Efectos Cardiovasculares del Alcohol

Efectos Cardiovasculares del
Alcohol
S. Zakhari
National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism
(Editor: E. Rubin Universidad Thomas Jefferson)
Esta exposición se preparó con la colaboración del Dr. Emanuel Rubin, Profesor y Director del
Departamento de Patología, Anatomía y Biología Celular, Jefferson Medical College, Universidad Thomas
Jefferson, Filadelfia, Pennsylvania. El Dr. Rubin amablemente facilitó la diapositiva 9; las diapositivas 14,
15 y 16 se tomaron de su libro de Patología. Rubin E and Farber JL (eds). Pathology. 3° Edición,
Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia, 1999.
1
Objetivo
• Describir las propiedades
fisiológicas y bioquímicas del
SCV
• Ilustrar los efectos del
alcohol en estos procesos
• Discutir los efectos del
consumo moderado de
alcohol en el SCV
• Señalar las interacciones del
alcohol con fármacos cardiovasculares
Bosquejo
• Corazón
– Contractilidad /
Metabolismo
– Ritmo / Conducción
• Vasos Sanguíneos
– Coronarias
– Vasos Cerebrales
• Sangre
• Consumo Moderado
• Interacciones Medicamentosas
El propósito de esta exposición es el de proporcionar un panorama de las propiedades fisiológicas y bioquímicas
de ciertos componentes del sistema cardiovascular (corazón, vasos sanguíneos y sangre) en condiciones
normales, seguido del análisis de los cambios que induce el alcohol luego del consumo agudo y crónico. Las
diapositivas y el texto se prepararon como curso introductorio, y no como revisión exhaustiva. Se ha agregado
numerosas referencias y artículos de revistas especializadas para quienes deseen profundizar el tema.
La exposición se divide en cinco partes principales:
1) Aspectos funcionales del corazón: contracción miocárdica, producción de energía, coordinación del ritmo
cardíaco y análisis de la función ventricular. Se hace también una descripción de la actividad eléctrica del corazón,
de los potenciales cardíacos y ejemplos de los efectos del alcohol en el ritmo y conducción del corazón.
2) Vasos sanguíneos cardíacos (sólo coronarias) y vasos sanguíneos cerebrales. Se describirán los efectos del
alcohol en los procesos de aterosclerosis y en accidente vascular cerebral (hemorrágico e isquémico).
3) Procesos de coagulación de la sangre y disolución de coágulos, y los efectos del alcohol en estos procesos.
4) Resultados recientes (epidemiológicos y experimentales) sobre el consumo moderado de alcohol. Esta sección
se basa en la literatura sobre “la paradoja francesa” que ha ido apareciendo en los últimos diez años. La posible
explicación de estos efectos será abordada en “Interacciones del alcohol con medicamentos cardiovasculares”.
5) Aun cuando el alcohol interactúa con más de 150 medicamentos: tranquilizantes, antidepresivos, antibióticos,
etc., esta sección se limitará a los medicamentos cardiovasculares.
2
Desempeño del Corazón Humano
Volumen de Eyección = 80 ml, en reposo
Frecuencia Cardíaca = 70 latidos/min. en reposo, 180
durante el ejercicio
Gasto Cardíaco = VE * FC = 5600 ml/min.
Sangre bombeada en 70 años = 206 millones de litros
o 50 millones de galones
El volumen de eyección (VE), o cantidad de sangre que se eyecta por cada latido, indica la función del
corazón y se puede relacionar con el acortamiento de las fibras musculares de la pared cardíaca. Esta
variable es importante para entender cómo el alcohol altera el funcionamiento cardíaco.
El gasto cardíaco (GC) es la cantidad de sangre que se bombea en un minuto. El GC se calcula
multiplicando la frecuencia cardíaca, FC (en latidos/min), por el VE. Los cambios en la frecuencia cardíaca
pueden afectar significativamente el GC, especialmente durante el ejercicio, cuando el retorno venoso (la
cantidad de sangre que vuelve al corazón, influenciada por el tono vascular periférico y otros factores)
está aumentado. La frecuencia cardíaca puede aumentar hasta 180–200 latidos/min, en individuos
jóvenes, durante el ejercicio. El GC también se ve afectado por cambios en el VE y por estimulación
positiva de la contractilidad miocárdica debida a calcio o epinefrina. Con todos estos factores, el GC puede
aumentar de 5,6 l/min hasta aproximadamente 25–30 l/min durante el ejercicio máximo.
En un ser humano sano, el corazón bombea 206 millones de litros (50 millones de galones),
aproximadamente, en 70 años. Esta cantidad de sangre llenaría un cilindro de 24 pies de diámetro hasta
una altura mayor que la del edificio Empire State.
