%. El 43% resulta de dividir 1 entre
0,7 (1 menos 0,3), operación que da 143% e indica que la
Css se aumenta en un 43%, y así sucesivamente3. En el
caso de la inducción, se requiere un aumento mínimo del
25% en el aclaramiento sistémico asociado a una disminución del 20% en la Css.
INHIBICIÓN ENZIMÁTICA. Cuando un fármaco origina una disminución en la biotransformación sistémica de otro, puede llevar a la aparición de problemas de inseguridad cuantitativa1.
La inhibición enzimática es el mecanismo farmacocinético
responsable de la mayoría de las interacciones farmacocinéticas. Por ello, desde una perspectiva práctica, resulta clave
establecer los fármacos que se caracterizan por su capacidad de inhibir la actividad enzimática de las diferentes isoenzimas de la familia CYP450, «inhibidores enzimáticos por excelencia». A continuación se detalla este aspecto.
– Antirretrovirales inhibidores de la proteasa (ritonavir >> indinavir ≈ nelfinavir ≈ atazanavir ≈ amprenavir –fosamprenavir– ≈
tipranavir >> saquinavir)13-16. Al igual que la delavirdina17, un
inhibidor de transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos,
inhiben esencialmente la CYP3A4.
El ritonavir, solo o combinado con lopinavir u otro inhibidor
de la proteasa, tiene la capacidad de inhibir, además de la
CYP3A4, las CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2E1
y CYP1A2. En general, de acuerdo con su efecto inhibidor
puede establecerse el siguiente orden: CYP3A4 >> CYP2D6
> CYP2C19 > CYP2C9 > CYP2A6 > CYP1A2 >> CYP2E1.
Además, este inhibidor de la proteasa puede comportarse
como inductor de algunas enzimas de reacciones de fase II
(conjugación o síntesis), en especial de la glucuroniltransferasa14, lo que puede llevar al fracaso terapéutico de fármacos que se eliminan fundamentalmente por esta vía, como
es el caso del etinilestradiol18. Por su parte, el efavirenz, aunque es fundamentalmente un inductor enzimático, en ciertos
casos puede comportarse como inhibidor de las isoenzimas
CY3A4, CYP2C9 y CYP2C1914. Algunos estudios muestran
que el fosamprenavir y el lopinavir pueden comportarse
como inductores de la CYP3A4 y/o la Gp-P19,20, lo que puede
llevar a la disminución de las concentraciones y efectos de
otros antirretrovirales20,21.
– Antifúngicos azoles (ketoconazol >> itraconazol > fluconazol ≈ voriconazol). Inhiben principalmente la CYP3A4 y, en
menor medida, la CYP2C922,23. Por lo que se refiere al fluconazol, a dosis de 150-400 mg disminuye la actividad de la
CYP2C9, y sólo con dosis superiores a los 400 mg/día inhibe de forma notoria la actividad de la CYP3A4.
– Macrólidos (eritromicina > claritromicina >>> azitromicina). Inhiben la CYP3A4 y, además, la eritromicina inhibe la
CYP1A1 y la claritromicina la CYP2C924.
– Antagonistas de los canales de calcio (verapamilo > diltiazem >> nifedipino y otras dihidropiridinas). Inhiben esencialmente la actividad de la CYP3A4.
– Inmunosupresores (ciclosporina >> tacrolimus ≈ sirolimus)25.
Inhiben esencialmente la actividad de la CYP3A4, en especial
extrahepática, y la actividad de la Gp-P.
– Antihistamínicos H2 (cimetidina >> ranitidina > famotidina).
Este grupo de antiulcerosos, especialmente la cimetidina, se
comportan como inhibidores de las isoenzimas CYP1A2,
CYP2D6, CYP2C9 y CYP3A426.
– Quinolonas (ciprofloxacino ≈ enoxacino > pefloxacino ≈
norfloxacino)27. Inhiben la actividad de la CYP1A1.
– Nefazodona. Inhibe las CYP3A4 y CYP2D628.
– Antifúngico terbinafina29, antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (fluoxetina > paroxetina > fluvoxamina, venlafaxina >> sertralina)30,31, antiarrítmicos como la quinidina, propafenona32 y amiodarona33, la
clormipramina, la difenhidramina34 y el propoxifeno35. Inhiben principalmente la CYP2D6.
– Gemfibrozilo. Inhibe la CYP2C836, lo que puede llevar al
aumento de las concentraciones de la rosiglitazona y pioglitazona37. Igualmente, la trimetopima es otro inhibidor de la
CYP2C8 (en menor magnitud que el gemfibrozilo), motivo
por el que puede causar a un aumento de las concentraciones y efectos de la rosiglitazona38.
– Anticonceptivos orales (etinilestradiol)39. Pueden inhibir la
CYP2C19; en un estado intermedio, la actividad de la
CYP1A2, y en menor intensidad, la CYP3A4. La inhibición
de la CYP3A4 es generada por metabolitos derivados del
etinilestradiol. Los anticonceptivos, fundamentalmente, inhiben el metabolismo oxidativo de los fármacos que son sustrato de la CYP2C19. Sin embargo, hay evidencias de la
propiedad de estos fármacos para inducir la conjugación,
con ácido glucurónico, del lorazepam y del paracetamol.
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– Isoniazida40 y disulfiram41. Inhiben la CYP2E1. Adicionalmente, la isoniazida es un inhibidor importante de la
CYP3A4 y la CYP2C1942.
– Ácido valproico. A diferencia de lo que ocurre con los
otros antiepilépticos clásicos o de primera generación, el
ácido valproico es un reconocido inhibidor enzimático, lo
que se evidencia por su capacidad para reducir la actividad
de varias enzimas hepáticas, incluidas algunas del complejo
enzimático CYP450, especialmente la CYP2C9, hidrolasas y
la uridindifosfoglucuroniltransferasa43.
probabilidad de que se produzca una interacción clínicamente relevante relacionada con cambios en la biodisponibilidad es significativa cuando se presenta una variación superior al 20% en este parámetro, que define la eficiencia
del proceso de absorción12. En este sentido, la biodisponibilidad de un fármaco (cantidad y velocidad) puede verse
afectada, entre otros factores, por el pH, la motilidad gástrica, el flujo sanguíneo, el efecto de primer paso o metabolismo presistémico, la Gp-P y los transportadores aniónicos orgánicos polipeptídicos (TAOP).
