Factor de necrosis tumoral

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Actualidad científica
Avances farmacológicos
MARIÁN CARRETERO COLOMER
VOCAL DEL COF DE BARCELONA.
Factor de necrosis tumoral
Responsable de la reacción inflamatoria
de la artritis reumatoide
La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria autoinmunitaria progresiva de las articulaciones que origina dolor, rigidez, hinchazón y pérdida de la movilidad del cuerpo. El factor de
necrosis tumoral (FNT) es el mensajero de proteína culpable de iniciar y magnificar la reacción
de inflamación que presentan los pacientes con artritis reumatoide. Se han estudiado diversas
terapias biológicas para el tratamiento de la artritis reumatoide, como el desarrollo de antagonistas del receptor IL-1 y antagonistas del FNT. El primer producto biológico diseñado para este
tipo de terapia es el adalimumab.
a artritis reumatoide (AR) se
asocia a un aumento de la discapacidad, morbilidad y mortalidad,
así como a una alteración psicosocial importante. Se trata de una
enfermedad autoinmunitaria, es
decir, que el propio sistema inmune
ataca a las articulaciones porque no
las reconoce como propias y, por
ello, se inflaman. Parece haber ciertas proteínas (marcadores) en la
superficie de las células que se trasmiten por herencia familiar y predisponen a esta enfermedad.
Afecta más a las mujeres que a los
varones, y suele comenzar entre los
20 y 40 años.
Los síntomas más característicos
para poder llegar al diagnóstico de la
AR son:
L
• Presencia de artritis de más de 6
semanas de duración.
• Rigidez articular matutina prolongada.
• Presencia de nódulos característicos en la piel.
Si estos síntomas están presentes, se
realizan análisis de sangre y radiografías. En éstas podemos fijarnos en los
resultados que apoyan el diagnóstico:
• Erosiones articulares visibles por
radiología.
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• Factor reumatoide positivo (en
más del 75% de los casos).
La mayoría de los pacientes a los
que se diagnostica AR presentan un
curso de la enfermedad fluctuante y
crónico que puede producir una lesión articular progresiva con deformidad, discapacidad e incluso muerte temprana. Muchos pacientes comunican una disminución notable
de su capacidad de trabajo, y más de
la mitad, una incapacidad total.
Muy pocos pacientes consiguen una
remisión permanente.
El daño estructural a las articulaciones se produce tempranamente y
de un modo agresivo en los dos primeros años en los que tendrán lugar
cambios radiológicos y patológicos
de las articulaciones, incluida la elevación de la expresión de citocinas.
El factor de necrosis tumoral es el
mensajero de proteína culpable de
iniciar y magnificar la reacción de
inflamación que padecen los pacientes de artritis reumatoide. Esta sustancia es producida por células específicas: macrófagos y sinoviocitos,
que son las células del revestimiento
sinovial. En la inflamación de la artritis, los niveles del factor de necrosis tumoral pueden estar presentes
en el líquido de las articulaciones,
así como en el suero.
Otras sustancias de tipo señalizador (citocinas), tal como la interleucina-1 (IL-1) y la endotoxina, pueden estimular a los macrófagos para
que en la superficie produzcan el
factor de necrosis tumoral. A partir
de aquí, una enzima ayuda a la liberación del FNT. se llama enzima separadora de alfa en el FNT (TACE).
Una vez que el FNT se encuentra
en la solución, se puede unir a los
receptores solubles anterior o a la
superficie de linfocitos. Los dos receptores solubles disponibles para
que se produzca la unión se llaman
P55 y P75. El FNT debe unirse a
estos dos receptores antes de poder
incorporarse a la superficie de las
células. Esto permite a las células
blancas unirse a los vasos sanguíneos
y después colocarse entre las células
de la pared de vasos, para de allí migrar a una área de inflamación (en
caso de artritis, estas células migran
hacia las articulaciones). El FNT incrementa la producción de proteínas
que pueden ser nocivas para las articulaciones: metaloproteinasas
(MMP). El FNT también estimula
la producción de la interleucina-1
(IL-1), que, a su vez, puede activar a
las células osteoclásticas del hueso.
Esto puede ocasionar una resorción
o desintegración de hueso con el
transcurso del tiempo.
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Actualidad científica Avances farmacológicos
TABLA 1. AGENTES BIOLÓGICOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
Antagonista del receptor de IL-1
recombinante (IL-1Ra)
Anticuerpo monoclonal
anti-FNT-α quimérico
Receptor soluble del TNF
Anticuerpo monoclonal anti-FNT-α
humano
Infliximab
Etanercept
Adalimumab
Anakinra: se diferencia del IL-1Ra nativo
por la adición de un residuo metionina
en el extremo aminoterminal
Vida media de 4-6 h
• 25% murino, humano
• Región variable de un
anticuerpo monoclonal
anti-FNT murino unido
a la región constante
de la IgG humana
• Secuencia peptídico 100%
humana, pero de construcción
artificial
• 100% humano en secuencia peptídico
y estructura
• IgG1 completamente humana
• Proteína de fusión formada
por dos receptores p75 solubles
recombinantes fusionados con el
fragmento Fc de la IgG1 humana
• Vida media aproximada de 14 días
• Vida media de 8-10 días
• Vida media de 3,0-5,5 días
Es muy importante controlar y
bloquear los efectos negativos en las
articulaciones. Por este motivo, la
investigación se ha centrado en encontrar terapias biológicas que puedan interferir con las múltiples acciones del FNT.