3
Contracción Miocárdica
Fibra Miocárdica
Miofibrilla
miosina
Miofilamentos
actina
relajada
contraída
Los músculos cardíacos están compuestos de fibras miocárdicas que constan de miofibrillas más
pequeñas. Las miofibrillas se componen de microfilamentos más pequeños aún, cada uno mide 5–10
nanometros. Los filamentos finos (actina) y los filamentos gruesos (miosina) se enlazan mediante uniones
cruzadas que se proyectan desde la miosina. La contracción miocárdica se produce cuando las uniones
cruzadas de la miosina se enlazan con los sitios correspondientes de los filamentos de actina y viran a
una nueva posición. Se inicia el proceso de deslizamiento, controlado por iones Ca++. La energía para este
movimiento la aporta el ATP (véase la próxima diapositiva).
Para conocer mayores detalles, consúltese cualquier texto de fisiología (por ejemplo, Physiological Bases
of Medical Practice, de Best y Taylor) o de dinámica cardiovascular (por ejemplo, Rushmer).
4
Procesos que Involucran Producción y
Utilización de Energía por el Miocardio
Ca++
Ca++
O2
Ácidos Grasos
Lactato
Piruvato
Ca++
Ciclo ATC
(Aeróbico)
ATPasa
ATP
ATP
Glicólisis
ATP
(Anaeróbico)
PC
Ca++
ADP
T
C
CPK
Miokinasa
Glucosa
CA++T
ATPm + A MA + ADP
Glucosa-1-PO4
Glicógeno
Fuentes de Energía
Pool de Energía
C
O
N
T
R
A
C
C
I
Ó
N
Uso de Energía
Olsen (1) dividió en tres fases los procesos de producción y utilización de energía en el corazón:
a) Producción de energía. Los principales sustratos para la producción de energía son el lactato y la glucosa.
Cuando los ácidos grasos esterificados y libres, el piruvato y el lactato, están presentes en la sangre arterial en
concentraciones suficientes, los cardiomiocitos pueden extraerlos para que sirvan como fuente de energía.
Además, la presencia de lipasa en el miocardio plantea que los triglicéridos también pueden servir de combustible
para el metabolismo miocárdico. En condiciones normales, el metabolismo aeróbico en el ciclo de los ácidos
tricarboxílicos (Ciclo de Krebs), es la principal fuente de energía. En cambio, en condiciones hipóxicas, el
metabolismo del subendocardio puede ser parcialmente anaeróbico (2).
b) Conservación de la energía. Esta es la fase de almacenamiento de energía en el corazón en forma de
compuestos ricos en energía: ATP (adenosina trifosfato) y PC (fosfocreatina).
c) Aprovechamiento de la energía. La contracción cardíaca se inicia con la despolarización del sarcolema. Este
impulso eléctrico permite que los iones de calcio pasen al interior de las miofibrillas. Luego, el calcio activa los
miofilamentos por unión del ATP con los sitios reactivos entre la miosina y los filamentos de actina. Para conocer
un análisis más detallado, véase la referencia #3.
1. Olsen RE. Contractile proteins of heart muscle. Am. J. Med. 30:629-707, 1961.
2. Merin RG. Myocardial metabolism for the toxicologist. Environ Health Perspect, 26:169-174, 1978.
3. Altura BM, Zhang A and Altura BT. In Alcohol and the Cardiovascular System, Zakhari S and Wassef M (eds),
NIH Publication No. 96-4133, 1996, pp279-315.
5
Análisis de la Función Ventricular:
La Fracción de Eyección (FE)
Volumen fin de diástole – Volumen fin de sístole
FE =
Volumen fin de diástole
FE =
(150 - 60) * 100
150
= 60 %
La fracción de eyección (FE) sirve para detectar depresión de la contractilidad miocárdica en estado basal
de descanso. Para calcular la FE, se calcula el volumen del ventrículo al final del diástole (Volumen de Fin
de Diástole, VFD) y al final de la sístole (Volumen de Fin de Sístole, VFS). La diferencia entre VFD y VFS
se denomina Volumen de Eyección (VE). La FE es la razón entre el volumen de eyección y el VFD, en
porcentaje de VFD. La FE normal es 55% a 80%, (promedio 67%), y es igual en diversas especies de
mamíferos. Cuando la FE disminuye bajo 55%, indica depresión miocárdica.