INDUCCIÓN ENZIMÁTICA. Cuando un fármaco u otra sustancia
genera un aumento de la biotransformación de otro, puede
producir la inefectividad del tratamiento (inefectividad cuantitativa)1. Desde el punto de vista práctico, para el caso de
los inductores, se debe tener presente que respecto a los
anticonvulsivos clásicos o de primera generación44 (fenobarbital, primidona, carbamazepina, fenitoína, excepto el ácido
valproico43) y las rifamicinas (rifampicina >> rifabutina)45,46
se dispone de fundamento científico que respalda su categorización como «inductores enzimáticos por excelencia».
Estos medicamentos tienen la propiedad de estimular la actividad enzimática de la mayoría de las isoenzimas de la
CYP450. Entre los anticonvulsivos más recientes, estudios
in vitro han evidenciado la capacidad del topiramato para
aumentar la actividad de la CYP3A447. La rifampicina, al parecer, tiene la capacidad de estimular, además de las
CYP450, a la glucuroniltransferasa45.
El efavirenz y la nevirapina (inhibidores de transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos) se comportan fundamentalmente como inductores, sobre todo de la CYP3A4 (la nevirapina puede inducir también la CYP2B6), motivo por el
cual se les debe incluir en dicha lista14.
Además, Hypericum perforatum (hipérico o hierba de San
Juan), utilizado principalmente como antidepresivo, ha evidenciado su capacidad de estimular la actividad metabólica
de la CYP3A4 y, por tanto, de aumentar el metabolismo de
fármacos que son metabolizados por esta isoenzima y llevar
a la aparición de problemas de inefectividad, tal como se ha
puesto de manifiesto, entre otros fármacos, con la amitriptilina, carbamazepina, teofilina, anticonceptivos orales, ciclosporina y warfarina48-50; de hecho, es uno de los fitoterapéuticos que encabezan la lista de las interacciones entre
medicamento y fitoterapéuticos9,10. Este producto también
ha demostrado su capacidad de aumentar la actividad
transportadora de la Gp-P y el efecto de primer paso (metabolismo presistémico), lo que se ve reflejado en la disminución de la biodisponibilidad de algunos fármacos. La hiperforina (acil-fluoroglucinol)49 es la responsable de la actividad
estimulante del hipérico, al parecer de forma dependiente
de la dosis51. Dicha sustancia interactúa con el receptor
pregnano X (receptor de membrana que pertenece a los receptores esteroideos/tiroideos), el cual regula la expresión
de la CYP3A452. La utilización de este producto durante 14
días se asocia a un aumento significativo de la actividad
metabólica de la CYP3A4, isoenzima responsable del metabolismo de más del 50% de los fármacos disponibles53.
ASPECTO PRÁCTICO. Las formas farmacéuticas que deben pasar por un número mayor de etapas para estar en solución y
listas para la absorción son las que tienen mayor probabilidad de sufrir interacciones clínicamente relevantes por
cambios en el pH, vaciamiento gástrico o motilidad gastrointestinal. Por ello, se puede establecer el siguiente orden creciente de probabilidad: jarabes y elixires, polvos, cápsulas
de gelatina blanda, cápsulas, granulados, comprimidos,
comprimidos recubiertos3.
Cambios en las concentraciones plasmáticas por alteraciones en la biodisponibilidad. El análisis y la determinación de
la relevancia clínica de una interacción farmacocinética
continúan, fundamentalmente para los medicamentos administrados por vía oral, con la valoración de los posibles
cambios en su biodisponibilidad, especialmente en la cantidad absorbida –área bajo la curva (ABC) y concentración
máxima– y, por tanto, en sus concentraciones plasmáticas.
En general, en el caso de los medicamentos de margen o
índice terapéutico estrecho administrados por vía oral, la
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Med Clin (Barc). 2007;129(1):27-35
EFECTO DE FÁRMACOS QUE ALTERAN EL METABOLISMO PRESISTÉMICO O
LA ACTIVIDAD DE LA GLUCOPROTEÍNA P SOBRE LA BIODISPONIBILIDAD.
El metabolismo presistémico (efecto de primer paso) se asocia a una biodisponibilidad oral muy baja de algunos fármacos, entre ellos la ciclosporina, benzodiacepinas en general,
antagonistas de los canales del calcio, inhibidores de la proteasa y estatinas (en especial, la lovastatina y simvastatina)54.
Los valores y efectos de dichos fármacos son muy sensibles
a la inducción o inhibición del metabolismo presistémico.
Por su parte, la Gp-P es una proteína transportadora que se
localiza, entre otros sitios, en las células epiteliales del intestino humano, y tiene un papel fundamental en la absorción y
disponibilidad de ciertos fármacos. La Gp-P se convierte en
el vehículo de transporte de retorno de cierta proporción de
fármaco de la sangre al intestino, afectando la cantidad neta
absorbida, tal como se ha documentado para un amplio número de fármacos: antineoplásicos, antihipertensivos, antiinfecciosos, inmunosupresores, antidepresivos, neurolépticos y
antiepilépticos55. Debido a la importancia de esta glucoproteína en la absorción y disponibilidad en el sitio de acción de
algunos fármacos, similar a lo que sucede con el metabolismo sistémico y presistémico, en el proceso de investigación
y desarrollo de nuevos fármacos se ha incorporado la caracterización de la posible influencia de la Gp-P56.
