Quimioterapia para Tumores Ováricos Raros 31

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Quimioterapia para Tumores
Ováricos Raros
CAPÍTULO
INTRODUCCIÓN
Alrededor del 10% de todos los cánceres ováricos son noepiteliales. La mayoría de estos tumores son tumores estromales de los cordones sexuales y tumores de células germinales.1 Los tumores estromales de los cordones sexuales son
de gran interés clínico debido a sus efectos endocrinos. Estos
tumores a pesar de su rareza tienden a ocurrir en adolescentes y mujeres jóvenes. Por lo tanto, la preservación de la
fertilidad constituye un aspecto importante en el manejo de
estos tumores. Sin embargo, con los avances en las técnicas
quirúrgicas y de la quimioterapia postoperatoria la supervivencia de estas pacientes ha mejorado dramáticamente, con
preservación también de la fertilidad.
CLASIFICACIÓN
Los tumores ováricos estromales de los cordones sexuales están clasificados de acuerdo con la OMS2 (Tabal 31.1).
El tumor de células de la granulosa (TCG) en el adulto es
la malignidad más común entre estos tumores (Fig. 31.1). La
producción hormonal es frecuente con predominio de la producción de estrógeno y esto resulta en un sangrado vaginal
anormal en alrededor del dos tercios de las pacientes. Estos
tumores son frecuentemente considerados como malignidades de bajo grado y tienen un pronóstico similar al de las
neoplasias epiteliales borderline del ovario (Figs 31.2 y 31.3).
Una gran mayoría de estos tumores son diagnosticados en
estadio I. El pronóstico de estos tumores es excelente. Las tasas de recaídas varían entre 10% y 33%. El tiempo promedio
transcurrido hasta que ocurra la recurrencia está entre 5 y 10
años, con algunas recurrencias ocurriendo tan tardíamente
como 25 años después del diagnóstico inicial. Las tasas de
supervivencia a largo plazo varían desde 75% hasta 90% para
todos los estadios.3
Los tumores de células de Sertoli-Leydig son malignidades muy poco comunes representando menos del 0.5% de
todos los tumores que afectan al ovario. Estos tumores tienden a ocurrir en mujeres más jóvenes con una edad promedio
Narayanankutty Warrier
Tabla 31.1: Clasificación de los tumores ováricos
estromales-cordones sexuales
Tumores estromales de células de la granulosa
Granulosa
Tipo adulto
Tipo juvenil
Tumores en el grupo tecoma-fibroma
Tecoma
Fibroma-fibrosarcoma
Tumor estromal esclerosante
Tumores de células de Sertoli-Leydig, androblastomas
Sertoli
Leydig
Sertoli-Leydig
Bien diferenciado
Diferenciación intermedia
Pobremente diferenciado
Con elementos heterólogos
Retiforme
Mixto
Ginandroblastoma
Tumor de los cordones sexuales con túbulos anulares
No clasificado
Fig. 31.1: Apariencia macroscópica de un tumor ovárico de células de
la granulosa que se extrajo de una dama con 22 años de edad.
234 CÁNCER OVÁRICO: Manejo Quirúrgico
Fig. 31.2: Tumor ovárico que muestra células tumorales parecidas a
cordones y formación de pequeño túbulos (magnificación, x 20).
Fig. 31.4: Virilización en una mujer joven con tumor de células de
Sertoli-Leydig.
de ellos era con la excepción de la inhibina. La inhibina es expresada en cantidades excesivas por los tumores de células de
la granulosa. Se encontró que la inhibina estaba elevada antes
de la cirugía y los niveles de inhibina que estén elevándose
son observados durante varios meses antes de la recurrencia
clínica en un estudio prospectivo de 27 pacientes con tumores
de células de la granulosa. Sin embargo, todavía se desconoce
la sensibilidad y especificidad de este marcador.4
Tratamiento
Fig. 31.3: Un folículo ovárico proveniente en la corteza ovárica
circundante muestra una lámina propria engrosada rellena y células
de la granulosa en un patrón que sugiere túbulos de los cordones
sexuales (magnificación, x40).
para el momento del diagnóstico de 25 años. El tumor unilateral en el 98% de las pacientes produce típicamente andrógenos y se observa la virilización clínica en 70 a 85% de las
pacientes (Fig. 31.4). El 90% de estos tumores son detectados
en estadio I. El pronóstico depende del grado de diferenciación y del estadio de la enfermedad. La supervivencia general
es de 70 a 90%.
