Tema 7. Vómitos, Regurgitaciones, Diarreas.
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Medicina Interna 109 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas Tema 7. Vómitos, Regurgitaciones, Diarreas. 1. Regurgitaciones y patología esofágica. De forma fisiológica el transporte del bolo alimentario desde la boca hasta el estómago pasa por las siguientes estructuras anatómicas: -­‐ -­‐ -­‐ Esfínter esofágico superior: cricofaríngeo Cuerpo esofágico: o En el perro es de musculatura estriada. o En el gato tiene una porción de músculo liso en el tercio distal. Esfínter esofágico inferior. La Regurgitación es la expulsión retrógrada y pasiva del contenido esofágico o gástrico. La regurgitación puede ocurrir inmediatamente o minutos u horas después de la ingestión. La sustancia regurgitada puede ser comida digerida o no digerida, o líquido. La primera distinción clínica importante es diferenciar la regurgitación del vómito. La regurgitación se diferencia del vómito en la ausencia de contracciones abdominales forzadas. Además, la sustancia regurgitada no debe ser verde-­‐amarillenta. Signos clínicos: -­‐ -­‐ -­‐ Pérdida de peso acompañada de apetito aumentado (quieren comer pero no pueden). Los animales que regurgitan presentan con frecuencia neumonías por aspiración. Los signos sistémicos de procesos patológicos subyacentes que pueden ocasionar regurgitación también deben considerarse, como la fiebre, tos, disnea o debilidad asociada a miastenia gravis. Clasificación: -­‐ -­‐ -­‐ Proceso obstructivo: cuerpo extraño, estenosis, anomalía por anillo vascular. Funcional: dilatación generalizada del esófago o megaesófago. Inflamatorio: esofagitis. Medicina Interna 110 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas Preguntas en la historia clínica: -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Regurgitación: confirmar que no se trata de un vómito. Disfagia: deglución dificultosa. Puede ser por problemas orales, faríngeos o cricofaríngeos. Odinofagia: dolor en la deglución. Intentos múltiples de deglución. Exceso de salivación. Tos. Acceso a tóxicos, animales “basureros”, anestesias recientes, enfermedades previas. Diferenciar vómito de regurgitación: El pH de los vómitos es ácido excepto en vómitos fecaloides, que puede ser algo más básico. En regurgitaciones el alimento no está digerido, como mucho puede estar “macerado” por las horas en el esófago. Causas de regurgitación: • • Procesos orofaríngeos: o Obstructivos: cuerpos extraños, neoplasias de las tonsilas, linfadenopatía retrofaríngea. o Enfermedades neuromusculares: rabia, botulismo, neuropatías del IX y X par craneal, lesiones cerebelares o del tronco encefálico, acalasia cricofaríngea, miastenia gravis. o Enfermedades del paladar: paladar hendido o alteraciones congénitas (demasiado corto). Procesos esofágicos: o Obstrucción esofágica § Causas adquiridas: • Cuerpo extraño. • Cicatriz/ estructura: producen estenosis esofágica; puede ser por cuerpo extraño, fármacos, sustancias cáusticas… • Neoplasia esofágica: carcinoma o leiomioma principalmente. • Neoplasia extraesofágica que comprima el esófago: carcinoma de tiroides o pulmonar. • Acalasia del esfínter esofágico inferior. Medicina Interna 111 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas o o o • Intususcepción gastroesofágica. § Causas congénitas: • Malformaciones congénitas que obstruyen esófago y tráquea. Son perros que regurgitan desde pequeños, aunque a veces toleran bien la leche porque es líquida y los problemas aparecen cuando pasan a ingerir sólido. Normalmente se acumula el contenido en la parte craneal del tórax porque la obstrucción suele estar a nivel cardíaco. El tratamiento es quirúrgico, se ha de ligar el vaso. El pronóstico es malo, sobre todo si la dilatación es marcada: cuánto más distendido está el esófago, menos posibilidades tiene de volver a su tamaño normal. o Persistencia de arco aórtico derecho. o Persistencia de arterias subclavias. o Persistencia aorta dorsal derecha. o Arco aórtico doble. o Arco aórtico izquierdo + ligamento arterioso derecho. • Enfermedad familiar: hereditaria en Pastor Alemán. Dilatación esofágica: divertículo esofágico. Inflamación esofágica: esofagitis. Enfermedades neuromusculares: megaesófago, hipomotilidad, disautonomía. à Cuerpo extraño en esófago. Los más frecuentes son huesos, anzuelos de pesca, agujas, palos, juguetes, etc. ESTENOSIS ESOFÁGICA Es el estrechamiento anormal de la luz del esófago. Puede estar causada por anestesias y gastroesofagitis por reflujo, lesiones provocadas por agentes químicos o fármacos, cirugías esofágicas y masas intraluminales o extraluminales. Estas causas suelen producir irritación, con inflamación de la mucosa esofágica que evoluciona a una inflamación intensa que se extiende hacia las capas musculares, dando lugar a cicatrización por fibrosis. La fibrosis resultante causa la estenosis de la luz esofágica. Desde que se produce una lesión intensa de la mucosa hasta que se establece una fibrosis y estenosis suelen pasar entre 1 y 3 semanas. Los signos clínicos son los derivados de una disfunción esofágica: regurgitación poco después de comer y disfagia progresiva, mejor tolerancia a los líquidos que a los alimentos sólidos, apetito aumentado… Medicina Interna 112 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas Para diagnosticarla hemos de usar radiografías con contraste de bario para apreciar la extensión y localización de la estenosis (las radiografías sin contraste no suelen poner en evidencia ninguna alteración), y endoscopia para acabar de evidenciar la presencia de una estenosis, así como para poder realizar biopsia para diferenciar procesos benignos o malignos. El mejor tratamiento es la dilatación de la estenosis mediante un balón a determinada presión. En general, se necesitan de 2-­‐4 dilataciones separadas entre sí por 1-­‐2 semanas dependiendo de la gravedad y de