Rol de los rayos UVA en la carcinogénesis humana

Sección "Imperdibles"
Editor: Fernando M. Stengel
Arch. Argent. Dermatol. 55:1-3, 2005
Rol de los rayos U V A en l a carcinogénesis h u m a n a
The basal layer in h u m a n s q u a m o u s t u m o r s
harbors more UVA than UVB f i n g e r p r i n t mutations: a role for UVA in h u m a n carcinogénesis.
En la capa basal de los tumores escamosos cutáneos hay más mutaciones marcadoras de daño
UVA que UVB: un rol para los rayos UVA en la carcinogénesis cutánea.
Agar, N.S.; Halliday, G.IVI.; Barnetson Ross, S.C.
et al. Proc. Nati. A c a d . Sci. 2004; 1 0 1 : 14.
Los rayos UVA, por su mayor energía, inducen
menos daño directo al ADN de los queratinocitos
que los UVB, por lo que han sido considerados
menos carcinogénicos. Aún restan muchas incógnitas por resolver en cuanto al rol relativo de cada
una de estas radiaciones en la carcinogénesis cutánea.
La Dra. Agar y cois. (Universidad de Sidney
Australia), enfatizan los siguientes conceptos:
a) la radiación UVA es = 20 veces más intensa
que la UVB en la radiación solar y es absorbida
por cromóforos diferentes.
b) la etapa de iniciación de un tumor de piel requiere una penetración de fotones UV hasta la capa
basal epidérmica (queratinocitos y células stem en
división) para lograr mutaciones genómicas hereditables.
c) por su mayor longitud de onda, la capa basal
recibe más UVA (más del 2 0 % de la UVA incidente) que UVB (menos del 10%).
d) en el fotoenvejecimiento, los RUVA tienen un
rol protagonice, basado en su capacidad de penetrar los estratos profundos de la piel.
Los autores postulan la siguiente hipótesis
de trabajo: una p r o p o r c i ó n sustancial del fotodaño al ADN epidérmico sería i n d u c i d o por los
rayos UVA (RUVA).
Utilizan tres tipos de tejidos para hacer sus estudios:
1) tejido obtenido de biopsias de 8 carcinomas
espinocelulares (CEC);
2) tejido obtenido de biopsias de 8 queratosis so-
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lares (QS);
3) tejido obtenido de 8 biopsias de piel normal no
irradiada (PN - control).
Estudian el material usando un sistema Pxcell
II de microdisección por captura láser, lo que les
permite obtener queratinocitos aislados de diferentes niveles de la epidermis con gran exactitud y
sin inducir cambios inflamatorios en los tejidos.
El material fue procesado para: hematoxilina y
eosina; inmunohistoquímica; análisis de mutaciones del ADN del gen supresor tumoral p53; análisis de infiltrados dérmicos peritumorales y la producción de H j O j endógeno en dermis subyacente.
Se analizaron queratinocitos de crestas interpapilares adyacentes a infiltrados inflamatorios dérmicos y queratinocitos de zonas alejadas de los infiltrados inflamatorios. De esa forma, se descartó la
posibilidad que los cambios mediados por RUVA
podrían ser atribuidos a la acción de especies reactivas de oxígeno (ROS).
Para estudiar las m u t a c i o n e s i n d u c i d a s por
las RUV se usaron las siguientes determinaciones:
1) la transición del par de bases G:C -> A:T, cuando aparecen en sitios di-piridimínicos, es considerada marcadora* para daño UVB (* "fingerprint" o
impresión digital).
2) la transversión del par de bases A:T -> C:G es
marcadora (o es la "impresión digital") de daño
UVA.
RESULTADOS
De las 18 transiciones G:C
A:T encontradas (marcador de daño UVB), 16 estaban localizadas en las capas epidérmicas superficiales (estrato granuloso). En las QS, 7 en el estrato granuloso (100%) y ninguna en la capa basal; en los
CEC, 9 en el estrato granuloso (82%) y 2 en la
capa basal.
De las 14 transversiones A:T -> C:G halladas
(marcador de daño UVA), 9 estaban localizadas
en la capa basal epidérmica. En las QS, 3 en el
estrato granuloso y 4 en la capa basal (57%). En
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los CEC, 1 en el estrato granuloso y 6 en la capa
basal (86%).
Las determinaciones inmunohistoquímicas confirmaron los hallazgos descritos y ratificaron la distribución más profunda de las mutaciones UVA
respecto a las UVB.
La capa basal demostró tener más marcadores de daño UVA que sus marcadores UVB (QS:
4/0; CEC 6/2) respectivamente.