En general se ha evidenciado cierta concordancia entre el
efecto inductor o inhibidor de la actividad metabólica de la
CYP3A4, de localización intestinal, con el incremento o reducción de la actividad transportadora de la Gp-P. Por ello,
los efectos generados por la inhibición o la inducción del metabolismo presistémico de un fármaco son muy similares a
los observados con las alteraciones de la actividad transportadora o secretora de la Gp-P57: la inhibición del metabolismo o
de la actividad transportadora conduce a un aumento de la
biodisponibilidad y de los efectos farmacológicos, mientras
que la estimulación enzimática o de la actividad causa su reducción. En este sentido, el metabolismo presistémico (intestinal y hepático) y la actividad transportadora de la Gp-P se
convierten en determinantes significativos de la biodisponibilidad (ABC y concentración máxima) y de la respuesta terapéutica, sin alteraciones significativas en la semivida de eliminación y en el aclaramiento sistémico de varios fármacos.
El zumo de pomelo o toronja, y el de otros frutos cítricos, al
parecer en menor magnitud, puede generar interacciones
de relevancia clínica relacionadas con alteraciones en la biodisponibilidad de fármacos administrados por vía oral58-60. Algunos aspectos fundamentales en referencia a este tipo de
interacción entre medicamento y alimento son:
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– Las especies de Citrus relacionadas con este tipo de interacción son: Citrus paradisi (grapefruit en inglés; pomelo o
toronja), Citrus aurantium (Seville orange o bitter orange en
inglés; naranja amarga o agria) y Citrus maxima (pomelo, toronja). En la actualidad han reforzado la importancia de
considerar y analizar las interacciones entre medicamento y
alimento61. Además de los zumos de pomelo, toronja y naranja amarga (agria), otros zumos de fruta que pueden inhibir la CYP3A4 intestinal (en orden decreciente) son: Citrus
paradisi (pomelo) >> Morus nigra (moral, mora negra) > Vitis rotundifolia (vid, uva muscadina) > Punica granatum
(granada) > Rubus occidentalis (frambuesa negra)62.
– El efecto se atribuye fundamentalmente a la capacidad de
dichos zumos de inactivar la CYP3A4 intestinal de forma
dependiente de la dosis y el metabolismo presistémico de
fármacos administrados por vía oral. Al parecer ciertas furocoumarinas (bergamotina63, 6’,7’-dihidroxibergamotina64,
naringina, naringinina y paradisina65, presentes en el zumo
de pomelo y de otros frutos cítricos, en especial de toronja y
naranja amarga o agria62,66,67) causan la degradación e inactivan la CYP3A4, al igual que la CYP3A5 y la CYP2B668, localizadas en los enterocitos. Además, es posible que estos
componentes puedan inhibir la actividad transportadora del
enterocito al lumen intestinal de la Gp-P por un mecanismo
diferente de la inhibición competitiva tipo talinolol69. El efecto neto es una disminución significativa de la eliminación
presistémica, asociada a un incremento de la biodisponibilidad y de los efectos de algunos fármacos. En este sentido,
el efecto es más notorio en el caso de fármacos con biodisponibilidad oral baja (inferior al 50%), lo que se atribuye al
efecto de primer paso y/o de la actividad de la Gp-P. En general, la duración del efecto inhibidor del zumo de pomelo
puede variar entre 24 h (con la ingesta de un solo vaso de
250 ml de este zumo)70 y 72 h (con su consumo crónico
durante 10 días)71.
– Con un efecto contrario (disminución de la cantidad absorbida) al generado con la inactivación de la CYP3A4 y/o la
Gp-P, algunos flavonoides presentes en estos cítricos o en
otros frutos y alimentos podrían causar una inhibición de la
actividad transportadora de miembros de la familia de
TAOP72, en especial los tipo B (TAOP-B)73, los cuales se localizan en la membrana basolateral de las células epiteliales
y cumplen la función de transportar ciertos fármacos de carácter aniónico del lumen intestinal al enterocito y, por tanto, de favorecer su absorción. Por ello, la inhibición de este
tipo de transportadores puede disminuir la cantidad absorbida de dichos fármacos y se considera un nuevo mecanismo de interacciones entre medicamento y alimento72,73. En
orden decreciente, los flavonoides que pueden inhibir los
TAOP-B son los siguientes: naringina > hesperetina > espiraeosida ≈ rutina > isoquercitrina > canferol ≈ naringenina >
quercetina72. Algunos ejemplos de este tipo de interacción
son: a) disminución del 83 y el 40% en el ABC de celiprolol74 y atenolol75, respectivamente, cuando se administran
simultáneamente con zumo de naranja, y b) disminución
del 30% del ABC de la ticlopidina asociada a la administración simultánea de mesilatos ergoloides (dihidroergotoxina
mesilato), sustancia que se comporta como un inhibidor de
los TAOP-B76. Algunas publicaciones evidencian que el
zumo de naranja también podría aumentar la cantidad absorbida de algunos fármacos. Por ejemplo, la administración de atorvastatina con zumo de naranja se asocia a un
aumento del 51% del ABC de esta estatina77.
– Las discrepancias respecto al efecto neto del zumo de pomelo sobre la actividad transportadora de la Gp-P pueden
deberse, entre otros aspectos, a: a) la existencia de un mecanismo diferente de la inhibición competitiva tipo talinolol
(posiblemente por disminución de su absorción por un proceso fisicoquímico)78, y b) la participación del «nuevo mecanismo de interacciones entre medicamento y alimento»: alteración de la actividad de los TOAP intestinales79 con un
efecto contrario (disminución de la cantidad absorbida),
como sucede con el talinalol78, la fexofenadina79 y el celiprolol80.
Hypericum perforatum (hipérico)50,52 tiene la propiedad de
estimular la actividad metabólica de la isoenzima CYP3A4 intestinal y hepática, al igual que la capacidad transportadora
de la Gp-P, y con ello aumenta el metabolismo presistémico.
A continuación se comentan algunos aspectos prácticos relacionados con las interacciones farmacocinéticas debidas a
cambios en el metabolismo presistémico y/o la actividad de
la Gp-P:
– Aproximadamente un 40% de los fármacos utilizados comúnmente tiene una biodisponibilidad oral inferior al 50%,
debido a problemas en la absorción, el efecto de primer
paso (actividad de la CYP3A4) o la actividad de la Gp-P54,81,
y presentan una alta variabilidad farmacocinética intraindividual e interindividual. La baja biodisponibilidad es el factor
principal de la probabilidad de interacciones de relevancia
clínica en este apartado, tal como sucede con los antagonistas del calcio dihidropiridínicos82.
