valoración del estado ganglionar mediastinal en el cáncer de pulmón

UNIVERSIDAD NACIONAL DE LA PLATA
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
Departamento de Postgrado
“VALORACIÓN DEL ESTADO GANGLIONAR
MEDIASTINAL EN EL CÁNCER DE PULMÓN”
Carrera de Especialización Universitaria (Sistema Educativo Residencias) en
Cirugía General
Director: Prof. Dr. Jorge R. Rodriguez
Datos del autor:
• Nombre y Apellido: Magdalena Corvalán
• e-mail: [email protected]
• Lugar de realización: Hospital Italiano de La Plata
1
ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN_____________________________________________________3
2. FUNDAMENTOS
2.1. Historia____________________________________________________________7
2.2. Definición_________________________________________________________10
2.3. Epidemiología del carcinoma de pulmón en Argentina______________________12
2.4. Mapeo ganglionar __________________________________________________16
2.5. Técnicas de estadificación
2.5.1. Técnicas no invasivas__________________________________________18
2.5.2. Técnicas invasivas____________________________________________19
2.6. Estadificación actual del cáncer de pulmón no células pequeñas ______________24
3. DISCUSIÓN_________________________________________________________26
4. CONCLUSIONES_____________________________________________________33
5. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS______________________________________35
2
1. INTRODUCCIÓN
3
El cáncer de pulmón es una de las neoplasias más frecuentes y de peor sobrevida a
nivel mundial tanto en hombres como en mujeres. Es por esto que su correcto diagnóstico y
estadificación resultan ser fundamentales.
Esta neoplasia puede dividirse en dos grandes grupos: cáncer de pulmón de células
pequeñas (microcítico) y distinto a células pequeñas (no microcítico), el cual representa
aproximadamente el 85% de los cánceres de pulmón 51. Entre ellos se presentan diferencias
fundamentales en cuanto a pronóstico y tratamiento a seguir.
El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) es muy agresivo y suele presentar
metástasis a distancia al momento del diagnóstico por lo que, en general, no es pasible de
resolución quirúrgico, resultando ser el de peor pronóstico.
Dentro del cáncer de pulmón no microcítico (CPNCP) se incluyen tres subtipos
anátomo-patológicos: el adenocarcinoma, el carcinoma epidermoide y el carcinoma de
células grandes. Éstos tienden a metastatizar más tardíamente, por lo que las posibilidades
de resección son mayores, siendo éste el tratamiento principal en casos tempranos de la
patología. El tipo histológico más frecuente es el adenocarcinoma, siendo los estadios
clínicos III y IV los encontrados más comúnmente 35.
Ante la sospecha clínica de cáncer de pulmón se realizan una serie de evaluaciones
para confirmar el diagnóstico, determinar el tipo histológico y la extensión de la
enfermedad. Esta última proporciona información pronóstica y resulta fundamental para
planificar el tratamiento a seguir. Cuando está indicada, la cirugía resulta ser el tratamiento
curativo más eficaz. En aquellos pacientes que presentan tumores localizados, la resección
pulmonar es el tratamiento de elección. Sin embargo, se cree que al momento del
diagnóstico, el 55% de los pacientes presentan metástasis a distancia y un 30%
diseminación a ganglios linfáticos regionales, lo que alteraría el curso del tratamiento,
requiriendo un enfoque multimodal de esta patología.
La estadificación clínica en pacientes potencialmente operables tiene como principal
objetivo la exclusión de presencia de metástasis ganglionares para ofrecer al paciente el
4
mejor tratamiento posible, ya que el compromiso ganglionar mediastinal indica mal
pronóstico.
Valorar el estadiaje, como determinante del pronóstico de los pacientes y su
eventual tratamiento, es de vital interés para los cirujanos torácicos, personal esencial en la
realización del mismo. Es por esto que conocer todas las técnicas disponibles, teniendo en
cuenta sus ventajas y limitaciones, debe ser requisito sine qua non para todos los
profesionales que tratan diariamente esta patología. Múltiples son las alternativas para
llevar a cabo, las cuales deben implementarse de acuerdo al estado general del paciente.
Durante las últimas décadas ha habido un auge de métodos diagnósticos no
invasivos para la evaluación del mediastino, tales como la tomografía computada (TC) y la
tomografía por emisión de positrones (PET) los cuales, en muchos casos, resultan
insuficientes. Las técnicas invasivas siguen siendo las de mayor rentabilidad. De los
métodos de estadificación, la mediastinoscopía es considerada el gold standard por su baja
morbi-mortalidad asociada y su alta especificidad pero, al ser un procedimiento quirúrgico,
muchas veces es necesario recurrir a métodos mini-invasivos como alternativa.
La
identificación
de
enfermedad
ganglionar
prequirúrgica
permite
la
implementación de un tratamiento neoadyuvante previo en los casos en que fuera necesario,
y evitaría la realización de toracotomías innecesarias en pacientes que no se beneficiarían
de la resección tumoral. El conocimiento completo de las opciones diagnósticas permitiría,
en base a costo/beneficio, entrenamiento del personal actuante y disponibilidad de métodos,
la adecuada utilización de los mismos como determinantes del tratamiento a seguir de
acuerdo a sus resultados.
5
2. FUNDAMENTOS
6
2.1. HISTORIA
El cáncer de pulmón es considerado una “enfermedad del hombre moderno”. Hasta
el siglo XIX era una entidad poco reconocida. Para el año 1878 solo correspondía al 1% de
los cánceres hallados en las autopsias
53
. A comienzos del siglo XIX esta cifra se elevó a
10-15%, lo que llevó a la investigación de sus factores asociados y predisponentes, al notar
que el aumento de la incidencia resultaba exponencial 36.
En 1926, el cáncer pulmonar de células pequeñas fue reconocido por vez primera
como una entidad propia diferenciada del resto de las patologías del pulmón, responsable
del 15-25% de todos los cánceres pulmonares
20, 36
. En la edición de 1930 del Manual
Springer de Patología especial se remarcó el notable aumento de casos de cáncer de pulmón
a comienzo del siglo, probablemente más aún luego de la Primera Guerra Mundial. Era
notorio que la mayoría de los casos se daban en hombres y que solía asociarse a patología
crónica (principalmente bronquitis) con una historia natural de la enfermedad que duraba
aproximadamente 2.5 años 20.
En la búsqueda de una explicación para el notable incremento de la incidencia, se
establecieron distintos factores a los que los pacientes se encontraban expuestos:
contaminación ambiental (proliferación de industrias, automóviles), contaminación laboral
(tanto el ambiente como las condiciones de hacinamiento) y, principalmente, el uso y abuso
de exotóxicos, fundamentalmente el tabaco 23, 42.
La primera neumonectomía exitosa empleada como tratamiento del cáncer de
pulmón fue realizada el 5 de abril de 1933 por Evarts Ambrose Graham
23
, quien además
determinó que el tabaquismo representaba un riesgo para padecer múltiples enfermedades
además del cáncer de pulmón, tales como enfermedad coronaria, infarto, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica y otras neoplasias 4.