la respuesta del animal. Las complicaciones de este proceso son las esofagitis iatrogénicas o perforaciones esofágicas. La dilatación debe ir acompañada de manejo dietético y médico hasta 2-­‐4 semanas tras la última dilatación con balón. Se aconseja repetir la radiografía con bario 2 semanas después de la última dilatación para reevaluar si persisten zonas estenosadas. El pronóstico suele ser reservado, aunque si la estenosis responde a las sucesivas dilataciones el pronóstico es bueno. Caso: doxiciclina en gatos à irritante esofágica!! Mejor dar en jarabe. Medicina Interna 113 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas MEGAESÓFAGO Es una patología que se caracteriza por una disminución o ausencia de la motilidad esofágica que causa una dilatación difusa del esófago. Causas: se clasifican en congénitas y adquiridas. -­‐ -­‐ -­‐ Congénitas. Afectan tanto a animales de raza como a sus cruces. El megaesófago congénito tiene mayor incidencia en ciertas razas como el Pastor Alemán, Gran Danés, Shnauzer miniatura y Setter. o Megasófago: patogenia desconocida. o Alteraciones del anillo vascular. Adquirido: o MIASTENIA GRAVIS: presencia de anticuerpos anti-­‐acetilcolina que alteran la transmisión neuromuscular. Puede ser generalizada o localizada. o Hipoadrenocorticismo/ hipotiroidismo. o Disautonomía: fallo del sistema nervioso simpático y parasimpático. o Parálisis laríngea. o Secundario a esofagitis: por vómito persistente, hernia de hiato, reflujo gastroesofágico o ingestión de cáusticos. o Otras: intoxicación por plomo, organofosforados, enfermedad de Chagas, Moquillo…. Idiopático: afecta a animales de 5 a 12 años de razas grandes. Se cree que la causa es un defecto de la inervación sensorial aferente del esófago o de la función muscular. Representa la mayoría de los casos. Signos clínicos: En el megaesófago congénito los síntomas clínicos suelen presentarse en los primeros 3 meses de vida. Sin embargo, algunos animales con síntomas leves pueden no presentar signos hasta un año de edad. -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Regurgitaciones: es el signo clínico más característico; no suele tener relación con la comida. Tialismo y vómitos. Halitosis: porque el contenido queda acumulado y se “pudre”. Tos: por el desarrollo de neumonía por aspiración. Puede aparecer junto con secreción nasal y disnea. Pérdida de peso: el estado corporal puede variar de normal a marcada caquexia. Debilidad. Signos neurológicos. à el esófago en una radiografía simple no se debería ver. Si le damos contraste a un animal con el esófago bien, pasaría directamente a estómago y no lo veríamos en esófago. Medicina Interna 114 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas Diagnóstico: -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Radiografía torácica sin contraste: suelen poner en evidencia un esófago dilatado con presencia de gas, líquido o comida. No confundir con animales disneicos, ya que suelen dilatar el esófago por aire, sin por ello tener un megaesófago. La presencia de neumonía por aspiración debe hacer sospechar de un megaesófago y pueden ser necesarias radiografías de contraste para descartarlo. Radiografía de contraste: son útiles en aquellos casos en los cuales no se observa una dilatación o se sospecha de hipomotilidad esofágica. Para ello se puede utilizar bario líquido o una mezcla de bario y comida. Fluoroscópia: misma utilidad que la radiografía de contraste. CBC/BQ/UA: una vez confirmado el megaesófago hemos de determinar si se trata de un proceso congénito o adquirido primario (idiopático) o secundario. En general los idiopáticos suelen ser de mayor tamaño. Test de estimulación con ACTH: los resultados del hemograma (linfocitosis, eosinofilia) y de la bioquímica (hipercaliemia, hiponatremia) pueden orientar hacia un hipoadrenocorticismo. T4-­‐TSH: la bioquímica puede hacernos sospechar (hipercolesterolemia) de hipotiroidismo. Determinación de anticuerpos contra el receptor de actetilcolina: tardan 15 días los resultados. Sirve para diagnosticar miastenia gravis. Examen neurológico: para descartar disautonomias, polimiositis… Tratamiento: Los objetivos del tratamiento de animales con megaesófago son: -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Reducir la frecuencia de las regurgitaciones. Evitar la sobredistensión del esófago. Aportar nutrientes al paciente. Tratar complicaciones (neumonía por aspiración). Medicina Interna 115 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas En aquellos casos en los cuales se determina la causa del megaesófago, el tratamiento es el de la enfermedad primaria En aquellos casos en los que no, el tratamiento dietético y de manejo es el más eficaz y el más útil. -­‐ -­‐ Manejo dietético: o Dieta hipercalórica; pequeñas cantidades y alta frecuencia. La consistencia ha de ser variable entre sólido y líquido teniendo en cuenta la respuesta particular de cada animal. o La posición del animal durante la ingestión debe ser elevada para facilitar el tránsito del alimento. Se aconseja dejar al animal en esta posición durante 5-­‐10 min después de comer para que por gravedad la comida llegue al estómago. Manejo médico: o Cuando la causa del megaesófago es una hipomotilidad pueden utilizarse fármacos procinéticos (metoclopramida). o Inhibidores de la secreción ácida gástrica (ranitidina, cimetidina, sucralfato): para reducir la esofagitis por reflujo. o Tratamiento como miasténicos (inmunosupresión + inhibidores acetilcolinesterasa). El pronóstico es muy variable, aunque en general es reservado ya que los animales adultos con megaesófago idiopático raramente recuperan la funcionalidad del esófago y suelen ser eutanasiados por no poder ingerir nutrientes o mueren a consecuencia de una neumonía. ESOFAGITIS Se define como la inflamación de la pared esofágica. Causas: -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Reflujo