– En general la diferenciación cuantitativa entre una interacción mediada por la Gp-P o la CYP3A4 es muy compleja y
requiere estudios diseñados específicamente con este propósito83. Lo importante es que habitualmente, si una sustancia causa la inhibición del metabolismo presistémico (intestinal o hepática por la CYP3A4) o de la actividad secretora
(intestinal por Gp-P) de otro fármaco, conduce a un aumento de las concentraciones y, posiblemente, a problemas de
inseguridad de dicho fármaco, mientras que la inducción de
la CYP3A4 o de la actividad de la Gp-P genera una disminución y posible inefectividad del fármaco. Más aún, la inhibición de la actividad de la Gp-P o del metabolismo presistémico o sistémico tendrá el mismo resultado (aumento de las
concentraciones y posibles efectos tóxicos del fármaco). Por
su parte, tanto la inducción de la actividad de la Gp-P como
la del metabolismo presistémico o sistémico tendrán el mismo resultado: disminución de las concentraciones y posibles efectos terapéuticos del fármaco.
– Generalmente los fármacos de baja biodisponibilidad oral
y susceptibles de interacciones por alteraciones en este aspecto también forman parte de la lista de fármacos con coeficiente de extracción hepática elevada o dependientes del
flujo84, como es el caso, entre otros, del propranolol, la lidocaína, el diltiazem, la meperidina, la morfina, el nifedipino y
el salbutamol. Dichos fármacos, cuyo metabolismo hepático
depende principalmente del flujo y poco de la actividad metabólica del hígado, sufren una biotransformación cercana
al 70% de la cantidad que alcanza el hígado. En este sentido, la utilización de inhibidores o inductores afecta poco al
metabolismo y el aclaramiento sistémico, pero significativamente al metabolismo presistémico22,45.
Determinación del grado de relevancia clínica de la
interacción: identificación de una contraindicación absoluta
de la interacción o de la necesidad de ajustar la posología
del medicamento
El paso final del análisis y decisión de la relevancia clínica
de una interacción medicamentosa consiste en determinar
el grado de relevancia clínica y, en función de ello, decidir:
a) no utilizar la combinación de fármacos o el fármaco (en
el caso de las interacciones entre medicamento y enfermeMed Clin (Barc). 2007;129(1):27-35
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dad) porque se considera que hay una contraindicación absoluta; b) ajustar la posología y vigilar los parámetros de
efectividad y seguridad del tratamiento, y c) utilizar la combinación, debido a que la interacción no es de relevancia
clínica. La determinación del grado de relevancia se debe
fundamentar en un enfoque del riesgo para la salud del paciente4, en el caso de las interacciones, que se determinará
por la gravedad y la probabilidad de que se produzcan problemas de inefectividad o de inseguridad del tratamiento a
causa de dicha interacción85,86.
La gravedad de la interacción puede dividirse en 3 categorías:
ciones al nacer, al igual que otros efectos que a juicio médico
puedan comprometer la integridad del paciente y generar la
necesidad de realizar una intervención quirúrgica para evitar
la muerte, hospitalización o anomalías congénitas.
2. Moderada. La interacción genera la necesidad de realizar
un seguimiento del paciente. La consecuencia del resultado
clínico negativo de la farmacoterapia puede causar una modificación (cambio o interrupción) de la farmacoterapia o el
empleo de nuevos fármacos para tratar el problema relacionado con medicamentos, o bien la prolongación de la hospitalización del paciente.
3. Leve. La interacción no causa daño al paciente. La consecuencia del resultado negativo de la medicación no requiere la modificación (cambio o interrupción) de la farmacoterapia o el empleo de nuevos fármacos para tratar el
problema relacionado con medicamentos ni prolonga la
hospitalización del paciente.
1. Grave. La interacción puede causar daño o lesión al paciente. La consecuencia del resultado clínico negativo de la
farmacoterapia puede causar o generar en el paciente la
muerte, riesgo para la vida, hospitalización, una incapacidad
permanente o significativa, anomalías congénitas o malforma-
Análisis de relevancia clínica de interacciones farmacocinéticas
Sí
Sí
No
Eliminación sistémica
principalmente hepática
Sí
Establecer efecto de cambios
en la biodisponibilidad
(pH, metabolismo presistémico
o actividad de la Gp-P)
Identificar la CYP450 responsable
del metabolismo del fármaco,
al igual que inhibidores o
inductores de ésta
Sí
Medicamentos que
modifican el pH
No
Inhibidores o
inductores reconocidos
Sí
Determinar y utilizar la relevancia
clínica de la interacción
Sí
No
Administrado
por vía oral
Establecer el efecto de la inhibición
o inducción enzimática en las
concentraciones y efecto
del fármaco
Sí
No
Algún medicamento de estrecho
margen o índice terapéutico
No
Inhibidores o inductores
del metablismo presistémico
o de la actividad
de la Gp-P
No
No
Grado 1
Sí
No utilizar
combinación
No
Grado 2
Sí
Utilizar, ajustar pauta
y seguimiento más
cercano
Grado 3
No
Interacción
farmacocinética de
escasa relevancia
Utilizar y
seguimiento
Fig. 1. Algoritmo propuesto para establecer y valorar la relevancia clínica de las interacciones farmacocinéticas. CYP450: citocromo P450; Gp-P: glucoproteína P.
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Med Clin (Barc). 2007;129(1):27-35
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Por su parte, la probabilidad de aparición de la interacción
se establece en 3 categorías –definida, probable o posible–
a partir del tipo de estudio que ha documentado la interacción y que ha sido publicado en revistas con revisión previa
e indexadas en las siguientes bases de datos: PubMed,
Medline, Excerpta Medica (Embase) o Science Citation Index (ISI).