A mediados del siglo XIX el hábito tabáquico fue incrementando entre la población,
debido fundamentalmente a grandes campañas de marketing, transformando al cáncer de
pulmón en una enfermedad epidémica mundial
36
. En 1936 Alton Oschner observó, entre
7
sus pacientes, nueve nuevos casos de cáncer de pulmón en seis meses, lo que lo llevó a
considerar a esta patología como una nueva epidemia 23. En 1938 Raymond Pearl estableció
la relación entre el cáncer de pulmón y el tabaquismo como su principal factor de riesgo, en
un reporte publicado en la revista Science. A pesar de numerosos estudios que han
demostrado durante los años 1940-1950 la asociación entre el tabaquismo y la génesis del
cáncer de pulmón, lo que llevaron a grandes multas a las tabacaleras por la
comercialización del tabaco, éstas lograron alterar la propaganda y desviar el curso de las
investigaciones a su favor. Para fines de la década de 1960 sólo un tercio de los médicos de
los Estados Unidos aceptaban al tabaquismo como factor de riesgo para presentar cáncer de
pulmón
15, 42
. Fue recién en 1964, en el informe del Surgeon General of the Public Health
Service, cuando se estableció claramente que el consumo de cigarrillos era la principal
causa de desarrollo de cáncer pulmonar
6
. El consumo de tabaco aumentó desde unos
pocos millones en 1900 hasta 5.5 trillones de personas a lo largo del mundo 36.
El sistema de clasificación utilizado para cualquier tipo de cáncer TNM (tumor,
ganglio, metástasis) fue diseñado entre los años 1943 y 1952 por Pierre F Denoix
12
con el
fin de agrupar a los pacientes con similares cuadros clínicos, factores pronósticos, y valorar
el comportamiento de la enfermedad así como establecer el tratamiento adecuado según el
estadío de la enfermedad
14
. Años más tarde la American Joint Committee on Cancer
(AJCC) y la Unión Internacional contra el Cáncer (UICC), en los años 1973 y 1974
respectivamente, tomaron esta clasificación de tumores malignos para el cáncer de pulmón,
teniendo en cuenta que la correcta clasificación prequirúrgica (cTNM) permitiría disminuir
el número de toracotomías exploradoras, resecciones incompletas y tratamientos fútiles
14,
30
. Hasta la fecha se han realizado siete revisiones de esta clasificación (la última en 2010)
12
.
El primer estudio retrospectivo que analizó la morbimortalidad de pacientes
sometidos a resecciones pulmonares como base del tratamiento del cáncer de pulmón data
de 1970, obteniendo similares resultados entre las resecciones segmentarias y las
lobectomías. Durante los años 80 el Grupo de Estudio Norteamericano para el Cáncer de
Pulmón (LCSG) realizó un estudio clínico controlado randomizado para analizar los
8
mismos datos, revelando menor sobrevida en aquellos pacientes a los que se les realizó
segmentectomía por altas tasas de recurrencia intratorácica, sentado el precedente para que
la lobectomía fuera considerada, en ese entonces, la cirugía de elección. Sin embargo, el
avance en técnicas quirúrgicas y estudios preoperatorios de estadificación (tales como la
tomografía computada y la tomografía con emisión de positrones) han revolucionado el
tratamiento de esta patología, ya que permiten un diagnóstico precoz y el consiguiente
tratamiento oportuno con resección total de la enfermedad, o el reconocimiento de
enfermedad metastásica que requiera un tratamiento multimodal 33.
9
2.2. DEFINICIÓN
La evaluación de un paciente con diagnóstico presuntivo de cáncer de pulmón
comienza con la determinación de la probabilidad de que realmente presente un tumor
maligno. Es en este momento cuando se analiza el estado general del paciente para
establecer cuál/cuáles debieran ser los procedimientos diagnósticos y terapéuticos en base a
su condición clínica actual.
El estado ganglionar del mediastino afecta directamente el pronóstico y el plan de
tratamiento, ya que difiere ampliamente entre un estadío inicial y uno avanzado 7,
permitiendo establecer con alta especificidad a qué grupo pertenece cada paciente 53.
La estadificación ganglionar se puede realizar con eficacia con diversas técnicas
como aguja fina transbronquial (TBNA), aguja fina guiada por ultrasonido esofágico
(EBUS-FNA), aguja fina transbronquial guiada por ultrasonido endobronquial (EBUSTBNA) o por mediastinoscopía. Técnicas no invasivas se basan en el tamaño de los
ganglios (TC) o el metabolismo (PET) pero no proporcionan un diagnóstico definitivo y, a
menudo, no son suficientes para excluir a los pacientes de la alternativa del tratamiento
quirúrgico 26, 39.
El estadío clínico del cáncer de pulmón permite cuantificar la agresión de la
enfermedad, la elegibilidad quirúrgica, diseñar el tratamiento, valorar los resultados al
término del tratamiento y el seguimiento de la enfermedad y realizar el intercambio de
información entre distintos centros 2, 45.
Una cantidad suficiente de ganglios deben ser resecados para evaluar el verdadero
compromiso de los mismos. Se ha establecido que el mínimo de ganglios linfáticos a
resecar requerido para una estadificación ganglionar adecuada es de al menos de 6 ganglios
linfáticos, donde al menos uno debe ser subcarinal 10. Otros recomiendan un mínimo de 15
ganglios 53 y al menos 3 estaciones ganglionares 52.
10
Es fundamental considerar el estado general de salud del paciente 40 y su capacidad
de tolerar los métodos diagnósticos y eventual tratamiento, lo que determinará los pasos a
seguir para su correcta estadificación. El objetivo final de una estadificación preoperatoria
debiera ser disminuir lo suficientemente la posibilidad de errores terapéuticos que
impliquen cambios en el pronóstico o morbi-mortalidad del paciente 19, 37, 40.
Se habla de sobreestadificación cuando un paciente es considerado de tener una
enfermedad más avanzada de la real, mientras que el término subestadificación se refiere a
considerar que un paciente presenta una enfermedad más temprana de la que
verdaderamente posee
40
. En ambos casos, un tratamiento inapropiado puede ser
administrado, siendo la subestadificación la principal causa de toracotomías innecesarias.
La estadificación ganglionar intraoperatoria, junto a la resección pulmonar adecuada
a la extensión tumoral y a la resección de las estructuras vecinas afectadas, es la mejor
forma de clasificación tumoral patológica 34. Por una parte, y dado el impacto pronóstico de
la afectación ganglionar, ofrece la mejor previsión pronóstica y, por otra, facilita la toma de
decisiones sobre la indicación de tratamientos. Además, su correcta ejecución es elemento
clave en la consecución de una cirugía completa 27 y un requerimiento esencial en el control
de calidad de la cirugía 28.
11
2.3. EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PULMÓN
A nivel mundial el cáncer de pulmón es el cáncer más frecuente, seguido por el
cáncer de mama, colon y recto, estómago e hígado. Más de 1.6 millón de nuevos casos se
diagnostican en el mundo cada año, causando aproximadamente 1.3 millones de muertes
anualmente
3, 18, 19
y representando la primer causa de mortalidad por cáncer en ambos
sexos (24% de las muertes por cáncer en hombres y 21% en mujeres) 7, 25.
