VASOPRESINA (ADH) 1. Historia 2 . E stru c tu ra y S í n te sis 3 . R e g u l ac ió n d e l a l ib e rac ió n 4 . R e c e p tore s d e V asop re sin a 5 . E f e c tos d e l a l a V asop re sin a e n l os d iv e rsos siste m as. HI S T O R I A •O l i v e r a n d S c h a f e r (1 8 9 5 ) -> O b s e r v a r o n e f e c t o p r e s o r d e u n e x t r a c to d e la h ip ó f is is p o s t e r io r . •F a r i n i y V o n d e n V e l d e n (1 9 1 3 ) -> E m p e z a r o n a t r a t a r p a c ie n te s c o n d ia b e t e s in s íp id a u tiliz a n d o e x t r a c to s d e n e u r o h ip ó f is i •K r o g h (1 9 2 0 ) -> E s t a b l e c i ó q u e l a s h o r m o n a s d e l a n e u r o h ip ó f is is p r o d u c ía n v a s o c o n s t r ic c ió n . •T u r n e r (1 9 5 0 ) y d u V i g n e a u d (1 9 5 3 ) -> A i s l a r o n l a v a s o p r e s in a , p r o b a r o n q u e e r a la m is m a s u s t a n c ia d e la n e r u r o h ip ó f is is yq u e t e n ía e f e c t o s a n t id iu r é t ic o s y v a so p re so re s. E S T R U C T U R A Y S IN T E S IS •E s u n n o n a p é p t i d o c o n p u e n t e s d i s u l f u r o e n t r e d o s a m in o á c id o s d e C is t e in a . •S i n t e t i z a d a s e n l a s n e u r o n a s m a g n o c e l u l a r e s d e l o s n ú c le o s s u p r a ó p t ic o yp a r a v e n tr ic u la r d e l h ip o t á la m o . •E s t r a n s p o r t a d a p o r e l t r a c t o s u p r a ó p t i c o -h i p o f i s i a r i o u n id a a la n e u r o h ip o f is in a . •S e a l m a c e n a e n g r á n u l o s e n l a p a r s n e r v o s a d e l a h i p ó f i s i s p o s t e r io r . •S e l i b e r a a l a c i r c u l a c i ó n s i s t é m i c a d e a c u e r d o a l o s e s t ím u lo s . R E G U L A C IO N D E L IB E R A C IO N •L o s e s t i m u l o s q u e p a r t i c i p a n e n s u l i b e r a c i ó n s o n c o m p le jo s , p e r o s e p u e d e n c la s if ic a r e n : •O s m ó t i c o s •N o O s m ó t i c o s •L o s e s t i m u l o s m a s p o t e n t e s q u e e x i s t e n p a r a l a l i b e r a c i ó n d e A D H so n : •A u m e n t o e n l a o s m o l a r i d a d p l a s m á t i c a (R e g u l a c i ó n O s m o tic a ) •S e v e r a H i p o v o l e m i a e H i p o t e n s i ó n (R e g u l a c i ó n H ip o v o lé m ic a ) R E G U L A C IO N O S M O T IC A •L a h i p e r o s m o l a r i d a d p l a s m á t i c a e s u n p o t e n t e e s t í m u l o p a r a la lib e r a c ió n d e la V a s o p r e s in a •E s t a r e g u l a c i ó n e s t á c o n t r o l a d a p o r o s m o r e c e p t o r e s lo c a liz a d o s t a n t o a n iv e l p e r if é r ic o c o m o c e n t r a l. •P e r i f é r i c o s : R e g i ó n d e l a v e n a p o r t a l •C e n t r a l e s : S e e n c u e n t r a n d i r e c t a m e n t e e n e l h ip o t á la m o . R E G U L A C IO N HI P O V O L E M I C A •L a h i p o t e n s i ó n y l a h i p o v o l e m i a s o n p o t e n t e s e s t í m u l o s q u e a u m e n t a n e x p o n e n c ia lm e n t e la lib e r a c ió n d e A D H . •E s t e a u m e n t o n o c a m b i a l a o s m o r e g u l a c i ó n n o r m a l , p o r q u e la h ip o t e n s ió n d e s v ia h a c ia la iz q u ie r d a la r e la c ió n e n t r e o s m o la r id a d yA