Tratamiento
El objetivo del tratamiento es mejorar
la movilidad de las articulaciones y disminuir el dolor de éstas. Para ello se
usan los antiinflamatorios no esteroideos (AINE); si el paciente no responde bien, se utilizan medicamentos que
modifican la respuesta inmunitaria: sales de oro, metotrexato, cloroquina,
sulfasalacina, azatioprina y D-penicilamina. En ocasiones, se utilizan las
combinaciones de ambos y esteroides
asociados, sobre todo si han quedado
afectados otros órganos del cuerpo.
Un buen programa de ejercicios
de rehabilitación es necesario para
mantener la funcionalidad de las articulaciones. Asimismo, una dieta
adecuada ayudará a mejorar la calidad de vida del paciente.
La cirugía se utiliza para casos de
incapacidad funcional de ciertas articulaciones. Se realiza una sinovectomía o el reemplazamiento total de
las articulaciones (cadera y rodilla).
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Una intervención enérgica con
fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME),
incluidos los biológicos, al inicio de
la enfermedad puede retrasar la progresión del daño articular estructural y disminuir la discapacidad. Se
ha demostrado que el retraso del
tratamiento conduce a un daño articular mayor.
Ninguno de los tratamientos clásicos (metotrexato, AINE, COX II
y corticoides en diversas combinaciones) ha demostrado una eficacia
total para controlar la AR a largo
plazo, sin olvidar el problema de
toxicidad asociado que conlleva,
por lo que generalmente debe suprimirse en un plazo máximo de 5
años.
El descubrimiento del papel clave
que desempeña el FNT en el proceso patológico de la AR ha potenciado la investigación en este sentido.
El FNT promueve los mediadores
posteriores que producen la inflamación articular y la erosión del
hueso y el cartílago.
El FNT se ha revelado como una
diana molecular de la nueva generación de FARME biológicos; el primero de ellos, adalimumab, es el
único anticuerpo monoclonal humano recombinante específico frente al FNT.
El bloqueo del FNT inhibe la
producción de IL-1, IL-6 e IL-8. Se
cree que tiene un efecto más global
que el bloqueo de otras citocinas
posteriores de la cascada. Los estudios clínicos en pacientes con AR
muestran que la inhibición de FNT
controla los síntomas, inhibe la progresión del daño estructural y mejora la calidad de vida del paciente.
Se ha demostrado que los pacientes con AR tratados con antagonistas del FNT obtienen una mejoría
clínica superior, menor progresión
radiológica y menor discapacidad
durante un período de dos años.
Adalimumab
Se han estudiado diversas terapias
biológicas para el tratamiento de la
AR, como el desarrollo de antagonistas del receptor IL-1 y antagonistas del FNT. El primer producto
biológico, adalimumab, se diseñó
con los siguientes objetivos:
• Está dirigido específicamente al
FNT.
• Es adecuado para la administración
en combinación con metotrexato
o monoterapia.
• Es bien tolerado.
• Es indiferenciable del IgG 1 hu-
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Papel del FNT-α en la anatomía patológica
de la artritis reumatoide
FNT-α
Linfocito T
Macrófago
Inflamación
IL-1
FNT-α
IL-1
IL-6
Inflamación
IL-6
IL-8
Pannus
Membrana
sinovial
Cápsula
Condrocitos
Osteoclastos
Fibroblastos
Producción de MMP y
otros efectores moleculares
Migración de células
polimorfonucleares
Erosión de hueso y cartílago
Los linfocitos T activados liberan citocinas, como IL-2, IFN-γ,
FNT-β, IL-3 y FNT-α. El FNT-α desempeña un papel clave
en el proceso patológico de la AR. Estimula a los macrófagos, que producen FNT-α, IL-1 e IL-6. También es un estimulador potente de IL-1, IL-6 e IL-8, que, a su vez, estimulan
a los condorcitos, ostoclastos y fibroblastos que liberan metaloproteinasas (p. ej., pro-MMP1 y pro-MMP3), lo que origina,
en última instancia, erosión del hueso y el cartílago.
mana durante una vida media prolongada que permite
una administración cada 2 semanas.
El adalimumab tiene las propiedades de una IgG humana natural, con una vida media plasmática prolongada que permite la administración cada 2 semanas. Es un
FARME biológico que bloquea la función biológica
del FNT, impidiendo su interacción con los receptores
de la superficie celular. El análisis molecular demuestra
que el adalimumab se une al FNT soluble y a membranas con un alto grado de afinidad y especifidad. Este
fármaco forma complejos triméricos relativamente
grandes y estables, con una aclaración rápida y eficiente
del organismo.
El adalimumab está indicado en el tratamiento de la
AR activa moderada o grave en pacientes adultos cuando la respuesta a FARME, incluido el metotrexato, ha
sido insuficiente.
Para asegurar la máxima eficacia, el adalimumab se
administra en combinación con el metotrexato. También puede administrarse en monoterapia en caso de
intolerancia al metotrexato o cuando su tratamiento
continuado no sea adecuado. ■
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