En la Argentina (según los registros estadísticos del Instituto Nacional del Cáncer),
la incidencia del cáncer de pulmón es de 10.296 nuevos casos al año (Tabla I). Ocupa el
segundo lugar en frecuencia en hombres (Gráfico I) y el cuarto en mujeres (Gráfico II). Se
registra una tasa de mortalidad en ambos sexos de 23,20 por cada 100.000 habitantes 5,
siendo la primera causa de mortalidad por cáncer en hombres y la tercera en mujeres
(Gráfico III). A pesar de que la tasa de mortalidad entre los hombres se encuentra en
disminución, la mortalidad en mujeres ha incrementado debido al mayor número de
mujeres fumadoras (Gráfico IV).
TABLA I: Casos nuevos de cáncer en ambos sexos - Distribución absoluta y relativa en las
principales localizaciones. Argentina 2008.
Fuente: SIVER/INC – Ministerio de Salud de la Nación. Argentina 2012
12
GRÁFICO I: Tasas estimadas por IARC (International Agency for Research on Cancer) de la
incidencia de cáncer para las principales localizaciones en hombres ajustadas por edad según
población mundial. Argentina, 2012.
Fuente: Elaborado por SIVER/INC – Ministerio de Salud de la Nación, en base a los datos de Globocan
2012. Argentina, 2014
GRÁFICO II: Tasas estimadas por IARC (International Agency for Research on Cancer) de
la incidencia de cáncer para las principales localizaciones en mujeres ajustadas por edad
según población mundial. Argentina, 2012.
Fuente: Elaborado por SIVER/INC – Ministerio de Salud de la Nación, en base a los datos de Globocan
2012. Argentina, 2014.
13
GRÁFICO III: Tasas estandarizadas por edad según población mundial de mortalidad
específica por cáncer para los principales sitios tumorales en hombres y mujeres por 100.000
habitantes. Argentina, 2008-2010.
Fuente: SIVER/INC – Ministerio de Salud de la Nación, en base a registros de mortalidad de la DEIS.
Argentina, 2014.
GRÁFICO IV: Tendencia de mortalidad específica por cáncer de pulmón en hombres y en
mujeres. Tasas estandarizadas por edad según población mundial por 100.000 habitantes.
Argentina, 1980-2012.
Fuente: SIVER/INC – Ministerio de Salud de la Nación, en base a registros de mortalidad de la DEIS.
Argentina, 2014.
Es una neoplasia de muy mal pronóstico. La mayor supervivencia global a los 5
años es observada en los Estados Unidos, alcanzando el 15%, mientras que en Europa es de
14
8% 8. En nuestro país se registraron, durante el año 2008, 8.916 defunciones (15,4% de la
mortalidad por cáncer) 7.
Afecta con más frecuencia a las personas entre los 50 y 60 años, siendo el
tabaquismo el factor de riesgo más asociado al desarrollo de este tumor 15, 46, 47.
15
2.4. MAPEO GANGLIONAR MEDIASTINAL
El mapeo ganglionar que fue adoptado por American Joint Committee on Cancer
(AJCC) y el Comité de la Unión Internacional contra el Cáncer para el establecimiento de
la clasificación TNM para el cáncer de pulmón (Figura I) identifica 14 grupos ganglionares
separados en dos estaciones, las cuales se diferencian por el hecho de estar rodeadas (N2) o
no (N1) de la pleura mediastínica 32.
Cuando se compararon el número de estaciones N1 afectadas con las N2, se observó
que había diferencias en el pronóstico, lo que llevó a los miembros del Comité
Internacional de Estadificación (CIE) a fusionar las tradicionales estaciones nodulares en
zonas o grupos para su futuro análisis 7, 8, 16, 18, 31.
La estación ganglionar N2 (mediastinal) reúne a todos los ganglios contenidos en la
pleura mediastinal, e incluye los grupos mediastinales superiores (1 a 4), aórticos (5 y 6) y
mediastínicos inferiores (7 a 9), distribuidos de la siguiente manera:
• Grupo 1: Ganglios del mediastino superior
• Grupo 2: Ganglios paratraqueales superiores
• Grupo 3: Ganglios prevasculares y retrotraqueales
• Grupo 4: Ganglios paratraqueales inferiores
• Grupo 5: Ganglios subaórticos (de la ventana aorto-pulmonar)
• Grupo 6: Ganglios paraaórticos (en relación con la aorta ascendente o el
nervio frénico)
• Grupo 7: Ganglios subcarinales
• Grupo 8: Ganglios paraesofágicos
• Grupo 9: Ganglios linfáticos del ligamento triangular
La estación ganglionar N1 (hiliar e intrapulmonar) incluye a todos aquellos
ganglios distales a la reflexión de la pleura mediastinal:
16
• Grupo 10: Ganglios hiliares
• Grupo 11: Ganglios interlobares
• Grupo 12: Ganglios lobares
• Grupo 13: Ganglios segmentarios
• Grupo 14: Ganglios subsegmentarios
FIGURA I: Mapeo ganglionar mediastinal 31
Fuente: Mountain C, Dressler CM. Regional lymph node classification for lung cáncer staging. CHEST 1997;
111(6):1718-1723
17
2.5. TÉCNICAS DE ESTADIFICACIÓN
La correcta estadificación ganglionar del mediastino afecta directamente el plan de
tratamiento a implementar en pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón no células
pequeñas. Para esto existen diferentes técnicas, las cuales pueden clasificarse en
“invasivas” o “no invasivas”. Los métodos no invasivos son seguros, pero tienen limitada
sensibilidad y especificidad en comparación con las técnicas de toma de biopsia para
diferenciar entre tejidos malignos o benignos.
2.5.1. TÉCNICAS NO INVASIVAS:
I. Rx de tórax (ántero-posterior y lateral): debe realizarse en todos los pacientes con
sospecha de cáncer de pulmón no microcítico, como valoración inicial de la
extensión de la enfermedad. No permite la evaluación adecuada de metástasis a
ganglios mediastinales.
II. Tomografía computada (TC): se utiliza en forma rutinaria en todo paciente con
diagnóstico de sospecha o confirmado de cáncer de pulmón. Debería extenderse
desde el cuello hasta el polo superior de las glándulas suprarrenales, lo que
permite evaluar invasión a distancia. El uso de medios de contraste por vía
endovenosa ofrece la posibilidad de diferenciar las estructuras mediastinales y
determinar la invasión vascular. Permite identificar adenomegalias, tomando un
punto de corte de 10 mm para establecer sospecha de malignidad 1, aunque no
puede determinarla fehacientemente 41. Presenta una sensibilidad de 55% y una
especificidad de 81% para el diagnóstico de metástasis ganglionares 21.
III. Tomografía por emisión de positrones (PET): detecta áreas con aumento actividad
metabólica, permitiendo la detección de enfermedad en aquellos ganglios
aparentemente sanos. Pacientes con alta captación de fluorodesoxiglucosa en el
18
PET presentan menor sobrevida que aquellos pacientes con tumores de baja
actividad metabólica 35. Presenta como limitación principal su escasa resolución
espacial, por lo que puede presentar falsos positivos en caso de enfermedad
inflamatoria o reactiva, o falsos negativos en ganglios menores a 1 cm 41. Es por
esto que prefiere el uso de la combinación PET-TC que une la resolución
anatómica de la TAC y la imagen funcional del PET, alcanzando una alta
sensibilidad y especificidad (80% y 88% respectivamente) 1. En numerosos
estudios se ha determinado que la combinación de PET-TC reduciría el número
de toracotomías innecesarias de un 52 a un 35%
21
. A pesar de esto, todo
resultado positivo en PET-TC debe ser confirmado histológicamente.