6
Efectos Agudos/Crónicos del Etanol (E)
en la Contractilidad Miocárdica
• E deprime la contractilidad miocárdica (hasta un
0,05%)
• E libera catecolaminas que pueden encubrir la
depresión miocárdica
• E (agudo) generalmente aumenta el GC reflejando
cambios en FC y RVP
• E disminuye la FE
• E (crónico) disminuye la contractilidad ventricular
La administración aguda de alcohol produjo depresión en la contractilidad miocárdica en el corazón de los conejillos de
Indias, incluso con una concentración mínima de 0,05% (1), y también redujo la fuerza contráctil del corazón fetal humano
(2). La contractilidad del ventrículo izquierdo disminuyó significativamente luego de la administración aguda de etanol en
perros, incluso cuando estos animales recibieron 400 ml diarios de etanol durante los seis meses anteriores (3). La infusión
de alcohol en perros anestesiados produjo una disminución marcada en la FE (véase diapositiva N°6), que es una medida
de contractilidad miocárdica (4). La administración crónica de alcohol a ratas, durante siete meses, produjo depresión de la
contractilidad miocárdica, medida por la reducción de la presión máxima ventricular izquierda (5). El alcohol también libera
catecolaminas desde la médula suprarrenal, lo que puede disfrazar la depresión miocárdica (6). A pesar de la disminución
de la contractilidad miocárdica debido al consumo agudo de alcohol, el gasto cardíaco está generalmente aumentado
debido a los efectos sobre la FC y la resistencia vascular periférica (7). Para obtener una revisión amplia del alcohol y la
contractilidad miocárdica, véase la referencia N°8.
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2. Richards IS, Kulkarni A, Brooks SM y otros: A moderate concentration of ethanol alters cellular membrane potentials and
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3. Cheng, C.; Zang, Z-S.; Sane, D.; Little, W.C.; Cunningham, C.C.; Shihabi, Z. Acute Alcohol-Induced Enhanced Cardiac
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4. Friedman HS, Matsuzaki S, Choe SS: Demonstration of dissimilar acute hemodynamic effects of ethanol and
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6. Kelbaek H, Gjorup T, Hartline OJ: Left ventriculat function during alcohol intoxication and autonomic nervous blockade.
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7. Blomqvist G, Saltin B, Mitchell JH: Acute effects of ethanol ingestion on the response to submaximal and maximal
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7
Cardiomiopatía Alcohólica
Control
Alcohólico
Imagen modificada de National Geographic, 181:14, 1992
La miocardiopatía, enfermedad degenerativa del corazón en ausencia de cardiopatía isquémica, es una complicación bien
establecida del abuso crónico de alcohol. La mayoría de los casos son probablemente asintomáticos, pero en algunos pacientes
este cuadro conduce a arritmias, cardiomegalia e insuficiencia cardíaca congestiva, caracterizada por disnea y edema periférico.
El tratamiento de la miocardiopatía alcohólica necesita el uso de medidas de apoyo y tiene que exigir, en primer lugar, la
abstinencia del alcohol. La miocardiopatía alcohólica podría deberse a la acumulación de etilésteres de ácidos grasos (FAEE),
moléculas neutras presentes en el corazón y otros órganos carentes de metabolismo oxidativo de etanol, en las mitocondrias.
No obstante, los complejos de la cadena respiratoria miocárdica no quedan afectados funcionalmente en bebedores de
consumo elevado sin miocardiopatía. El alcohol también altera el metabolismo proteico.
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8
La miocardiopatía alcohólica se manifiesta por una FE media significativamente baja y por una gran masa
ventricular izquierda media. Alrededor de un tercio de los alcohólicos tienen una fracción de eyección
inferior a 55%, que es el valor mínimo normal. La dosis vitalicia estimada de alcohol, en total, tiene
correlación inversa con la FE. La pendiente de la correlación es mucho más pronunciada en mujeres que
en hombres, lo que indica que las mujeres podrían presentar miocardiopatía con menos consumo de
alcohol y luego de un período de consumo de alcohol de menor duración.
Rubin E and Urbano-Marquez A: Clinical Effects of Alcohol on the Cardiovascular System, In: Alcohol and
the Cardiovascular System, Zakhari S and Wassef M (eds), NIH Publication No. 96-4133, 1996, pp127136.
9
Mecanismos de la Depresión Miocárdica
Secundaria a Alcohol
1
2
Na+ Ca++
F
5
EEAG
3
4
La elevación de la concentración de calcio iónico citosólico libre, proceso que se conoce como acoplamiento de excitación–
contracción, se inicia con la apertura, activada por voltaje, de los canales rápidos de sodio. La despolarización inicial de membrana
produce la apertura de canales iónicos de calcio, sensibles al voltaje, lo que determina la entrada de Ca++ al citosol y desencadena
la liberación de Ca++ desde el retículo sarcoplasmático (SR). La movilización de calcio desde el líquido extracelular y desde los
depósitos intracelulares, combinada, lleva a un aumento transitorio de la concentración de Ca++, que termina por acción de bombas
de calcio dependientes de ATP en el RS, y por activación del intercambiador de Na+/ Ca++ en la membrana del sarcolema. El
alcohol también afecta el metabolismo de los ácidos grasos libres y conduce a la formación de etil ésteres de ácidos grasos
(FAEE). El alcohol reduce la contractilidad miocárdica porque: 1) interviene en los canales de la membrana celular que controlan la
entrada de Ca++ ; 2) destruye la producción de energía en las mitocondrias; 3) reduce la entrada de Ca++ al retículo
sarcoplasmático; 4) interviene en la contracción con reducción de la sensibilidad al Ca++ de las proteínas contráctiles; y 5) forma
FAEE.
