Las nuevas respuestas formulan nuevas preguntas sobre el control

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Eur Respir J (edición española) 2004; 5(4): 229-232
EDITORIAL
Las nuevas respuestas formulan nuevas preguntas
sobre el control de la hipertensión arterial pulmonar
S.M. Kawuta y H.I. Palevskyb
La investigación y el tratamiento de las enfermedades
vasculares pulmonares plantean diversos enfoques. A pesar
de estos retos, o quizás gracias a ellos, un grupo de
profesionales de la medicina (genetistas, fisiólogos,
investigadores y profesionales clínicos) se han entregado
al estudio y cuidado de pacientes con enfermedad vascular
pulmonar. El European Respiratory Journal (ERJ) compendia
“Advances in Pathobiology, Diagnosis, and Treatment of
Pulmonary Hypertension1-10” un enfoque integral sobre las
observaciones de estos especialistas, que concluye este mes
con un final muy controvertido. Peacock y cols.11 (número
de ERJ), y Hoeper y cols.12 han publicado sus opiniones
sobre comunicaciones, presentadas en recientes
conferencias, que se centraban en la metodología de
ensayos controlados aleatorizados (ECA) en la
hipertensión arterial pulmonar (HTAP), lo que hasta hace
poco tiempo se hubiera considerado un tema de discusión
quijotesco. Como suele suceder con todos los temas de
investigación importantes, en estos documentos es mayor el
número de preguntas que se plantean que el de respuestas
que se ofrecen.
La disponibilidad de bosentan (un antagonista receptor
de endotelina-1) y otros tratamientos seguros y eficaces
para HTAP llevó a los grupos de trabajo a una nueva
reflexión sobre el valor ético y científico de utilizar grupos
sin tratamiento controlados con placebo en los ECA2,13-15.
Este es un tema muy controvertido al que se enfrentan los
investigadores de otras patologías, como en el caso de la
insuficiencia cardíaca congestiva (congestive heart failure,
CHF), respecto a los tratamientos eficaces que ya existen16-19.
En general, se considera ético realizar tales estudios si:
a) el paciente está al corriente acerca de las alternativas; y
b) existe un riesgo mínimo de morbilidad irreversible o
severa, o mortalidad provocada por la omisión de
tratamiento eficaz.
Mientras que la primera premisa es relativamente
honesta, los grupos de trabajo reconocieron la dificultad
para definir las fronteras de la segunda. Como el éxito de
los futuros estudios controlados con placebo para esta
“enfermedad rara” va a depender del consentimiento de
los pacientes y de los médicos para su inclusión en este tipo
de estudios, el diseño de los futuros estudios deberá ser
aceptable para ambos. Por este motivo, antes de iniciar
aLung
Transplant Program, Division of Pulmonary, Allergy and Critical
Care Medicine, College of Physicians and Surgeons, and Dept of
Epidemiology, Joseph L. Mailman School of Public Health, Columbia
University, NY. bPulmonary Vascular Disease Program, Pulmonary,
Allergy, and Critical Care Division, University of Pennsylvania School
of Medicine, PA, EE.UU.
nuevos estudios puede ser importante reflexionar sobre el
índice de aceptabilidad20. Los investigadores deberán,
asimismo, cumplir con los requisitos de la administración
local y central, en caso de que se vayan a aplazar los datos
sobre la eficacia clínica del tratamiento durante el período
de realización de los ECA con placebo.
¿Podría ser suficiente la investigación llevada a cabo con
otros diseños? En las conclusiones arrojadas por el grupo de
trabajo se consideró la realización de futuros estudios
controlados con placebo en HTAP junto con un tratamiento
concurrente clínicamente testado, un enfoque estándar en
ECA que minimiza los dilemas éticos. Científicamente, tiene
sentido probar nuevas terapias con distintos mecanismos en
el marco del tratamiento establecido, porque los médicos y
los pacientes demandan nuevas terapias que ofrezcan
beneficios añadidos sobre las actuales pautas de tratamiento.
Un problema importante con este enfoque es que una
terapia que puede ser eficaz cuando se utiliza de forma
aislada puede dejar de serlo cuando se administra en
combinación con otras, debido a efectos de interacción.
Este hecho podría, potencialmente, arrinconar a un fármaco
que sea de utilidad para aquellos pacientes que muestren
intolerancia a las terapias establecidas. Además, la
administración conjunta con otra terapia puede requerir un
incremento del tamaño de la muestra y una duración más
larga del estudio para obtener la misma precisión en los
resultados. En definitiva, este enfoque no es el adecuado
para fármacos con mecanismos similares a los de los
tratamientos habituales.