Los tumores de células lipídicas (tumores de células esteroideas), los ginandroblastomas y los tumores de cordones
sexuales con túbulos anulares todavía son neoplasias raras,
pero constituyen entidades clínicas bien definidas.
Monitoreo
Aún cuando varios marcadores séricos han sido evaluados previamente como marcadores confiables para el monitoreo de
los tumores de los cordones sexuales, se encontró que ninguno
El tratamiento primario de los tumores estromales de los
cordones sexuales sigue siendo la cirugía. Es necesario establecer un diagnóstico tisular definitivo, realizar el estadiaje
y reducir el volumen tumoral macroscópico, tanto como sea
posible en caso de presentarse una enfermedad avanzada.
Los principios quirúrgicos son generalmente idénticos a los
utilizados en el manejo del cáncer ovárico epitelial. La cirugía
preservadora de la fertilidad en pacientes jóvenes es posible
debido a que estos tumores son unilaterales en el 90% de los
casos. En caso de tumores bilaterales, o en casos avanzados, o
en aquellas pacientes que hayan completado la familia, debe
considerarse realizar la histerectomía abdominal y salpingoooforectomía bilateral.5
La terapia postoperatoria es esencial en aquellas pacientes que tengan un riesgo elevado de recaída después de
la cirugía. Para seleccionar a las pacientes que deben terapia
postoperatoria, es esencial un entendimiento de los factores
pronósticos. El estadio de la enfermedad constituye el factor
pronóstico único más importante para los tumores de células
de la granulosa. Evans et al reportaron un riesgo de recurrencia del 9% en el estadio IA mostrando un riesgo muy bajo de
recurrencia con la cirugía sola para tales tumores.5 La tasa de
supervivencia reportada a los 5-años para las pacientes con
Quimioterapia para Tumores Ováricos Raros tumores de células de la granulosa en estadio I varía entre
75% y 95% con la mayoría de los estudios mostrando una
tasa de supervivencia mayor de 90%. Esto se contrasta con
una tasa de supervivencia a los 5 años del 55% a 75% para
las pacientes con tumores en estadio II y una tasa de supervivencia del 22% a 50% para los cánceres en estadio III/IV.
Aún cuando no se ha establecido, la edad por debajo de los
40 años, el tamaño tumoral mayor de 10 a 15 cm, un índice
mitótico (IM) mayor de 4 a 10 mitosis por 10 campos de gran
magnificación y la ruptura tumoral ante la cirugía parecen
todos conferir un peor pronóstico en algunos reportes. Los
estudios citogenéticos y de marcadores moleculares, para poder tomar la decisión con respecto a la terapia postoperatoria
no son concluyentes y por lo tanto, no se usan en la práctica clínica. Para los tumores de células de Sertoli-Leydig, el
estadio la enfermedad, la diferenciación histológica y menos
frecuentemente el índice mitótico, la presencia de elementos
heterólogos y la ruptura tumoral parecen tener un significado
pronóstico.6
No existe data alguna que apoye el uso de cualquier tipo
de tratamiento adyuvante postoperatoria para las pacientes
con tumores de células de la granulosa en estadio I, dada la
naturaleza indolente de esta neoplasia y el buen pronóstico
en general. Sin embargo, pacientes seleccionadas con enfermedad en estadio I asociadas con un gran tamaño tumoral,
un IM elevado o una ruptura tumoral preoperatoria pudieran
considerarse para un tratamiento postoperatorio. Para casos
más avanzados, debe considerarse la terapia postoperatoria.