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10
Sistema Eléctrico del Corazón
Bundle of His
Sinus (SA) node
AV node
AD
Válvula
Tricúspide
AI
Válvula Mitral
Purkinje fibers
VI
VD
Normalmente, la señal para la estimulación eléctrica cardíaca comienza en el nódulo sinusal (también
conocido como nódulo sinoauricular o nódulo SA), que funciona como marcapasos del corazón. Los
impulsos que surgen espontáneamente en las células del nódulo sinusal, en la aurícula derecha, pasan
rápidamente por las aurículas y producen una contracción coordinada de ambos músculos auriculares,
tanto derecho como izquierdo. Durante el descanso, la frecuencia de la generación de pulsos se
encuentra bajo control parasimpático. El impulso eléctrico pasa luego por el nódulo auriculoventricular
(NAV) y el haz de Hiss, donde la conducción es relativamente lenta, y se produce un leve retraso en la
contracción del músculo ventricular. Las anomalías en la generación o conducción de los impulsos
conducen a arritmias. La estimulación simpática aumenta la frecuencia cardíaca y la fuerza de contracción
muscular. El ritmo cardíaco está determinado por la despolarización del nódulo SA y por el sistema de
conducción del corazón.
11
Electrocardiograma (ECG)
Nódulo SA Nódulo AV
Las bases electrofisiológicas del ECG dependen de la extensión del estímulo eléctrico por las aurículas y los ventrículos. En
reposo, las fibras miocárdicas se polarizan, es decir, existe una diferencia de potencial entre el interior y el exterior de la célula
(conocido como potencial de membrana, – 90 mV). Esto se debe a la permeabilidad iónica selectiva de la membrana celular y
lleva a la creación de una carga eléctrica positiva estable en la superficie externa. Dentro de la célula, predominan los iones
potasio, fuera de ella, los iones sodio. Cuando se estimula la fibra miocárdica, un cambio inmediato en la permeabilidad de la
membrana y la transferencia consiguiente de sodio al interior de la célula dan inicio al potencial de acción. El resultado es una
conversión brusca del potencial negativo de la membrana en potencial positivo (+30 mV), fenómeno que se denomina
despolarización. Durante la repolarización posterior de las fibras miocárdicas, los iones potasio salen de la célula, y el
potencial de acción queda aniquilado. El ECG registra la actividad eléctrica de las aurículas y ventrículos, no la de una
miofibrilla sola. Como la despolarización cardíaca y la repolarización ocurren normalmente en sincronización, el ECG puede
registrar estas corrientes eléctricas como ondas específicas: onda P, que refleja la despolarización auricular; complejo QRS,
que se debe a la despolarización ventricular; segmento ST, onda T y onda U, debidas a la repolarización o recuperación
ventricular. El alcohol produce: fibrilación auricular, prolongación del intervalo QT, inversión de la onda T, bloqueo cardíaco,
arritmias ventriculares, síndrome cardíaco del día de fiesta y muerte súbita.
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12
Alcohol y Arterias Coronarias
Aorta
Arteria Pulmonar
Arteria Coronaria
Derecha
Arteria Coronaria
Izquierda
Rama Circunfleja
Rama Interventricular
El músculo cardíaco recibe su aporte de sangre por medio de las arterias coronarias, que surgen de la
región de los senos aórticos. La arteria coronaria izquierda, con su rama interventricular, irriga la parte
anterior y la inferior del septum ventricular, la pared anterior del ventrículo izquierdo, las partes
anteromedianas del ventrículo derecho y la rama derecha del haz AV. Por medio de su rama circunfleja,
irriga las partes anterolateral, lateral y posterolateral del ventrículo izquierdo y, en parte, la aurícula
izquierda. La arteria coronaria derecha, con su rama interventricular, irriga la parte posterior del septum
ventricular, el nódulo AV, el haz AV y la mayor parte de la pared posterior del ventrículo izquierdo. Con sus
ramas más pequeñas irriga la mayor parte de la pared anterior del ventrículo derecho y la aurícula
derecha, incluso el nódulo sinusal.
El consumo moderado de alcohol se asocia con una reducción del riesgo de enfermedad coronaria, pero
el consumo excesivo se asocia con un riesgo mayor de mortalidad.