Los grupos de trabajo señalan las notables dificultades
respecto a la equivalencia (o no inferioridad) en los
estudios con grupo control activo en HTAP. Mientras que
un estudio de no inferioridad sin grupo placebo puede
evaluar si el efecto de un nuevo fármaco “no es peor” que el
de un fármaco probado, no hay forma de demostrar que el
control activo (y, por consiguiente, el nuevo fármaco)
presenta un beneficio en ese estudio en particular
(sensibilidad de ensayo16). Dependemos por completo de la
evidencia de otros estudios realizados en idénticas
poblaciones para afirmar que el fármaco activo es eficaz. Si
este supuesto ya es difícil de cumplir para enfermedades
comunes con abundante número de ensayos clínicos, mucho
mayor es la dificultad para la “enfermedad rara” de HTAP.
Otras limitaciones (incluyendo el aumento de tamaño de la
muestra, el confinamiento a la utilización de los resultados
finales (endpoints) previos y criterios de inclusión, el
establecimiento del margen de no-inferioridad, los
problemas con el análisis per protocol y la postura de los
organismos competentes) hicieron que los grupos de trabajo
dudaran en apoyar este diseño para estudios de HTAP19-21.
Definitivamente, el diseño de los futuros ECA en HTAP
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230
S.M. KAWUT Y H.I. PALEVSKY
tendrá que cumplir con una combinación de requisitos
éticos, científicos y viables.
Los informes suministran una definición muy necesaria
para los resultados finales de los ECA en HTPA. El último
resultado clínico para esta enfermedad mortal es el tiempo
que queda hasta el fatal desenlace. Ciertos tratamientos
para HTPA, tales como el epoprostenol intravenoso y el
trasplante pulmonar entrañan riesgos y comprometen la
calidad de vida, a cambio del beneficio que conllevan, por
lo tanto, sería también un factor deseable prolongar el
período de tiempo hasta que sea necesario recurrir a estas
opciones.
Los grupos de trabajo apoyaron el hecho de combinar
estos eventos en el análisis de resultados clínicos agregados
(composite endpoints). Entre las ventajas de estos
resultados agregados se incluyen una mayor precisión
(debida al aumento del número de factores), una definición
menos restrictiva del término “fracaso terapéutico” y la
inclusión de resultados múltiples (multiple endpoints) sin
aumentar el error Tipo 122. Uno de los inconvenientes de
este enfoque podría ser una respuesta menos segura. Las
decisiones terapéuticas y las valoraciones de
“empeoramiento clínico” incluidas en los resultados
agregados se determinan, a menudo, de forma muy
subjetiva. No se pueden generalizar los efectos
significativos de dichas variables de valoración sin
directrices objetivas en el protocolo. Además, los
componentes de los resultados clínicos agregados se
valoran de igual manera. La hospitalización o el inicio del
tratamiento con epoprostenol son, claramente, preferibles a
la muerte; sin embargo, estos tres acontecimientos se
considerarían equivalentes en un resultado final
combinado.
La mejoría sustancial o el mantenimiento de las
funciones diarias y la calidad de vida (resultados de
valoración intermedios o intermediate endpoints) en esta
enfermedad progresiva serían también muy valiosos,
incluso si en el período de tiempo restante hasta obtener los
últimos resultados clínicos no se observaran finalmente
cambios. Los endpoints intermedios son distintos de los
endpoints subrogados, definidos por la Food and Drug
Administration como “un parámetro de laboratorio o signo
físico que se utiliza en los ensayos clínicos como sustituto
de una variable clínicamente evidente... y en el que se
confía para predecir el efecto del tratamiento23”. Los
resultados subrogados válidos son medidas o cantidades
que aunque no sean necesariamente clínicamente
importantes por sí mismos, reflejan el efecto del
tratamiento sobre los últimos resultados clínicos.
Cualquier medida puede ser, al mismo tiempo, una
variable subrogada o intermedia. Por ejemplo, parece ser
que el tratamiento que induce cambios en la distancia de la
prueba en marcha de seis minutos (6MWD) también reduce
la mortalidad24, por lo tanto, este dato puede ser una
variable subrogada en HTAP. Sin embargo, 6MWD puede
ser también un resultado intermedio, en cuanto a que
cualquier cambio absoluto en la distancia recorrida puede
mejorar, de hecho, la calidad de vida de un paciente. En
este último caso, aunque no nos permita obtener inferencias
acerca de los efectos beneficiosos sobre la supervivencia,
un fármaco que aumentara las funciones de una forma
clínicamente significativa (siempre que no acortara la
supervivencia) sería bien acogido.