D H . R E C E P T O R E S D E A D H •L o s r e c e p t o r e s d e V a s o p r e s i n a s e e n c u e n t r a n u n i d o s a p r o t e in a s G q u e c o n t ie n e n 7 s u b d o m in io s . •E x i s t e n r e c e p t o r e s e s p e c í f i c o s i n v o l u c r a d o s e n e l e f e c t o v a s o p r e s o r (V 1 ) m i e n t r a s q u e o t r o s p a r t i c i p a n e n l a r e a b s o r c i ó n d e H 2 O e n e l T ú b u l o C o l e c t o r (V 2 ) •E x i s t e n o t r o s s u b t i p o s d e r e c e p t o r e s c o m o l o s V 3 q u e p a r ic ip a n e n la lib e r a c ió n d e A C T H . E F E C T O S D E L A A D H •L a v a s o p r e s i n a e s u n v a s o c o n s t r i c t o r d i r e c t o d e l a v a s c u la t u r a s is t é m ic a a t r a v é s d e lo s r e c e p t o r e s V 1 . •U la a c c o n a d e s u s p r in c ip a le s f u n c io n e s e s e l m a n t e n im ie n t o d e o s m o la r id a d ye l v o lu m e n p la s m á t ic o m e d ia n t e s u c ió n s o b r e lo s r e c e p t o r e s V 2 lo c a liz a d o s e n e l t ú b u lo le c t o r d e la n e f r o n a . •O t r a s f u n c i o n e s : •D i l a t a a l g u n o s l e c h o s v a s c u l a r e s e n c i e r t a s c o n c e n tr a c io n e s •A yu d a a l a l i b e r a c i ó n d e A C T H EJ E RENINA ANG IOT ENSINA AL DOST ERONA 1. F isiol og í a d e l siste m a R e n in a A n g iote n sin a - A l d oste ron a 2 . M e c an ism os d e I n h ib ic ió n d e l S iste m a 3 . I n h ib id ore s d e l a E C A 4 . A n tag on istas d e l R e c e p tor A T 1 F ISIOL OG IA DEL SIST EM A R E N IN A •P r a c t ic a m e n t e t o d a la r e n in a c ir c u la n t e s e o r ig in a e n e l r i ñ ó n , e s p e c í f i c a m e n t e e n e l a p a r a t o yu x t a g l o m e r u l a r . •E s t e a p a r a t o e s u n a r e g i ó n e s p e c i a l i z a d a d e l n e f r ó n c o n f o r m a d a p o r la s •a r t e r i o l a s e f e r e n t e s •a f e r t e n t e s •m á c u l a d e n s a . R E N IN A •L a lib e r a c ió n e s c o n tr o la d a p o r v a r io s f a c to r e s i n c l u ye n d o : •R e c e p t o r v a s c u l a r r e n a l (C e n s a c a m b i o s d e p r e s ió n ) •M á c u l a D e n s a (C e n s a l o s c a m b i o s e n l a [ ] d e N a + d e l u lt r a f ilt r a d o ) •S i s t e m a N e r v i o s o A u t ó n o m o S i m p á t i c o (M e d i a d o p o r re c e p to re s B 1 ) •A n g i o t e n s i n a I I (I n h i b e l i b e r a c i ó n -> R e t r o a lim e n t a c ió n N e g a t iv a ) A N G IO T E N S IN O G E N O •E s u n s u s t r a t o p r o té ic o s in t e t iz a d o p o r e l H íg a d o •L a p r o d u c c i ó n d e l a n g i o t e n s i n ó g e n o s e a u m e n t a p o r •C o r t i c o e s t e r o i d e s •E s t r ó g e n o s •H o r m o n a T i r o i d e a •A n g i o t e n s i n a I I •E s t e s u t r a t o e s c o n v e r t i d o a Angiotensina I, m e d i a n t e l a Renina A N G IO T E N S IN A •E s u n a h o r m o n a p e p t íd ic a d e r iv a d a d e l p r e c u r s o r A n g io te n s in ó g e n o m e d ia n t e u n a a c c ió n s e c u e n c ia l d e e n z im a s p r o te o lít ic a s •L ó r a c so a q u e g a n o s c ió n d b r e la t i e n e m a yo r e s e f e c t o s s o b r e l o s d