13
monocitos
Aterosclerosis
LDL Oxidado
B
Célula
Espumosa
A
C
Las placas ateroscleróticas se componen de dos partes: una parte blanda (atero) acelular, rica en colesterol y lípidos, y una
parte dura (skleros, en griego), que se compone de células musculares lisas que proliferan para formar una cápsula, y que
produce cantidades variables de colágeno, elastina y glicosaminglicanos (Figura A). Aunque la secuencia de episodios en el
desarrollo de la aterosclerosis no se conoce a cabalidad, el LDL oxidado cumpliría un papel importante en la patogénesis de la
placa aterosclerótica (Figura B) La citotoxicidad del LDL oxidado conduce a la pérdida de la integridad endotelial. Luego se
reúnen monocitos circulantes mediante MCP-1, una proteína quimiotáctica para monocitos. El aumento de la captación de las
LDL oxidadas por los macrófagos lleva a la formación de células espumosas. Citoquinas, macrófagos, células endoteliales,
plaquetas y linfocitos T interactúan en el avance de la placa aterosclerótica. La figura C muestra lesiones complicadas en la
superficie luminal de la aorta abdominal. Para mayores detalles, favor consultar el texto (Rubin E and Farber JL (eds).
Patholgy. 3rd edition, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1999.) El alcohol disminuye las placas aterogénicas, tanto en
animales de experimentación como en seres humanos.
Baraona E; Lieber CS: Alcohol and Lipids. In: M. Galanter, Ed. Recent Developments in Alcoholism: Volume 14. The
Consequences of Alcoholism, New York, NY: Plenum Press, 1998. pp 97-134.
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14
Alcohol y Accidente Vascular Cerebral
AVE Hemorrágico
Adventicia
Aneurisma
A
B
La enfermedad vascular cerebral comprende lo siguiente: 1) Insuficiencia cerebral, también conocida como
accidente isquémico transitorio (TIA), secundario a alteraciones transitorias del flujo sanguíneo. 2) Infarto cerebral,
secundario a embolía o trombosis, también se denomina accidente vascular cerebral (AVC) isquémico (véase la
diapositiva #16). 3) Hemorragia cerebral, se refiere a la hemorragia parenquimatosa hipertensiva y la hemorragia
subaracnoídea por aneurisma, lo que lleva a un síndrome de accidente vascular cerebral hemorrágico. El aumento
de la presión intravascular vulnera zonas de debilidad de la pared arterial, las que podrían ser congénitas o
secundarias a aterosclerosis, hipertensión, infección bacteriana o trauma, y así causar un aneurisma (Figura A). La
figura B muestra una hemorragia cerebral espontánea que produjo un hematoma. Algunos estudios epidemiológicos
muestran un riesgo aumentado de hemorragia cerebral incluso con una ingesta moderada de alcohol (1–2 tragos al
día). El consumo elevado de alcohol aumenta el riesgo de hemorragia cerebral.
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15
Alcohol y Accidente Vascular Cerebral
AVE Isquémico
A
B
La oclusión trombótica de los vasos sanguíneos cerebrales causa un AVC isquémico, después del cual se
produce necrosis en la zona isquémica. Los vasos sanguíneos de la zona infartada también se necrosan y
sangran en la región afectada. La distribución geográfica normal de la vasculatura cerebral define el tamaño y
las características del infarto y, por tanto, sus síntomas (Figura A). La oclusión de la trifurcación inicia un infarto
cortical con pérdida tanto motora como sensorial y, con frecuencia, afasia. La oclusión de una rama estriada
produce déficit motor. La isquemia localizada se asocia con tres síndromes clínicos distintos: 1) accidente
isquémico transitorio (TIA), que se refiere a la disfunción cerebral focal, seguida por la recuperación completa;
2) accidente vascular en evolución, que describe el avance de los síntomas neurológicos y refleja la progresión
de un trombo; y 3) accidente vascular completo, con consecuencia de infarto cerebral y necrosis (Figura B). El
consumo leve a moderado de alcohol puede disminuir el riesgo de AVC isquémico, pero el consumo de cinco o
más tragos al día aumenta el riesgo de AVC en 250% a 450%. Para conocer más detalles, consúltese las
referencias que se dan a continuación y en la diapositiva N°15.
Hillbom M and Juvela S: Alcohol and risk of stroke, In Alcohol and the Cardiovascular System, Zakhari S and
Wassef M (eds), NIH Publication No. 96-4133, 1996, pp 63-83.