1. Definida: interacción documentada en metaanálisis, revisiones sistemáticas o ensayos clínicos aleatorizados o no
aleatorizados.
2. Probable: interacción documentada en estudios analíticos o por la descripción de 3 o más casos.
3. Posible: interacción documentada por la descripción de
menos de 3 casos o por recomendaciones de grupos de expertos.
A partir de las combinaciones posibles de gravedad y probabilidad de aparición, las interacciones pueden agruparse
en 4 categorías:
– Nivel 1 (riesgo muy alto), resultante de la combinación de
grave y definida, o grave y probable. La utilización simultánea de los medicamentos se considera contraindicada «de
forma absoluta».
– Nivel 2 (riesgo alto), resultante de la combinación grave y
posible; moderada y definida, o moderada y probable. La
utilización simultánea de los medicamentos requiere el ajuste de la pauta posológica y valorar signos y síntomas de
efectividad y seguridad del tratamiento, idealmente de forma cuantitativa.
– Nivel 3 (riesgo medio), resultante de la combinación de
moderada y posible; leve y definida, o leve y probable. La
utilización simultánea de los medicamentos requiere el ajuste de la posología o valorar signos y síntomas de efectividad
y seguridad del tratamiento, idealmente de forma cuantitativa.
– Nivel 4 (riesgo bajo), resultante de la combinación leve y
posible. La interacción es de escasa relevancia clínica.
En la tabla 1 se presentan los 4 niveles o grados de relevancia clínica de las interacciones resultantes de las combinaciones posibles.
Conclusiones
Las interacciones farmacocinéticas de relevancia clínica están relacionadas principalmente (cerca del 60-70%) con la
inducción o inhibición de la actividad metabólica del hígado
(relacionada, para un grupo importante de fármacos, con el
aclaramiento sistémico) o con alteraciones en la biodisponibilidad (cerca del 20-25%), incluidas las interacciones relacionadas con cambios en el pH, el metabolismo presistémico y la actividad de la Gp-P. En general, un porcentaje
menor de las interacciones farmacocinéticas está relacionado con la excreción renal (5-10%) o con la distribución
(menos del 5%).
La determinación y el análisis de la relevancia clínica de
una interacción farmacocinética se fundamenta, además
TABLA 1
Grados de relevancia clínica de las interacciones
medicamentosas
Probabilidad
Gravedad
Grave
Moderada
Leve
Definida
Probable
Posible
1 (color rojo)
2 (color naranja)
3 (color amarillo)
1 (color rojo)
2 (color naranja)
3 (color amarillo)
2 (color naranja)
3 (color amarillo)
4 (color verde)
de en el margen terapéutico, en el entendimiento y en la
utilización de los conceptos relacionados con cambios en el
metabolismo sistémico (especialmente con la inhibición enzimática) y, en menor medida, con la biodisponibilidad (sobre todo con cambios en el metabolismo presistémico y/o
en la actividad transportadora de la Gp-P).
Es necesario desarrollar programas informáticos que permitan establecer y utilizar la relevancia clínica de las interacciones medicamentosas. Dichos programas deben considerar la gravedad del efecto, la probabilidad de aparición
(frecuencia) y la evidencia (calidad y cantidad de bibliografía que respalda la interacción).
En la figura 1 se presenta una propuesta de algoritmo de
decisión para el análisis de la relevancia clínica de las interacciones farmacocinéticas.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Panel de Consenso. Segundo Consenso de Granada Sobre Problemas
Relacionados con Medicamentos. Ars Pharmaceutica. 2002;43:175-84.
2. Abarca J, Malone DC, Armstrong EP, Grizzle AJ, Hansten PD, Van Bergen RC. Concordance of severity ratings provided in four drug interaction
compendia. J Am Pharm Assoc (Wash). 2004;44:136-41.
3. Amariles P. Interacciones medicamentosas. En: Amariles P, editor. El
medicamento. Compendio básico para su utilización correcta. Medellín:
Impresos LTDA; 2002. p. 155-246.
4. U.S. Food and Drug Administration. Managing the risks from medical
product use. Part 4: Managing the risks from medical product use. Washington DC: U.S. Department of Health and Human Services, Food and
Drug Administration; 1999 [consultado 04/07/2006]. Disponible en:
http://www.fda.gov/oc/tfrm/Part4.html
5. Zeldin RK, Petruschke RA. Pharmacological and therapeutic properties
of ritonavir-boosted protease inhibitor therapy in HIV-infected patients. J
Antimicrob Chemother. 2004;53:4-9.
6. Hughes CE, Gardiner SJ, Begg EJ, Zhang M. Effect of pregnancy on the
pharmacokinetics of metformin. Diabet Med. 2006;23:323-6.
7. Daikha-Dahmane F, Levy-Beff E, Jugie M, Lenclen R. Foetal kidney maldevelopment in maternal use of angiotensin II type I receptor antagonists. Pediatr Nephrol. 2006;21:729-32.
8. Santos CA, Boullata JI. An approach to evaluating drug-nutrient interactions. Pharmacotherapy. 2005;25:1789-800.
9. Tirona RG, Bailey DG. Herbal product-drug interactions mediated by induction. Br J Clin Pharmacol. 2006;61:677-81.
10. Pal D, Mitra AK. MDR- and CYP3A4-mediated drug-herbal interactions.
Life Sci. 2006;78:2131-45.
11. Launay-Vacher V, Izzedine H, Karie S, Hulot JS, Baumelou A, Deray G.
Renal tubular drug transporters. Nephron Physiol. 2006;103:97-106.
12. US Food and Drug Administration, 1999. Guidance for industry: in vivo
drug metabolism/drug interaction studies – study design, data analysis,
and recommendations for dosing and labeling. Rockville: Center for Drug
Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and
Research (CBER); 1999.
13. Eagling VA, Back DJ, Barry MG. Differential inhibition of cytochrome
P450 isoforms by the protease inhibitors, ritonavir, saquinavir and indinavir. Br J Clin Pharmacol. 1997;44:190-4.
