Psiquiatría Biológica ¿Suspender o no el tratamiento? ¿Durante

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Psiq Biol. 2011;18(4):153–167
Psiquiatría Biológica
www.elsevier.es/psiquiatriabiologica
Revisión
¿Suspender o no el tratamiento? ¿Durante cuánto tiempo debe mantenerse el
tratamiento farmacológico del trastorno por déficit de atención/hiperactividad?夽
Gigi H.H. van de Loo-Neus a , Nanda Rommelse a,b y Jan K. Buitelaar a,c,∗
a
b
c
Karakter Child and Adolescent Psychiatry University Centre, Nimega, Holanda
Department of Psychiatry, Nijmegen Centre for Evidence-Based Practice, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nimega, Holanda
Department of Cognitive Neuroscience, Nijmegen Centre for Evidence-Based Practice, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nimega, Holanda
información del artículo
r e s u m e n
Palabras clave:
Psicoestimulantes
Atomoxetina
Tratamiento a largo plazo
Trastorno por déficit de
atención/hiperactividad (TDAH)
Estudio de tratamiento multimodal del
TDAH (Estudio MTA)
Ensayos clínicos
Efectos secundarios
Seguridad
El trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) es un trastorno neuropsiquiátrico frecuente,
con una intensa persistencia a lo largo del tiempo. Con frecuencia se utiliza medicación para su manejo
clínico. Tras la obtención de una respuesta, la medicación suele prescribirse durante meses o años. No
está claro si un tratamiento farmacológico prolongado aporta un efecto beneficioso a largo plazo ni
durante cuánto tiempo debe mantenerse. Por otra parte, existe cierta preocupación respecto a la seguridad a largo plazo de la medicación para el TDAH. El objetivo de esta revisión sistemática es abordar
estas cuestiones y presentar recomendaciones respecto a la decisión de suspender o no el tratamiento
farmacológico para el TDAH. Realizamos una búsqueda en PubMed y nos centramos en los estudios de
uso de medicación con un tratamiento durante más de 12 semanas en pacientes de 6-18 años de edad. No
hay estudios de grupos paralelos, controlados con placebo y doble ciego de larga duración. Los estudios
de retirada del tratamiento controlados con placebo y los estudios prospectivos observacionales de tratamiento a largo plazo aportan evidencias indicativas de que el tratamiento farmacológico proporciona una
reducción sustancial de los síntomas de TDAH y un menor deterioro de la función a lo largo de un periodo
de unos 2 años. Hay una evidencia limitada y poco consistente respecto a la ventaja de un tratamiento
farmacológico a largo plazo, más allá del control de los síntomas, por ejemplo en cuanto a mejora de la
función social, los logros académicos, la situación laboral y la evolución psiquiátrica menos adversa. Por
lo que respecta a la seguridad, los efectos a largo plazo de la medicación sobre el crecimiento, la presión
arterial y la frecuencia cardiaca son limitados, y la aparición de síntomas suicidas, psicóticos y maníacos es
muy poco frecuente. Los datos obtenidos en animales sobre efectos neurotóxicos de los psicoestimulantes
no pueden extrapolarse directamente al ser humano. En consecuencia, las decisiones clínicas acerca de
la instauración, continuación y suspensión de la medicación para el TDAH deben tomarse de forma
individualizada. Deben utilizarse periodos sin medicación a intervalos regulares para investigar la necesidad de mantener la medicación. Deben abandonarse las asunciones no fundamentadas acerca de
un efecto beneficioso continuado con el empleo de medicación. Es necesaria una vigilancia cuidadosa
de los efectos secundarios, que debe permitir detectar de forma temprana las señales de alarma.
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To stop or not to stop? How long should medication treatment of
attention-deficit hyperactivity disorder be extended?
a b s t r a c t
Keywords:
Psychostimulants
Atomoxetine
Long-term treatment
Attention-deficit hyperactivity disorder
(ADHD)
Multimodal Treatment Study of ADHD
(MTA)
Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a common neuropsychiatric disorder with a strong
persistence over time. Medication is frequently used in the clinical management of ADHD. After response, medication is typically prescribed for months to years. It is unclear whether extended medication
treatment provides long-term benefits and how long it should be continued. Furthermore, there is concern about the long-term safety of ADHD medication. The aim of this systematic review is to address
these issues and provide recommendations about the decision to stop or not to stop ADHD medication.
We performed a search in PubMed and focused on medication studies with a treatment longer than
夽 Publicado previamente en European Neuropsychopharmacology. 2011;21:584-99.
∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (J.K. Buitelaar).
1134-5934/$ – see front matter © 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.psiq.2011.10.008
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Clinical trials
Side-effects
Safety
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12 weeks in subjects 6-18 years old. Extended placebo-controlled double-blind parallel studies are not
available. Placebo-controlled discontinuation studies and prospective long-term observational treatment
studies provide evidence that medication management leads to a substantial reduction of ADHD symptoms and less impairment of functioning for a period of about 2 years. There is limited and inconsistent
evidence for long-term advantage of medication treatment beyond symptom control, such as improved
social functioning, academic achievement, employment status and less adverse psychiatric outcome. In
terms of safety, long-term effects of medication on growth, blood pressure and heart rate are limited and
the occurrence of suicidal, psychotic and manic symptoms is rare. Animal data about neurotoxic effects
of psycho stimulants cannot be directly extrapolated to humans. Therefore, clinical decisions about starting, continuing, and stopping of ADHD medication should be made on an individual basis. Medication
free periods should be implemented at regular times to investigate the need for an ongoing benefit of
medication. Unfounded assumptions about continuing benefit of medication use should be abandoned.
Careful monitoring of side effects is necessary and must be able to detect early alarming signals.
© 2011 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
El trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) es
uno de los trastornos de la conducta más frecuentes de la infancia;
se caracteriza por un inicio temprano de hiperactividad inapropiada
para la edad, impulsividad y falta de atención, y tiene una prevalencia global del 5,3% de la población a nivel mundial (Polanczyk
et al., 2007). Uno de los sistemas actuales de clasificación de las
enfermedades psiquiátricas, el DSM-IV-TR, diferencia tres subtipos: un subtipo en el que predomina la falta de atención, un
subtipo en el que predomina la hiperactividad-impulsividad y
un subtipo combinado (APA, 2000). El TDAH es un trastorno clínicamente heterogéneo, en el que los síntomas se solapan o la
comorbilidad con otros trastornos es la regla más que la excepción.
Las comorbilidades frecuentes en los niños con TDAH incluyen no
solo los trastornos negativista desafiante y disocial, la ansiedad y los
trastornos del estado de ánimo, y los trastornos del espectro autista,
sino también problemas de coordinación motora, trastornos de
tics, alteraciones del sueño y trastornos de aprendizaje específicos
(Biederman y Faraone, 2005; Kadesjo y Gillberg, 2005). Los adolescentes con TDAH empiezan a fumar antes que sus compañeros
sin TDAH, es más probable que refieran conductas de borrachera y
presentan una comorbilidad frecuente con trastornos de consumo
de sustancias (Wilens, 2004).
El TDAH muestra una intensa persistencia a lo largo del tiempo.
Aproximadamente el 15% de los pacientes continúan cumpliendo
plenamente los criterios del TDAH según el DSM-IV-TR en la edad
adulta, mientras que en el 40-60% el trastorno remite tan solo en
parte y hay un aumento del número de síntomas en la edad adulta
(Faraone et al., 2006). El TDAH en la infancia se asocia a diversos problemas asociados, como dificultades académicas, malas notas en la
escuela, aumento de la frecuencia de expulsiones de la escuela, mala
relación con los compañeros, baja autoestima, problemas familiares y aumento de la carga para la familia (Coghill et al., 2008). En
un reciente estudio observacional se volvió a evaluar una cohorte
del Reino Unido formada por 126 niños en edad escolar con TDAH 5
años después, en la adolescencia (Langley et al., 2010). El equipo de
investigación observó que alrededor del 70% de la muestra cumplía
plenamente los criterios del TDAH y la mayor parte presentaban
niveles elevados de conducta antisocial y delictiva y problemas de
consumo de sustancias en la adolescencia (Langley et al., 2010).
Tan solo el 10% de la muestra parecía haber alcanzado una recuperación funcional y sintomática, y a algunos de estos pacientes se les
continuaba prescribiendo medicación. Esto es comparable al bajo
nivel de remisión funcional descrito en muestras estadounidenses
de niños con TDAH (Barkley et al., 2004; Biederman et al., 2006).
Por otra parte, los adultos con antecedentes de TDAH en la infancia
presentan tasas superiores a las esperadas de conducta antisocial y delictiva, traumatismos y accidentes, dificultades laborales
y conyugales y problemas de salud, y es más probable que tengan
embarazos en la adolescencia (Barkley et al., 2004; Biederman et al.,
1993, 2006).
Dada la elevada carga que suponen el TDAH y los problemas
asociados para el paciente, el entorno familiar y la sociedad en
conjunto, parece clara la necesidad de un tratamiento efectivo.
Las guías clínicas y los parámetros de práctica clínica describen
el papel clave de la medicación en el manejo clínico del TDAH
(Banaschewski et al., 2006; NICE, 2009; Pliszka, 2007; SIGN, 2009;
Taylor et al., 2004). Estas recomendaciones se basan en numerosos
ensayos clínicos que han demostrado que tanto las medicaciones
psicoestimulantes como las no estimulantes son muy eficaces en
el tratamiento del TDAH con un porcentaje de respuesta clínica de
alrededor del 70% o superior. Los efectos terapéuticos de la medicación son una reducción de la hiperactividad, de la impulsividad
y de la falta de atención características de los pacientes con TDAH,
y una mejora de las conductas asociadas, incluida la conducta de
realización de tareas, el rendimiento académico y la función social
(Greenhill et al., 2002). Las medicaciones prescritas con mayor
frecuencia son los psicoestimulantes metilfenidato y otras anfetaminas. Tanto el metilfenidato como las anfetaminas bloquean la
recaptación presináptica de dopamina y noradrenalina, mientras
que la anfetamina aumenta también la liberación de dopamina e
inhibe la monoaminooxidasa de manera más potente que el metilfenidato. Un fármaco no estimulante ampliamente prescrito es la
atomoxetina, que inhibe selectivamente la recaptación de noradrenalina sin ejercer un efecto directo sobre la neurotransmisión
dopaminérgica. Otras medicaciones que no tienen una indicación
primaria en el TDAH, entre ellos agonistas alfa-adrenérgicos como
la clonidina y la guanfacina, los antidepresivos tricíclicos, el modafinilo y el bupropión, han mostrado también, no obstante, una
eficacia superior a la de placebo en ensayos clínicos de corta duración (Wilens, 2006).