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16
El Consumo Excesivo Crónico de Alcohol
Produce Hipertensión
Presión Arterial (mm Hg)
sistólica
diastólica
160 120 80 40 0-
ND
SD
LD
MD
Alcohol Consumido
HD
Ya en 1915 Lian planteó la asociación entre el consumo crónico elevado de alcohol y la hipertensión, pues observó un
aumento de la presión arterial en soldados franceses que consumían 2,5 litros, o más, de vino al día. Desde entonces,
numerosos estudios han demostrado una asociación causal entre el consumo crónico de 30 g o más de alcohol por día y la
presión arterial elevada, tanto en hombres como mujeres. Estudios de intervención apoyan esta asociación causal, ya que
bebedores crónicos de cantidades elevadas de alcohol, quienes se abstienen de beber o reducen su ingesta, muestran una
disminución en las cifras tensionales. La hipertensión revertiría dos a tres semanas después de interrumpir la ingesta de
alcohol. (Maheswaran y cols., Hypertension, 19:79-84, 1992; Ueshima y cols., Hypertension, 21:248-252, 1993). Además, la
cirrosis hepática alcohólica resulta en hipertensión portal.
Anand BS: Cirrhosis of Liver. Western Journal of Medicine, 171:110-115, 1999.
Buzatu E; Mihaila M; Micu L; Correlations Between the Degree of Portal Hypertension and the Degree of Liver Failure in Liver
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17
SomeFactores
Factors that
Affect
Blood Pressure
Algunos
que
Afectan
la Presión
Arterial
Alcohol
Retorno
Venoso
Reflejos del Seno
Carotídeo y
Arco Aórtico
Descarga
Simpática
Volumen de
Eyección
Frecuencia
Cardíaca
Gasto
Cardíaco
Contractilidad
Miocárdica
Presión
Arterial
Sistémica
Médula
Suprarrenal
Resistencia
Vascular
Periférica
Mg++/Ca++
La presión arterial sistémica está determinada por la relación entre el gasto cardíaco y la resistencia vascular
periférica (RVP). Como se observa en la diapositiva 3, el gasto cardíaco está determinado por la frecuencia cardíaca y
el volumen de eyección, que corresponde a la diferencia entre los volúmenes ventriculares diastólico y sistólico. El
volumen ventricular diastólico recibe la influencia del retorno venoso y de la distensibilidad de las paredes
ventriculares. La frecuencia cardíaca está controlada por descargas simpáticas y parasimpáticas en el nódulo sinusal
y cambia debido a reflejos iniciados en el seno carotídeo y el arco aórtico. La contractilidad miocárdica, influenciada
por descargas neurohumorales, además de la duración del diástole, también contribuye al gasto cardíaco. La RVP
está determinada por diversos factores que llevan a la vasoconstricción o a la vasodilatación, como las catecolaminas
de la médula suprarrenal. En estudios experimentales se ha demostrado que el alcohol puede dañar los barorreflejos
en la hipertensión inducida por alcohol. Como el consumo agudo y crónico de alcohol se asocia con un aumento de
los niveles plasmáticos de epinefrina y noradrenalina, se ha planteado que las catecolaminas pueden cumplir un papel
en la hipertensión inducida por alcohol. Otros mecanismos propuestos son la reducción de los niveles plasmáticos de
magnesio en los alcohólicos y un trastorno en los mecanismos centrales que controlan la presión arterial.
Altura BM, Zhang A y Altura BT. In Alcohol and the Cardiovascular System, Zakhari S y Wassef M (eds), NIH
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18
Alcohol y Plaquetas
agregación
TxA2
Trombina
R1
Membrana
Plasmática
R2
PLA2
PL
+ +
+
+
PIP2
R3
PLC
+
AA
TxA2
Alcohol
ADP
Actina
+
Ca2+
IP3
PKC
DAG
Liberación de
Gránulos de
Plaquetas y ADP
Actomiosina
Cambio de Forma
La coagulación de la sangre y la activación plaquetaria contribuyen al proceso de detener el sangrado secundario al daño de
pequeños vasos sanguíneos. Las plaquetas son células carentes de núcleo que están normalmente en la sangre. Alrededor
de un tercio de las plaquetas circulantes están presentes, en todo momento, en el bazo. La membrana plasmática de la
plaqueta se compone de una cubierta externa rica en carbohidratos y una membrana subyacente formada por lípidos
(fosfolípidos, colesterol y pequeñas cantidades de glicolípidos) y proteínas. Los fosfolípidos de la membrana son importantes
para la hemostasia, tanto como fuente de actividad lipídica en las reacciones de coagulación sanguínea y como fuente de
ácido araquidónico, precursor del tromboxano A2. Las plaquetas contienen gran cantidad de actina y poca cantidad de
miosina. La activación de las plaquetas conduce a un aumento de la asociación de miosina con filamentos de actina y a la
contracción de la actomiosina plaquetaria. Las plaquetas deben pasar por tres etapas para que ocurra la hemostasia:
1) Adhesión: cuando se rompe el endotelio vascular, las plaquetas se adhieren al colágeno subendotelial expuesto, lo que
determina la formación de tapones plaquetarios hemostásicos. 2) Activación: cambio de forma, cohesión de plaquetas,
liberación y oxidación del ácido araquidónico, y liberación del contenido de sus gránulos. 3) Agregación.