gástrico/gastroesofágico: principal causa. El proceso se caracteriza por una disfunción del esfínter esofágico inferior que permite el reflujo del contenido gástrico o intestinal hacia el esófago. Esto irrita la mucosa esofágica y disminuye la motilidad del esófago. Esta disminución de la motilidad permite, a su vez, el cúmulo de alimento instaurándose un ciclo vicioso de irritación-­‐inflamación-­‐ hipomotilidad. o Incompetencia del esfínter esofágico inferior derivada de una anestesia general. o Vómitos crónicos: irritan la mucosa esofágica. En estos casos puede ser interesante dar inhibidores de secreción ácida. Ingestión de caústicos: ácidos, alcalinos o fármacos irritantes como las pastillas que quedan retenidas en el esófago (especialmente en gatos pues presentan un tránsito esofágico de medicamentos más lento que el perro). Trauma físico por cuerpos extraños. Traumatismo. Medicina Interna 116 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas La esofagitis puede ser aguda o crónica en función de la causa. Normalmente se afecta la mucosa esofágica, aunque a veces también la submucosa y la muscular. -­‐ -­‐ -­‐ Lesión química. Lesión física por cuerpo extraño. Reflujo gastroesofágico: 65% de los casos. Factores predisponentes: -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Reducción del tono del esfínter esofágico inferior: durante anestesias, cuando el animal duerme, con medicamentos preanestésicos o durante toracotomías. Cualquier cambio en los factores anatómicos que contribuyen a la presión normal del esfínter esofágico inferior predispone a reflujo, por ejemplo hernias diafragmáticas, de hiato o gastroesofágicas. El incremento en la frecuencia de las contracciones gástricas o en el volumen del contenido gástrico puede contribuir a aumentar el reflujo gastroesofágico. Eso sucede con obstrucciones pilóricas o problemas de hipomotilidad gástrica. Una esofagitis compromete la respuesta correcta del esófago frente a un refluo gastroesofágico debido a que disminuye el tono de la musculatura lisa, creándose un ciclo vicioso que qutoperpetúa la esofagitis. Diagnóstico: La historia clínica nos puede orientar hacia una posible esofagitis si se detectan alguna de las causas predisponentes como anestesia previa, ingestión de cuerpos extraños, vómitos crónicos o persistentes, o afecciones que disminuyen el tono del esfínter esofágico inferior. El examen físico suele ser inespecífico. Radiografías: -­‐ Simples: se pueden apreciar pequeñas acumulaciones de aire debido a hipomotilidad esofágica u opacidad caudodorsal en el tórax si existe hernia de hiato, aunque generalmente no se ve nada. à no se ve nada… -­‐ De contraste: con bario líquido se pueden identificar zonas de hipomotilidad o destacar irregularidades de la mucosa o estenosis. Medicina Interna 117 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas La endoscopia es la forma más fiable de diagnosticar una esofagitis. Las lesiones suelen localizarse, en la mayoría de los casos, a nivel del esfínter esofágico inferior. En los procesos más leves se puede apreciar eritema y petequias focales, y en los más graves petequias, erosiones, úlceras o irregularidades (pequeños granulomas) en la mucosa. Para diagnosticar 100% una esofagitis ha de hacerse una endoscopia. En esta foto podemos ver lesiones de la mucosa y erosiones en el esfínter Tratamiento: -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Inhibidores de los receptores H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina) o inhibidores de la bomba de protones (omeoprazol) para reducir la acidez del contenido gástrico y el efecto del reflujo gástrico. o Fármacos antiácidos: Omeprazol (0.7-­‐2 mg/kg 12-­‐24h) > Famotidina (0.5 mg/kg 12-­‐24h)> ranitidina> cimetidina (orden de potencia). Protectores de la mucosa (sucralfato): promueve la cicatrización y protege la mucosa del esófago, siendo uno de los tratamientos más eficaces. Córticos (prednisona): solo en situaciones agudas para evitar la formación de una cicatrización o reducir la inflamación (aunque su eficacia está en entredicho). Tubo gastrotomía: las esofagitis intensas o graves obligan a colocar un catéter de alimentación gástrica para administrar nutrientes y dejar descansar al esófago inflamado. Si hay estrictura (estenosis esofágica): Balones o bugías (tratamiento de dilatación). La esofagitis puede darse tanto en procesos obstructivos, como en dilataciones, etc. 2. Vómitos. El vómito se define como la expulsión del contenido alimentario desde intestinos o estómago con esfuerzo abdominal. Es muy importante diferenciarlo bien de regurgitación: hacer radiografías simple/de contraste, una buena anamnesis y probar de darle de comer en la clínica para ver si regurgita. -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Anamnesis del vómito (duración, frecuencia, relación con la ingesta, características) Diferenciar vómito agudo o crónico. Otros signos clínicos? (tos, diarreas, PU-­‐PD). Signos clínicos/patológicos que puede presentar como consecuencia del vómito: deshidratación, hipokalemia, hipocloremia, alcalosis, neumonía por aspiración, malnutrición. Fisiopatología: El vómito es un signo clínico complejo y poco comprendido, siendo su mejor descripción un “acto reflejo con mediación neurológica que se inicia por la estimulación del centro del vómito, situado en el bulbo raquídeo”. La activación del centro del vómito se produce por vía humoral iniciada por sustancias transportadas en la Medicina Interna 118 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas sangre, o bien por la activación de varios receptores nerviosos y de las vías que los conectan con el centro del vómito (vía neuronal). -­‐ -­‐ Vía humoral o sanguínea. El centro del vómito también puede estimularse indirectamente por vía humoral por la activación de la zona quimiorreceptora (CRTZ: Chemoreceptor trigger zone). La barrera hematoencefálica es menos eficaz