Aunque los ensayos clínicos de comparación directa son los
que aportan mejores datos para extraer conclusiones acerca de las
diferencias de eficacia entre distintas medicaciones, un metaanálisis puede ser útil también para este fin (Faraone, 2009; Faraone
y Buitelaar, 2010). La medicación psicoestimulante de liberación
inmediata y de acción prolongada resultó igual de eficaz, con una
magnitud del efecto del orden de 1,0 (Banaschewski et al., 2006).
La comparación de los efectos clínicos del metilfenidato y de las
anfetaminas indica una magnitud global del efecto superior para
las anfetaminas en comparación con el metilfenidato (Faraone y
Buitelaar, 2010). El fármaco no estimulante atomoxetina es menos
eficaz que ambos tipos de estimulantes, y la magnitud media de
su efecto es de 0,7 en los ensayos clínicos (Michelson et al., 2002;
Newcorn et al., 2008).
Objetivos
Las medicaciones para el TDAH no solo son eficaces sino que se
han demostrado también ser bastante seguras en ensayos clínicos
de corta duración, con 6-12 semanas de tratamiento. Sin embargo,
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G.H.H. van de Loo-Neus et al / Psiq Biol. 2011;18(4):153–167
dado que el TDAH es un trastorno de carácter crónico, es habitual que el tratamiento farmacológico se mantenga a lo largo de
un periodo de tiempo prolongado, de hasta varios años. Ello exige
una revisión crítica de la eficacia y de la seguridad a largo plazo
de la medicación para el TDAH. ¿Se mantienen los efectos beneficiosos del tratamiento a corto plazo en un uso más prolongado?
¿Cuál es el resultado de seguridad de un tratamiento a largo plazo?
¿Contribuye un tratamiento farmacológico prolongado a mejorar
los resultados a largo plazo? ¿Cuál es el equilibrio entre posibles
beneficios y problemas de seguridad a largo plazo? ¿Durante cuánto
tiempo debe mantenerse la medicación para el TDAH? El objetivo
de esta revisión sistemática es abordar estas cuestiones y proporcionar recomendaciones clínicas acerca de la decisión clínica de
suspender o no la medicación para el TDAH.
Métodos
Llevamos a cabo una búsqueda en internet de la literatura publicada incluida en PUBMED y repetimos esta búsqueda
en Google Scholar para verificar los resultados. Se incluyeron los artículos publicados en las dos últimas décadas
(1990-2010) con el empleo de las siguientes palabras clave:
«ADHD», «long term treatment», «MTA study», «relapse prevention»,
«(dex)amphetamine», «methylphenidate», «clonidine», guanfacine»,
«alpha adrenergic agonists», «atomoxetine», «bupropion», «antidepressives» y «modafinil». Limitamos nuestra búsqueda a los
artículos publicados en inglés, en individuos de 6-18 años de edad,
con una duración del tratamiento de 12 semanas o más, y con un
tamaño muestral suficientemente grande (≥20 sujetos). Excluimos
los estudios realizados en pacientes adultos y en pacientes con una
inteligencia inferior a la media. Identificamos 728 citas relativas
a los diferentes fármacos utilizados en el tratamiento del TDAH y
485 sobre el tratamiento a largo plazo. Se examinaron los artículos
relacionados y las listas de bibliografía para identificar temas relativos a la prevención de recaídas, estudios observacionales a largo
plazo y el estudio MTA. Se revisaron los títulos y los resúmenes de
los artículos identificados, así como las bibliografías, para determinar su pertinencia, y solamente se seleccionaron para la inclusión
en la revisión los que incluían información acerca del tratamiento
psicofarmacológico del TDAH, el tratamiento a largo plazo, la necesidad de tratamiento y la seguridad de este. Se obtuvo el apartado
de bibliografía de cada artículo y se examinó detenidamente para
identificar todo estudio que pudiera no haberse detectado que se
hubiera publicado antes del establecimiento de las bases de datos.
Finalmente, seleccionamos 53 artículos relevantes sobre la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento a largo plazo (en
la tabla 1 se ofrece una perspectiva general de los estudios más
relevantes).
La mayor parte de los artículos obtenidos correspondían a estudios de tratamiento con diseño abierto. Nuestra búsqueda cubrió
la totalidad de las medicaciones conocidas que se emplean en el
tratamiento del TDAH, y la mayoría de los artículos se referían a los
estimulantes o a la atomoxetina. Encontramos un artículo sobre
clonidina (Palumbo et al., 2008) y un artículo sobre guanfacina
con un tamaño muestral >20 participantes y con una duración del
tratamiento ≥12 semanas (Sallee et al., 2009a).
Eficacia a largo plazo
El estudio de la eficacia a largo plazo de una medicación para el
TDAH mediante ensayos de grupos paralelos, controlados con placebo, doble ciego y de larga duración no sería posible éticamente,
dado que exigiría retirar tratamientos de eficacia probada durante
un periodo de tiempo prolongado. Por consiguiente, la eficacia a
largo plazo se ha estudiado con diseños de estudio controlado no
155
aleatorizado, en los que se han empleado, por ejemplo, controles históricos, tratamientos alternativos o diseños de duración del
tratamiento o de retirada de la medicación con comparación intrapaciente (Schachar y Tannock, 1993). Naturalmente, estos diseños
tienen deficiencias básicas, puesto que no hay garantía alguna de la
comparabilidad del grupo de tratamiento y el grupo control antes
del tratamiento. Otra estrategia consiste en utilizar diseños controlados y aleatorizados que comparen la medicación para el TDAH
(mayoritariamente metilfenidato) con, por ejemplo, el uso de medicación más otro tratamiento activo o con otro tratamiento activo
solo. En una revisión de todos los estudios de tratamiento prolongado, aleatorizados y no aleatorizados, llevados a cabo hasta
1992, se llegó a la conclusión de que la medicación psicoestimulante resultó ser más eficaz que placebo, que el tratamiento no
farmacológico y que la ausencia de tratamiento para reducir los síntomas básicos del TDAH en ensayos de una duración de 3-7 meses
(Schachar y Tannock, 1993). Sin embargo, fueron pocos los niños
con TDAH que llegaron a estar asintomáticos, y la evidencia indicativa de que un tratamiento prolongado con estimulantes mejoraba
los déficits cognitivos o reducía los problemas asociados de trastorno disocial, bajo rendimiento académico y mala relación con
los compañeros fue mínima (Schachar y Tannock, 1993). Además,
la mayor parte de los estudios tenían limitaciones metodológicas
debidas al uso de criterios de valoración no estandarizados y a la no
inclusión de medidas del cumplimiento. No obstante, estos estudios iniciales respaldaron por primera vez la hipótesis de que la
medicación para el TDAH es eficaz a largo plazo.
Diseños de retirada de medicación aleatorizada y controlada con
placebo
En estudios posteriores se utilizaron diseños con un mayor rigor
metodológico. En tres estudios se utilizó un diseño de retirada de la
medicación controlada con placebo y doble ciego, que es más fácil
de llevar a la práctica desde un punto de vista ético, ya que solamente los pacientes con una respuesta clínica claramente definida
se incorporan a la fase doble ciego. Los pacientes que presentan
una recaída son apartados del ensayo y pueden continuar con la
medicación en diseño abierto, lo cual salvaguarda el acceso a un tratamiento efectivo. En un estudio realizado en 61 niños con TDAH se
observó que el tratamiento con anfetamina durante un periodo de
hasta 15 meses era superior al de placebo para reducir los síntomas
centrales del TDAH y otros problemas de conducta perturbadora,
y tendía a producir una mejora de los resultados obtenidos en la
Wechsler Intelligence Scale for Children—Revised (Gillberg et al.,
1997). En otro estudio se investigó la eficacia a largo plazo de la
atomoxetina en 416 niños y adolescentes con TDAH que respondieron a un periodo inicial de tratamiento abierto de 12 semanas
(Michelson et al., 2004). Se asignó a los pacientes aleatoriamente
la continuación del tratamiento con atomoxetina o un placebo
durante 9 meses en condiciones de estudio doble ciego. La atomoxetina fue superior a placebo para mantener la respuesta en los
9 meses siguientes. En un estudio de seguimiento, se realizó una
segunda asignación aleatoria, después de aproximadamente un año
de tratamiento en 163 pacientes con TDAH que habían mantenido
una respuesta clínica estable (Buitelaar et al., 2007). Los pacientes
fueron aleatorizados de nuevo a un periodo adicional de 6 meses de
atomoxetina o placebo. La continuación de tratamiento previo de
atomoxetina se asoció a resultados superiores a los obtenidos con
la sustitución por placebo. Sin embargo, se observó una considerable variabilidad entre los individuos en cuanto a la magnitud de
la reaparición de los síntomas tras la suspensión del fármaco. Esto
sugiere que algunos pacientes, tras haber sido tratados con atomoxetina durante un año con buenos resultados, pueden consolidar
los efectos beneficiosos obtenidos durante el tratamiento farmacológico, y en ellos podría ser favorable un ensayo de suspensión de
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Tabla 1
Estudios más importantes del tratamiento a largo plazo
Tamaño muestral
TDAH/Controles
Diseño
Edad (años)
Medicación/otros
tratamientos
Duración del
tratamiento
(meses)
Resultados
Gillberg et al. (1997)
62 TDAH
ECA prevención de
recaída
6-11
Metilfenidato
(MPH)
15 meses
Schachar et al. (1997), Charach
et al. (2004)
91 TDAH 79
ECA seguimiento
6-12
MPH
4 meses
5 años
MTA Cooperative Group
1999-2004 Seguimiento:
Jensen et al. (2007), Molina
et al. (2007), Swanson et al.
(2007b), Molina et al. (2009)
579 TDAH
485 487/
272 485
436/261
ECA Seguimiento:
observacional con
muestra de
comparación
normal local
6-9
10-13
11-13
TtoFar/Cond/Comb/CC
14 meses
36 meses
36 meses
36 meses
6-8 años
Michelson et al. (2004)
Buitelaar et al. (2007)
416 TDAH 163
ECA prevención de
recaída ECA
prevención de
recaía tras 12
meses de
tratamiento
6-15
Atomoxetina
(ATX)/placebo
(ATX)/placebo
9 meses
6 meses +12 meses
Klein et al. (2004); Abikoff et al.