La trombina, que proviene de la cascada de la coagulación, inicia la activación plaquetaria por interacción con receptores de
trombina en la membrana plasmática. Esta interacción da comienzo a un proceso de señales transmembranosas y estimula la
actividad de la fosfolipasa C (FLC) en la membrana plasmática. La FLC hidroliza el PIP2 (fosfatidil inositol 4,5-bifosfato) para
formar inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El DAG estimula la protein kinasa C (PKC) y produce la liberación de los
gránulos de las plaquetas y ADP (adenosin difosfato), los que activan más plaquetas. El IP3 atrae Ca++ al interior del citosol,
se activa la fosfolipasa A2 (FLA2) y cambia la forma de las plaquetas. La PLA2 causa la liberación de ácido araquidónico (AA)
desde los fosfolípidos y origina la producción de tromboxano A2, que puede activar más la FLC.
El alcohol inhibe la secreción de gránulos y la formación de tromboxano A2. El alcohol inhibe igualmente la agregación
plaquetaria inducida por ADP, mediante el bloqueo de la actividad de la FLA2. Para conocer más detalles, consúltese, por
favor, la referencia siguiente.
McKenzie CR y Eisenberg PR. Alcohol, coagulation, and arterial thrombosis. In: Alcohol and the Cardiovascular System,
Zakhari S and Wassef M (eds), NIH Publication No. 96-4133, 1996, pp 413-439.
19
Regulación de la Fibrinolisis de la CE
Y Hemostasia Normal
Fibrina(ógeno)
Productos de Degradación
de Fibrina(ógeno)
PAI-1
Fibrinolisis
u-PA
u-PAR
t-PA
t-PAR
Pmg
Plasmina
PmgR
Célula Endotelial
Fibrinolisis
Fibrinolysis
Fibrinolisis
Coagulación
Coagulación
Hemostasia Normal
Alcohol
La hemostasia se logra por medio de un delicado equilibrio entre la coagulación y la fibrinolisis o disolución de
coágulos. La fibrinolisis se inicia con la plasmina, una proteasa sérica que degrada el fibrinógeno (fibrina) en fragmentos
solubles cada vez más pequeños, denominados productos de degradación de la fibrina o fibrinógeno. La plasmina
deriva del plasminógeno por acción de los activadores del plasminógeno, conocidos como activador tipo tisular del
plasminógeno (t-PA) y activador tipo-urokinasa del plasminógeno (u-PA). El u-PA se identificó primero en orina, pero
también lo producen las células epiteliales. La acción de t-PA y u-PA termina por acción del inhibidor del activador del
plasminógeno tipo 1 (PAI-1). Varios estudios han demostrado que el alcohol aumenta la actividad del t-PA e inhibe al
antígeno PAI-1 en las células epiteliales vasculares humanas.
Mennen LI; Balkau B; Vol S; Caces E; Eschwege E. Fibrinogen: A Possible Link between Alcohol Consumption and
Cardiovascular Disease? Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 19:887-892, 1999.
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20
Consumo Moderado
Un Trago =
12 onzas de cerveza
5 onzas de vino, o
1,5 onzas de destilados de 80°
El consumo moderado de alcohol se define como un máximo de un trago por día, en mujeres, y dos tragos
diarios, en hombres. La cantidad de alcohol que contiene un trago (12 onzas de cerveza, 5 onzas de vino
o 1,5 onzas de licores destilados de 80 grados) es aproximadamente la misma.
El tamaño del trago varía en los distintos países. Por ejemplo, en el Reino Unido, un trago contiene 8 gr;
en Dinamarca, 12 gr; en Canadá, 13,75 gr; en Hungría, 17 gr; y en Japón, 18,75 gr.
Dietary Guidelines for Americans. USDA, 2000.
21
Alcohol y Cardiopatía Coronaria
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Honolulu Heart Study
Belfast, Northern Ireland
London Civil Servants
Kaiser-Permanente
Yugoslavia Heart Study
Busselton, Australia
Puerto Rico Heart Study
North Karelia Project
Zutphen Study
Albany Study
Thailand Heart Study
Nurses’ Health Study
British Regional Heart Study
Numerosos estudios epidemiológicos han demostrado que el consumo moderado de alcohol se asocia con
menos riesgo de cardiopatía coronaria. Esta asociación se observó en estudios ecológicos, investigaciones de
casos y controles y en diversos estudios prospectivos de cohortes, en gran escala. La misma asociación se
observó también en hombres y mujeres, en diversos estudios y en diferentes países.
Boffetta P, Garfinkel L. Alcohol Drinking and mortality among men enrolled in an American Cancer Society
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coronary heart disease: Is the effect due to beer, wine or spirits? BMJ, 312:731-36, 1996.