Peacock y cols.11 y Hoeper y cols.12 subrayan que
determinados parámetros son difusos respecto a su
relevancia clínica; en estos casos puede que no se trate de
resultados intermedios óptimos. Por otra parte, si
consideramos que un valor, como el índice cardíaco, es una
variable subrogada válida en HTAP, incluso un efecto
mínimo sobre este valor puede llegar a tener implicaciones
muy relevantes en los resultados a largo plazo.
Peacock y cols.11 y otros autores25,26 definen los criterios
para las variables subrogadas válidas, cuya revisión puede
ser de ayuda: a) las variables subrogadas deben ser fiables.
El parámetro no debe mostrar variación intraindividual y
la medida tiene que poder reproducirse intra e intercentros
con vistas a los ensayos multicéntricos; b) otro factor a
considerar es la credibilidad biológica. La variable
subrogada debería ser intrínseca (o estar estrechamente
relacionada) a un factor patofisiológico que lleve a la
morbilidad o mortalidad en HTAP; c) entre el marcador y
los resultados clínicos tiene que haber una estrecha
relación de pronóstico, preferiblemente documentada en
estudios múltiples, y d) tiene que haber evidencia de que
una modificación cuantitativa de la variable subrogada
lleva de forma inequívoca a una modificación similar en la
respuesta clínica en otros ECA en HTAP.
Los investigadores deben incorporar la evaluación de los
potenciales endpoints subrogados como resultados
secundarios en los ECA, porque tienen la suficiente entidad
en sí mismos como para mostrar algún efecto de la
intervención sobre los endpoints finales establecidos. En
estos estudios se debe mostrar que el efecto de una
intervención sobre los resultados clínicos va precedido de
cierto efecto cuantificable en las variables subrogadas, con
el fin de validar la determinación de HTAP. Aunque estos
estudios de validación pueden resultar costosos, evitarían la
utilización de variables subrogadas no válidas y de
resultados no interpretables. Los estudios que no aportan
conclusiones resultan muy caros para los patrocinadores e
incluso pueden demorar la aprobación de tratamientos
eficaces.
¿Cuáles son las variables subrogadas que los grupos de
trabajo han considerado que cumplen estos criterios? El
perfil hemodinámico reúne todos los criterios de las
variables subrogadas válidas24, aunque el parámetro
“correcto” para los estudios de HTAP es difuso y podría
diferir dependiendo de la intervención que se estudia. Por
ejemplo, el índice cardíaco puede servir bien como variable
subrogada para un ensayo clínico de un vasodilatador
pulmonar, mientras que un isótropo puro puede tener un
efecto a corto plazo sobre este resultado y, sin embargo, no
mostrar un impacto significativo en la supervivencia a largo
plazo.
La invasividad de estas determinaciones es un
inconveniente. Además, las agencias sanitarias tienen serias
dudas para aceptar la hemodinámica como variable
subrogada, debido a que no es el parámetro más adecuado
para la insuficiencia cardíaca congestiva, ya que los
tratamientos que mejoraban el perfil hemodinámico
ocasionaban efectos adversos sobre el desenlace clínico
general27. Resulta difícil extrapolar el éxito o el fracaso de
las posibles variables subrogadas, o de los tratamientos,
entre unas enfermedades y otras. Las decisiones respecto a
la aceptabilidad de los endpoints deben individualizarse de
acuerdo a la enfermedad.
Las determinaciones ecocardiográficas también parecen
prometedoras como variables subrogadas, ya que cumplen
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todos los criterios28-29. Tienen un beneficio sobre las
hemodinámicas, y es que no son invasivas. Pero la
variabilidad entre centros y la calidad del estudio basado en
las características del sujeto son su punto débil potencial.
Los biomarcadores plasmáticos son una opción atractiva,
ya que la valoración es relativamente no invasiva; algunos
tienen escasa variabilidad intraindividual y las pruebas se
pueden realizar en el centro. Aunque ciertos biomarcadores
cumplen los tres primeros criterios (p. ej., el péptido
natriurético cerebral30), los ECA sobre tratamientos eficaces
que incluyen datos de biomarcadores no se han publicado,
por lo que el último criterio queda todavía pendiente de
revisión.