(2004); Hechtman et al.
(2004)
103 TDAH
Tratamiento
multimodal a largo
plazo
7-9
MPH/Tratamiento
psicosocial/control
de atención
24 meses
24 meses
24 meses
Dopfner et al. (2004)
75 TDAH
6-10
MPH/ psicoeducación/Cond
6 meses
Barbaresi et al. (2006, 2007)
379 TDAH
Tratamiento
multimodal
adaptado
Estudio
retrospectivo de
cohorte de
nacimiento
En los pacientes con respuesta clínica a la anfetamina,
esta fue superior a placebo para mantener la respuesta
después de 15 meses
Los psicoestimulantes mejoran los síntomas de TDAH
durante hasta 5 años, pero los efectos adversos
persisten
El tratamiento combinado (Comb) y el tratamiento
farmacológico (TtoFar) fueron superiores a la terapia
conductual (Cond), la cual fue superior a la asistencia
en la comunidad (CC)
El efecto favorable anterior (14 meses) del algoritmo
de medicación dejó de estar presente
No está clara la relación causa-efecto entre
tratamiento y delincuencia
El sesgo de autoselección no contribuyó a producir la
falta de ventaja de la medicación, posiblemente con
efectos beneficiosos residuales en una clase (2) y un
pequeño efecto beneficioso actual en otra clase (1)
El tipo de tratamiento a los 14 meses no predice la
función 6-8 años después
En pacientes que respondieron favorablemente a ATX,
este fármaco fue superior a placebo en el
mantenimiento de la respuesta a los 9 meses
La continuación del tratamiento se asoció a mejores
resultados que los de placebo; sin embargo, hubo una
notable variabilidad entre los individuos en cuanto a la
magnitud de reaparición de los síntomas tras la
suspensión
Casi el 80% de las familias completaron el estudio de 2
años
En niños con respuesta a los estimulantes no hay datos
que respalden la adición de una intervención
psicosocial a largo plazo para mejorar el TDAH y el
TND; los efectos beneficiosos de MPH se mantuvieron
estables a lo largo de 2 años
En niños pequeños con respuesta a estimulantes no
hay datos que respalden la ayuda con los estudios o la
psicoterapia para mejorar los logros académicos o el
ajuste emocional
Tanto la terapia conductual como el tratamiento
combinado fueron intervenciones eficaces
Media 17,2 en el
seguimiento
Estimulantes/ATC
Media 41,9 meses
So et al. (2008)
90 TDAH
7-9,9
MPH frente a
MPH/Cond
18 meses
Comparación de
grupos
aleatorizados +
seguimiento
Efectividad del tratamiento comparable a la eficacia
del tratamiento en los ECA; efectos secundarios en
menos del 10%; falta de continuación del tratamiento
durante la adolescencia. Se afirma un efecto
beneficioso a largo plazo sobre los logros académicos y
las repeticiones de curso
La combinación de Cond y dosis bajas de MPH fue
significativamente más eficaz que MPH solo, pero en el
seguimiento el grupo de MPH alcanzó el mismo nivel
de mejora de los síntomas de TDAH
G.H.H. van de Loo-Neus et al / Psiq Biol. 2011;18(4):153–167
Estudio
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Desconocido
Estimulantes
12-18 en el
seguimiento
126 TDAH
Langley et al. (2010)
Seguimiento de
cohorte (n=126)
140 TDAH 120
controles
Biederman et al. (2009)
Estudio
observacional de
seguimiento de
casos y controles
de 10 años
22 en el
seguimiento
Estimulantes
Desconocido
82 (73%) habían sido tratados anteriormente con
estimulantes. Los participantes con TDAH que fueron
tratados con estimulantes tuvieron una probabilidad
significativamente menor de desarrollar luego
trastornos depresivos y de ansiedad y conductas
perturbadoras, así como una menor probabilidad de
repetir un curso, en comparación con los participantes
con TDAH que no fueron tratados
Los niños con TDAH muestran una mala evolución del
TDAH y el TD a pesar del tratamiento (farmacológico);
la mayor gravedad del TDAH parecía motivar una
continuación del tratamiento
G.H.H. van de Loo-Neus et al / Psiq Biol. 2011;18(4):153–167
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la medicación para valorar la necesidad de continuar utilizando el
tratamiento farmacológico para el TDAH.
Ensayos prospectivos aleatorizados de larga duración
En el estudio prospectivo de larga duración realizado en dos centros (Nueva York y Montreal) sobre el tratamiento de niños con
TDAH se incluyó a 103 pacientes con respuesta en una asignación
aleatoria a un tratamiento con: a) metilfenidato solo; b) metilfenidato combinado con un tratamiento psicosocial multimodal que
incluía formación y consejo para los padres, ayuda académica, psicoterapia y enseñanza de capacidades sociales; o c) metilfenidato
más un tratamiento de control de la atención que excluía aspectos específicos de la intervención psicosocial (Klein et al., 2004).
Todos los niños presentaron una recaída cuando, según lo establecido en el protocolo, se pasó a un tratamiento con placebo ciego
simple tras haberles tratado con metilfenidato durante 12 meses,
y se reinstauró el tratamiento de metilfenidato con independencia
de la pauta de tratamiento previa. En comparación con el tratamiento de metilfenidato solo, el tratamiento combinado no produjo
una mayor reducción de los síntomas de TDAH, un mejor resultado
en las medidas del logro académico o la función social, ni facilitó
la retirada del metilfenidato. Se produjo una mejoría significativa
comparable con todos los tratamientos, que se mantuvo durante
todo el periodo de estudio de 2 años (Abikoff et al., 2004; Hechtman
et al., 2004). Sin embargo, la interpretación de estos resultados se
ve limitada por la falta de un grupo control de TDAH no tratado,
y por la exclusión de los niños con TDAH y una comorbilidad de
trastorno disocial.
En otro estudio prospectivo se incluyeron 91 niños con TDAH a
los que se asignó aleatoriamente un tratamiento de 12 meses con
metilfenidato o con placebo, al tiempo que se realizaba una asignación aleatoria de los padres a una de dos posibles intervenciones
parentales (Schachar et al., 1997). Los resultados preliminares a
los 4 meses de tratamiento mostraron que la administración de
metilfenidato dos veces al día mejoraba los síntomas de TDAH en
la escuela, pero no en el hogar. Sin embargo, los niños que recibieron placebo durante 4 meses sí mostraron una mejoría clínica
significativa en el contexto de la escuela, lo cual subraya la importancia de los diseños controlados con placebo para examinar los
efectos de los tratamientos prolongados (Schachar et al., 1997). La
frecuencia de casos en los que se pasó del placebo al tratamiento
con metilfenidato dificultó la planificación inicial del estudio para
evaluar la eficacia del tratamiento con metilfenidato a lo largo de
12 meses. En un estudio de seguimiento observacional a lo largo
de los 4 años siguientes (es decir, un total de 5 años) en 79 pacientes,
se observó que en los que tenían buena adherencia a la medicación
las puntuaciones del TDAH eran superiores en la situación basal
en la escuela y las puntuaciones del resultado eran mayores en
la escuela, pero también mostraban una mayor respuesta al tratamiento en la escuela (Charach et al., 2004). Así pues, los niños
con TDAH más sintomáticos continuaban tomando la medicación
y continuaban obteniendo con ello un efecto beneficioso durante
5 años. Sin embargo, el estudio no incluyó un grupo control con
TDAH no tratado o sin TDAH, y no presentó otros resultados aparte
de los síntomas clínicos del TDAH.
En un estudio alemán se utilizó un enfoque de tratamiento adaptado para imitar la toma de decisiones clínicas de forma escalonada
(Dopfner et al., 2004). A diferencia de los estudios de eficacia en
los que se utilizan esquemas de tratamiento fijos, en un diseño
adaptado el tratamiento puede ajustarse de forma individual en
función de las necesidades clínicas, de manera similar a una estrategia que puede ser útil en la práctica clínica. En una muestra de
75 niños con TDAH según el DSM-III-R o con un trastorno hipercinético según los criterios diagnósticos de investigación preliminares
de la CIE-10, se realizó una asignación aleatoria a la medicación
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G.H.H. van de Loo-Neus et al / Psiq Biol. 2011;18(4):153–167
(metilfenidato) más psicoeducación (MED+PE) o a una terapia conductual que incluía psicoterapia (TC+PE) después de un periodo
basal de 6 a 8 semanas con psicoeducación sola. En el grupo que
empezó con terapia conductual, el 26% de los pacientes recibieron
tratamiento combinado en fases posteriores. En la mayor parte de
los casos (82%) con un tratamiento médico inicial se añadió terapia conductual. Los síntomas de TDAH, los problemas de conducta
definidos individualmente y los síntomas de comorbilidades se
redujeron de manera significativa tras 24 semanas de tratamiento.
En algunos casos, los investigadores prescribieron una dosis baja de
metilfenidato tan solo por la mañana. Tanto la terapia conductual
como el tratamiento combinado fueron intervenciones eficaces,
y las evaluaciones de los maestros indicaron que el tratamiento
combinado era más eficaz que la terapia conductual sola. Algunos
aspectos del diseño, como el tamaño muestral reducido para este
tipo de estudio, la ausencia de esquemas de tratamiento fijos, el
tratamiento con medicación en diseño abierto y la dosis relativamente baja de medicación prescrita dificultan la comparación de
este estudio con otros.
Se ha estudiado la efectividad de un tratamiento combinado
(metilfenidato más terapia conductual) en comparación con metilfenidato solo, en 90 niños chinos con TDAH (So et al., 2008). Se
adoptó un diseño de comparación de grupos con asignación aleatoria, con dos condiciones de tratamiento durante 6 meses y una
evaluación de seguimiento a los 12 meses. La combinación de terapia conductual y dosis bajas de metilfenidato fue significativamente
más eficaz que el metilfenidato solo para reducir los síntomas de
TDAH y de trastorno negativista desafiante (TND) en el examen
realizado después del tratamiento. En el seguimiento el grupo de
metilfenidato solo alcanzó el mismo nivel de mejoría, mientras que
en el grupo de tratamiento combinado se mantuvo el efecto beneficioso. Esto respaldaba el efecto beneficioso adicional de la terapia
conductual añadida a la medicación. Las limitaciones de este estudio son el empleo de la medicación con un diseño abierto, la falta
de un grupo control sin TDAH y la mayor cantidad de tiempo y
de atención dedicada a los participantes del grupo de tratamiento
combinado en comparación con el grupo de metilfenidato solo.