IV. Resonancia nuclear magnética (RNM): se utiliza como método adicional a la TC,
considerándose de especial utilidad en casos de evaluación de la invasión de la
pared torácica o vasos mediastinales o para aquellos tumores del vértice
pulmonar o adyacentes al diafragma. No se considera que aporte mayor
significancia para la evaluación ganglionar.
2.5.2. TÉCNICAS INVASIVAS:
Permiten la toma de muestra de tejido para estudio anatomopatológico de distintas
estaciones ganglionares. Al momento no existe ninguna técnica con la capacidad de acceder
a todos los grupos, por lo que suelen realizarse en forma combinada. Sus principales
características se comparan en la Tabla II. Los métodos diagnósticos más utilizados se
describen a continuación:
I. Mediastinoscopía: considerada el gold standard de los métodos prequirúrgicos
invasivos de la patología mediastinal
7, 13
, permite biopsiar bajo visión directa
las estaciones 2R, 4R, 2L, 4L y 7. La mediastinoscopía extendida alcanza las
estaciones ganglionares 5 y 6, pero no se realiza de manera estándar. Tiene 87%
de sensibilidad y 100% de especificidad 7. La mayor parte de los falsos
19
negativos se atribuye a su incapacidad de acceder a las regiones 5, 6, 8 y 9. La
morbilidad reportada es de 0,6 al 3%, siendo la hemorragia la complicación más
frecuente, con una mortalidad aproximada de 0 a 0,3%.
Recomendaciones generales 15
•
Realizar en todo paciente con sospecha o diagnóstico de CP y evidencia
de enfermedad hiliar/mediastinal en la estadificación no invasiva
•
Todo paciente con sospecha o diagnóstico de CP y estadificación no
invasiva negativa pero con una de las siguientes características:
− Tumor primario > 3 cm de diámetro
− Lesiones centrales
− Adenocarcinoma
•
Se recomienda biopsiar al menos: ganglios paratraqueales derechos (4R),
izquierdos (4L)y subcarinales (7)
•
Ante la presencia de evidencia de enfermedad mediastinal en TC o PET
u una TBNA estándar o EBUS-TBNA negativa, se recomienda la
realización de mediastinoscopía para confirmar la ausencia de metástasis
mediastinales
II. Ecoendoscopía:
La ultrasonografía endoscópica (EUS) permite reconocer
estructuras ganglionares y vasculares a través de la pared esofágica
15
. Cuando
el tumor primario es adyacente a la pared esofágica, también es posible la toma
de muestra del mismo
38
. El acceso por punción con aguja fina (EUS-FNA) a
grupos ganglionares de mediastino posterior e inferior (8) y del ligamento
pulmonar (9) complementan la ecoendoscopía bronquial (EBUS) y la
mediastinoscopía. A pesar de no ser totalmente seguro y muchas veces
dificultoso, es posible el acceso a los grupos 5 y 6
38
. Permite realizar el
diagnóstico de forma ambulatoria, obteniendo muestra de lesiones de menos de
1 cm, aunque requiere de personal altamente entrenado y presenta un alto costo.
20
Se reporta una tasa de complicaciones de 0,5 a 2,3%, una sensibilidad de 83% y
especificidad de 97% 21.
III. Punción transbronquial con aguja fina (TBNA): permite la toma de muestra de
estaciones ganglionares hiliares (10R y 10L), paratraqueales derechos (4R) e
izquierdos (4L) y subcarinales (7). Puede realizarse de forma ambulatoria
durante la broncoscopía diagnóstica. Se recomienda empezar por la estación de
peor pronóstico (N3). Presenta un bajo valor predictivo negativo, por lo que un
resultado negativo obliga a proseguir la estadificación con otros métodos
IV. Ecografía endobronquial (EBUS) y EBUS-TBNA: Práctica ambulatoria con alta
especificidad y sensibilidad (93% y entre 81y 92% respectivamente)
21
que
permite ver en tiempo real la toma de muestra, además de identificar estructuras
vasculares y quísticas mediante evaluación de flujo doppler. Tiene un valor
predictivo negativo de 86% por lo que, al igual que con la TBNA, debe
realizarse mediastinoscopía ante un resultado negativo.
V. Videotoracoscopía (VATS): la VATS izquierda representa una alternativa para la
mediastinoscopía anterior, permitiendo biopsiar los grupos 5 y 6, las estaciones
paraesofágicas (8), del ligamento pulmonar (9), el grupo 7 posterior y los
ganglios hiliares (10). Se indica especialmente para la estadificación de tumores
del lóbulo superior izquierdo (LSI), en pacientes con contraindicación de
mediastinoscopía cervical (radioterapia mediastinal, traqueostomía definitiva) y
para la evaluación de grupos ganglionares no accesibles a través de la
mediastinoscopía cervical. Permite también la visualización del tumor primario
y explorar por completo la cavidad pleural.
VI. Toracotomía convencional: a pensar del auge que ha adquirido la VATS en los
últimos años, la toracotomía sigue siendo la técnica mayormente empleada para
las resecciones mayores en patología tumoral. Facilita el acceso a todos los
grupos ganglionares y, además de la amplia visión, permite identificar al tacto
21
adenopatías de tamaño normal pero de consistencia sugerente de malignidad.
Debería emplearse sólo en aquellos casos con intención curativa de resección
del tumor primario, ya que conlleva una alta morbilidad al paciente, el cual
pudiera beneficiarse de técnicas mínimamente invasivas en caso de que no fuera
posible la cirugía oncológica, ya sea curativa o de reducción.
TABLA II: Comparación de los principales métodos invasivos utilizados para la
estadificación ganglionar mediastinal.
Fuente: Saab MA, Quadrelli S, Artemio García A, Gustavo Lyons G, Blasco M. Estadificación mediastinal
del carcinoma de pulmón: el aporte delos nuevos métodos endoscópicos. Rev Am Med Resp 2011; 4: 188-201
Se han planteado numerosas recomendaciones de diagnóstico, utilizando los
métodos en forma secuencial según los resultados obtenidos, desde los más accesibles y de
menor costo, hasta los de mayor complejidad (Figura II y Figura III).
22
FIGURA II: Recomendaciones de estadificación en aquellos centros donde no se tenga acceso
a PET 7, 39
Fuente: Saab MA, Quadrelli S, Artemio García A, Gustavo Lyons G, Blasco M. Estadificación mediastinal
del carcinoma de pulmón: el aporte delos nuevos métodos endoscópicos. Rev Am Med Resp 2011; 4: 188201.
FIGURA III: Recomendaciones de estadificación en aquellos centros donde se disponga de
PET-TC 7, 39
Fuente: Saab MA, Quadrelli S, Artemio García A, Gustavo Lyons G, Blasco M. Estadificación mediastinal
del carcinoma de pulmón: el aporte delos nuevos métodos endoscópicos. Rev Am Med Resp 2011; 4: 188-201
23
2.6. ESTADIFICACIÓN ACTUAL DEL CARCINOMA DE PULMÓN
NO MICROCÍTICO
Al igual que todos los cánceres, en el cáncer de pulmón resulta predecible su
progresión de tumor localizado a metastásico por vía tanto linfática como hemática. Es por
esto que se ha establecido un sistema de clasificación y estadificación que permite evaluar
las posibilidades terapéuticas según en grupo en el que se encuentre cada paciente.