Se analizó también la profundidad de las mutaciones UVA versus UVB: el 85% de las mutaciones por UVA se encontraron en profundidades > a
0,4 mm; sólo 15% de las mutaciones por UVB se
encontraban a una profundidad > a 0,45 mm.
No se encontraron diferencias entre la frecuencia de mutaciones en queratinocitos de áreas cercanas a sitios de inflamación (infiltrados predominantemente neutrofíücos) comparados a zonas
alejadas de inflamación. Se descartó así la posibilidad que las especies reactivas de oxígeno
fueran responsables de las m u t a c i o n e s .
Los resultados permiten aseverar que los RUVA
son un carcinógeno importante en el compartimento proliferativo de los queratinocitos (células stem).
DISCUSION
La identificación de mutaciones en queratinocitos vinculadas a RUVA tanto en QS como en CC
permite implicar a esta longitud de onda en la inducción precoz y la progresión del cáncer de piel.
Las alteraciones halladas en queratinocitos
básales, zona rica en células stem protagonistas
de la proliferación epidérmica, afirma aún más su
potencial carcinogénico.
La presencia de mutaciones marcadoras de
daño UVA en los estratos superficiales (cuando uno
debiera suponer lo opuesto) podría atribuirse a diferente sensibilidad de los queratinocitos más diferenciados a los RUVA o a una mayor capacidad
reparadora del daño UV en las capas más superficiales.
Los autores afirman que se desconoce porqué
hay más queratinocitos p53 positivos en la capa
basal comparado con las capas superiores. Los
diferentes estratos podrían responder en forma
diferente al daño al ADN, o bien los RUVA podrían
tener una acción estabilizadora más eficaz sobre
la p53.
Se encontraron mutaciones p53 diferentes en
la misma lesión, tanto QS como CEC. Ello coincide con estudios citogenéticos que describen la
presencia de clones no relacionados en una misma lesión. Durante el desarrollo de un tumor maligno epitelial y antes que la lesión sea clínicamente
detectable, hay una expansión clonal de una célu-
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la mutante. Mutaciones acumulativas posteriores
le darían una ventaja proliferativa sobre sus células hermanas. Los resultados presentados en este
trabajo son consistentes con esa teoría. Demuestra además que hay diferentes proliferaciones clónales en distintos sectores del tumor (heterogeneidad citológica tumoral).
COMENTARIOS SOBRE EL ARTICULO
(no reflejan necesariamente lo vertido
por los autores)
Este artículo, publicado en la prestigiosa revista de la National Academy of Science (EEUU),
seguramente será un hito en la historia de la carcinogénesis inducida por RUV. El daño de los RUVA
en la piel humana ha sido estudiado en profundidad previamente; nadie podía dudar sobre el efecto
deletéreo de los RUVA, particularmente en el fotodaño y el fotoenvejecimiento.
La virtud principal del artículo comentado se
basa en la contundencia que tienen: (a) la técnica
de obtención de queratinocitos para su estudio; (b)
los estudios citogenéticos, y (c) la demostración
de la relación entre los marcadores de daño UVA y
UVB, su confirmación mediante inmunohistoquímica y la profundidad en que se hallaron.
Las implicancias que surgen de este artículo s o n m ú l t i p l e s :
1) como dermatólogos, finalmente tenemos
"un arma" científicamente sólida para cuestionar las mal llamadas "camas solares" p r o m o vidas con fines de bronceado. Son camas o sillones de radiación UVA (¡no olvidar que muchos
equipos emiten también bajas dosis de UVB!). Hoy
podemos vincular directamente a los RUVA con la
inducción y proliferación de queratosis solares y
carcinomas espinocelulares. Ya nadie puede decir que los RUVA son " i n o c u o s " , " s e g u r o s " e
indicados para lograr un "bronceado protector".
2) Las hipótesis que vinculaban al uso de fotoprotectores tópicos con un aumento de frecuencia
de cáncer de piel no melanoma y melanoma tienen aquí un asidero interesante. Durante las dos
últimas décadas, los usuarios de fotoprotectores
tópicos no estaban adecuadamente protegidos
contra los RUVA. Sólo a partir de la década de los
noventa, y en forma parcial, aparecieron en el
mercado productos con protección de amplio espectro. Conste: lo a n t e d i c h o no c u e s t i o n a la
indicación de prescribir f o t o p r o t e c t o r e s tópicos de amplio espectro y calidad c o m p r o b a d a ,
enfatizando su uso c o r r e c t o y las otras medi-
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das protectoras (horarios de sol fuerte y ropas
protectoras - s o m b r a portátil).