El test de marcha de 6 min (6MWD) parece que cumple
los requisitos de validación, y es el endpoint fundamental
en prácticamente todos los recientes ECA en HTAP,
aunque quedan pendientes de revisión algunos puntos2. Los
médicos o los pacientes (de forma sutil o sin intención), en
el empeño por definir la influencia de los endpoints
intermedios, pueden desviar su valoración en los ensayos
clínicos o en los tratamientos, con notables efectos
secundarios o reveladoras anomalías de laboratorio. Por
ejemplo, un paciente en un estudio con un análogo de la
prostaciclina que presenta rubor facial, dolor de mandíbulas
y efectos secundarios gastrointestinales importantes puede
emplear su esfuerzo durante el ejercicio de forma diferente
que un paciente que no tenga efectos secundarios. Además,
la forma de llevar a cabo la prueba puede afectar al sujeto
que lo realiza, por lo que los métodos se deben estandarizar
para asegurar la consistencia de los estudios.
No es únicamente importante decidir qué medida es la
mejor variable subrogada, sino qué lectura de esa medida se
debe utilizar. Una diferencia en la media de la prueba
6MWD entre dos grupos a la conclusión de un estudio es
un resultado diferente al de una diferencia entre los
cambios de 6MWD entre dos grupos. Una de estas formas
funcionales puede ser una variable subrogada válida y la
otra no. La investigación futura debería definir mejor los
parámetros óptimos.
¿Cómo podemos optimizar lo que aprendemos de cada
investigación clínica? Los participantes del grupo de trabajo
propusieron compartir los datos individuales de los
pacientes. Se ha producido una explosión en relación a los
ECA en HTAP. Cada estudio reúne una cohorte bien
caracterizada de pacientes con una “enfermedad
extremadamente rara”, que nos ofrece la oportunidad de: a)
definir mejor la epidemiología de la enfermedad y
pronosticar resultados; b) reunir conjuntos de datos para
realizar el meta-análisis, y c) recoger muestras de plasma y
material genético para un análisis con marcadores
biológicos.
Mientras que los costes adicionales son tema de
preocupación para los patrocinadores, las dos primeras
opciones requieren, principalmente, una planificación
prospectiva en términos de consentimiento informado y de
protección apropiada para compartir los datos, además de
la cooperación entre los investigadores del estudio; todos
ellos parecen objetivos razonablemente asequibles.
Un ensayo de diseño factorial “dos-por-dos” permite a
los investigadores estudiar dos tratamientos “por el precio
de uno” en el marco adecuado. Este diseño aleatoriza todos
los pacientes o bien al grupo de fármaco activo 1 (o placebo
1), o bien al grupo de fármaco activo 2 (o placebo 2). Tales
estudios son más útiles cuando el efecto de cada tratamiento
231
no depende de la presencia o ausencia del otro tratamiento.
Aunque estos estudios pueden ser un poco más complejos,
ofrecen la oportunidad de probar dos fármacos para esta
“enfermedad rara” en un solo estudio.
Estos informes del grupo de trabajo promueven el debate
de cómo se podrían estudiar mejor los potenciales
tratamientos para la hipertensión arterial pulmonar. Por
ese motivo, nos consideramos afortunados por tener la
oportunidad de plantear este debate. Mientras subsistan
tantas incógnitas respecto a la longevidad de los efectos de
los nuevos tratamientos médicos y el momento para el
trasplante pulmonar, los hallazgos pueden depender de los
nuevos enfoques metodológicos. Los futuros grupos de
trabajo, semejantes a los nuestros, serán sin duda un terreno
fértil para la innovación, porque nosotros hemos vuelto a
valorar las respuestas que ya sabíamos y hemos formulado
las próximas cuestiones que deseamos preguntar.
Bibliografía
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Humbert M, Trembath RC. Genetics of pulmonary
hypertension: from bench to bedside. Eur Respir J 2002; 20:
741-749.
Galiè N, Manes A, Branzi A. The new clinical trials on
pharmacological treatment in pulmonary arterial
hypertension. Eur Respir J 2002; 20: 1037-1049.
Chemla D, Castelain V, Hervé P, Lecarpentier Y, Brimioulle
S. Haemodynamic evaluation of pulmonary hypertension.
Eur Respir J 2002; 20: 1314-1331.
Eddahibi S, Morrell N, d’Ortho M-P, Naeije R, Adnot S.
Pathobiology of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir
J 2002; 20: 1559-1572.