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22
Alcohol y Cardiopatía Coronaria:
Posibles Mecanismos de Acción
• HDL/LDL?
• Isquemia/reperfusion
• PKC
• Plaquetas
• Fibrinolisis
El consumo de alcohol aumenta el colesterol HDL.
1983
Thornton y cols., Lancet, 2:819-822
1984
Haskell y cols., N. Eng. J. Med., 310:805-810
1986
Bertiere y cols., Atherosclerosis, 61:7-14
1988
Valimaki y cols., Eur. J. Clin. Invest., 18:472-480
1991
Rimm y cols., Lancet, 1:464-468
1991
Stampfer y cols., N. Eng. J. Med., 325:373-381
1993
Gaziano y cols., N. Eng. J. Med., 329:1829-1834
1995
Marquis-Vidal y cols., Atherosclerosis, 115:225-232
No obstante, no están resueltos los mecanismos moleculares que determinan este aumento del HDL
plasmático y falta investigar si este aumento participa en el efecto aparentemente protector que el
consumo moderado de alcohol tendría frente a la cardiopatía isquémica.
Para conocer los efectos del alcohol sobre la lesión por isquemia/reperfusión, plaquetas y fibrinolisis,
véase, por favor, las diapositivas 22, 23 y 24, respectivamente.
23
El Alcohol Moderado Disminuye la Lesión
por I/R
Alcohol
+
Adenosina
PIP2
PLC
Receptor A1
de Adenosina
IP3
DAG +
PKC Inactiva
RACK
PKC Activa
Alcohol
Protección a
Lesión por I/R
En numerosos estudios epidemiológicos se comprueba que el consumo moderado de alcohol, a largo plazo, se asocia con una
incidencia más baja de cardiopatía coronaria. Un estudio reciente (Mukamal et al.) comunica que el consumo moderado de
alcohol, durante el año anterior a un infarto agudo de miocardio (IAM), se asocia con una reducción de la mortalidad postinfarto.
La lesión por reperfusión, o daño al miocardio cuando la circulación se reestablece en las arterias coronarias luego de una
isquemia prolongada (falta de irrigación sanguínea), puede aumentar el tamaño del infarto y agravar el resultado luego del IAM.
Estudios en animales de experimentación demuestran que la lesión por isquemia/reperfusión (I/R) se puede reducir con
episodios breves de I/R previos a la isquemia prolongada, cuadro que se conoce como preacondicionamiento. Se sabe que la
adenosina desempeña un papel importante en la protección contra el daño por I/R. El etanol aumenta la concentración
extracelular de adenosina y aumenta así la actividad de los receptores de adenosina. El bloqueo del receptor A1 de adenosina
anula la protección aparente que aportaría el etanol. Otros estudios comprobaron que PKCg también participa en esta
protección. El preacondicionamiento crónico con etanol necesitaría la activación de canales KATP mitocondriales. El etanol
también redujo la liberación de creatina kinasa durante la reperfusión.
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24
Interacciones del Alcohol
con Medicamentos Cardiovasculares
• Bloqueadores adrenérgicos
(Propranolol)
• Drogas antihipertensivas
(Guanetidina, Reserpina,
Clonidina)
• Vasodilatadores
(Nitroglicerina)
• Inhibidores de la ECA
(Captopril, Lisinopril)
• Bloqueadores de canales
de Ca++ (Verapamilo,
Nifidepino)
• Drogas antiarrítmicas
(Procainamida, Quinidina,
Disopiramida)
• Inótropos (Digital)
• Anticoagulantes
(Warfarina, Aspirina)
Dos tercios de la población estadounidense mayor de 18 años consume bebidas alcohólicas. El alcohol interactúa con más de 150
medicamentos analgésicos, antibióticos, anticonvulsivantes, antihistamínicos, anticoagulantes, agentes antidiabéticos, barbitúricos,
benzodiazepinas, inmunomoduladores, relajantes musculares, antiinflamatorios no esteroidales, opiáceos, sedantes, hipnóticos y
antidepresivos. Esta diapositiva se concentra en la interacción entre el alcohol y los medicamentos cardiovasculares. La alcohol
deshidrogenasa (ADH), enzima metabolizante del alcohol, oxida los metabolitos con actividad farmacológica de la digoxina y la
digitoxina, medicamentos que se usan en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. El alcohol también acentúa la acción
hipotensora de la nitroglicerina, a veces hasta un grado peligroso. El consumo de alcohol reduce la eficacia de agentes antiarrítmicos
como la procainamida, disopiramida, amiodarona, propanolol, atenolol, verapamilo y fenitoína. La clonidina, que es un agente
antihipertensivo, es un antagonista fisiológico del alcohol. La clonidina deprime la actividad del sistema nervioso simpático, pero el
alcohol la realza. Para conocer más detalles, consúltese las referencias siguientes:
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25