i f e r e n t e s e s la A n g io t e n s in a I I , q u e s e p r o d u c e g r a c ia s a la e l a E n z i m a C o n v e r t o r a d e A n g i o t e n s i a (E C A ), A n g io t e n s in a I . •L a A n g i o t e n s i n a I I e s e l p r i n c i p a l e f e c t o r d e l a c a s c a r e n i n a -a n g i o t e n s i n a -a l d o s t e r o n a A N G IO T E N S IN A • L a E n z i m a C o n v e r t o r a d e A n g i o t e n s i n a (E C A ), c o n v ie r t e la A n g io t e n s in a I e n A n g io t e n s in a I I . •E s t a e n z i m a t a m b i é n e s l l a m a d a l a Q u i n i n a s a I I , ya q u e d e g r a d a la b r a d iq u in in a , u n p o t e n t e s v a s o d ila t a d o r . •E s t a e n z i m d if e r e n te s te A n g io te n s in e n e l p u lm ó a s e e n c u e n t r a d is t r ib u id a a m p lia m e n t e e n lo s jid o s d e l o r g a n is m o .L a c o n v e r s ió n d e a I a A n g io t e n s in a I I , o c u r r e p r in c ip a lm e n t e n. A N G IO T E N S IN A • L a m a yo r í a d e a c c i o n e s d e l a A n g i o t e n s i n a I I e s t á n d e s t in a d a s a m a n t e n e r o a u m e n t a r la p r e s ió n a r t e r ia l: •V a s o c o n s t r i c c i ó n •S e c r e c i ó n d e A l d o s t e r o n a •A u m e n t a l a r e a b s o r c i ó n d e N a •E s t i m u l a l a l i b e r a c i ó n d e l a A D H •A u m e n t a l a l i b e r a c i ó n a d r e n a l d e E p i n e f r i n a •A u m e n t a e l T o n o S i m p á t i c o . A N G IO T E N S IN A •L a A n g io t e n s in a I I e s u n o d e lo s m a s p o te n t e s v a s o c o n s tr ic to r e s e n d ó g e n o s q u e e x is te n ys u s e f e c to s p r e s o r e s e s t á n m e d ia d o s p o r lo s r e c e p t o r e s A T 1 •E s t o s r e c e p t o r e s A T 1 t a m b i é n e s t a á n i n v o l u c r a d o s e n e l c r e c im ie n t o d e l v e n t r íc u lo iz q u ie r d o yla s p a r e d e s a r t e r ia le s m e d id a d o s p o r la A n g io t e n s in a . A N G IO T E N S IN A II •E F E C T O S S O B R E L A P R E S I O N A R T E R IA L •S u e f e c t o p r e s o r e s 4 0 v e c e s m a s p o r t e n t e q u e e l d e la n o r e p in e f r in a •P r o d u c e u n a i m p o r t a n t e c o n t r a c c i ó n d e l a s a r t e r io la s •E s t i m u l a l a l i b e r a c i ó n d e A d e r n a l i n a y N o r a d r e n a lin a e n la g lá n d u la s u p r a r r e n a l A N G IO T E N S IN A II •E F E C T O S R E N A L E S •C a u s a v a s o c o n s t r i c c i ó n r e n a l •A u m e n t a l a r e a b s o r c i ó n r e n a l d e N a + e n e l t ú b u l o c o n t o r n e a d o p r o x i m a l (T C P ) •I n h i b e l a s e c r e c i ó n d e r e n i n a (E f e c t o d e r e t r o a lim e n t a c ió n n e g a tiv a ) A N G IO T E N S IN A II •E F E C T O S S O B R E E L S N C •E s t i m u l a l a s e n s a c i ó n d e S E D D ip s o g é n ic o ) (E f e c t o •A u m e n t a l a l i b e r a c i ó n d e h o r m o n a A n t i d i u r é t i a (A D H ) y A C T H A N G IO T E N S IN A II •E F E C T O S S O B R E E L C R E C I M I E N T O C E L U L A R •E s m i t o g é n i c a e n l a s c e l u l a s m u s c u l a r e s c a r d í a c a s y v a s c u la r e s •P o r l o a n t e r i o r p u e d e p