Retinitis pigmentaria

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EDITORIAL
Retinitis pigmentaria
María José Blanco y C. Capeans
Servicio de Oftalmología. Complejo Hospitalario Universitario
de Santiago.
La retinitis pigmentaria (RP) constituye un grupo de degeneraciones retinianas hereditarias clínica y genéticamente
heterogéneas, que están caracterizadas por la disfunción
progresiva de los fotorreceptores y, posteriormente, por la
de otras capas celulares retinianas. El déficit visual consecuente se manifiesta como ceguera nocturna, pérdida de
campo visual periférico y, en la mayoría de los casos, compromiso de la visión central en estadios avanzados de la enfermedad. El diagnóstico de RP se basa en la documentación de la pérdida progresiva de la función de los
fotorreceptores mediante estudios electrofisiológico y campimétrico. La RP es la causa más frecuente de ceguera hereditaria. Su prevalencia se cifra en 1/4.000-5.000 individuos
y se estima que existen un millón y medio de afectados en
el mundo.
Las investigaciones llevadas a cabo por oftalmólogos desde
finales del siglo pasado han permitido el conocimiento de variaciones en el curso clínico, manifestaciones oftalmoscópicas, modo de herencia y nuevas formas de medida de la
función visual que posibilitaron la clasificación de las enfermedades retinianas hereditarias. Sin embargo, la mayoría de
las clasificaciones se realizaron con escaso conocimiento
de las bases bioquímicas de dichas enfermedades. En la
actualidad, las modernas técnicas de genética y biología molecular han permitido la identificación de la mutación genética precisa que causa alguna de estas enfermedades y han
puesto de manifiesto que muchas de ellas, aun siendo clínicamente diferentes, se solapan etiológicamente1, y viceversa;
es decir, algunas de estas degeneraciones retinianas, clínicamente consideradas como entidad nosológica simple, tienen una patogenia diferente (RP ligada al cromosoma X)2.
Es un hecho ampliamente conocido que los pedigríes con
RP pueden presentar cualquiera de las formas de herencia
mendeliana: autosómica dominante, autosómica recesiva o
ligada al sexo. Además, existen formas de herencia digénica
y mitocondrial. Se desconoce el número exacto de loci genéticos en los que una mutación causa RP o una degeneración retiniana asociada, pero se ha estimado que probablemente se acerque al centenar. Uno de los resultados más
relevantes de los recientes estudios de genética molecular
es el conocimiento del gran número de loci genéticos que
pueden estar implicados en cada forma de herencia (heterogeneidad no alélica). Al mismo tiempo, sabemos que diferentes mutaciones en un mismo locus pueden resultar patogénicas; esto es, hay considerable heterogeneidad alélica.
La heterogeneidad de la RP se complica, además, por la
existencia de formas monogénicas y poligénicas de ésta. Las
formas monogénicas están causadas por mutaciones en un
locus único o por mutaciones recesivas en un par de alelos
homólogos. Aunque la mayoría de los casos de RP son monogénicos, en algunas familias son necesarias mutaciones
Correspondencia: Dr. M.J. Blanco
Servicio de Oftalmología. Instituto Gallego de Oftalmología.
Universidad de Santiago de Compostela.
Travesía Choupana, s/n. 15706 Santiago de Compostela.
Recibido el 9-5-2001; aceptado para su publicación el 11-6-2001
Med Clin (Barc) 2001; 117: 135-136
en un par de genes no ligados para que se desarrolle la enfermedad (la RP digénica ocurre en individuos que son heterocigotos para mutaciones en periferina/RDS y ROM1)3.
Los avances en la metodología de investigación del genoma
humano y, concretamente, la estrategia de genes candidatos, la clonación posicional y los estudios de ligamiento han
hecho posible la identificación de genes causantes de enfermedades retinianas, permitiendo el conocimiento no sólo
de la patogenia de la enfermedad sino el del normal funcionamiento de la retina. La identificación de genes causantes
de RP ha revelado una amplia variedad de proteínas que
son esenciales para la supervivencia de los fotorreceptores,
bien porque participan en funciones específicas de la retina, como la fototransducción, o porque participan en funciones celulares tales como el mantenimiento de la estructura
del citosqueleto (RP2, myosin VIIa), señales intracelulares
(RPGR), o metabolismo celular (RPE65, CRABP). Por otro
lado, algunos de estos genes se han convertido en buenos
genes candidatos de enfermedades retinianas más frecuentes como es el caso de la degeneración macular asociada a
la edad y el gen ABCR.
Mediante el uso de estudios de ligamiento se han identificado tres loci asociados con RPLX, 11 con RPAD, 20 con
RPAR y 2 con herencia digénica.