Por otra parte, tan solo alrededor del 30% de los participantes del
grupo de tratamiento combinado recuperaron una función dentro del rango normal, lo cual hace que quede aún mucho margen
para la mejora. En el seguimiento realizado 12 meses después, el
grupo de medicación sola presentó una mejoría clínica adicional.
No se utilizaron otros indicadores que correspondieran a resultados
funcionales aparte de los síntomas clínicos.
En un ensayo controlado con placebo y doble ciego, de 16 semanas, en 122 niños con TDAH, se han estudiado los efectos de la
clonidina y del metilfenidato por separado y de forma combinada
(Palumbo et al., 2008). Se asignó a los participantes aleatoriamente
el tratamiento de clonidina, metilfenidato, clonidina en combinación con metilfenidato, o placebo, utilizando un diseño factorial
2 × 2. Aunque la clonidina fue bien tolerada, excepto por la sedación frecuente, se observó que el metilfenidato era el fármaco que
aportaba una mejor combinación de eficacia y tolerabilidad para el
TDAH.
Globalmente, estos estudios aleatorizados de mayor duración
del tratamiento aportan una evidencia indicativa de un efecto beneficioso a más largo plazo y durante hasta unos 2-5 años en cuanto a
los síntomas de TDAH; sin embargo, no hay evidencias que indiquen
otros efectos favorables más allá del control de los síntomas.
Estudios observacionales no aleatorizados
Hay un gran número de estudios observacionales no aleatorizados del tratamiento a más largo plazo del TDAH. Muchos de
estos estudios corresponden a fases de extensión en diseño abierto
en pacientes con una respuesta clínica identificados en ensayos
clínicos aleatorizados de corta duración. Se han descrito la tolerabilidad y la efectividad del metilfenidato de liberación prolongada
(OROS® ) administrado una vez al día, después de 12 meses de tratamiento en 407 niños con un diagnóstico de TDAH (Wilens et al.,
2003). De estos pacientes, 289/407 (71%) completaron los 12 meses
de tratamiento del estudio. La dosis media diaria se aumentó a lo
largo de estos 12 meses. La efectividad se mantuvo durante un
periodo de hasta 12 meses, y este tratamiento parece ser relativamente bien tolerado. Se observaron resultados similares con el
empleo de sales mixtas de anfetamina (MAS XR) una vez al día
(McGough et al., 2005). Este estudio de 24 meses tuvo un diseño
abierto y se llevó a cabo en 568 pacientes. El tratamiento con MAS
XR fue bien tolerado y las mejoras significativas de la conducta se
mantuvieron de manera uniforme durante los 24 meses de uso. De
los 568 niños reclutados para el estudio, 273 (48%) completaron
24 meses de tratamiento. El número de pacientes que abandonaron el estudio a causa de acontecimientos adversos fue mayor en
este estudio que en el de Wilens et al. (15 y 6,9%, respectivamente).
Varios estudios clínicos han demostrado el efecto beneficioso de
un tratamiento de mantenimiento con atomoxetina en una extensión con diseño abierto y en estudios de prevención de recaídas
(Buitelaar et al., 2007; Hazell et al., 2006; Michelson et al., 2004;
Newcorn et al., 2006; Wilens et al., 2006). En un estudio se compararon dos dosis de mantenimiento diferentes de atomoxetina
(0,8 y 1,4 mg/kg/día) en 178 adolescentes con TDAH en un estudio de 40 semanas, después de un periodo de ajuste de dosis de
8 semanas (Wietecha et al., 2009). Ambas dosis fueron igualmente
bien toleradas. La parte más importante de la mejora clínica se
alcanzó durante la fase de tratamiento agudo. El beneficio terapéutico obtenido a las 8 semanas se mantuvo mejor a largo plazo
con la dosis de 1,4 mg/kg/día que con la de 0,8 mg/kg/día. En ambos
grupos tan solo el 37% de los pacientes completaron el tratamiento
de mantenimiento. La mayor parte de los pacientes abandonaron el
tratamiento de mantenimiento a causa de acontecimientos adversos.
Dos estudios han investigado los efectos de un tratamiento más
prolongado sobre la función ejecutiva y sobre las calificaciones
escolares. En el ensayo abierto de 12 semanas con atomoxetina
realizado en 30 pacientes varones con TDAH que no habían recibido tratamiento con anterioridad se estudió el efecto sobre las
funciones ejecutivas (Gau y Shang, 2010). Se alcanzó una mejora
significativa en diversas funciones ejecutivas no verbales, además
de una reducción significativa de los síntomas relacionados con el
TDAH. Nuevamente, no se incluyó un grupo control con placebo y
los cambios del rendimiento observados pueden deberse a los efectos de la práctica. En un estudio abierto de 16 semanas realizado en
19 niños de Taiwán en edad escolar con TDAH se observó una mejoría rápida en las calificaciones escolares después del tratamiento
con metilfenidato, a pesar del empleo de una posología relativamente baja (Yang et al., 2004). Dado el reducido tamaño muestral
y la falta de un grupo control con placebo, estos resultados deben
interpretarse con precaución.
No disponemos de información sobre la eficacia y la seguridad a
largo plazo de la clonidina. Sin embargo, se han investigado la eficacia y la seguridad a largo plazo de otro agonista alfa-adrenérgico,
la guanfacina de liberación prolongada (GXR), en 262 niños y adolescentes con TDAH, en un estudio de extensión de ensayos previos,
de 2 años de duración con diseño abierto (Sallee et al., 2009b). Se
ajustó individualmente la dosis a 1, 2, 3 o 4 mg/día de GXR sola
o en combinación con un psicoestimulante. Los efectos de GXR
se produjeron de forma temprana y fueron de larga duración. Las
puntuaciones de mejora observadas en la situación basal se mantuvieron durante todo el periodo de estudio. La mayoría de los
acontecimientos adversos fueron leves o moderados. Se produjeron
abandonos tempranos en 171 de 208 (82%) pacientes del subgrupo
de GXR en monoterapia y en 31 de 54 pacientes (57%) a los que
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se administró también un psicoestimulante. La retirada del consentimiento fue la razón más frecuente del abandono en ambos
subgrupos. Esto sugiere que el abandono se debe principalmente
a la carga que supone la participación en un estudio clínico con la
inversión de tiempo que ello requiere para las visitas y para completar los instrumentos de valoración, aunque puede haber factores
de confusión debidos a otras razones como la falta de eficacia o
problemas de seguridad.
Nuevamente, estos estudios observacionales no aleatorizados
de mayor duración aportan una evidencia indicativa del mantenimiento de los efectos iniciales de la medicación sobre el control de
los síntomas de TDAH a lo largo de periodos de 1-2 años. Los efectos
positivos sobre los resultados académicos y las funciones ejecutivas
se han descrito durante periodos de alrededor de 3 o 4 meses, pero
no está claro en qué medida mejoran esos aspectos a largo plazo.
Estudios de cohorte
Algunos estudios de cohorte pueden aportar una información
útil sobre los efectos a largo plazo de la medicación en el TDAH
y en trastornos relacionados. En el estudio de cohorte del Reino
Unido que se ha descrito antes (Langley et al., 2010), el 63% de
los pacientes de la muestra indicó que se le había prescrito una
medicación estimulante en el seguimiento realizado en la adolescencia. Los pacientes a los que se había prescrito una medicación
estimulante presentaron más síntomas de TDAH y mayores tasas
de diagnósticos de TDAH que los pacientes que ya no tomaban esa
medicación, siendo la diferencia significativa. Esto puede deberse
a un efecto de confusión causado por la indicación, de manera que
a los niños con un TDAH más grave se les pueda prescribir medicación con mayor frecuencia que a los niños con un TDAH menos
grave. El uso de medicación no se asoció de manera significativa a la
presencia en el seguimiento de un diagnóstico de trastorno disocial
o síntomas de trastorno disocial, borracheras o consumo de tabaco
o de cannabis.
En un estudio retrospectivo se describió el tratamiento con
medicación estimulante administrado durante toda la infancia a
379 niños con un TDAH identificado en un ámbito de investigación
en la cohorte de nacimiento de Rochester (Minnesota), en 19761982. Se efectuó un seguimiento retrospectivo de los participantes
a partir del nacimiento y hasta una media de edad de 17,2 años. Se
revisó la historia clínica completa de cada participante, y se obtuvieron los registros escolares para disponer de información sobre los
logros de lectura, la repetición de curso y el abandono de la escuela
(Barbaresi et al., 2006, 2007). Se compararon los antecedentes y
los resultados de cada episodio de tratamiento con estimulantes
según el sexo del paciente, el subtipo del TDAH según el DSM-IV y
el tipo de medicación estimulante. Globalmente, el 78% de los participantes fueron tratados con estimulantes. Los autores afirmaron
que el tratamiento con estimulantes se asociaba a una mejora de
los logros de lectura y menos repeticiones de curso, pero la puntuación media de lectura en el momento de la última evaluación fue
similar en los grupos de casos tratados y no tratados con estimulantes. Además, la proporción de abandonos escolares fue similar
en los casos tratados y los no tratados (Barbaresi et al., 2007). Así
pues, estos estudios de cohorte no respaldan la afirmación de que
el tratamiento farmacológico del TDAH aporte una mejora de los
resultados a largo plazo.
Estudios de casos y controles
En un estudio de seguimiento prospectivo de casos y controles prospectivo, de 10 años, hasta llegar a los años iniciales de la
edad adulta de niños y adolescentes con TDAH, se examinaron los
efectos del tratamiento farmacológico sobre la evolución a largo
plazo (Biederman et al., 2009). En la situación basal se incluyeron
159
140 niños con TDAH blancos consecutivos y 120 controles igualados sin TDAH, de edades comprendidas entre 6 y 18 años. En
el seguimiento realizado a los 10 años se realizó una nueva evaluación de 112 (80%) y 105 (88%) de los niños de los grupos de
TDAH y de control, respectivamente (media de edad, 22 años).
De los 112 participantes con TDAH, 82 (73%) habían sido tratados anteriormente con estimulantes. Los participantes con TDAH
que fueron tratados con estimulantes tuvieron una probabilidad
significativamente menor de desarrollar luego trastornos depresivos y de ansiedad y conductas perturbadoras, así como una menor
probabilidad de repetir un curso, en comparación con los participantes con TDAH que no fueron tratados (Biederman et al., 2009).