El sistema de estadificación utilizado en los cánceres de pulmón distinto del de
células pequeñas se basa en el tamaño del tumor primario (T), el compromiso linfáticoganglionar (N) y la existencia de metástasis a distancia (M). La estadificación tumoral
intenta identificar en primer lugar la presencia de metástasis a distancia, y en segundo lugar
la extensión locorregional de la enfermedad 18.
El propósito de la clasificación TNM es planear tratamiento, evaluar los resultados
del mismo, determinar el pronóstico y permitir el intercambio de información entre
distintos centros tratantes, basados en la creencia de que se puede dividir a los pacientes
permitiendo una homogeneidad entre grupos 49.
Clásicamente y en base al estado ganglionar, el cáncer de pulmón no microcítico
puede dividirse en cuatro estadíos:
•
Estadío N0: sin afección ganglionar.
•
Estadío N1: ganglios linfáticos hiliares, interlobares, segmentarios y
subsegmentarios positivos para enfermedad metastásica.
•
Estadío N2: compromiso de ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales.
•
Estadio N3: ganglios linfáticos comprometidos en el lado opuesto al del tumor
primario, o ganglios comprometidos en regiones escalénica y supraclavicular,
cualquiera sea su ubicación
24
La clasificación actualizada del TNM (7° edición - 2009), implementó cambios
sobre el tamaño tumoral (Tabla II), y especialmente sobre el mapeo ganglionar 17,49, tales
como:
•
Se considera a las regiones supraclaviculares y esternales como estaciones
ganglionares del cáncer de pulmón, categorizadas como ganglios de nivel 1.
Incluyendo también los ganglios cervicales inferiores y los del hueco
supraesternal (N3).
•
Se ha ampliado la región subcarinal, la cual incluye los ganglios desde la
bifurcación traqueal hasta el borde superior del bronquio lobar inferior izquierdo
y el borde inferior del bronquio intermediario (N2).
•
Se determinó que el límite entre los grupos 2 y 4 (línea media del mediastino
superior) debe ser la pared lateral izquierda de la tráquea, desechando el limite
previo (línea centro-traqueal anatómica).
TABLA II: Séptima edición de la clasificación TNM para el cáncer de pulmón (2009) –
Cambios con respecto a estadificación anterior 16.
T/M 6° Ed
T/M 7°Ed
N0
N1
N2
N3
T1 (≤2)
T1 (>2-3)
T2 (≤5)
T2 (5-7)
T2 (>7)
T3 invasor
T4 (nódulos en el mismo lóbulo)
T4 (extensión)
M1 (pulmón ipsilateral)
T4 (derrame pleural)
M1 (pulmón contralateral)
M1 (a distancia)
T1a
T1b
T2a
T2b
T3
T3
T3
T4
T4
M1a
M1a
M1b
IA
IA
IB
IIA
IIB
IIB
IIB
IIIA
IIIA
IV
IV
IV
IIA
IIA
IIA
IIB
IIIA
IIIA
IIIA
IIIA
IIIA
IV
IV
IV
IIIA
IIIA
IIIA
IIIA
IIIA
IIIA
IIIA
IIIB
IIIB
IV
IV
IV
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IV
IV
IV
Fuente: Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, Rami-Porta R, Postmus
PE, Rusch V, Sobin L. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the revision of the TNM stage
groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. J. Thorac
Oncol 2007; 2(8):706-714.
25
3. DISCUSIÓN
26
El grado de compromiso ganglionar en el cáncer pulmonar resulta ser un parámetro
fundamental para su estadificación, por lo que debe ser investigado en cada paciente 9.
Dicha estadificación no está completa si no se tiene la información del compromiso
patológico de todos los ganglios presentes en el mediastino. Tiene como principal objetivo
determinar el tratamiento a seguir acorde a cada caso en particular, además de establecer el
pronóstico de sobrevida sin complicaciones y eventual mortalidad de los pacientes, ya que
difieren significativamente de acuerdo al estadío 44, 53. La resección tumoral sigue siendo el
tratamiento de elección en pacientes sin metástasis ganglionares, mientras que, en aquellos
que si las poseen, debería implementarse un tratamiento multimodal 3, 18, 38.
Se cree que la clasificación ganglionar basada en la localización de los mismos
presenta algunos aspectos controversiales
53
. Numerosos estudios han demostrado que la
relación entre ganglios examinados y el número total de ganglios linfáticos metastásicos
sería un indicador aún más específico que la actual clasificación ganglionar basada en la
localización de los mismos. Ésta fue la determinación, por ejemplo, en el caso de
Matsugama
y col en un estudio sobre 651 pacientes
retrospectivo de Wei S y col
51
10
y, posteriormente, el estudio
sobre un total de 1659 pacientes bajo potencial resección
curativa de CPNCP. Ludwig y col analizaron 16800 pacientes con estadio IA y IB de
CPNCP en Surveillance, Epidemiology, and End Results database (SEER), concluyendo
que el mínimo requerido de ganglios a examinar debe ser entre 11 y 16 basándose en que la
principal diferencia en años de supervivencia se debió a una estadificación inadecuada o
incompleta 28.
En correspondencia con las zonas propuestas se establecieron tres grupos
pronósticos diferentes: con compromiso de solo una zona N1, con compromiso de múltiples
zonas N1 o una sola zona N2, con compromiso de múltiples zonas N2 14.
Considerando el nuevo mapeo ganglionar, la supervivencia a 5 años se ha
establecido en
17
:
• 48% si compromiso de N1
• 35% si múltiples regiones N1 o una región N2
27
• 20% con múltiples regiones N2
Diversas técnicas se han implementado a lo largo de los años para la evaluación
ganglionar. A pesar de la estadificación preoperatoria sistemática, sigue habiendo una tasa
alta de cambio en el estadio ganglionar luego de la resección quirúrgica y la disección
ganglionar. Hasta un 25,3% de los pacientes pueden presentar
un cambio en la
48
estadificación post-quirúrgica , lo que sugiere que la cirugía sigue siendo el gold standard
para la toma de muestra y posterior caracterización tisular.
Por un lado, ganglios metastásicos insospechados son encontrados en 10-25% de
CPNCP clasificados clínicamente como estadio I 4. Se sospecha que numerosos pacientes
con estadíos iniciales de CPNCP presentan metástasis ocultas en pleura, médula ósea o
ganglios linfáticos al momento del diagnóstico 38, por lo que pacientes diagnosticados en el
pre-operatorio como estadío I de la enfermedad pueden presentar 30% de recurrencia luego
de resecciones satisfactorias.
Estudios sugieren que técnicas de inmunohistoquímica deberían emplearse en todos
los ganglios resecados, a pesar de una histopatología negativa de comienzo, para
seleccionar a aquellos pacientes con estadios tempranos de la enfermedad que podrían
beneficiarse de quimioterapia adyuvante 38.
Por otra parte, las metástasis ganglionares mediastinales no detectadas en el
preoperatorio son la principal causa de toracotomías innecesarias (28% de los pacientes) 31.