en esta área, lo cual permite a la CRTZ estar expuesta a estímulos químicos presentes en la circulación. o Fármacos (apomorfina, digitálicos). o Toxinas bacterianas o urémicas. o Alteraciones osmóticas, electrolíticas, o de ácido base. o Alteraciones metabólicas. Vía neuronal. La estimulación nerviosa del centro del vómito surge a través de las vías aferente vagal (gastrointestinal, peritoneo, corazón), simpática (riñón, vejiga, útero), vestibular (cinetosis), glosofaríngea y cerebrocortical (psicógenico por miedo, estrés, dolor). La activación de los receptores periféricos que se encuentran por todo el cuerpo puede estimular estas vías nerviosas. o Receptores localizados en las vísceras abdominales: la irritación o afectación de órganos gastrointestinales puede estimular directamente el vómito mediante vías aferentes vagales. o Receptores en riñones, útero y vejiga mandan impulsos aferentes por vía simpática. o Receptores localizados en faringe y amígdalas transmiten impulsos a través de vías aferentes del nervio glosofaríngeo. o Receptores cerebrocorticales pueden estimularse con el miedo, el estrés o el dolor, produciendo vómito psicógeno. o La cinetosis (mareo) produce vómito por vías vestibulares. Diagnóstico diferencial: -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Causas sistémicas: septicemia, fallo multiorgánico… Causas metabólicas: uremia, fallo hepático… Causas endocrinas: hipertiroidismo, hipoadrenocorticismo… Causas gastrointestinales: IBD, neoplasia, obstrucción, pancreatitis… Protocolo diagnóstico: -­‐ -­‐ -­‐ Reseña Historia clínica: o Duración, frecuencia, ingestión sólidos, líquidos, material expulsado (bilioso, poso café, hematemesis), tos, ptialismo, fármacos, enfermedades anteriores, vacunas, viajes, celo, castración, otros signos clínicos. Examen físico: o Exploración oral: en gatos es muy típico que tengan un hilo bajo la lengua. o Palpación abdominal (dolor, líquido, organomegalia…), rectal (MUY IMPORTANTE: a veces hay objetos que han pasado, melena…) Basándose en la anamnesis y la exploración física, debe clasificarse el vómito del paciente en agudo o crónico. El abordaje diagnóstico y terapéutico dependerán de esta clasificación inicial. Medicina Interna 119 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas Si el vómito es crónico (más 2-­‐3 semanas): siempre se ha de investigar la causa, sobre todo si la frecuencia es alta. En la mayoría de los casos de vómitos crónicos, los análisis de laboratorio sistemáticos y radiografías generales proporcionan la etiología o dirigen al próximo paso en el diagnóstico o tratamiento. Si viene un animal con historia de vómitos, lo primero es confirmar que sean vómitos y no tos o regurgitación. Si confirmamos que es un vómito, podemos diferenciar las causas en intra o extra gastrointestinales. Medicina Interna 120 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas Pruebas diagnósticas: -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Hemograma: (CPV, CID, Sepsis, anemia..) o Si vemos neutropenia/eosinopenia à Posible parvovirosis. o Si vemos trombocitopenia à Posible coagulación intravascular diseminada (CID). o Si vemos neutrofilia con desviación a la izquierda à indicativo de sepsis. o Si vemos anemia à posible úlcera gastroduodenal. Bioquímica (ALT, ALKP, Ca+, K, glucosa, creatinina, urea, Na, fósforo, albúmina) o Alteración de electrolitos à Posible hipoadrenocorticismo. o Hipo/hipercalcemia: puede indicar neoplasias. Urianálisis (si sospechamos de problema renal o el paciente manifiesta PU-­‐PD): útil para diferenciar causas que también causen PU/PD. Analítica de heces. Sobretodo en animales con pérdida de peso y diarreas. Pruebas de imagen: ecografía, radiología. à Perforación gastrointestinal por ingestión de sobredosis de AINEs. à Piómetra à Torsión y cuerpos extraños: el píloro pasa a dorsal. Medicina Interna 121 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas Otras pruebas laboratoriales: cuando las pruebas diagnósticas sistemáticas no proporcionan una etiología clara, se requieren pruebas adicionales basadas en las circunstancias clínicas de cada caso. -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Serología viral: Felv, FIV. T4 y otras pruebas tiroideas. Prueba ACTH: siempre se ha de hacer un test con ACTH antes de hacer endoscopia y biopsia, para descartar Addison. Serología dirofilaria. Niveles de ácidos biliares para evaluar la funcionalidad hepática y para diferenciar una hepatopatía primaria de secundaria. Cualquier alteración gastrointestinal puede alterar los enzimas hepáticos y hacernos sospechar de una hepatopatía primaria, para diferenciarlo hemos de mirar ácidos biliares. Si las pruebas de laboratorio no identifican una enfermedad no gastrointestinal como causa del vómito, debemos centrarnos en investigar una enfermedad gastrointestinal. -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Radiografía con contraste. Endoscopia + biopsia: para descartar úlceras, IBD… Laparotomía + biopsia: a veces se ha de hacer biopsia de todas las capas (con la endoscopia solo puedes hacer biopsia de un par de capas…). Pruebas neurológicas: o P.e. Sialodenosis que responde a fenobarbital à es un tipo de epilepsia que solo afecta al centro del vómito y que estimula las glándulas salivares. Los pacientes vienen con historia de vómitos crónicos y con las glándulas salivares duras. Responden solo al fenobarbital. Normalmente son Bull Terriers. CASOS CLÍNICOS 1. Rotweiler, hembra castrada de 9 años con vómitos agudos. -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Historia clínica: o Apatía desde hace 1 semana, anorexia, vómitos. o No fármacos, no tóxicos Examen físico: o Deshidratación 6% o Dolor abdominal o Leve distensión abdominal o T: 39.5 ºC Lista problemas o Vómitos agudos o Dolor abdominal o Fiebre Analíticas básicas: o Htc: 52% o Proteínas totales: 9 g/dl o Creatinina 3,2 mg/dL (VN 0.5-­‐1.4) Medicina Interna 122 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas -­‐ o Urea: 150 mg/dL (VN 30-­‐55) Pruebas complementarias: o Radiografía: o Ecografía: § Líquido libre abdominal séptico. § Ruptura de vías urinarias. § Cálculo en abdomen de estruvita. Los cálculos de estruvita siempre indican ITU porque se forman en presencia de bacterias ureasa positivo (solo en perros, en gato son estériles). § UTI: inflamación de vías urinarias. Diagnóstico final: peritonitis séptica. 