a r t i c i p a r e n e l d e s a r r o l l o d e h ip e r t r o f ia c a r d io v a s c u la r •D e p u é s d e u n i n f a r t o c a r d í a c o p r o d u c e n c a m b i o s m o r f o l ó g i c o s (r e m o d e l a c i ó n ) q u e p u e d e l l e v a r a u n a in s u f ic ie n c ia c a r d ía c a c o n g e s t iv a R E C E P T O R E S A N G IO T E N S IN A •E x is te n a l m e n o s d o s tip o s d e r e c e p to r e s a lo s c u a le s s e p u e d e u n ir la A n g io t e n s in a I I : •A T 1 -> p ro fu n d A n g io te E x is te n S o n lo s id a d .L a s n s in a s o n fá rm a c o s q u e s e h a n e s t u d ia p r in c ip a le s a c c io n m e d ia d a s p o r e s e q u e in h ib e n s u a c d o e s re t iv •A T 2 -> S u a c c i ó n n o s e h a d i l u c i d a d o c o m p le ta m e n te . c o n m a yo r d e la c e p to r. a c ió n A C T IV A C IO N R E C E P T O R E S •L a u n ió n d e la A n g io te n s in a I I a l r e c e p to r d e s e n c a d e n a u n a tr a d u c c ió n d e s e ñ a le s in tr a c e lu la r e s •E s t a u n f o s f o lip a E ste IP 3 in tr a c e lu ió n a c tiv a u n a p r o t e ín a G q u e a c t iv a u n a s a C .E s t e m e c a n is m o a u m e n t a e l I P 3 ye l D A G . a u m e n t a la lib e r a c ió n d e lo s d e p o s it o s l a r e s d e C a ++. •E l C a ++ y e l D A G c a lm o d u lin a . a c tiv a n la p r o te in k in a s a C yla •E s t a m e c a n i s m o d e a c t i v a c i ó n c e l u l a r e s r e s p o n s a b l e d e lo s e f e c to s a g u d o s d e la A n g io te n s in a I I A L D O S T E R O N A •E s u n m in e r a lo c o r t ic o id e q u e s e p r o d u c e e n la c o r t e z a d e la g lá n d u la s u p r a r r e n a l. •S u l i b e r a c i ó n s e a u m e n t a p o r l a a c c i ó n d e l a A n g i o t e n s i n a I I .E s u n p a s o f in a l d e la a c tiv a c ió n d e l e je R e n in a A n g io te n s in a -A ld o s t e r o n a . •L a p r i n c i p a l a c c i ó n d e l a A l d o s t e r o n a e s l a r e a b s o r c i ó n d e N a + e n e l n e f r ó n d i s t a l (T u b u l o C o n t o r n e a d o D i s t a l ) •E l o t r o e f e c t o i m p o r t a n t e d e l a h o r m o n a e s l a s e c r e c i ó n d e K +, e n e s t e m i s m o l u g a r . INHIB IC IÓ N DEL SIST EM A M E C A N IS M O S D E B L O Q U E O •B lo q u e a d o r e s d e la s e c r e c ió n d e R e n in a •B l o q u e a d o r e s d e l a a c c i ó n e n z i m á t i c a d e l a r e n i n a •I n h i b i d o r e s d e l a c o n v e r s i ó n d e A n g i o t e n s i n a I a A n g i o t e n s i n a I I (I n h i b i d o r e s d e l a E n z i m a C o n v e r t o r a d e A n g io te n s in a ) •A n t a g o n i s t a s d e l o s r e c e p t o r e s d e l a A n g i o t e n s i n a I I (r e c e p t o r e s A T 1 ) BLOQUEADORES DE LA SECRECIÓN DE RENINA •L a A lf a m e tild o p a e s u n f á r m a c o q u e a c t ú a a n iv e l c e n t r a l in h ib ie n d o lo s e s t im u lo s e f e r e n t e s n e u r o n a le s a d r e n é r g ic o s d e s d e e l t a llo e n c e f á lic o . •L a C l o n i d a d r e n é r g ic lib e r a c ió n la lib e r a c ió in a e s u n a g o n is t a d e lo s r e c e p t o r e s a lf a 2 o s p r e s i n á p t i c o s . E s t e a