14. De Maat MM, Ekhart GC, Huitema AD, Koks CH, Mulder JW, Beijnen
JH. Drug interactions between antiretroviral drugs and comedicated
agents. Clin Pharmacokinet. 2003;42:223-82.
15. Boffito M, Maitland D, Pozniak A. Practical perspectives on the use of tipranavir in combination with other medications: lessons learned from
pharmacokinetic studies. J Clin Pharmacol. 2006;46:130-9.
16. Fellay J, Marzolini C, Decosterd L, Golay KP, Baumann P, Buclin T, et al.
Variations of CYP3A activity induced by antiretroviral treatment in HIV-1
infected patients. Eur J Clin Pharmacol. 2005;60:865-73.
17. Tran JQ, Gerber JG, Kerr BM. Delavirdine: clinical pharmacokinetics and
drug interactions. Clin Pharmacokinet. 2001;40:207-26.
18. Ouellet D, Hsu A, Qian J, Locke CS, Eason CJ, Cavanaugh JH, et al. Effect of ritonavir on the pharmacokinetics of ethinyl estradiol in healthy female volunteers. Br J Clin Pharmacol. 1998;46:111-6.
19. Huang L, Wring SA, Woolley JL, Brouwer KR, Serabjit-Singh C, Polli JW.
Induction of P-glycoprotein and cytochrome P450 3A by HIV protease
inhibitors. Drug Metab Dispos. 2001;29:754-60.
20. Tran JQ, Petersen C, Garrett M, Hee B, Kerr BM. Pharmacokinetic interaction between amprenavir and delavirdine: evidence of induced clearance by amprenavir. Clin Pharmacol Ther. 2002;72:615-26.
21. Kashuba AD, Tierney C, Downey GF, Acosta EP, Vergis EN, Klingman K,
et al. Combining fosamprenavir with lopinavir/ritonavir substantially reduces amprenavir and lopinavir exposure: ACTG protocol A5143 results.
AIDS. 2005;19:145-52.
Med Clin (Barc). 2007;129(1):27-35
33
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
AMARILES P ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: APROXIMACIÓN PARA ESTABLECER Y EVALUAR SU RELEVANCIA CLÍNICA
22. Hynninen VV, Olkkola KT, Leino K, Lundgren S, Neuvonen PJ, Rane A,
et al. Effects of the antifungals voriconazole and fluconazole on the pharmacokinetics of s-(+)- and R-(-)-Ibuprofen. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1967-72.
23. Jung SM, Kim KA, Cho HK, Jung IG, Park PW, Byun WT, et al. Cytochrome P450 3A inhibitor itraconazole affects plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone in schizophrenic patients. Clin Pharmacol Ther. 2005;78:520-8.
24. Abu-Gharbieh E, Vasina V, Poluzzi E, De Ponti F. Antibacterial macrolides: a drug class with a complex pharmacological profile. Pharmacological Research. 2004;50:211-2.
25. Lemahieu WP, Maes BD, Verbeke K, Vanrenterghem Y. CYP3A4 and Pglycoprotein activity in healthy controls and transplant patients on cyclosporin vs. tacrolimus vs. sirolimus. Am J Transplant. 2004;4:1514-22.
26. Martínez C, Albet C, Agundez JA, Herrero E, Carrillo JA, Márquez M, et
al. Comparative in vitro and in vivo inhibition of cytochrome P450
CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A by H2-receptor antagonists. Clin Pharmacol Ther. 1999;65:31-9.
27. Kinzig-Schippers M, Fuhr U, Zaigler M, Dammeyer J, Rusing G, Labedzki A, et al. Interaction of pefloxacin and enoxacin with the human
cytochrome P450 enzyme CYP1A2. Clin Pharmacol Ther. 1999;65:
262-74.
28. Abernethy DR, Barbey JT, Franc J, Brown KS, Feirrera I, Ford N, et al.
Loratadine and terfenadine interaction with nefazodone: Both antihistamines are associated with QTc prolongation. Clin Pharmacol Ther.
2001;69:96-103.
29. Madani S, Barilla D, Cramer J, Wang Y, Paul C. Effect of terbinafine on
the pharmacokinetics and pharmacodynamics of desipramine in healthy
volunteers identified as cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) extensive metabolizers. J Clin Pharmacol. 2002;42:1211-8.
30. Alfaro CL, Lam YW, Simpson J, Ereshefsky L. CYP2D6 inhibition by fluoxetine, paroxetine, sertraline, and venlafaxine in a crossover study: intraindividual variability and plasma concentration correlations. J Clin
Pharmacol. 2000;40:58-66.
31. Liston HL, DeVane CL, Boulton DW, Risch SC, Markowitz JS, Goldman J.
Differential time course of cytochrome P450 2D6 enzyme inhibition by
fluoxetine, sertraline, and paroxetine in healthy volunteers. J Clin Psychopharmacol. 2002;22:169-73.
32. Labbe L, O’Hara G, Lefebvre M, Lessard E, Gilbert M, Adedoyin A, et al.
Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between mexiletine
and propafenone in human beings. Clin Pharmacol Ther. 2000;67:44-57.
33. Werner D, Wuttke H, Fromm MF, Schaefer S, Eschenhagen T, Brune
K, et al. Effect of amiodarone on the plasma levels of metoprolol. Am J
Cardiol. 2004;94:1319-21.
34. Lessard E, Yessine MA, Hamelin BA, Gauvin C, Labbe L, O’Hara G, et al.
Diphenhydramine alters the disposition of venlafaxine through inhibition
of CYP2D6 activity in humans. J Clin Psychopharmacol. 2001;21:
175-84.
35. Marraffa JM, Lang L, Ong G, Lehmann DF. Profound metoprolol-induced
bradycardia precipitated by acetaminophen-propoxyphene. Clin Pharmacol Ther. 2006;79:282-6.
36. Tornio A, Neuvonen PJ, Backman JT. The CYP2C8 inhibitor gemfibrozil
does not increase the plasma concentrations of zopiclone. Eur J Clin
Pharmacol. 2006; 62:645-51.