Para los tumores de células de Sertoli-Leydig debe considerarse la terapia adyuvante postoperatoria para aquellas pacientes con tumores de células de Sertoli-Leydig en estadio
I que sean pobremente diferenciados y tengan componentes
retiformes, además de elementos mesenquimatosos heterólogos.5
Es limitada la información con respecto a la quimioterapia para las pacientes con tumores ováricos de los cordones sexuales en un estadio avanzado. Las drogas que se
han encontrado son activas para los cánceres ováricos de los
cordones sexuales son derivados del platino, la doxirubicina,
ciclofosfamida, vinblastina, bleomicina y el etopósido. Recientemente, el paclitaxel ha demostrado tener una actividad
prometedora. La quimioterapia de combinación basada en el
platino se ha utilizado durante los últimos años (Tabla 31.2).
El primer régimen de quimioterapia de combinación que se
comprobó era útil fue el régimen PAC (Ciclofosfamida, Doxirubicina y Cisplatino). Gershenson et al reportaron una tasa
de respuesta en general del 63% relacionada con la enfermedad metastática, pero la respuestas no fueron deseables en
más de la mitad de las pacientes. El régimen que ha demostrado tener la más elevada actividad es el PVB. Las tasas de
respuesta varían entre 57% y 92%.
La excelente respuesta al platino en los cánceres ovárico epiteliales condujo a su uso en el caso de los tumores
estromales también. Varios reportes de casos y pequeñas seis
235
clínicas han observado una elevada tasa de respuesta objetiva, incluyendo respuestas quirúrgicamente documentadas en
esta situación.9-15
Tabla 31.2: Regímenes basados en el cisplatino en los
tumores estromales de los cordones sexuales del ovario
Cisplatino/Doxirubicina (PA)
Cisplatino/Doxirubicina/Ciclofosfamida (CAP)
Cisplatino/Vinblastina/Bleomicina (PVB)
Cisplatino/Etopósido/Bleomicina (BEP)
Cuando el etopósido reemplazó a la vinblastina del régimen convencional PVB, se estableció un nuevo régimen
como estándar de oro en el manejo de los tumores de células
germinales del ovario.15 Este régimen prometedor también se
inició más tarde en ensayos para los tumores estromales de
los cordones sexuales (Tabla 31.3). El Grupo de Oncología
Ginecológica (GOG) ha mostrado resultados prometedores
relacionados con este régimen (BEP). Se encontró que 14 de
38 mujeres con tumores de células de la granulosa y otros
tumores estromales, que fueron sometidos a una re-evaluación quirúrgica second-look, no tenían evidencia alguna de
enfermedad. Aquellas pacientes que lograron una respuesta
completa, experimentan una supervivencia libre de progresión más prolongada y supervivencia promedio 2 años. Sin
embargo, se reportaron dos muertes relacionadas con la toxicidad a la bleomicina y 61% de mielotoxicidad grado 4 con
el régimen BEP. Resultados similares fueron reportados por
Gershenson et al, provenientes del centro MD Anderson del
cáncer. La supervivencia promedio libre de progresión de 14
meses y la supervivencia promedio de 28 meses con una tasa
de respuesta general 83% fueron reportadas en este pequeño
estudio.
Aún cuando se ha demostrado que los tumores ováricos
estromales de los cordones sexuales responden a la terapia
basada en el platino, la toxicidad es considerable. La toxicidad pulmonar potencial de la bleomicina constituye una
preocupación seria en este régimen BEP. Sin embargo, sigue
sin determinarse si las otras dos drogas, por sí solas, sin la
bleomicina serán capaces de lograr una actividad biológica
equivalente en los tumores estromales y sexuales.
Régimen Basado en el Paclitaxel para los Tumores
Estromales de los Cordones Sexuales16, 17
Aun cuando el estudio del GOG demostró que hay una excelente respuesta inicial al régimen PEB, sólo una de cada siete
pacientes con enfermedad avanzada experimentó remisión
duradera y que casi la mitad de las pacientes con enfermedad recurrente experimentaron progresión de la enfermedad.