Es por estas dos razones que se ha consensuado que una linfadenectomía
mediastinal adecuada debería incluir los grupos 2R, 4R, 7, 8 y 9 para los tumores derechos,
y 4L, 5, 6, 7, 8 y 9 para los tumores izquierdos 9.
Para la toma de muestra ganglionar existen diferentes técnicas disponibles,
clasificadas en dos grandes grupos: técnicas invasivas y no invasivas.
La disponibilidad de estudios con PET scan en estadificación preoperatoria ha
aumentado considerablemente la sensibilidad y especificidad en relación con TAC en la
28
estadificación mediastinal
24
. La realización de PET-TC es fundamental, tanto para la
estadificación preoperatoria como para la evaluación de la enfermedad metastásica 44.
La TC, PET y su combinación no serían suficientemente específicos o sensibles
para la determinación de presencia de imágenes metastásicas, por lo que la toma de muestra
tisular resulta imprescindible para la estadificación completa
29
. Además, todos los scans
anormales deberían ser confirmados con biopsia tisular (cualquiera sea el método) 3, 4, 39 ya
que presentan un alto porcentaje de falsos negativos, debidos principalmente a la existencia
de ganglios metastásicos de tamaño normal (<1cm)
o el hecho de que muchas
adenomegalias se deban a hiperplasias o patología reactiva (atelectasias, neumonitis
obstructiva)
3, 49
. En los casos con sospecha clínica de N2 (pacientes con estudios por
imágenes sugerentes de enfermedad ganglionar) o con sospecha de N1, tumores centrales o
con baja captación en PET), se sugiere proseguir con técnicas invasivas de obtención de
muestra 1.
A pesar de ser útiles por su alta especificidad, las técnicas invasivas de toma de
muestra, tales como el ultrasonido endobronquial (EBUS) y el ultrasonido endoscópico
esofágico con aguja fina (EUS-FNA), su valor predictivo negativo es bajo, por lo que se
recomienda que, ante resultados anátomo-patológicos negativos, se realice la estadificación
quirúrgica
10, 24, 26, 44
. Sin embargo, se determinó que el uso combinado de EBUS y EUS-
FNA aumenta la sensibilidad de los mismos comparados con su uso individua (a
aproximadamente 93%)
3, 22
, logrando la toma de muestra casi completa de las adenopatías
mediastinales en forma mini-invasiva
50
, siendo la principal alternativa a la cirugía en
pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón y mala condición clínica general con el
consiguiente riesgo operatorio alto. Ambos pueden ser realizados durante la misma
intervención si se cuenta con los medios suficientes y personal entrenado, ahorrando tiempo
de diagnóstico 3.
Annema JT y col han demostrado en un estudio randomizado realizado entre
febrero de 2007 y abril de 2009, sobre una base de 357 pacientes con diagnóstico
presuntivo de cáncer de pulmón no microcítico resecable, que el hecho de iniciar la
29
estadificación mediastinal con estudios endoscópicos aumenta la detección de metástasis
ganglionares y reduce hasta un 50% la tasa de toracotomías innecesarias (impidiéndola en 1
de cada 7 pacientes) comparado con la sola estadificación quirúrgica 3.
En el año 2007 la Sociedad Europea de Cirugía Torácica determinó que la
mediastinoscopía debería ser el método estándar para la evaluación de ganglios linfáticos
de los grupos 2R, 2L, 4R, 4L y 7 21.
En cuanto a las técnicas quirúrgicas, en estadios clínicos tempranos del cáncer de
pulmón, la calidad de linfadenectomía mediastinal toracoscópica vs toracotómica es
considerada equivalente
11, 37, 43
, a pesar de que una de las principales críticas hacia las
técnicas toracoscópicas de resección es la menor disección de ganglios mediastinales
37
,
considerando que la toracotomía estándar es más efectiva para la toma de muestra de
ganglios hiliares o peribronquiales.
Recomendaciones para la correcta estadificación según el estadío 13, 44:
I. Para pacientes con diagnóstico (tanto presuntivo como confirmado) de cáncer de
pulmón se recomienda la realización de TAC de tórax con contraste. Si no existiera
la posibilidad de continuar el estudio con PET, se recomienda que la TAC incluya
hígado y glándulas suprarrenales en búsqueda de enfermedad metastásica. (Grado
de evidencia IB)
II. Para pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón, elegibles para tratamiento
quirúrgico, se recomienda evaluación clínica completa para una definición inicial
del estadio. (Grado de evidencia IB)
III. Para pacientes con diagnóstico de sospecha o confirmado de cáncer de pulmón y
un examen clínico alterado y sin sospecha de enfermedad extratorácica, se
recomienda el uso de otros métodos por imágenes de acuerdo a la sintomatología,
evitando la realización de procedimientos agresivos innecesarios.
(Grado de
evidencia IB)
IV. En pacientes con evaluación clínica normal y sin sospecha de alteraciones
30
extratorácicas, considerados para tratamiento con intenciones curativas, se
recomienda el PET para la búsqueda de enfermedad metastásica (excepto el
cerebro) (Grado de evidencia IB)
V. En pacientes con un hallazgo imagenológico sugestivo de enfermedad
metastásica, se recomienda biopsia tisular para confirmar el estadío previo a la
elección de tratamiento. (Grado de evidencia IB)
VI. En pacientes con estadio clínico III o IV se sugiere la realización de RNM de
cerebro a pesar de una evaluación clínica normal. (Grado de evidencia IIC)
VII. Para pacientes con infiltración mediastinal extensa y sin metástasis a distancia,
se considera que la TAC es suficiente para la estadificación, a pesar de no tener
confirmación anatomopatológica (Grado de evidencia IIC)
VIII. En pacientes con aumento discreto de tamaño de ganglios mediastinales, con o
sin captación en PET, se recomiendan las técnicas invasivas para correcta
estadificación. (Grado de evidencia IC)
IX. En pacientes con actividad demostrada por PET en mediastino y nódulos de
apariencia normal en TC, se recomienda el uso de técnicas invasivas para la
estadificación, por sobre el solo uso de imágenes (Grado de evidencia IC)
X. En pacientes con alta sospecha de compromiso de N2/N3, ya sea por discreto
crecimiento en TC o aumento de captación en PET, se recomienda el uso de alguna
técnica con aguja fina (ultrasonido endobronquial EBUS) por sobre una
estadificación quirúrgica (Grado de evidencia IB)
XI. En pacientes con una sospecha intermedia de compromiso de N2/N3 se sugiere
el uso de técnicas con aguja fina como principal método de estadificación (Grado de
evidencia IIB)
XII. Para pacientes con un tumor periférico, estadio clínico IA (sin afección
ganglionar en TAC o PET) no se sugiere la evaluación invasiva preoperatoria de
31
ganglios mediastinales (Grado de evidencia IIB)
XIII. Para pacientes con diagnóstico de cáncer de LSI y recomendación de
estadificación mediastinal según las recomedaciones previas, se sugiere la
estadificación de los ganglios de la ventana aortopulmonar (vía Chamberlain, VATS
o mediastinoscopía cervical extendida) si otros ganglios resultaran negativos.