Los puntos fuertes del estudio son el diseño de casos-controles y
el periodo de seguimiento prolongado, mientras que las limitaciones están en que la información sobre los tratamientos recibidos
y los datos sobre el inicio de trastornos comórbidos se obtuvieron
de forma retrospectiva. Los resultados confirman la observación
de un estudio retrospectivo previo más pequeño, realizado en
75 niños con TDAH, de que el tratamiento farmacológico del TDAH
puede proteger frente a la aparición de una depresión posterior
(Daviss et al., 2008). Además, los resultados coinciden en parte con
los de otro estudio prospectivo sobre la relación del tratamiento con
estimulantes en la infancia y los resultados académicos durante la
adolescencia (Powers et al., 2008). Una muestra de 90 niños con
TDAH diagnosticado cuando tenían 7-11 años de edad fue evaluada de nuevo un promedio de 9 años después. Se comparó a
los pacientes con TDAH que recibieron tratamiento con medicación estimulante con pacientes que no recibieron este tratamiento
y con un grupo de comparación que no había presentado en ningún
momento TDAH (n = 80) en cuanto a tres subtests de la Wechsler
Individual Achievement Test-II (WIAT-II), así como en cuanto a los
resultados de las pruebas académicas de fin de enseñanza secundaria (grade point average [GPA]) y el número de cursos repetidos en
la escuela, según la información obtenida en los registros escolares.
Los pacientes con TDAH tratados con medicación psicoestimulante
alcanzaron mejores resultados académicos, según las determinaciones efectuadas con los subtests del WIAT-II y las calificaciones
de GPA escolares, en comparación con los no tratados con psicoestimulantes. No hubo un efecto significativo de la medicación sobre
la repetición de curso en la escuela. Sin embargo, globalmente, los
pacientes con TDAH tratados no evolucionaron igual de bien que
el grupo de comparación que no había presentado nunca un TDAH.
No obstante, estos estudios sugieren que el tratamiento con estimulantes se asocia a resultados favorables a largo plazo fuera del
dominio de los síntomas de TDAH, lo cual difiere de las conclusiones que pueden extraerse del estudio MTA que se comenta a
continuación.
Estudio de tratamiento multimodal del TDAH (Multimodal
Treatment Study of ADHD [MTA])
El estudio más completo de los efectos a largo plazo de la medicación para el TDAH ha sido el Multimodal Treatment Study of
ADHD (MTA) (The MTA Cooperative Group, 1999). En este estudio
participaron 579 niños con TDAH de 7-10 años de edad que fueron asignados aleatoriamente a uno de los 4 grupos siguientes: a)
intervención intensiva con tratamiento farmacológico (TtoFar); b)
terapia de modificación conductual intensiva (Cond); c) la combinación de ambas (Comb), y c) tratamiento por parte del clínico local
en la comunidad (comparación con la comunidad [CC]). El hallazgo
más importante al cabo de 14 meses fue la superioridad de ambos
grupos de tratamiento farmacológico intensivo (TtoFar y Comb)
respecto a los grupos de Cond y de CC (The MTA Cooperative Group,
1999). Se observaron efectos beneficiosos adicionales modestos del
tratamiento combinado respecto al de medicación sola. Después de
los primeros 14 meses se abandonaron los tratamientos intensivos
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protocolizados y se pasó a un seguimiento prospectivo de la muestra en un contexto de práctica clínica real, en el que los pacientes
podían ser tratados según sus necesidades clínicas y preferencias.
En el análisis por intención de tratar de los tratamientos asignados inicialmente de forma aleatoria a los 24 meses de seguimiento,
la estrategia de medicación del MTA mostró una superioridad significativa persistente sobre los grupos de Cond y de CC en cuanto
al TDAH y a los síntomas negativistas desafiantes, aunque no tan
grande como a los 14 meses. No se observaron otros efectos beneficiosos adicionales significativos en el grupo de Comb respecto al
de TtoFar ni en el de Cond respecto al de CC. La continuación de tratamiento farmacológico previo explicaba en parte la persistencia
de la superioridad de Comb y TtoFar (The MTA Cooperative Group,
2004a,b).
A los 36 meses de seguimiento se dispuso de datos correspondientes al 84% de la muestra original, que tenía entonces entre 10 y
13 años de edad (Jensen et al., 2007). El tipo de tratamiento asignado
inicialmente no se asociaba a diferencias significativas en ninguna
de las evaluaciones del resultado a los 36 meses. El porcentaje de
niños tratados con medicación de forma regular cambió entre los
14 y los 36 meses en los diversos grupos de tratamiento inicial: en
el grupo de Cond aumentó significativamente (del 14 al 45%), en
los de TtoFar y Comb se redujo significativamente (del 91 al 71%), y
en el de CC se mantuvo constante (60-62%). Según el protocolo del
estudio MTA, el diseño de tratamiento aleatorizado se interrumpió
a los 14 meses, y todos los niños recibieron entonces asistencia en la
comunidad a partir del mes 14. Con independencia de los cambios
en el uso de tratamiento, todos los grupos mostraron una mejoría
sintomática respecto a la situación basal. Sin embargo, en comparación con un grupo de comparación local sin TDAH, los niños con
MTA mostraron a los 36 meses tasas significativamente superiores de delincuencia y consumo de sustancias (Molina et al., 2007).
Los datos obtenidos indicaron que los niños asignados aleatoriamente a la terapia conductual intensiva tuvieron un consumo de
sustancias a los 24 meses inferior al de otros niños del MTA, mientras que un mayor número de días de prescripción de medicación se
asoció a una delincuencia más grave pero no al consumo de sustancias. Dado el diseño observacional, no están claras las relaciones de
causa a efecto entre el tratamiento farmacológico y la delincuencia.
En un importante análisis secundario de la trayectoria de los
síntomas de TDAH en los 3 primeros años se identificaron tres clases: clase 1 (34% de la muestra del MTA), con una mejoría inicial
pequeña tras 14 meses, seguida de una mejoría gradual adicional
a lo largo de los años 2 y 3; clase 2 (52%), con una mejoría inicial
grande a los 14 meses que se mantenía durante 3 años; y clase 3
(14%), con una mejoría inicial grande a los 14 meses, seguida de un
deterioro hasta volver al nivel de los síntomas previo al tratamiento
(Swanson et al., 2007b). La clase 2, en comparación con las clases 1 y
3, parecía presentar un deterioro menos grave en la situación basal,
según reflejaba el valor más alto del CI, mayor peso al nacer, puntuaciones de síntomas más bajas y mejor capacidad prosocial. Por
otra parte, las características familiares permitían diferenciar las
clases, de tal manera que en la clase 2 había un porcentaje inferior
de separaciones o divorcios y unos ingresos familiares superiores.
El uso uniforme de la medicación a lo largo de 3 años contribuía
de manera importante a los resultados obtenidos en la clase 1 solamente, mientras que el efecto de la medicación no fue significativo
en las clases 2 y 3.
Alrededor del 75% de los participantes en el MTA inicial participaron también en un seguimiento posterior a los 6 y 8 años de
la inclusión en el estudio. Los grupos de tratamiento establecidos
en la asignación aleatoria inicial no diferían significativamente respecto a ninguno de los parámetros de evaluación clínica relevantes,
como las puntuaciones de síntomas del TDAH y otros trastornos
perturbadores, las notas obtenidas en la escuela, las detenciones, las
hospitalizaciones psiquiátricas y el consumo de sustancias (Molina
et al., 2009). Tras el ensayo controlado de 14 meses, 257 niños de la
muestra total del MTA tomaron medicación. De este grupo, el 62%
habían dejado de tomarla en algún momento y no recibían tratamiento farmacológico en el seguimiento realizado a los 8 años. Pero
tras introducir un ajuste al respecto, no hubo ningún cambio en los
resultados. La única excepción fueron los resultados en matemáticas a los 36 meses y a los 6 y 8 años, que parecían estar intensamente
relacionados con el mantenimiento del tratamiento farmacológico
(Molina et al., 2009). Los participantes del MTA presentaron una
evolución peor que la del grupo de comparación local sin TDAH
para casi todas las variables estudiadas. Así, el tipo o la intensidad
de los 14 meses de tratamiento para el TDAH en la infancia o los tratamientos posteriores recibidos no predecían la función evaluada
al cabo de 6 a 8 años. Sin embargo, lo que sí predecía un 55% de los
resultados a los 8 años fue la trayectoria de los síntomas de TDAH
en los 3 primeros años del estudio, con independencia de los tratamientos recibidos. Es decir, una mejoría inicialmente intensa tras
14 meses de tratamiento que se mantenía en los 2 años siguientes
(clase 2 del análisis de Swanson de 2007) estaba relacionada con
un mejor resultado 6 y 8 años después.
La interpretación de los resultados del MTA se ve dificultada por
el cambio de diseño aplicado tras 14 meses de ensayo aleatorizado
para pasar a un estudio observacional, y por la falta de un grupo
de comparación con TDAH no tratado. Como grupo, todos los participantes en el MTA evolucionaron mejor en cuanto a gravedad de
los síntomas y deterioro de la función a los 6 y 8 años en comparación con la situación basal, pero al mismo tiempo no superaron
la distancia que les separaba del grupo de comparación normal. La
disipación del efecto inicial del algoritmo de medicación intensiva
temprana puede haberse debido a una reducción de los síntomas de
TDAH asociada a la edad, cambios de la intensidad del tratamiento
farmacológico, inicio o interrupción de toda la medicación u otros
factores todavía desconocidos. La trayectoria de los síntomas iniciales de TDAH, con independencia del tipo de tratamiento, tiene
valor pronóstico, y los niños con una ventaja conductual y sociodemográfica, con la mejor respuesta a cualquier tratamiento, serán los
que tengan un mejor pronóstico a largo plazo. No está claro en qué
medida los efectos limitados de la medicación en el estudio MTA se
deben a una mala adherencia al tratamiento (Pappadopulos et al.,
2009).
TDAH en adultos
Hasta aquí hemos revisado la eficacia a largo plazo de la medicación en niños y adolescentes con TDAH. Sin embargo, hay evidencias
masivas que indican que el TDAH es también un trastorno importante y válido en los adultos; véanse las revisiones de Antshel et al.