Asimismo, la toxicidad pulmonar de la bleomicina y las se-
236 CÁNCER OVÁRICO: Manejo Quirúrgico
Tabla 31.3: Quimioterapia en los tumores estromales de los cordones sexuales avanzados o recurrentes5
Estudio
Jacobs et al, 198212
Quimioterapia
No. de pacientes
Tasa de respuesta (%)
AP
2
100
Gershenson et al, 1987
CAP
8
63
Colombo et al, 198610
PVB
11
82
11
Zambetti et al, 1990
PVB
7
57
Pecorelli et al, 199913
PVB
38
60
Gershenson et al, 1996
BEP
9
83
Homesley et al, 1999
BEP
56
37
Brown et al, 200517
BEP
21
76
9
14
15
Abreviaturas: AP, adriamicina y cisplatino; CAP, ciclofosfamida, adriamicina y cisplatino; PVB, cisplatino, vinblastina y bleomicina; BEP,
cisplatino, etopósido y bleomicina; PTX, paclitaxel
gundas malignidades debidas al etopósido son preocupaciones reales relacionadas con este régimen. Esto condujo al uso
de los taxanos en el manejo de los tumores estromales de
los cordones sexuales. Un estudio proveniente del centro MD
Anderson del cáncer ha mostrado resultados prometedores
en relación al paclitaxel. En este estudio para las pacientes
recientemente diagnosticadas y tratadas con PEB en comparación con una terapia de taxanos, no se observó diferencia
significativa alguna en cuanto a la tasa de respuesta (82% para ambos regímenes), supervivencia general promedio (97.2
meses PEB y más de 52 meses taxanos) y supervivencia promedio libre de progresión (46.1 meses y 52+ meses taxanos).
Entre las pacientes tratadas por enfermedad recurrente medible, la tasa de respuesta fue más elevada, pero no significativa
para el PEB (71%) en comparación con la terapia de taxanos
(37%). La supervivencia promedio libre de progresión fue similar para ambos grupos (11.2 y 7.2 meses respectivamente).
La adición de platino a los taxanos potencia aún más la respuesta para aquellas pacientes con enfermedad recurrente,
según fue demostrado en el estudio; 60% para la combinación taxano/platino en comparación con 18% para el taxano
sólo. El perfil de toxicidad fue mejor con el régimen basado
en taxanos.
No existe evidencia alguna que apoye el uso de la radioterapia adyuvante para los tumores ováricos estromales de
los cordones sexuales.18, 19 Sin embargo, la radioterapia puede
representar una estrategia alternativa a ser considerada para
aquellas pacientes con enfermedad localizada o metabólica
no susceptible a la cirugía, debido a que puede controlar potencialmente la enfermedad durante varios años. La terapia
hormonal es una opción alternativa, pero la experiencia con
este abordaje es extremadamente limitada. Se debe utilizar
en casos de enfermedad progresiva que haya fracasado a la
hora de responder a la quimioterapia y/o radiación. 23,24
Manejo de las Pacientes con Tumores de Células de la
Granulosa-Lineamientos
Estadio IA:
1. HAT/OSB + Estadiaje
2. Cirugía preservadora de la fertilidad + estadiaje en pacientes jóvenes
3. No está indicado el tratamiento adyuvante.
Estadio I y Estadio >I de Riesgo Elevado:
(Estadio C con ruptura preoperatoria o ascitis maligna y elevada actividad mitótica)
1.
2.
3.
HAT/OSB/estadiaje/reducción tumoral
Cirugía preservadora de la fertilidad + estadiaje en casos
seleccionados
Tratamiento adyuvante: quimioterapia basada en el platino. (BEP o platino/taxanos).
Enfermedad recurrente: Pélvica/Intra-abdominal
1. Cirugía secundaria para la remoción del volumen tumoral siempre que sea factible
2. Terapia postoperatoria basada en gradientes previos
– Quimioterapia basada en el platino
– Radioterapia para la enfermedad localizada
Enfermedad recurrente: distante
– Quimioterapia basada en el platino
– Terapia hormonal en pacientes seleccionadas