(Grado IIB)
32
4. CONCLUSIONES
33
La afectación linfática mediastínica en el cáncer de pulmón, especialmente en el no
microcítico, es un predictor de mal pronóstico. Desde el punto de vista terapéutico, se
supone la irresecabilidad o la necesidad de quimioterapia de inducción como tratamiento
neoadyuvante.
El verdadero compromiso metastásico de los ganglios sólo puede determinarse
mediante la disección y exéresis ganglionar, pero existen numerosas técnicas que permiten
inferir el diagnóstico. Sigue siendo punto de discusión cuál de los factores es más relevante:
si el número o la localización de las adenopatías metastásicas. La mayoría de los artículos
consultados sugieren una resección mínima promedio de 10 ganglios, siendo la toma de
biopsia del grupo subcarinal obligatoria en todos los casos, independientemente de la
localización del tumor.
El uso de técnicas no invasivas sigue siendo el primer paso a efectuar en aquellos
pacientes con sospecha de carcinoma pulmonar, pero al no poder confirmarse el
diagnóstico anatomopatológico, se continúa la evaluación con toma de biopsia, la cual
puede realizarse con métodos mini-invasivos o hasta en el mismo acto quirúrgico cuando se
intenta la resección del tumor primario.
Entre los métodos disponibles para la estadificación, la mediastinoscopía es el gold
standard, por su alta sensibilidad y su baja tasa de complicaciones. Sin embargo, no deja
de ser un procedimiento quirúrgico. Durante los últimos años, se han desarrollado como
alternativa métodos endoscópicos con punción con aguja fina.
El completo conocimiento sobre las técnicas disponibles, sus ventajas y
limitaciones, permite abordar de forma adecuada al paciente y plantear la mejor terapéutica
a implementar, evitando las toracotomías innecesarias, disminuyendo la morbilidad y
mejorando la calidad de vida de los pacientes con cáncer de pulmón.
34
5. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
35
1. Álvarez-Martinez CJ, Marrón Fernández C. Estadificación del cáncer de pulmón. El
problema del N2 clínico: cuál es la pauta correcta. Rev Patol Respir 2013; 16(4):
123-124.
2. Amorin Kajatt E. Cáncer de pulmón, una revisión sobre el conocimiento actual,
métodos diagnósticos y perspectiva terapéuticas. Rev Peru Med Exp Salud Pública.
2013; 30 (1):85-92.
3. Annema JT, Van Meerbeeck JP, Rintoul RC, Dooms C, Deschepper E, Dekkers
OM, De Leyn P, Braun J, Carroll NR, Praet M, de Ryck F, Vansteenkiste J,
Vermassen F, Versteegh MI, Nicholson AG, Rabe KF, Tournoy KG.
Mediastinoscopy vs endosonography for mediastinal nodal staging of lung cancer.
JAMA 2010; 304(20): 2245-2252.
4. Boffa DJ, Kosinski AS, Subroto P, Mitchell JD, Onaitis M. Lymph node evaluation
by open or video assisted approaches in 11.500 anatomic lung cancer resections.
Ann Thorac Surg 2012; 94: 347-353.
5. Chimondeguy D. Cáncer de pulmón. Relato Oficial de la Sociedad Argentina de
Cirugía, 2010.
6. Clavero JM. Estado actual del tratamiento del Cáncer Pulmonar. Rev Med Clin
CONDES 2013; 24(4) 611-625.
7. Consenso Nacional Inter-sociedades sobre carcinoma de pulmón no células
pequeñas. Argentina, 2012.
8. Crino L, Weder W, Van Meerbeeck J, Felip E. Early stage and locally advanced
(non-metastatic) non-small-cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines for
diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21: 105-115.
9. Darling GE, Allen MS, Decker PA, Ballman K, Malthaner RA, Inculet RD, Jones
DR, McKenna RJ, Landreneau RJ, Putnam JB. Number of lymph nodes harvested
from a mediastinal lymphadenectomy. Chest 2011; 139 (5):1124-1129.
36
10. De Leyn P, Lardinois D, Van Schil PE, Rami-Porta E, Passlick B, Zielinski M.
ESTS guidelines for preoperative lymph node staging for non-small-cell lung
cáncer. Eur J Cardio-Thoracic Surg 2007; 32:1-8.
11. Denlinger C, Fernandez F, Meyers B, Pratt W, Zoole J, Patterson D. Lymph node
evaluation in video-assisted thoracoscopic lobectomy versus lobectomy by
thoracotomy. Ann Thorac Surg 2010; 89:1730-6.
12. Detterbeck FC, Boffa DJ, Tanoue LT. The New Lung Cancer Staging System.
Chest 2009; 136:260-71.
13. García-Morato J, Alberts WM. Cáncer de pulmón. Actualización de su diagnóstico
y tratamiento. Aporte a las guías del ACCP. Rev Am Med Resp 2008; 8: 151-169.
14. García Rodríguez ME. Estadificación y valoración mediastínica del cáncer del
pulmón. Rev Cub Cir 2010:49(4):82-93.
15. Gardner MN, Brandt AM. The doctors' choice is America's choice: the physician in
US cigarette advertisements, 1930-1953. Am J Public Health 2006; 96: 222-232.
16. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, RamiPorta R, Postmus PE, Rusch V, Sobin L. The IASLC Lung Cancer Staging Project:
Proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh)
edition of the TNM classification of malignant tumours. J. Thorac Oncol 2007;
2(8):706-714.
17. González C, Bruno G, Salariato O, Álvarez C, Paganini L, Vallejos J, Dieguez A.
Actualización de la estadificación del cáncer de pulmón. Rev Arg Radiol 2004; 76
(4): 325-330.
18. Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico de la Sociedad Española de
Neumología
y
Cirugía
Torácica
(GCCB-S).
Estadificación
ganglionar
intraoperatoria en la cirugía del carcinoma broncogénico. Documento de consenso.
Arch Bronconeumol. 2001; 37(11):495-503.
37
19. Hanagiri T, Takenaka M, Oka S, Shigematsu Y, Nagata Y, Shimokawa H, Tanaka
F. Clinical significance in the number of involved lymph nodes in patients that
underwent surgery por pathological stage III-N2 non-small cell lung cancer. J of
Cardiothoracic Surg 2011; 6c144.
20. Hansen HH. Historia cronológica del tratamiento del cáncer de pulmón de célula
pequeña. Rev en Cáncer 2003; 17(3): 125-130.
21. Harris CL, Toloza EM, Klapman JB, Vignesh S, Rodriguez K, Kaszuba FJ.
Minimally invasive mediastinal staging of non-small-cell lung cancer: emphasis on
ultrasonography-guided fine-needle aspiration. Cancer Control 2014; 21(1): 15-20.
22. Herth FJ, Kraskin M, Kahn N, Eberhardt R, Ernst A. Combined endoscopicendobronchial ultrasound-guided fine-needle aspiration of mediastinal lymph nodes
through a single bronchoscope in 150 patients with suspected lung cancer. Chest
2010; 138(4): 790-794.
23. Horn L, Johnson DH. Evarts A. Graham and the First Pneumonectomy for Lung
Cancer. JCO 2008; 26(19): 3268-3275.
24. Kirmani BH, Rintoul RC, Win T, Magee C, Magee L, Choong C, Wells FC, Coonar
AS. Stage migration: results of lymph node dissection in the era of modern imaging
and invasive staging for lung cancer. Eur J Cardio-Thoracic Surg 2013; 43:104-110.