(2008), Barkley (2009) y Fayyad et al. (2007). Los adultos con TDAH
pueden haber sido diagnosticados en la infancia o la adolescencia, y haber continuado tomando la medicación desde entonces. En
Europa, el uso de esta medicación está cubierto por el prospecto
para el TDAH infantil. Otra posibilidad es que los adultos puedan
haber sido remitidos clínicamente o hayan consultado por sí mismos y se les haya diagnosticado el TDAH después de los 18 años de
edad, y que hayan iniciado entonces la medicación para el TDAH a
una edad adulta. En la actualidad, al menos en la mayor parte de
Europa, solamente la atomoxetina está autorizada para el uso en
adultos si se prescribe previamente en la infancia. Otros usos quedan formalmente fuera de lo indicado en el prospecto en Europa.
Numerosos ensayos de medicación a corto plazo, controlados y bien
realizados, han puesto de manifiesto que tanto la medicación estimulante como la no estimulante son eficaces para el control de
los síntomas de TDAH en los adultos (p. ej., Medori et al., 2008 y
Michelson et al., 2003). La eficacia a corto plazo de la medicación
para el TDAH en los adultos está respaldada también por un metaanálisis reciente (Faraone y Glatt, 2010; Meszaros et al., 2009). Sin
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embargo, de manera similar a lo que sucede en los niños y en los
adolescentes, en los adultos con TDAH la cuestión que se plantea es
la de durante cuánto tiempo debe continuarse con la medicación.
Aparte de los estudios observacionales, no se han realizado otros
estudios controlados o aleatorizados del tratamiento a largo plazo
en adultos. Así pues, lamentablemente, no es posible responder a
esta pregunta con un fundamento empírico.
Papel de la comorbilidad de otros trastornos
La comorbilidad de otros trastornos, como el TND, el
trastorno disocial, el trastorno del estado de ánimo y ansiedad,
el trastorno de tics o los problemas de aprendizaje, es la norma
más que la excepción en el TDAH. En caso de TDAH con comorbilidad, estará indicada con más frecuencia una combinación de
modalidades de tratamiento (Taylor et al., 2004). Esto puede influir
en la necesidad de un tratamiento a largo plazo con medicación. Sin
embargo, un análisis detallado de los datos del MTA no mostró una
influencia directa y decisiva de la presencia de trastornos comórbidos en la relación entre la eficacia a largo plazo de la medicación y
los resultados a largo plazo (Molina et al., 2009).
Trastornos de tics
En diversos estudios se ha investigado la eficacia y la seguridad
a largo plazo de la medicación en niños con TDAH y comorbilidad
de trastornos de tics. En un estudio de seguimiento de 2 años se
evaluó el tratamiento a largo plazo con metilfenidato en 34 niños
prepúberes con TDAH y trastorno de tics múltiples crónico (Gadow
et al., 1999). El tratamiento con metilfenidato pareció ser seguro y
eficaz para el tratamiento del TDAH en muchos de los niños pero
no en todos ellos. A nivel de grupo, no hubo evidencia alguna que
indicara que los tics motores o los tics vocales cambiaran de frecuencia o intensidad durante el tratamiento de mantenimiento en
comparación con las evaluaciones diagnósticas o las evaluaciones
iniciales realizadas con placebo en doble ciego.
Sin embargo, no pudo descartarse la posibilidad de una exacerbación de los tics en casos individuales. En un estudio se asignó
aleatoriamente a 136 niños a cuatro grupos de tratamiento con
clonidina, metilfenidato y placebo durante 16 semanas. El metilfenidato y la clonidina (en especial en combinación) resultaron
eficaces para el TDAH en los niños con una comorbilidad de tics
(Tourette’s Syndrome Study Group, 2002). Este ensayo no respaldó
las recomendaciones de evitar el uso de metilfenidato por la preocupación de que pueda agravar los tics.
Se investigó la eficacia y la seguridad de la atomoxetina en niños
con TDAH y comorbilidad de trastornos de tics (n = 148) (Allen et al.,
2005). Se asignó a los pacientes aleatoriamente el tratamiento doble
ciego con placebo o con atomoxetina (0,5 a 1,5 mg/kg/día) durante
un periodo de hasta 18 semanas. Globalmente, el tratamiento con
atomoxetina se asoció a una reducción significativa de los síntomas
de TDAH y de la intensidad de los tics, en comparación con placebo.
La atomoxetina agravó de hecho los tics en tan solo el 14% de los
pacientes, mientras que con el uso de placebo los tics empeoraron
en el 30% de los pacientes. Estos resultados en cuanto a los efectos de
la atomoxetina en el TDAH y los trastornos de tics son muy similares
a los de un estudio posterior (Spencer et al., 2008). Los resultados
indican que la atomoxetina es eficaz para el tratamiento del TDAH
y es bien tolerada en los niños con comorbilidad de trastornos de
tics.
Trastornos del espectro autista
Una comorbilidad frecuente del TDAH, que hasta ahora no se ha
estudiado de manera detallada y que no se abordó tampoco en el
161
estudio MTA, es la combinación de TDAH y trastornos del espectro autista (TEA). Proporcionalmente, hay más niños con TDAH y
TEA que están siendo tratados con medicación (3-75%) en comparación con los niños que presentan tan solo TEA (3-34%) (Gadow
et al., 2006). Esto sugiere que, en la práctica clínica, se reconoce
la necesidad de un enfoque terapéutico específico para los niños
que presentan ambos trastornos. De igual modo, los niños con un
diagnóstico combinado son hospitalizados con más frecuencia y
reciben más educación especial que los niños con un TDAH solamente (Gadow et al., 2009), lo cual se asocia probablemente a su
sintomatología más grave y más variada. Sin embargo, el número
de estudios que comparan la efectividad del tratamiento en los
niños con un diagnóstico combinado de TDAH-TEA con la que tiene
en los niños con uno u otro trastorno solamente es reducido, y a
menudo estos estudios tienen una potencia estadística insuficiente
o presentan deficiencias metodológicas (algunos de ellos son estudios no controlados, sin evaluaciones doble ciego, etc.). Parece, no
obstante, que de manera similar a lo observado en los estudios de
pacientes con tan solo TDAH, los psicoestimulantes y los inhibidores de la recaptación noradrenérgicos son eficaces en el tratamiento
de la falta de atención, la hiperactividad y la impulsividad en los
pacientes con un diagnóstico combinado de TDAH y TEA (Aman
et al., 2008; Handen et al., 2000; Posey et al., 2006; Santosh et al.,
2006; Troost et al., 2006). Es importante señalar que los tics o las
conductas repetitivas no parecen empeorar con el uso de psicoestimulantes en estos niños (Santosh et al., 2006). Los antipsicóticos
y los agonistas alfa-adrenérgicos parecen ser también eficaces, a
diferencia de lo que ocurre con los nuevos antidepresivos, los ansiolíticos y los estabilizadores del estado de ánimo (Aman et al., 2008).
La magnitud del efecto de los psicoestimulantes sobre los síntomas
de TDAH parece ser menor en los pacientes con un TDAH combinado con un TEA en comparación con los pacientes con un TDAH
solo, y los efectos secundarios pueden ser más profundos (Reiersen
y Todd, 2008; RUPP, 2005). Los niños con un diagnóstico de TDAH
combinado con un TEA parecen necesitar otras clases adicionales de
medicación (como agonistas alfa, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y neurolépticos) (Reiersen y Todd, 2008). Sin
embargo, por el momento no disponemos de datos acerca de la eficacia a largo plazo de la medicación en los casos complejos de TDAH
combinado con un TEA.
Otras comorbilidades
La presencia de una comorbilidad de ansiedad no pareció influir
en la respuesta clínica a una dosis estándar de metilfenidato ni en
la aparición de efectos secundarios en un ensayo aleatorizado de
4 meses (Diamond et al., 1999). No se midieron los efectos sobre
los síntomas de ansiedad. La atomoxetina fue eficaz para reducir
los síntomas de TDAH en un ensayo aleatorizado de 12 semanas en
pacientes que presentaban un TDAH con comorbilidad de ansiedad,
y el fármaco fue bien tolerado (Geller et al., 2007). Hubo también
una reducción significativa de los síntomas de ansiedad evaluados
de forma independiente. En un estudio de continuación de 42 semanas, la presencia de comorbilidad de TND no influyó en la tasa de
recaídas de los pacientes con TDAH durante un tratamiento a más
largo plazo con atomoxetina (Hazell et al., 2006).
Seguridad a largo plazo
Los efectos secundarios frecuentes de la medicación psicoestimulante a corto plazo son insomnio, pérdida del apetito,
irritabilidad, problemas gastrointestinales y cefaleas (Greenhill
et al., 2002), y los de la atomoxetina son disminución del apetito, vómitos, náuseas, dispepsia y somnolencia (Michelson et al.,
2001). La mayor parte de los efectos secundarios —como cefalea,
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irritabilidad, propensión al llanto o problemas gastrointestinales—
tienden a disminuir con el paso del tiempo o posiblemente pueden
evitarse o reducirse rebajando la dosis. Incluso los problemas del
sueño, que se producen con frecuencia en los pacientes tratados
con estimulantes, pueden mejorar la mayor parte de las veces con
otro horario de toma de las dosis o ensayando otra clase de medicación (Graham et al., 2011). Sin embargo, para las cuestiones que
se plantean en este estudio tienen relevancia efectos secundarios
que no son inmediatamente aparentes, pero que pueden producirse
después de meses o años de uso de estimulantes, atomoxetina u
otra medicación y/o que pueden tener efectos acumulativos sobre
la fisiología corporal o sobre la neurobiología del cerebro en los
pacientes con TDAH. Revisaremos brevemente la evidencia indicativa de esos problemas de seguridad a largo plazo. Para una revisión
más amplia, véase el artículo de Graham et al. (2011).