g o n i s m o d i s m i n u ye l a d e n e u tr o tr a n s m is o r e s a d r e n é r g ic o s yp o r e n d e n d e r e n in a •E l p r o p r a n o l o l e s u n a n t a g o n i s t a s d e l o s r e c e p t o r e s a d r e n é r g ic o s B e t a , q u e e s t á n in v o lu c r a d o s e n la lib e r a c ió n in tr a r r e n a l ye x tr a r r e n a l d e r e n in a INH IBIDORES DE LA RENINA •A u n q u e la r e n in a p u e d e s e r b lo q u e a d a p o r la p e p s ta t in a yo t r o s p é p t id o s , n o t ie n e n u t ilid a d c lín ic a p o r s u r á p id a d e s t r u c c ió n . •E s t e e s u n c a m p o d e a m p l i a i n v e s t i g a c i ó n f a r m a c o l ó g i c a . INHIB IDORES DE L A ENZ IM A C ONVERT ORA DE ANG IOT ENSINA (EC A) I N HI B I D O R E S D E L A E C A •S o n u n a m p lia m H ip e r t e n S is t ó lic a g ru p e n te s ió n d e l V o d e fá u sa d o s A r te r ia e n t r íc u rm a c p a ra l, I n f lo I z o s q e l tr a rto q u ie u e a c t u a lm e n t e s o n a ta m ie n t o d e la d e l M io c a r d io yD is f u n c ió n rd o . •E l e f e c t o e s e n c i a l d e e s t o s f á r m a c o s e s i n h i b i r l a c o n v e r s i ó n d e l a A n g i o t e n s i n a I (i n a c t i v a ) e n A n g i o t e n s i n a I I (a l t a m e n t e a c t i v a ) •T a m b i é n i n h i b e n l a d e g r a d a c i ó n d e b r a d i q u i n a , q u e e s u n p o t e n t e v a s o d ila t a d o r . I N HI B I D O R E S D E L A E C A •S e h a n s i n t e t i z a d o v a r i o s i n h i b i d o r e s d e l a E C A , q u e s e c la s f ic a n d e a c u e r d o a la e s t r u c t u r a q u ím ic a e n : •1 . F á r m a c o s q u e c o t i e n e n e l g r u p o S u l f h i d r i l o •C ap t o p r il •F e n t i a p r i l •P i v a l o t r i l •Z o f e n o p r i l •A l a c e p r i l I N HI B I D O R E S D E L A E C A •2 . F á r m a c o s q u e c o t i e n e n e l g r u p o D i c a r b o x i l o •E nal ap r il •L i s i n o p r i l •B e n a z e p r i l •Q u i n a p r i l •R a m i p r i l •E s p i r a p r i l I N HI B I D O R E S D E L A E C A •3 . F á r m a c o s q u e c o t i e n e n e l g r u p o F ó s f o r o •F o s ino p r il I N HI B I D O R E S D E L A E C A •T o d o s lo s in h b c o n v e r s ió n d e a n t ie n e n in d ic a c io n yc o n tr a in d ic a c io id o r e s d e la E C A b lo q u e a n c o n e f ic a c ia la g io t e n s in a I e n A n g io t e n s in a I I yt o d o s e s t e r a p é u t ic a s , p e r f il d e e f e c t o s a d v e r s o s n e s s im ila r e s •T a l v e z l a s ú n i c a s d i f e r e n c i a s s o n l a c a l i d a d d e v i d a q u e s e a lc a n z a n c o n lo s d is t in to s f á r m a c o s . •L a m a yo r í a d e e s t o s f á r m a c o s s e e l i m i n a n p o r v í a r e n a l y p o r e s t a r a z ó n e s n e c e s a r io r e a ju s ta r la s d o s is e n p a c ie n t e s c o n in s u f ic ie n c ia r e n a l. C A P T O P R IL •C o n t ie n e e l g r u p o s u lf h id r ilo .F u e u n o d e lo s p r im e r o s a g e n t e s e n s e r u t iliz a d o c lín ic a m e n t e . •T i e n e u n a b i o d i s p o n i b i l i d a d p o r v í a o r a l d e a l r e d e d o r d e l 7 5 % . •T i e n e u n a v i d a m e d i a d e 2 h