3. Diarreas La diarrea es la manifestación clínica más habitual de enfermedad intestinal en perros y gatos. Se define como un aumento anormal de la frecuencia, fluidez o volumen de las heces debido al incremento del contenido de agua fecal. Se pueden clasificar según su aparición: -­‐ -­‐ Diarrea aguda: se caracteriza por un comienzo repentino y de corta duración (máximo dos semanas). Diarrea crónica: si tras 2 o 3 semanas no se resuelve, se presenta como episodios recurrentes o no responde al tratamiento sintomático. También pueden clasificarse en función de su origen: -­‐ -­‐ Intestino delgado: digestión, absorción y movimiento del contenido. Intestino grueso: absorción fluidos, electrolitos y almacén heces (menos digestión). Patofisiologia Medicina Interna 123 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Diarrea osmótica: se debe a una menor digestibilidad (mala digestión) o absorción (malabsorción) de nutrientes, que conduce a un aumento de la carga de solutos en la luz intestinal y, como consecuencia, se produce una atracción de agua. Diarrea secretora. Se debe a un aumento de la secreción de fluidos y electrolitos por parte de las células de la mucosa. Diarrea por aumento de la permeabilidad (diarrea exudativa): es la resultante de un cambio en la permeabilidad de la superficie intestinal y de la pérdida de proteínas plasmáticas hacia la luz intestinal y otros componentes de la circulación, bien sea por la disminución de la integridad de la mucosa (linfoma, IBD), o por un incremento de la presión hidrostática intestinal y del tamaño de los poros de la membrana. Diarrea por dismotilidad: alteración de la motilidad intestinal. Consecuencias de la diarrea: deshidratación, malnutrición, hipokalemia, acidosis (+/-­‐), déficit vitamina K. Es importante diferenciar entre diarrea de intestino delgado (ID) o de intestino grueso (IG): **La polifagia y la pérdida de peso son típicas de ID ya que no se absorben los nutrientes. Si hay aumento de defecaciones pero sin aumento de volumen: IG; mucha cantidad pero menos frecuencia: ID. Tanto uno como el otro pueden cursar con vómitos. Protocolo diagnóstico: -­‐ -­‐ -­‐ Reseña: edad (un cachorro tiene unas posibilidades etiológicas diferentes…) Historia clínica: duración, descripción heces, fármacos, cambios dieta, viajes, enfermedades anteriores, vacunas, desparasitaciones, otros signos (PUPD, vómitos, anorexia..) Examen físico: Palpación rectal, abdominal, tiroides… Una vez llegados a este punto seguiremos con más pruebas diagnósticas o con manejo sintomático en función de: -­‐ -­‐ La severidad de los signos clínicos: si son muy graves tendremos que poner en marcha un tratamiento sintomático. La duración de la diarrea: si son crónicas se ha de investigar sin falta. Medicina Interna 124 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas Diagnóstico diferencial diarrea aguda y crónica: Protocolo diagnóstico diarrea intestino delgado: Medicina Interna 125 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas Otras pruebas diagnósticas -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Análisis de heces: muchos casos son por parásitos (diarreas no muy graves). o Evaluación de parásitos: normalmente enviamos varias muestras con algunos días entre ellas. o Sangre oculta en heces: restringir carne fresca de la dieta durante 3 días ya que a veces hay anemias y no se sabe si es por la pérdida de sangre o por alguna otra causa desconocida. o Presencia de grasa en heces (t. de Sudan). o ELISA (giardia, C. parvum, CPV (negativo 1-­‐2º día) o Cultivos bacterianos de heces (C. perfringens, Salmonella spp., Campylobacterjejuni, Yersinia enterocolítica, Verotoxina de E. Coli): son un poco dudosos porque a veces salen algunos patógenos del mismo tracto intestinal y no sabemos si son los responsables del cuadro o no. o Citología rectal (agentes etiológicos, cels inflamatorias) TLI (Trypsin-­‐like inmunoreactivity): se hace en enfermedades crónicas de intestino delgado (causa extradigestiva). o Prueba estrella para IPE (tripsina y tripsinógeno) o < de 2-­‐2,5 mg/L perro; < 8.0 mg/L gato Dx IPE o Ayuno 12h •Cobalamina-­‐folato: o Cobalamina se absorbe en íleon, mientras que el folato es sintetizado por bacterias. o Si aumento folato y disminución de cobalamina: SIBO (sobre crecimiento bacteriao). o Si disminución folato: Lesión intestino delgado proximal. o Cobalamina disminuida en IPEx (insuficiencia pancreática exocrina) o lesión intestino delgado distal. § Es muy típico que haya sobrecrecimietno bacteriano secundario a una IPE o a un tratamiento crónico con antiácidos o En animales con lesión difusa de intestino delgado los dos disminuidos α-­‐1 proteinasa inhibitor: misma masa que albúmina pero persiste inalterada en heces (Análisis fecal para Enteropatía con pérdida de proteínas). Nos sirve para diagnosticar enteropatía con pérdida de proteínas. Rx simple/ contraste/ ecografía Endoscopia + biopsias (Ayuno 24-­‐36h + enemas para tenerlo “limpio”): si sospechamos de alteraciones en la estratificación, masas, inflamaciones… Medicina Interna 126 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas La IBD se diagnostica por biopsia. ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (IBD) Diarrea crónica con hallazgo histológico de inflamación intestinal de causa desconocida. Se diagnostica después de descartar todas las otras causas y probar con tratamientos varios (fibra, antibióticos, etc.). Se desconoce la etiología, pero se cree que el infiltrado de linfocitos y células plasmáticas de la mucosa intestinal es el resultado de una respuesta inmunitaria local a diversos factores (dieta, bacterias, parásitos, secreciones intestinales, etc.). Clasificación según localización y en base a las células inflamatorias que infiltran la mucosa: -­‐ -­‐ Intestino delgado: o Enteritis linfoplasmocitaria: es el tipo más frecuente de enfermedad inflamatoria intestinal, tanto en perros como en gatos. o Enteritis eosinofílica: más típica de alergias. o Gastroenteritis eosinofílica Intestino Grueso o Colitis linfoplasmocitaria o Colitis eosinofílica o Colitis histiocítica ulcerativa (Bóxer): muy grave. Parece ser que está ligada a E coli. o Colitis granulomatosa regional Diagnóstico: Medicina Interna 127 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas El diagnóstico se realiza por exclusión, poniendo de manifiesto el excesivo número de células inflamatorias en las biopsias intestinales. • • • • • • Coprológicos (+/-­‐ ttm) Trial dieta hipoalergénica: descartar alergia alimentaria. Trial metronidazol, trial tilosina à diferentes antibióticos para descartar sobrecrecimiento bacteriano. Descartar insuficiencia pancreática exocrina, peritonitis infecciosa felina, addison, shunt porto-­‐ sistémico. Cobalamina/Folato. La medición de las concentraciones circulantes de cobalamina y folato pueden dar una indicación de la ubicación y causa de la disfunción intestinal. Las concentraciones plasmáticas de cobalamina y folato son lábiles y reflejan el balance entre lo que ingresa con la dieta, la utilización y producción bacteriana, y la absorción intestinal y pérdidas corporales. o El déficit de cobalamina es frecuente y muy grave en gatos y puede provocar una respuesta subóptima a tratamientos específicos si no se corrige. Además, tiene consecuencias sistémicas. Ecografía: nos permite sospechar de IBD si vemos engrosamiento de la mucosa intestinal. à engrosamiento muy severo • • • α-­‐1 proteinasa inhibitor. Esta prueba evalúa la presencia en las heces de una proteína sérica endógena que se produce de forma natural y que es resistente a la degradación bacteriana si se pierde hacia luz intestinal. Tiene la misma masa que la albúmina, pero es un marcador mucho más sensible para detectar la enfermedade de enteropatía con pérdida de proteínas de forma temprana. Biopsia: si hay sospecha de IBD en la eco. o Por endoscopia: § Muestra más pequeña, muestra superficial. § Localización limitada (estómago, duodeno, ileo, colon). § Mucho menos invasiva. o Por laparotomía § Todo el grosor del intestino (muscular, serosa, mucosa), localización ilimitada, podemos tomar biopsias de otros órganos si vemos que están afectados también. § Más invasivo; riesgo cicatrización à en perros con enteropatía con pérdida de proteínas la cicatrización será muy difícil, no ha de hacerse. Nuevos marcadores para el diagnóstico de la IBD en sangre: o P-­‐glicoproteina (MDR gen): es un gen que se expresa en el epitelio de los perros con enteritis linfoplasmocítica. Nos indica el pronóstico. Medicina Interna 128 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas o Perinuclear antineutrophilic cytoplasmic antibody (pANCA) à tratamiento con manejo dietético mejor que córticos. Inflammatory bowel disease (IBD) is an idiopathic chronic inflammatory disease of the stomach, the small intestine and/or the large intestine. Loss of integrity of the intestinal barrier may be an important factor in the pathogenesis of IBD. In dogs, lymphoplasmacytic enteritis (LPE) is one of the recognized forms of IBD. P-­‐glycoprotein (P-­‐gp) is a membrane-­‐bound efflux pump constituting an important component of the intestinal barrier. Changes in P-­‐gp expression at the level of the intestinal barrier may be important in the pathogenesis of canine LPE, as this may lead to variable protection against xenobiotics and bacterial products in the intestine. The aim of the present study was to evaluate the expression of epithelial P-­‐gp in the intestine in dogs with LPE compared with disease-­‐free animals. Formalin-­‐fixed intestinal biopsy samples from 57 dogs with histopathological evidence of LPE were immunolabelled with anti-­‐P-­‐gp antibodies (C494 and C219). Endoscopic biopsy samples of the duodenum and colon from 16 healthy beagles were used as controls. None of the control dogs had P-­‐gp expression in the apical membrane of duodenal enterocytes, but all had P-­‐gp labelling at the colonic epithelial surface. Twenty out of 57 dogs with LPE had P-­‐gp expression at the apical surface membrane of villus epithelial cells in the duodenum, jejunum and/or ileum. Six out of 16 colonic samples from dogs with LPE had decreased P-­‐gp expression at the epithelial surface compared with controls. It is unclear whether these changes in P-­‐gp expression in dogs with LPE are a cause or a consequence of the inflammation. The observed changes could affect bioavailability of therapeutic drugs used in LPE. Etiología: Se cree que es de origen multifactorial. Posible etiología infecciosa: -­‐ -­‐ -­‐ Colitis ulcerativa del bóxer: parece ser que es debida a un sobrecrecimiento de E coli (responde a enrofloxacina, no suele ser un fármaco de elección en colitis). Respuesta al metronidazol: muchas IBD responden bien a antibióticos después de bajar la inflamación con cortisona. Algunas responden más a tilosina. Tratamiento: -­‐ -­‐ -­‐ IBD no se cura, se controla. TRIAL de tratamiento como prueba diagnóstica Multitratamiento en casos de IBD. Sea cual sea el tipo de IBD, el tratamiento normalmente implica combinar la modificación de la dieta y un tratamiento antibacteriano e inmunosupresor. o DIETA: Medicina Interna 129 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas Muy digestible: disminuye la carga antigénica intestinal y reduce por tanto la inflamación de la