3) Aquí debemos recordar que los RUVA atraviesan las telas más fácilmente que los RUVB. Hemos comprobado ésto analizando telas argentinas
y hay publicaciones extranjeras con hallazgos similares. C o n c l u s i ó n : el Factor de Protección
Ultravioleta para telas debe tener un a m p l i o
espectro de p r o t e c c i ó n .
4) Las radiaciones UVB aumentan en forma
muy importante en los horarios alrededor del mediodía solar; por la mañana temprano y por la tarde son significativamente más bajas. Las radiaciones UVA, por lo contrario, aumentan precozmente en forma paralela a la luz visible desde temprano a la mañana, llegan a un máximo en el mediodía solar y luego disminuyen muy lentamente hasta la noche. C o n c l u s i ó n : s o m b r a corta, riesgo
alto - busque s o m b r a o e x p ó n g a s e con máxima protección (sombrero, ropas y cremas protectoras). Sombra larga, riesgo menor - e x p ó n gase siempre c o n p r o t e c c i ó n de alto espectro
- evitará así el efecto dañino UVA - no eritematogénico. ¿Corresponderá seguir diciendo:
"riesgo bajo"?.
5) La mayoría de las cremas con alta protección UVA tienen un FPS también muy alto. Un FPS
muy alto no sería necesario para una persona que
se expone al sol sólo con "sombra larga" o que
tiene un fototipo de piel IV Fitzpatrick. Ya hay en
el mercado cremas de p r o t e c c i ó n UVB mediana y buena p r o t e c c i ó n UVA. Hasta la fecha, hay
pocos estudios que analicen los efectos de uso y
frecuencia de aplicación de los fotoprotectores del
mercado respeto a los RUVA. Por lo general, todos se refieren al Factor de Protección Solar que
está influenciado principalmente por UVB.
6) La capacidad de inducir eritema de los
RUVA es 100 veces menor que los RUVB. Por
lo tanto, m u c h o antes que uno perciba eritema
la piel puede dañarse tanto por UVA o por dosis sub-eritematógena de UVB. En este trabajo
se presentan evidencias que comprometen a los
RUVA, no sólo como un co-carcinógeno junto con
los rayos UVB, sino como un potencial carcinógeno cutáneo completo (inducción y promoción tumoral).
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7) La FDA, entidad rectora de EEUU para la
evaluación y aprobación de medicamentos, debe
reglamentar una norma para pruebas de fotoprotectores en el rango UVA. La monografía actual
no lo tiene; Europa, Japón y Australia/Nueva Zelanda ya tienen un Standard de evaluación UVA.
A r g e n t i n a no ha r e g l a m e n t a d o a ú n el t e m a
RUVA.
8) Estos cambios impactarán sin duda sobre el
precio de los medicamentos. Creemos que hay
lugar para r e d u c c i o n e s de precios, particularmente a nivel de los laboratorios nacionales.
En la medida que los precios no bajen, un porcentaje grande de la población quedará marginada de
una adecuada protección tópica. Esto quizás refleja un fenómeno universal a nivel de mercado:
las empresas, tanto las farmacéuticas como las
proveedoras de alimentos, elementos de limpieza, etc., han dirigido sus esfuerzos de ventas a los
sectores con mayor poder adquisitivo. Hay múltiples ejemplos para demostrar que hay un mercado o c u l t o y " o l v i d a d o " , c o m p u e s t o por millones de p o t e n c i a l e s c o m p r a d o r e s de e s o s
productos, si se desarrollaran p r o d u c t o s ad hoc
y estrategias para cubrir esos m e r c a d o s .
9) Las f o r m u l a c i o n e s magistrales, tan promovidas en nuestro medio, no pueden reproducir los niveles de calidad requeridos en materia de f o t o p r o t e c c i o n t ó p i c a . El rol de la RUVA
que surge de este estudio duplica la responsabilidad médica en esta materia. La declaración de
consenso de la Academia Americana de Dermatología respecto a los fotoprotectores tópicos señala que los productos deberán exhibir claramente
el Factor de Protección Solar y el Factor de Protección UVA en los envases. ¿Acaso alguna formulación magistral lo hará?. Y si lo hiciera, ¿será
reproducible en las diferentes partidas?. ¿Acaso
los colegas no escriben fórmulas diferentes - "personalizadas" -, lo que hace imposible conseguir
una uniformidad?. ¿O quizás los farmacéuticos "interpretan" la receta y emiten un producto con "características aproximadas"?. Colegas: ¡los precios ya no s o n excusa!. La calidad "personalizada" t a m p o c o .
Fernando M. Stengel
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