Crecimiento
La reducción del consumo calórico o la nutrición insuficiente
a causa de la disminución del apetito, que es un efecto secundario de los estimulantes, pueden afectar al crecimiento. Los datos de
crecimiento longitudinales de niños con TDAH tratados con estimulantes indican una reducción del incremento tanto de altura como
de peso, con una reducción de la talla de alrededor de 1 cm/año
durante los primeros 1-3 años de tratamiento (Faraone et al., 2008;
Poulton, 2005; Swanson et al., 2007a). La reducción del aumento
de peso pareció ser algo más pronunciada que la de la altura. Después del tercer año de tratamiento en el estudio MTA, la reducción
del aumento de peso (2,7 kg menos del esperado) y del aumento
de altura (2,0 cm menos de lo esperado) recuperaron los niveles
normales y se mantuvieron (Swanson et al., 2007a), pero en otro
estudio se describieron reducciones de la altura esperada tras varios
años de exposición a la medicación (Charach et al., 2006). Los datos
de este mismo estudio sugieren que los efectos de los estimulantes
sobre el crecimiento pueden ser dependientes de la dosis, con un
déficit de crecimiento mayor para las dosis más altas de estimulantes. Los estudios realizados en niños en edad preescolar indican
también que los niños de entre 3 y 5 años de edad que toman estimulantes parecen ser más vulnerables que los niños de mayor edad
a los problemas de crecimiento (Greenhill et al., 2006; Swanson
et al., 2006). Los periodos de suspensión de la medicación (vacaciones farmacológicas) pueden conducir a un rebote del crecimiento
en los niños con deficiencias de crecimiento inducidas por la medicación (Pliszka et al., 2006). Así pues, debe considerarse la posible
conveniencia de unas vacaciones farmacológicas en los niños con
un crecimiento en altura o peso que se desvía de forma negativa y
significativa de las líneas de percentiles del niño. También debe contemplarse la posibilidad de pasar a una medicación no estimulante.
Estudios anteriores indican que la altura final en la edad adulta de
los niños con TDAH que han sido tratados con estimulantes durante
un periodo de tiempo prolongado no se ve afectada, en comparación con las estimaciones de la altura esperada (Klein et al., 1988).
Se observaron también efectos pequeños sobre el crecimiento en
niños tratados con atomoxetina durante los dos primeros años,
pero dichos efectos se disiparon tras un tratamiento prolongado
(Spencer et al., 2005, 2007). Globalmente, hay una enorme variabilidad individual en los efectos de la medicación para el TDAH sobre
el crecimiento (Berman et al., 2008). En el ámbito clínico, esto se
traduce en la necesidad de una monitorización cuidadosa y periódica de la altura y el peso durante el tratamiento farmacológico del
TDAH.
Síntomas psicóticos y maniacos
Se sabe desde hace tiempo que los estimulantes tienen un potencial de inducción de síntomas de tipo psicótico o maníaco en los
niños, aunque esto sucede con muy poca frecuencia (Lucas y Weiss,
1971). Con dosis altas de psicoestimulantes y en los pacientes
con abuso de metanfetamina, un psicoestimulante más potente,
pueden inducirse trastornos psicóticos más circunscritos. En una
revisión sistemática reciente de la Food and Drugs Administration
(FDA) de Estados Unidos se incluyeron 49 ensayos controlados y
aleatorizados de la medicación para el TDAH y se identificaron un
total de 11 episodios de psicosis/manía durante una exposición
de 743 años-persona al tratamiento farmacológico para el TDAH,
mientras que no se registró ningún episodio de psicosis con placebo (Mosholder et al., 2009). No hay factores predictivos de este
alarmante efecto secundario (Ross, 2006). La mayor parte de estas
reacciones no plantean un peligro inmediato, pero es preciso identificar las ideas de suicidio, las alucinaciones de órdenes, el aumento
de los impulsos agresivos y el deterioro de la capacidad de juicio.
Se recomienda la suspensión de la medicación estimulante y estos
síntomas psicóticos o maniacos suelen resolverse en un plazo de
24-48 h. No hay ninguna evidencia sólida que indique que las reacciones psicóticas a los estimulantes predigan un posterior riesgo de
enfermedades bipolares o esquizofrénicas.
Tendencias suicidas
La FDA añadió en 2005 una advertencia de «recuadro negro» en
la etiqueta de producto de la atomoxetina como consecuencia de la
señal de alarma aparecida en la base de datos de ensayos clínicos
de atomoxetina respecto a un aumento pequeño pero estadísticamente significativo del riesgo de pensamientos suicidas en los niños
y adolescentes tratados con atomoxetina, en comparación con los
pacientes tratados con placebo en esos ensayos. Un metaanálisis
puso de manifiesto que las ideas suicidas se observaban con mayor
frecuencia en los ensayos clínicos en los niños y adolescentes tratados con atomoxetina (5/1.357) en comparación con los tratados con
placebo (0/851) (Bangs et al., 2008). Hubo un intento de suicidio en
el grupo de tratamiento con atomoxetina y no hubo ningún caso
de suicidio completado durante los ensayos. Lamentablemente, no
hay datos sistemáticos de dominio público sobre la aparición de
ideas suicidas y episodios de intento de suicidio de manera asociada al tratamiento psicoestimulante. Es preciso tener en cuenta
que el TDAH por sí mismo, con independencia de su tratamiento,
constituye un factor de riesgo para los intentos de suicidio (Young,
2008). Además, los episodios relacionados con el suicidio notificados por los propios pacientes son frecuentes en los niños y en
especial en los adolescentes a los que nunca se ha diagnosticado
ni se ha administrado tratamiento por un TDAH. No hay evidencia
alguna que indique que la tasa de episodios relacionados con suicidio observada en los niños tratados con fármacos para el TDAH sea
superior a la tasa esperada en la población general.
Efectos cardiovasculares
Algunos informes recientes de casos de muerte súbita cardiaca
en pacientes tratados con fármacos para el TDAH, tanto estimulantes como no estimulantes, han alarmado a los clínicos, las familias
y las autoridades reguladoras. La muerte súbita es muy poco frecuente en la población pediátrica general (Nissen, 2006). Aunque
se han descrito casos de muerte súbita, aumento de la frecuencia cardiaca y prolongación del QTc (prolongación del tiempo total
de despolarización y repolarización ventricular) con metilfenidato,
dexanfetamina y atomoxetina, el conjunto de datos existente es
insuficiente para demostrar un aumento del riesgo de muerte súbita
con estas medicaciones (Warren et al., 2009). En un reciente estudio
retrospectivo se llegó a la conclusión de que la exposición a metilfenidato y sales de anfetamina mostraba un riesgo similar de visitas
en servicios de urgencias cardiacos (Winterstein et al., 2009).
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Para todas las medicaciones estimulantes para el tratamiento
del TDAH se ha descrito que causan elevaciones, en promedio
pequeñas, de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca (Wilens
et al., 2004). En algunos pacientes individuales este aumento de
la frecuencia cardiaca y de la presión arterial puede ser más significativo y llevar a valores que corresponden a una taquicardia
clínicamente relevante e hipertensión. Aunque en teoría los cambios pequeños pero persistentes de la frecuencia cardiaca y de
la presión arterial podrán tener un efecto acumulativo a lo largo
del tiempo y contribuir a la formación de placas en la íntima,
hipertrofia ventricular izquierda y aumento de la incidencia de
enfermedad cerebrovascular en la edad adulta (Lewington et al.,
2002), es improbable que esto sea un factor de riesgo para una patología cardiaca grave. No disponemos todavía de datos sistemáticos
para poder cuantificar este riesgo. Así pues, el mensaje clínico consiste en efectuar una evaluación previa al tratamiento respecto a los
factores de riesgo individuales, y realizar un ECG en los niños con
riesgos más altos. Además, debe efectuarse un seguimiento regular
de la frecuencia cardiaca y la presión arterial durante el tratamiento
farmacológico, y debe adaptarse la pauta de medicación cuando se
produzcan aumentos de la frecuencia cardiaca o de la presión arterial que lleven a valores de relevancia clínica, sobre todo cuando
el paciente tiene otros factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular como obesidad, un estilo de vida poco saludable o una
vulnerabilidad familiar.
Efectos sobre el cerebro
Los psicoestimulantes ejercen efectos potentes sobre los
sistemas neurotransmisores cerebrales, en especial el sistema
dopaminérgico. En animales de experimentación se ha demostrado
que una exposición prolongada a dosis agudas altas, administradas por vía parenteral, de anfetamina o de las anfetaminas más
potentes induce efectos neurotóxicos sobre las terminaciones nerviosas dopaminérgicas, que se ha observado que persisten durante
años tras la finalización de la exposición a estas sustancias (véase
la revisión reciente de Berman et al., 2009). Estos déficits no se
acompañaron de una lesión de los cuerpos celulares con contenido
de dopamina en la sustancia negra. Existen diferencias de especie
notables en cuanto a la vulnerabilidad a los efectos neurotóxicos de
los estimulantes (Advokat, 2007). Así pues, no está clara la relevancia de estos datos respecto a las consecuencias de la prescripción
de dosis bajas, administradas por vía oral, de metilfenidato o de
anfetaminas en el ser humano. Los estudios estructurales mediante
resonancia magnética han indicado que los niños con TDAH no tratados con medicación presentaban volúmenes de sustancia blanca
cerebral inferiores a los de los niños con TDAH tratados con estimulantes o los niños sin TDAH (Castellanos et al., 2002). Además, no
se observaron diferencias en el grosor cortical inicial o en el curso
del desarrollo del grosor cortical entre los niños con TDAH que no
habían recibido ninguna medicación y los niños con TDAH tratados farmacológicamente (Shaw et al., 2009). La interpretación de
estos estudios se ve limitada por su diseño observacional y por la
falta de asignación aleatoria del tratamiento. Sin embargo, los datos
sugieren como mínimo que un tratamiento temprano con estimulantes puede normalizar el volumen de sustancia blanca cerebral y
no interfiere en los cambios del grosor cortical que se producen con
el avance de la edad en el TDAH. No existen, pero son muy necesarios los estudios de neuroimagen prospectivos sistemáticos y a gran
escala para investigar la posibilidad de que un tratamiento crónico
con estimulantes se asocie a cambios funcionales persistentes del
nivel de puesta en marcha, del patrón de activación o de la eficiencia del sistema dopaminérgico u otros sistemas de transmisores en
los pacientes con TDAH.
163
Conclusiones y recomendaciones
En numerosos ensayos bien controlados se ha demostrado que
las medicaciones para el TDAH producen efectos potentes a corto
plazo en cuanto a la reducción de los síntomas clave del TDAH. Sin
embargo, estos efectos parecieron ser de corta duración y desaparecer al suspender la medicación. Los datos obtenidos en el estudio
de retirada de atomoxetina sugieren, no obstante, que al menos en
algunos de los pacientes los efectos de la atomoxetina no siempre se
disipan y desaparecen al suspender la administración del fármaco
(Buitelaar et al., 2007). Dado que el TDAH es un trastorno crónico
con una intensa persistencia a lo largo del tiempo, podríamos plantear la hipótesis de que un control de larga duración de los síntomas
con el uso prolongado de la medicación pueda aportar, de todos
modos, un efecto beneficioso a largo plazo de diversas maneras. En
primer lugar, un control de los síntomas estable y de larga duración
podría facilitar la aceptación y el cumplimiento de intervenciones
no farmacológicas o incluso potenciar sus efectos. En segundo lugar,
el resultado de un control de larga duración de los síntomas podría
traducirse y capitalizarse en una mejora a largo plazo de la función
social, los logros académicos, el empleo y una reducción del riesgo
de complicaciones secundarias, como el consumo de sustancias y
las actividades antisociales y delictivas. En tercer lugar, el control
de los síntomas inducido por la medicación podría ser útil al niño
con TDAH como un mecanismo puente para superar un periodo
difícil del desarrollo hasta que la reducción de los síntomas que se
produce con la edad conduzca a una normalización del desarrollo.