mucosa. § De exclusión: para eliminar la posibilidad de una reacción alimentaria adversa. § Con elevada fibra. ANTIBIÓTICOS: § Metronidazol 10 mg/kg/12h à es posible que su eficacia no esté relacionada solo con su actividad antibacteriana, ya que parece tener efectos inmunomoduladores sobre la inmunidad celular. § Tylosina 10 mg/kg/8 h INMUNOSUPRESORES. Evitarse la dexametasona porque tiene efectos nocivos para los enterocitos. § Prednisona 1 mg/kg/12h § Prednisolona § Azatioprina 2mg/kg /24h à combinada con prednisona/ prednisolona cuando la respuesta inicial al tratamiento es baja o cuando hay notables efectos adversos a los glucocorticoides. § Clorambucil 2-­‐6 mg/m2 /24h § Ciclosporina § o o INSUFICIENCIA PANCREÁTICA EXOCRINA La insuficiencia pancreática exocrina (IPE) supone la secreción insuficiente de enzimas digestivas y, entre otras diversas afecciones gastrointestinales, da lugar a malabsorción de los nutrientes de la dieta. Es más frecuente en perros que en gatos. Ø Se requiere un 80%-­‐90$ de pérdida de la capacidad secretora de enzimas pancreáticos para que se puedan observar signos clínicos de IPE. Secundario a: -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Atrofia pancreática acinar: origen más frecuente. Pancreatitis crónica. Hipoplasia pancreática. Neoplasia pancreática. Ø A veces puede darse junto con déficit endocrino (diabetes). Caso en un Pastor Alemán debido a una hipoplasia muy severa del páncreas. Atrofia pancreática: Afecta a muchas razas y perros cruzados, generalmente grandes, y se ha demostrado una predisposición genética en Pastor Alemán y Collies. La atrofia acina pancreática ocurre de forma progresiva en los perros, iniciándose a los 1-­‐5 años de edad. Se cree que es debido a la destrucción inmunomediada de los acinos pancreáticos, y normalmente la Medicina Interna 130 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas parte endocrina no se ve afectada (aunque se han visto casos en los que sí, normalmente asociado a hipoplasia congénita pancreática). Pancreatitis crónica: Es la causa más común de IPE en gatos y en humanos. Se da cuando hay destrucción de páncreas exocrino y endocrino. Se sospecha cuando concurren insuficiencia pancreática exocrina y diabetes mellitus y se presenta a cualquier edad, pero sobre todo en animales adultos y viejos Patofisiología Enzimas pancreáticos: amilasas, lipasas, proteasas. Secreción pancreática rica en bicarbonato útil para: -­‐ -­‐ Neutralizar ácidos gástricos. Lipasa y colipasa activas a pH=8. Secreción pancreática antibacterianas. tiene propiedades La IPE da lugar a malabsorción debido a la carencia de enzimas digestivas y cambios en la mucosa del intestino delgado (morfológicos y funcionales: atrofia parcial de las vellosidades y disminución de la actividad enzimática de la mucosa yeyunal) que agravan aún más la enfermedad, ya que alteran el ácido gástrico y favorecen el sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SIBO). Además hay maladigestión severa de proteínas, lípidos y carbohidratos por la falta de enzimas. También uede verse afectada la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, E, K) y provocar, entre otros, problemas de coagulación. También se da malabsorción de cobalamina (vit B12), muy grave en gatos. Signos clínicos: -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Aumento volumen fecal y frecuencia: diarrea crónica de ID. Heces grises o amarillas. Heces pastosas o líquidas: normalmente son semiformadas y rara vez son acuosas. Pérdida de peso. Flatulencia. Polifagia, coprofagia: hambre intensa. Medicina Interna 131 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas -­‐ Mal aspecto del pelo. Diagnóstico: -­‐ -­‐ Signos clínicos (diarrea crónica ID): sin embargo, la inespecifidad de la diarrea y pérdida de peso obligan a considear diferentes causas de malabsorción intestinal. TLI sérico: o Elevada sensibilidad y especificidad de la función pancreática exocrina; nos permite diferenciar procesos pancreáticos de los de intestino delgado. Es específica de especie. o Medir tras 12 h ayuno. o TLI normal > 5.7 mcg/L o TLI en IPEx < 2.5 mcg/L Ø Ojo enfermedad progresiva: rara vez se obtienen valores entre 2,5 y 5 mcg/L, pero en ese caso se puede repetir la prueba al mes, obteniendo ya un resultado positivo si hay IPE, ya que se trata de una enfermedad progresiva. Tratamiento: Suplementar enzimas pancreáticos: -­‐ -­‐ -­‐ Extractos pancreáticos de humana: en polvo y sin cubierta entérica (porque si no los expulsan tal cual). Lypex (suplemento pancreático de veterinaria). Páncreas de cerdo 50-­‐100gr por comida en perros entre 20-­‐35 kg. Tratamiento de soporte: -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Antibióticos contra SIBO durante 2-­‐3 sm o •Tilosina 10-­‐20 mg/kg BID o •Metronidazol 10-­‐15 mg/kg BID Dieta con elevada digestibilidad, baja en grasas (los animales tratados no recuperan del todo la normalidad). Cobalamina SC 250-­‐1000 mcg, una vez a la semana. Inhibir secreción gástrica: no se sule hacer porque altera la flora bacyeriana.. Pronóstico El tratamiento es para toda la vida y frecuentemente es imposible eliminar todos los signos clínicos. En un 20% de los casos no hay respuesta al tratamiento. Si no existen complicaciones y el propietario está dispuesto a asumir las molestias y el coste del tratamiento, el pronóstico es leve a largo plazo. Se ha descrito la torsión mesentérica (probablemente por un trastorno motor) como una complicación inusual de la insuficiencia pancreática. Medicina Interna 132 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas CASO CLÍNICO TOBY, Pincher macho no castrado de 6 meses. Historia de PU-­‐PD, diarreas, pérdida peso. Pruebas: TLI <1 à confirmamos Insuficiencia pancreática exocrina Tratamiento: Lypex ½ cápsula cada comida Un tiempo después, sigue caquéctico y presenta PU-­‐PD. Analítica: -­‐ -­‐ -­‐ Colesterol: 430 mg/dl Glucosa: 