25. Kvale PA et al. Palliative care in lung cancer: ACCP envidence-based clinical
practice Guidelines (2nd Edition) American College of Chest Physicians. Chest
2007; 132:3685-4035.
38
26. Leiro-Fernández V, De Chiara L, Botana-Rial M, González-Piñeiro A, TardioBaiges A, Núñez-Delgado M, Valverde Pérez D, Fernández-Villar A. Viabilidad de
las muestras ganglionares obtenidas por ecobroncoscopia para el estudio de
alteraciones epigenéticas en pacientes con cáncer de pulmón. Arch Bronconeumol.
2014; 50:213-20.
27. Liptay MJ, Grondin SC, Fry WA, Pozdol C, Carson D, Knop C, Masters GA,
Perlman RM, Watkin W. Intraoperative sentinel lymph node mapping in non-smallcell lung cancer improves detection of micrometastases. J Clin Oncol 2002;
20:1984-8.
28. Ludwig MS, Goodman M, Miller DL, Johnstone PA. Postoperative survival and the
number of lymph nodes sampled during resection of node-negative non-small-cell
lung cancer. Chest 2005; 128: 1545-50.
29. Matsuguma H, Oki I, Nakahara R, Ohata N, Igarashi S, Mori K, Endo S, Yokoi K.
Proposal of new nodal classifications for non-small-cell lung cáncer based on the
number and ratio of metastatic lymph nodes.Eur J Cardio-Thoracic Surg 2012;
41:19-24.
30. Motta G, Nahum MA, Testa T, Spinelli E.TNM staging system of lung carcinoma:
historical notes, limitations and controversies. Ann Ital Chir. 1995; 66(4):425-32.
31. Mountain CF, Dresler CM. Regional lymph node classification for lung cancer
staging. Chest 1997; 111: 1718-1723.
32. Mountain CF, Hermes KE. Surgical treatment of lung cancer: past and
present. Methods Mol Med 2003; 75:453-487.
33. Nakamura H, Kazuyuki S, Kawasaki N, Taguchi M, Kato H. History of limited
resection for non-small cell lung cancer. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2005;
11(6):356-62.
34. Nomori H, Horio H, Naruke T, Orikasa H, Yamazaki K, Suemasu K. Use of
39
technetium-99m tin colloid for sentinel lymph node identification in non-small cell
lung cáncer. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124:486-92.
35. Paesmans M, Berghmans T, Dusart M, Garcia C, Hossein-Foucher C, Lafitte JJ,
Mascaux C, Meert AP, Roelandts M, Scherpereel A, Terrones Munoz V, Sculier JP.
Primary tumor standarized uptake value measured on fluorodeoxyglucose positron
emission tomography is of prognostic value for survival in non-small-cell lung
cancer. J Thorac Oncol 2010; 5: 612-619.
36. Proctor RN. The global smoking epidemic: a history and status report. Clin Lung
Cancer. 2004; 5(6): 371-6.
37. Ramos R, Girard P, Masuet C, Validire P, Gossot D. Mediastinal lymph node
dissection in early-stage non-small cell lung cancer: totally thoracoscopic vc
thoracotomy. Eur J Cardio-Thoracic Surg 2012; 41:1342-1348.
38. Rusch VW, Hawes D, Decker PA, Martin SE, Abati A, Landreneau RJ, Patterson
GA, Inculet RI, Jones DR, Malthaner RA, Cohen RG, Ballman K, Putnam JB, Cote
RJ. Occult metastases in lymph nodes predict survival in resectable non-small-cell
lung cancer: report of the ACOSOG Z0040 trial. J Clin Oncol 2011; 29 (32): 43134319.
39. Saab MA, Silvia Quadrelli S, García A, Lyons G, Blasco M. Estadificación
mediastinal del carcinoma de pulmón: el aporte de los nuevos métodos
endoscópicos. Rev Am Med Resp 2011; 4: 188-201.
40. Saettele TM, Ost DE. Multimodality systematic approach to mediastinal lymph
node staging in non-small cell lung cancer. Respir 2014; 10: 1-9.
41. Salvatierra Velázquez A, Cano García JR, Moreno Casado P, Espinosa Jiménez P,
Illana Wolf J. Cáncer de pulmón. Estadificación. Tratamiento quirúrgico. Manual de
diagnóstico y terapéutica en neumonología. 2ª Edición. E-Book. Cap 50: 611-622.
42. Samet JM. Tobacco smoking: the leading cause of preventable disease worldwide.
40
Thorac Surg Clin. 2013; 23(2):103-12.
43. Shigemura N, Akashi A, Funaki S, Nakagiri T, Inoue M, Sawabata N. Long-term
outcomes after a variety of video-assisted thoracoscopic lobectomy approaches for
clinical stage 1A lung cancer: a multi.institutional study. J Thoracic Cardiovasc
Surg 2006; 132:597-512.
44. Silvestri GA, Gonzalez AV, Jantz MA, Margoils ML, Gould MK, Tanoue LT,
Harris LJ, Detterbeck FC. Methods for staging non-small-cell lung cancer. Chest
2013; 143(5): e211S-e250S.
45. Sobin IH, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM classification of malignant
tumors. 7TH ed Oxford: Wiley-Blackwell; 2009.
46. Steliga MA, Dresler CM. Epidemiology of lung cancer: smoking, secondhand
smoke, and genetics. Surg Oncol Clin N Am 2011; 20: 605–618.
47. Thun MJ. When truth is unwelcome: the first reports on smoking and lung
cancer. Bull World Health Organ 2005; 83:144-145.
48. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, Nicholson AG, Gelsinger K, Yatabe Y, Powll
CA, Beer C, Riely G, Garg K, Austin JHM, Rusch VW, Hirsch FR, Jett J, Yang PC,
Gould M. International Association for the study of lung cancer/American thoracic
society/European respiratory society: International multidisciplinary classification
of lung adenocarcinoma: an executive summary. Proc Am Thorac Soc 2011; 8: 381385.
49. UyBico SJ, Wu CC, Suh RD, Le NH, Brown K, Krishnam MS. Lung cancer staging
essentials: the new TNM staging system and potential imaging pitfalls.
RadioGraphics 2010; 30: 1163-1181.
50. Wallace MB, Pascual JMS, Raimondo, M, Woodward TA, McComb BL, Crook JE,
Johnson MM, Al-Haddad MA, Gross SA, Pungpapong S, Harde JN, Odell JA.
Minimally Invasive Endoscopic Staging of Suspected Lung Cancer JAMA. 2008;
41
299(5):540-546.
51. Wei S, Asamura H, Kawachi R, Sakurai H, Watanabe S. Which is better prognostic
factor for resected non-small cell lung cancer. The number of metastatic lymph
nodes or the currently used nodal stage classification? J Thorac Oncol 2011; 6: 310318.
52. Whitson BA, Groth SS, Mddaus MA. Surgical assessment and intraoperative
management of mediastinal lymph nodes in non-small cell lung cancer. Ann Thorac
Surg 2007; 84(3):1059-1065.
53. Witschi H. A short history of lung cancer. Tox Scien 2001; 64: 4–6.
42