Widlitz A, Barst RJ. Pulmonary arterial hypertension in
children. Eur Respir J 2003; 21: 155-176.
Moloney ED, Evans TW. Pathophysiology and
pharmacological treatment of pulmonary hypertension in
acute respiratory distress syndrome. Eur Respir J 2003; 21:
720-727.
Barberà JA, Peinado VI, Santos S. Pulmonary hypertension in
chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;
21: 892-905.
Dorfmüller P, Perros F, Balabanian K, Humbert M. Inflammation in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J
2003; 22: 358-363.
Maggiorini M, Velarde F-L. High-altitude pulmonary
hypertension: a pathophysiological entity to different
diseases. Eur Respir J 2003; 22: 1019-1025.
Darteville P, Fadel E, Mussot S y cols. Chronic
thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004;
23: 637-648.
Peacock A, Naeije R, Galiè N, Reeves JT. End points in
pulmonary arterial hypertension: the way forward. Eur Respir
J 2004; 23: 947-953.
Hoeper MM, Oudiz RJ, Peacock A y cols. Endpoints and
clinical trial designs in pulmonary arterial hypertension:
clinical and regulatory perspectives. J Am Coll Cardiol 2004
(in press).
Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ y cols. Bosentan therapy
for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002;
346:896-903.
Olschewski H, Simonneau G, Galiè N y cols. Inhaled iloprost
for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347:
322-329.
Simonneau G, Barst RJ, Galiè N y cols. Continuous
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
232
16.
17.
18.
19.
20.
21.
S.M. KAWUT Y H.I. PALEVSKY
subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin
analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a
double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J
Respir Crit Care Med 2002; 165: 800-804.
Temple R, Ellenberg SS. Placebo-controlled trials and activecontrol trials in the evaluation of new treatments. Part 1:
ethical and scientific issues. Ann Intern Med 2000; 133: 455463.
Ellenberg SS, Temple R. Placebo-controlled trials andactivecontrol trials in the evaluation of new treatments. Part 2:
practical issues and specific cases. Ann Intern Med 2000;
133: 464-470.
Rothman KJ, Michels KB. The continuing unethical use of
placebo controls. N Engl J Med 1994; 331: 394-398.
International Conference on Harmonisation. Topic E 10 Choice
of control group in clinical trials 2000. www.emea.eu.int/
pdfs/human/ich/036496en.pdf. Fecha del último acceso:
Marzo de 2004.
Halpern SD, Karlawish JH, Casarett D, Berlin JA, Townsend
RR, Asch DA. Hypertensive patients’ willingness to
participate in placebo-controlled trials: implications for
recruitment efficiency. Am Heart J 2003; 146: 985-992.
Adequate and well-controlled studies. 21 CFR 314.126.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
Washington, DC, US Government Printing Office, GPO
Access, 2003.
Freemantle N, Calvert M, Wood J, Eastaugh J, Griffin C.
Composite outcomes in randomized trials: greater precision
but with greater uncertainty? JAMA 2003; 289: 2554-2559.
New drug, antibiotic, and biological drug product regulations;
accelerated approval- FDA. Final rule. Fed Regist 1992; 57:
58942-58960.
Barst RJ, Rubin LJ, Long WA y cols. A comparison of
continuous intravenous epoprostenol with conventional
therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med
1996; 334: 296-302.
International Conference on Harmonisation. Topic E 9 Statistical principles for clinical trials 1998. www.emea.eu.int/
pdfs/human/ich/036396en.pdf. Fecha del último acceso:
Marzo de 2004.
Fleming TR, DeMets DL. Surrogate end points in clinicaltrials:
are we being misled? Ann Intern Med 1996; 125: 605-613.
Cohn JN, Goldstein SO, Greenberg BH y cols. A dose
dependent increase in mortality with vesnarinone among
patients with severe heart failure. Vesnarinone Trial
Investigators. N Engl J Med 1998; 339: 1810-1816.
Hinderliter AL, Willis PW 4th, Barst y cols. Effects of longterm infusion of prostacyclin (epoprostenol) on
echocardiographic measures of right ventricular structure and
function in primary pulmonary hypertension. Circulation
1997; 95: 1479-1486.
Galiè N, Hinderliter AL, Torbicki A y cols. Effects of the oral
endothelin-receptor
antagonist
bosentan
on
echocardiographic and doppler measures in patients with
pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 41:
1380-1386.
Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M y cols. Plasma brain
natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with
primary pulmonary hypertension. Circulation 2000; 102:
865-870.