368.3 mg/dl UA: densidad 1027, glucosa +++, cuerpos cetónicos +++ Diagnóstico: Diabetes mellitus + IPEX Ingreso con: -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Insulina rápida pauta IM Ampicilina 20 mg/kg/TID Lypex ½ cápsula cada comida Vitamina B12 500ugr por semana SC Alta con caninsulin, lipex, metronidazol y vitamina B 12. En 1 mes sigue caquéctico y presenta anorexia y apatía. Propietarios deciden eutanasia. Necropsia: -­‐ -­‐ Ausencia de tejido pancreático exocrino y endocrino. Preencia solo de tejido conjuntivo y nervioso con conductos secretores. Diagnóstico final: ATROFIA ACINAR PANCREÁTICA JUVENIL. ü Atrofia acinar pancreática asociado con cambios atróficos de los islotes pancreáticos con disminución del contenido hormonal de insulina, glucagón y somatostatina ü Si la atrofia afecta a la parte exocrina y endocrina à síndrome de atrofia generalizada del pancreas (DM + IPEx) Medicina Interna 133 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas DIARREA CON PÉRDIDA DE PROTEÍNAS Cuando la enfermedad digestiva es lo bastante grave para que la filtración de proteínas a luz intestinal supere la síntesis de proteínas, se desarrolla hipoproteinemia. La diarrea crónica asociada a hipoproteinemia normalmente requiere una biopsia intestinal para definir la causa. Las enfermedades NO intestinales que pueden asociarse a pérdida de proteínas intestinales, generalmente se presentan con ascitis antes de la diarrea. Diagnóstico diferencial: La enteropatía con pérdida de proteínas (EPP) puede ser secundaria a: -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ IBD severa Linfoma digestivo: lo más frecuente en gatos. Linfangiectasia Intususcepción crónica Hemorragia gastrointestinal: puede ser secundaria a infestación masiva de parásitos, neoplasias, úlceras y erosiones… Histoplasmosis Se ha de hacer una biopsia cuanto antes. Linfangiectasia Enfermedad poco frecuente; descrita en perros (típica de razas pequeñas). Consiste en la disfunción y dilatación del sistema linfático intestinal, y se caracteriza por la pérdida de linfa rica en proteínas. La obstrucción linfática puede ser de origen: -­‐ -­‐ Primario: o Linfangiectasia congénita o Idiopático adquirido Secundario: o IBD o Neoplasia o Problema cardíaco: tamponamiento, insuficiencia cardíaca congestiva… Signos clínicos: Se manifiesta con los típicos signos de EPP: -­‐ -­‐ -­‐ Hipoproteinemia Hipocolesterolemia Linfopenia Diagnóstico: mediante biopsia intestinal (de todas las capas). Medicina Interna 134 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas *La linfangiectasia primaria es rara, normalmente va asociada a IBD. Tratamiento: El objetivo es disminuir la pérdida de proteínas y parar la inflamación intestinal o linfática. -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Tratar causa primaria. Dieta: baja en grasa, digestible e hipercalórica. Córticos: Prednisona 1-­‐2 mg/kg/día Antibióticos: controversia. Pronóstico: remisión temporal; mal pronóstico a largo plazo. CASO CLÍNICO: 1. Braco, de 8 años, macho castrado. Presenta cuadro agudo con diarrea con sangre fresca desde hace 3 días. Está apático. Tiene historia de artrosis. Melena: sangre fresca en heces. Diagnóstico diferencial: -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Parásitos Neoplasia gástrica o intestinal: linfoma, adenocarcinoma, leiomioma-­‐sarcoma, mastocitoma, gastrinoma… Ingestión de sangre: lesiones orales, nasofaríngeas, pulmonares, esofágicas, dieta. Coagulopatías: hemostasia 1º y 2º. Fármacos: AINEs, glucocorticoides. Gastritis, IBD Enfermedad hepática, uremia. Enfermedad de Addison. Shock séptico (SIRS), shock hipovolémico Torsión-­‐vólvulo. Plan diagnóstico ante un caso de melena: -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Hemograma, bioquímica, pruebas de coagulación Radiografía, ecografía: para detectar neoplasias, úlceras evidentes… Endoscopia: no explora todo el tracto gastrointestinal. Radiografía de contraste. Laparotomía: riesgo de no detectar algunas lesiones. 2. Yorkshire Terrier, 3 años. Medicina Interna 135 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas Cuadro agudo de diarrea con sangre fresca y un vómito. Hematoquecia: Diagnóstico diferencial: -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Parásitos Intolerancia o alergia alimentaria Colitis por clostridios Histoplasmosis Neoplasia (adenocarcinoma rectal, pólipos, leiomioma-­‐sarcoma) Intususcepción GEH Enteritis por Parvovirus canino (CPV): la diarrea tiene un color parecido al de hematoquecia. IBD Trauma colon Saculitis anal Coagulopatía Plan diagnóstico: -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Historia clínica/examen físico Citología rectal/ coprológico Hemograma*/ bioquímica* Ecografía Endoscopia Biopsia En este caso: -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ -­‐ Htco 65% (alto) y PT 6,5 mg/dl (normales, descarta hemoconcentración por deshidratación). Creatinina: 1,2 mg/dL Electrolitos normales Citología rectal: presencia de Clostridiums à Sospecha de gastroenteritis hemorrágica Trombocitosis, urea alta y anemia regenerativa à típico de melena aguda; cuando cronifica pasa a anemia no regenerativa microcítica por falta de hierro. Gastroenteritis hemorrágica (GEH) Enfermedad idiopática caracterizada por aumento agudo de la vascularización y permeabilidad intestinal. Se caracteriza por pérdida de plasma en intestino, lo cual provoca hemoconcentración. El sobrecrecimiento de Clostridios complica el cuadro clínico. Signos clínicos: Medicina Interna 136 Tema 7. Vómitos, regurgitaciones y diarreas -­‐ -­‐ -­‐ vómitos, hematoquecia, convulsiones, shock. Hemoconcentración severa: hasta un 75% de hematocrito. Riesgo convulsiones, shock, CID y muerte si no se trata agresivamente. Típico de razas pequeñas (Caniche, Yorkshire Terrier, Schnauzer) Tratamiento: Ingreso con fluidoterapia de shock y antibióticos (ampicilina, metronidazol).