37. Jaakkola T, Backman JT, Neuvonen M, Neuvonen PJ. Effects of gemfibrozil, itraconazole, and their combination on the pharmacokinetics of
pioglitazone. Clin Pharmacol Ther. 2005;77:404-14.
38. Hruska MW, Amico JA, Langaee TY, Ferrell RE, Fitzgerald SM, Frye RF.
The effect of trimethoprim on CYP2C8 mediated rosiglitazone metabolism in human liver microsomes and healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2005;59:70-9.
39. Laine K, Tybring G, Bertilsson L. No sex-related differences but significant inhibition by oral contraceptives of CYP2C19 activity as measured
by the probe drugs mephenytoin and omeprazole in healthy Swedish
white subjects. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:151-9.
40. Chien JY, Peter RM, Nolan CM, Wartell C, Slattery JT, Nelson SD, et al.
Influence of polymorphic N-acetyltransferase phenotype on the inhibition
and induction of acetaminophen bioactivation with long-term isoniazid.
Clin Pharmacol Ther. 1997;61:24-34.
41. Manyike PT, Kharasch ED, Kalhorn TF, Slattery JT. Contribution of
CYP2E1 and CYP3A to acetaminophen reactive metabolite formation.
Clin Pharmacol Ther. 2000;67:275-82.
42. Wen X, Wang JS, Neuvonen PJ, Backman JT. Isoniazid is a mechanismbased inhibitor of cytochrome P450 1A2, 2A6, 2C19 and 3A4 isoforms
in human liver microsomes. Eur J Clin Pharmacol. 2002;57:799-804.
43. Wen X, Wang JS, Kivisto KT, Neuvonen PJ, Backman JT. In vitro evaluation of valproic acid as an inhibitor of human cytochrome P450 isoforms:
preferential inhibition of cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Br J Clin
Pharmacol. 2001;52:547-53.
44. Perucca E. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs.
Br J Clin Pharmacol. 2006;61:246-55.
45. Kuypers DR, Verleden G, Naesens M, Vanrenterghem Y. Drug interaction between mycophenolate mofetil and rifampin: possible induction of
uridine diphosphate-glucuronosyltransferase. Clin Pharmacol Ther. 2005;
78:81-8.
46. Finch CK, Chrisman CR, Baciewicz AM, Self TH. Rifampin and rifabutin
drug interactions: an update. Arch Intern Med. 2002;162:985-9.
34
Med Clin (Barc). 2007;129(1):27-35
47. Nallani SC, Glauser TA, Hariparsad N, Setchell K, Buckley DJ, Buckley
AR, et al. Dose-dependent induction of cytochrome P450 (CYP) 3A4
and activation of pregnane X receptor by topiramate. Epilepsia. 2003;44:
1521-8.
48. Murphy PA, Kern SE, Stanczyk FZ, Westhoff CL. Interaction of St. John’s
Wort with oral contraceptives: effects on the pharmacokinetics of norethindrone and ethinyl estradiol, ovarian activity and breakthrough bleeding. Contraception. 2005;71:402-8.
49. Madabushi R, Frank B, Drewelow B, Derendorf H, Butterweck V. Hyperforin in St. John’s wort drug interactions. Eur J Clin Pharmacol. 2006;62:
225-33.
50. Mills E, Montori VM, Wu P, Gallicano K, Clarke M, Guyatt G. Interaction
of St John’s wort with conventional drugs: systematic review of clinical
trials. BMJ. 2004;329:27-30.
51. Mueller SC, Majcher-Peszynska J, Uehleke B, Klammt S, Mundkowski
RG, Miekisch W, et al. The extent of induction of CYP3A by St. John’s
wort varies among products and is linked to hyperforin dose. Eur J Clin
Pharmacol. 2006;62:29-36.
52. Choudhuri S, Valerio LG Jr. Usefulness of studies on the molecular mechanism of action of herbals/botanicals: the case of St. John’s wort. J
Biochem Mol Toxicol. 2005;19:1-11.
53. Markowitz JS, Donovan JL, DeVane CL, Taylor RM, Ruan Y, Wang JS, et
al. Effect of St John’s wort on drug metabolism by induction of cytochrome P450 3A4 enzyme. JAMA. 2003;290:1500-4.
54. Wilkinson GR. Drug metabolism and variability among patients in drug
response. N Engl J Med. 2005;352:2211-21.
55. Takano M, Yumoto R, Murakami T. Expression and function of efflux
drug transporters in the intestine. Pharmacol Ther. 2006;109:13761.
56. Balimane PV, Chong S. Combined cell based approach to identify P-glycoprotein substrates and inhibitors in a single assay. Int J Pharm.
2005;301:80-8.
57. Fromm MF. Importance of P-glycoprotein for drug disposition in humans. Eur J Clin Invest. 2003;33 Suppl 2:6-9.
58. Fugh-Berman A, Myers A. Citrus aurantium, an ingredient of dietary
supplements marketed for weight loss: current status of clinical and basic research. Exp Biol Med (Maywood). 2004;229:698-704.
59. Andersen V, Pedersen N, Larsen NE, Sonne J, Larsen S. Intestinal first
pass metabolism of midazolam in liver cirrhosis – effect of grapefruit juice. Br J Clin Pharmacol. 2002;54:120-4.
60. Huang SM, Hall SD, Watkins P, Love LA, Serabjit-Singh C, Betz JM, et
al. Drug interactions with herbal products and grapefruit juice: a conference report. Clin Pharmacol Ther. 2004;75:1-12.
61. Dahan A, Altman H. Food-drug interaction: grapefruit juice augments
drug bioavailability-mechanism, extent and relevance. Eur J Clin Nutr.
2004;58:1-9.
62. Kim H, Yoon Y-J, Shon J-H, Cha I-J, Shin J-G, Liu K-H. Inhibitory effects
of fruit juices on CYP3A activity. Drug Metab Dispos. 2006;34:521-3.