Sin embargo, los datos actualmente existentes no respaldan
globalmente esta hipótesis. Los datos indican que un tratamiento
farmacológico intensivo aporta una clara reducción de los síntomas de TDAH, y también un menor deterioro de la función durante
al menos unos 2-5 años. La evidencia relativa a los efectos a largo
plazo de la medicación estimulante para reducir la aparición de
comorbilidad y de repeticiones de curso en la escuela es limitada
y poco consistente (Biederman et al., 2009). Para la mayoría de los
niños con TDAH, los datos de seguimiento a largo plazo no respaldan una ventaja de tratamiento farmacológico a largo plazo,
además del efecto de control de los síntomas de TDAH. Los análisis del estudio MTA (Molina et al., 2009; Swanson et al., 2007b) y
de los estudios de retirada de la atomoxetina controlados con placebo (Buitelaar et al., 2007) sugieren que hay una submuestra de
niños con TDAH que muestran una respuesta positiva intensa a la
medicación en los 2 primeros años de tratamiento, y que pueden
consolidar los efectos beneficiosos del tratamiento posteriormente
y mantenerse estables cuando se retira la medicación. En otro grupo
de pacientes, el empleo continuado de medicación a lo largo de
meses y años parece conducir a una mejora gradual adicional en
el control de los síntomas y un menor deterioro. Sin embargo, la
sugerencia de que esto podría conducir a una mejora adicional
de los resultados funcionales hasta más de 3 años después no ha
sido respaldada por el seguimiento a los 6 y 8 años realizado en
el estudio MTA. Existe la posibilidad de que en otro grupo más de
pacientes, los de la clase 3 del análisis de Swanson et al. (2007a,
2007b), deba utilizarse un protocolo intensivo de medicación
durante un periodo de tiempo más prolongado que los primeros
14 meses para evitar la recaída hasta el nivel de síntomas previo al
tratamiento.
El resultado de los estudios de tratamiento a largo plazo pone
en duda los modelos teóricos descritos antes acerca de cómo un
control de los síntomas a corto plazo podría traducirse en efectos
beneficiosos a largo plazo. No hay evidencia alguna que indique la
superioridad del tratamiento combinado de medicación y terapia
conductual intensiva a largo plazo; la evidencia es poco consistente
respecto a unos efectos secundarios intensos sobre el desarrollo
social, los logros alcanzados y la comorbilidad; y no hay evidencia
alguna de que los niños con TDAH recuperen el nivel normal al
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llegar a la adolescencia o al inicio de la edad adulta tras haber sido
guiados médicamente a través de un periodo difícil del desarrollo.
Existe una preocupación creciente acerca de la seguridad a largo
plazo de la medicación para el TDAH. Sin embargo, la evidencia disponible sugiere que los riesgos a largo plazo en cuanto a retraso
del crecimiento, inducción de síntomas psicóticos o maniacos o
tendencias suicidas, enfermedad cardiovascular y muerte, y neurotoxicidad parecen ser muy bajos. Además, el balance global entre
estos posibles riesgos a largo plazo y los efectos beneficiosos documentados del control de los síntomas, es favorable. Es necesaria
una vigilancia cuidadosa y sistemática de los efectos secundarios
durante el tratamiento a largo plazo que debe permitir detectar
las señales de alarma tempranas. No obstante, la seguridad a largo
plazo de la medicación para el TDAH no se conoce por completo, y
serán necesarias nuevas investigaciones en diversos campos, como
los efectos a largo plazo sobre el cerebro, el crecimiento, las tendencias suicidas y los resultados psiquiátricos adversos. El reciente 7.◦
Programa Marco financiado por la Unión Europea (ADDUCE-ADHD
Drug Use Chronic Effects) examinará con mayor detalle varias de
estas cuestiones.
Lamentablemente, los actuales estudios del tratamiento,
incluido el MTA, carecen de información sobre las características
genéticas de los pacientes, su patrón de fortalezas y debilidades
cognitivas y las medidas de la estructura y la función de sus cerebros. Los datos recientes sugieren que estos aspectos pueden ser
importantes, puesto que indican que el patrón de grosor cortical en
la infancia está relacionado con la evolución posterior en la adolescencia (Shaw et al., 2006, 2007). Así pues, todavía no podemos
establecer un perfil de los pacientes en cuanto a sus características
genéticas, cognitivas y neurales, y añadir un nivel de neurociencia
a la predicción de los efectos a largo plazo del tratamiento y de
los resultados. Lo mismo puede decirse de nuestra falta de conocimiento de las características individuales que determinan el riesgo
respecto a las preocupaciones de seguridad a largo plazo.
Tampoco se conoce el efecto psicológico de un uso de medicación a largo plazo sobre la autoimagen de los niños con TDAH. ¿En
qué medida perciben la medicación como útil, y en qué medida
se sienten estigmatizados? Muchos niños con TDAH abandonan la
medicación en la adolescencia, y las razones para ello no se conocen bien. Incluso cuando los niños toman la medicación durante
un periodo de tiempo prolongado, los clínicos deben estar atentos a ofrecer otras modalidades de tratamiento adicionales que
pudieran ser útiles, como la terapia conductual, la enseñanza de
capacidades sociales, el apoyo familiar y el acompañamiento individual. Existe también una clara necesidad de aumentar la evidencia
disponible respecto a los efectos a corto y a largo plazo de los tratamientos no farmacológicos, como las dietas de exclusión (Pelsser
et al., 2011), el entrenamiento cognitivo (Klingberg et al., 2005) y
la neurorretroacción (Arns et al., 2009).
Los resultados de esta revisión indican que las decisiones clínicas en cuanto a la instauración, mantenimiento y suspensión de
la medicación para el TDAH deben tomarse de forma individualizada. Como se ha indicado antes, los efectos secundarios serán un
motivo para dejar de tomar la medicación tan solo en un número
reducido de casos. La mayor parte de efectos secundarios pueden
abordarse de manera satisfactoria mediante un ajuste de la dosis.
En general, la comorbilidad no modifica las decisiones clínicas en
cuanto a la elección de la medicación. La mayor parte de las comorbilidades no influyen negativamente en el efecto de la medicación
sobre los síntomas de TDAH, excepto posiblemente por los trastornos del espectro autista. Existen algunas evidencias que indican que
los tics o la ansiedad mejoran con el empleo de atomoxetina, pero
ni este fármaco ni los estimulantes exacerban los tics o la ansiedad. Todavía no está demostrado que la conducta perturbadora o
el consumo de sustancias disminuyan con el tratamiento farmacológico del TDAH, a pesar de las afirmaciones realizadas respecto a
un resultado positivo basado en estudios observacionales de casos
y controles (Biederman et al., 2009). Por el contrario, los trastornos
perturbadores parecen persistir y evolucionar a pesar de la medicación (Langley et al., 2010). En este grupo continúa siendo necesaria
una guía a largo plazo. Globalmente, cuando se prescribe medicación, esta debe ofrecerse de una forma sistemática y protocolizada,
con visitas regulares y con una buena perspectiva por parte del
clínico para detectar cuándo hay margen para una nueva mejora,
así como con estrategias sistemáticas para optimizar la adherencia,
sobre todo en los adolescentes con TDAH, como han indicado las
enseñanzas del estudio MTA.
No podemos recomendar que a todos los niños y adolescentes con TDAH deba administrárseles un tratamiento farmacológico
durante años y años, ni tampoco que se suspenda la medicación
tras un máximo de 2 años de tratamiento. La experiencia clínica
indica que una submuestra considerable de niños con TDAH continúa obteniendo un efecto beneficioso con el tratamiento médico a
largo plazo en cuanto al control de los síntomas de TDAH, mientras
que otros niños con TDAH no muestran un efecto favorable de la
medicación al cabo de 1 o 2 años. No podemos hacer predicciones
respecto a la duración necesaria del tratamiento farmacológico en
el momento en que se instaura. Por el contrario, parece razonable y
concuerda con la opinión experta utilizar intervalos de suspensión
de la medicación de forma periódica, probablemente anual, también en los adultos con TDAH. Esto se hace necesario para verificar
la necesidad del tratamiento y que continúe aportando un efecto
beneficioso. La tarea del clínico consiste en decidir cuándo esto
es necesario y cómo llevarlo a cabo. Para evitar una confusión en
el efecto rebote a causa de la aparición de síntomas de TDAH, el
periodo de suspensión de la medicación debe tener una duración
de varios días a una semana o más. Algunos colegas pueden preferir utilizar un ensayo de n = 1, que constituye un método efectivo
para identificar el tratamiento óptimo en pacientes en los que el
manejo de la enfermedad es incierto (Nikles et al., 2006; Scuffham
et al., 2010). Deben abandonarse las asunciones no fundamentadas
acerca del efecto beneficioso continuado del uso de la medicación.
Papel del patrocinador
Ninguno.
Autoría
Todos los autores realizaron las búsquedas bibliográficas y contribuyeron por igual a la redacción del manuscrito.
Conflicto de intereses
Jan K. Buitelaar, durante los 3 últimos años, ha sido consultor
/ miembro de consejos asesores y/o conferenciante para Janssen
Cilag BV, Eli Lilly, Organon/Shering Plough, UCB, Shire, Medice y
Servier. No es empleado ni posee acciones de ninguna de estas
compañías. No dispone de otros apoyos económicos o materiales,
como testimonios de experto, patentes o derechos de autor.
Gigi H.H. van de Loo-Neus, durante los últimos 3 años, ha sido
consultor/miembro de consejos asesores/y/o conferenciante para
Janssen Cilag BV, Eli Lilly, UCB, Shire y Medice. No es empleada ni
posee acciones de ninguna de estas compañías. No dispone de otros
apoyos económicos o materiales, como testimonios de experto,
patentes o derechos de autor.
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