o r a s . •L a d o s i s v a r í a d e 6 .2 5 a 1 5 0 m g d o s a t r e s v e c e s a l d í a • 6 .2 5 m g t r e s v e c e s a l d í a s e u s a n p a r a I C C •2 5 m g d o s v e c e s a l d ía s e u s a n p a r a H T A E N A L A P R IL •E s u n p r o f á r m a c o n o m u ya c tiv o q u e d e b e s e r h id r o liz a d o a e n a la p r ila t p a r a e je r c e r s u e f e c t o •E s u n i n h i b i d o r m u y p o t e n t e d e l a E C A . •T i e n e u n a b i o d i s p o n i b i l i d a d p o r v í a o r a l d e l 6 0 % •L a d o s i f i c a c i ó n o r a l v a r í a d e 2 .5 a 4 0 m g / d í a •2 .5 - 5 m g / d í a s o n a p r o p i a d o s e n e l i n i c i o d e l t r a t a m ie n t o d e la I C C yla H T A r e s p e c tiv a m e n t e . L IS IN O P R IL •E s u n p o c o m a s p o r te n te q u e e l E n a la p r il •T i e n e u n a v i d a m e d i a d e a l r e d e d o r d e 1 2 h o r a s •L a d o s i f i c a c i ó n p o r v í a o r a l v a r í a d e 5 a 4 0 m g / d í a .+ •5 - 1 0 m g / d í a s o n a p r o p i a d o s e n e l i n i c i o d e l t r a t a m i e n t o d e la I C C yla H T A r e s p e c t iv a m e n te . F O S IN O P R IL •C o n t ie n e u n g r u p o F o s f in a t o q u e s e u n e a la E n z im a C o n v e r t o r a d e A n g io t e n s in a •S e e x c r e t a p o r o r i n a y b i l i s •T i e n e u n a v i d a m e d i a d e 1 1 .5 h o r a s •L a d o s i f i c a c i ó n p o r v í a o r a l v a r í a d e 1 0 a 8 0 m g / d í a (d o s i f i c a c i ó n ú n i c a o d i v i d i d a ) Q U IN A P R IL •E s u n p r o f a r m a c o q u e s e c o n v ie r t e e n Q u in a p r ila t •T i e n e u n a v i d a m e d i a p r o l o n g a d a d e a l r e d e d o r d e 2 5 h o ra s. •L a d o s i f i c a c i ó n v a r í a d e 5 a 8 0 m g / d í a . (d o s i f i c a c i ó n ú n ic a o d iv id id a ) A P L IC A C IO N E S C L IN IC A S •H ip e r t e n s ió n A r t e r ia l •D i s m i n u ye l a r e s i s t e n c i a v a s c u l a r s i s t é m i c a y l a s p r e s io n e s a r te r ia le s m e d ia , d ia s t ó lic a ys is t ó lic a •R e d u c e l a m o r b i m o r t a l i d a d p o r e n f e r m e d a d c a r d io v a s c u la r a la r g o p la z o •D is f u n c ió n D is t ó lic a d e l V e n t r íc u lo I z q u ie r d o •I n f a r to A g u d o d e l M io c a r d io •D i s m i n u c i ó n d e l d a ñ o r e n a l p r o g r e s i v o e n p a c i e n t e s c o n d ia b e te s e H T A E F E C T O S A D V E R S O S • T o s (5 - 2 0 % •H ip o t e n s ió n d e lo s p a c ie n te s ) • H i p e r c a l e m i a (P a c i e n t e s c o n i n s u f i c i e n c i a r e n a l o q u e r e c i b e n a h o r r a d o r e s d e K +) •I n s u f i c i e n c i a R e n a l A g u d a •E x t a n t e m a C u t á n e o •P r o t e i n u r i a •E d e m a A n g i o n e u r ó t i c o E F E C T O S A D V E R S O S •D is g e u s ia •N e u tr o p e n ia •G lu c o s u r ia •H e p a t o t o x i c i d a d ANT AG ONIST AS DE L OS REC EPT ORES DE ANG IOT ENSINA R E F E R E N C IA S • Physiology of Vasopressin Relevant to Management of Septic Shock, CHEST 2001, 120(3) 989-1002 •A n g io t e n s in R e c e p t o r s a n d T h e ir A n t a g o n is t s .N .E n g .J .M e d . 1 9 9 6 .3 3 4 :1 6 4 9 - 1 6 5 5