63. Goosen TC, Cillie D, Bailey DG, Yu C, He K, Hollenberg PF, et al. Bergamottin contribution to the grapefruit juice-felodipine interaction and disposition in humans. Clin Pharmacol Ther. 2004;76:607-17.
64. Kakar SM, Paine MF, Stewart PW, Watkins PB. 6’7’-dihydroxybergamottin contributes to the grapefruit juice effect. Clin Pharmacol Ther.
2004;75:569-79.
65. Girennavar B, Poulose SM, Jayaprakasha GK, Bhat NG, Patil BS. Furocoumarins from grapefruit juice and their effect on human CYP 3A4 and
CYP 1B1 isoenzymes. Bioorg Med Chem. 2006;14:2606-12.
66. Grenier J, Fradette C, Morelli G, Merritt GJ, Vranderick M, Ducharme
MP. Pomelo juice, but not cranberry juice, affects the pharmacokinetics
of cyclosporine in humans. Clin Pharmacol Ther. 2006;79:255-66.
67. Paine MF, Widmer WW, Hart HL. A furanocoumarin-free grapefruit juice
establishes furanocoumarins as the mediators of the grapefruit juice-felodipine interaction. Am J Clin Nutr. 2006;83:1097-105.
68. Lin HL, Kent UM, Hollenberg PF. The grapefruit juice effect is not limited
to cytochrome P450 (P450) 3A4: evidence for bergamottin-dependent
inactivation, heme destruction, and covalent binding to protein in P450s
2B6 and 3A5. J Pharmacol Exp Ther. 2005;313:154-64.
69. Egashira K, Ohtani H, Itoh S, Koyabu N, Tsujimoto M, Murakami H, et al.
Inhibitory effects of pomelo on the metabolism of tacrolimus and the activities of CYP3A4 and P-glycoprotein. Drug Metab Dispos. 2004;32:
828-33.
70. Greenblatt DJ, Von Moltke LL, Harmatz JS, Chen G, Weemhoff JL, Jen C,
et al. Time course of recovery of cytochrome p450 3A function after single doses of grapefruit juice. Clin Pharmacol Ther. 2003;74:121-9.
71. Culm-Merdek KE, Von Moltke LL, Gan L, Horan KA, Reynolds R, Harmatz JS, et al. Effect of extended exposure to grapefruit juice on cytochrome P450 3A activity in humans: comparison with ritonavir. Clin Pharmacol Ther. 2006;79:243-54.
72. Ofer M, Wolffram S, Koggel A, Spahn-Langguth H, Langguth P. Modulation of drug transport by selected flavonoids: Involvement of P-gp and
OCT? Eur J Pharm Sci. 2005;25:263-71.
73. Satoh H, Yamashita F, Tsujimoto M, Murakami H, Koyabu N, Ohtani H,
et al. Citrus juices inhibit the function of human organic anion-transporting polypeptide OATP-B. Drug Metab Dispos. 2005;33:518-23.
74. Lilja JJ, Juntti-Patinen L, Neuvonen PJ. Orange juice substantially reduces the bioavailability of the beta-adrenergic-blocking agent celiprolol.
Clin Pharmacol Ther. 2004;75:184-90.
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AMARILES P ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: APROXIMACIÓN PARA ESTABLECER Y EVALUAR SU RELEVANCIA CLÍNICA
75. Lilja JJ, Raaska K, Neuvonen PJ. Effects of orange juice on the pharmacokinetics of atenolol. Eur J Clin Pharmacol. 2005;61:337-40.
76. Lu WJ, Huang JD, Lai ML. The Effects of Ergoloid mesylates and Ginkgo
biloba on the pharmacokinetics of ticlopidine. J Clin Pharmacol. 2006;
46:628-34.
77. Koitabashi Y, Kumai T, Matsumoto N, Watanabe M, Sekine S, Yanagida
Y, et al. Orange juice increased the bioavailability of pravastatin, 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase inhibitor, in rats and healthy human subjects. Life Sci. 2006;78:2852-9.
78. Schwarz UI, Seemann D, Oertel R, Miehlke S, Kuhlisch E, Fromm MF, et
al. Grapefruit juice ingestion significantly reduces talinolol bioavailability.
Clin Pharmacol Ther. 2005;77:291-301.
79. Dresser GK, Kim RB, Bailey DG. Effect of grapefruit juice volume on the
reduction of fexofenadine bioavailability: possible role of organic anion
transporting polypeptides. Clin Pharmacol Ther. 2005;77:170-7.
80. Lilja JJ, Backman JT, Laitila J, Luurila H, Neuvonen PJ. Itraconazole increases but grapefruit juice greatly decreases plasma concentrations of
celiprolol. Clin Pharmacol Ther. 2003;73:192-8.
81. Tomlinson B, Chow MSS. Stereoselective interaction of manidipine and
grapefruit juice: a new twist on an old tale. Br J Clin Pharmacol. 2006;
61:529-32.
82. Ohnishi A, Ohtani H, Sawada Y. Major determinant factors of the extent
of interaction between grapefruit juice and calcium channel antagonists.
Br J Clin Pharmacol. 2006;62:196-9.
83. Kharasch ED, Walker A, Hoffer C, Sheffels P. Evaluation of first-pass cytochrome P4503A (CYP3A) and P-glycoprotein activities using alfentanil
and fexofenadine in combination. J Clin Pharmacol. 2005;45:79-88.
84. Van Harten J, Van Brummelen P, Lodewijks MT, Danhof M, Breimer DD.
Pharmacokinetics and hemodynamic effects of nisoldipine and its interaction with cimetidine. Clin Pharmacol Ther. 1988;43:332-41.
85. Strain JJ, Chiu NM, Sultana K, Karim A, Caliendo G, Mustafa S. Psychotropic drug versus psychotropic drug-update. Gen Hosp Psychiatric.
2004;26:87-105.
86. Peng CC, Glassman PA, Trilli LE, Hayes-Hunter J, Good CB. Incidence
and severity of potential drug-dietary supplement interactions in primary
care patients. Arch Intern Med. 2004;164:630-6.
Med Clin (Barc). 2007;129(1):27-35
35