Para algunos de los loci de RPAD todavía no asociados a
genes específicos se han publicado fenotipos clínicamente
distinguibles. Así, se ha comprobado un fenotipo regional
de RP (tipo II) con expresividad variable en una familia con
RPAD ligada a 7p4 y el mismo fenotipo con expresividad bimodal en familias con RPAD ligada a 19q13.4 (RP11)5. La
expresividad bimodal se refiere al hecho de que individuos
heterocigotos para el gen de la enfermedad pueden estar
gravemente afectados o no mostrar síntomas ni signos clínicos de la enfermedad. Lo que determina que un portador
sea sintomático o no puede ser un modificador genético
que es alélico con la mutación causante de enfermedad.
Los fenotipos asociados a todos los loci de RPAR tienden a
ser de inicio temprano y pronóstico severo sin mostrar importantes variaciones intrafamiliares. Los fenotipos asociados con los loci RP2 y RP3 de la RP ligada al cromosoma X
son clínicamente indistinguibles6.
Se han clonado 5 de los 11 genes causantes de RPAD.
Usando las técnicas de SSCP y DGGE, se han publicado
aproximadamente 100 mutaciones en rodopsina7, la mayoría de ellas asociadas a RPAD, pero tambien a RPAR8 y ceguera nocturna estacionaria congénita9. Las mutaciones en
el gen de la rodopsina explican la enfermedad aproximadamente en un 30% de las familias con RPAD. Periferina/RDS
codifica una proteína que es esencial en el mantenimiento
de la integridad y morfogénesis de los fotorreceptores. En
los bastones dos moléculas de periferina/RDS forman homodímeros que se unen no covalentemente a homodímeros
de la glucoproteína ROM1. Las mutaciones descritas en el
gen RDS se han asociado a una importante variedad de fenotipos dominantes entre los que se incluyen: RPAD (explica un 5% de todos los casos de RPAD), distrofia macular,
distrofia de conos y bastones, distrofia coroidea areolar central, fundus flavimaculatus y distrofia en patrón. Bessant et
al10 en 1999 publicaban una familia con RPAD con estudio
de ligamiento previo a 14q11 que presentaba una mutación
Ser50Thr en el gen NRL. Este gen codifica un factor de
transcripción que interactúa con CRX para promover y regular la transcripción de rodopsina y otros genes retinianos.
Por último, mutaciones en el gen RP111 explican un 10% de
los casos de RPAD.
Se han clonado 11 de los 20 genes asociados a RPAR. La
mayoría son raros, y explican el 1% o incluso menos de los
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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 117. NÚM. 4. 2001
casos, pero RPE6512 (con expresión en EPR), PDE6A y
PDE6B (que codifican las subunidades α y β de la fosfodiesterasa, respectivamente) causan el 2-5% de los casos
de RPAR. Algunos de ellos son más frecuentes en poblaciones específicas, como por ejemplo RP25 en España. Los
genes ABCR constituyen una superfamilia que codifican
proteínas transmembrana implicadas en el transporte dependiente de energía de gran variedad de sustancias. Se
han descrito mutaciones en ABCR asociadas a enfermedad
de Stargardt, distrofia de conos y bastones, degeneración
macular asociada a edad y RPAR. La familia de genes TULp
(TUB, TULP1, TULP2 y TULP3) se expresa en retina pero
se desconocen sus funciones. Mutaciones en TULP1 se
han asociado a RPAR.
Solamente se han identificado dos de los tres genes asociados a RP ligada al cromosoma X. Mutaciones en RPGR,
también denominado RP3 y RP2, proteína nueva con similaridad al cofactor C, son las causas más frecuentes de RP
ligada al cromosoma X, explicando el 25-30% y 10-15% de
los casos, respectivamente. La función de las proteínas codificadas por estos genes es poco conocida, pero se sabe
que se expresan en múltiples tejidos, aunque los síntomas
de enfermedad se limitan a la retina.
Por último, y quizá más importante, la identificación de genes causantes de enfermedades retinianas ha permitido el
desarrollo de nuevos tratamientos. En determinados tipos
de degeneraciones en las que se conoce el defecto bioquímico es posible modificar el curso de la enfermedad mediante tratamiento específico dirigido a corregir la anormalidad producida por el defecto. Éste es el caso del
tratamiento dietético para corregir los valores séricos de ácido fitánico en la enfermedad de Refsum o suplementos de
vitaminas liposolubles en la abetalipoproteinemia. Sin embargo, el número de pacientes que se benefician de este
tipo de tratamiento es muy bajo. En otras formas de RP se
ha investigado la posibilidad de contrarrestar el progreso de
la degeneración mediante el uso de factores de crecimiento
y control de la apoptosis. En este sentido, se están intentando modificaciones experimentales en modelos animales de
enfermedad retiniana13. Estas estrategias incluyen el reemplazamiento directo del gen en la enfermedad recesiva (ratones rd con ausencia de ambas copias del gen específico
de bastones beta-fosfodiesterasa14), la adición de genes
exógenos codificadores de factores de crecimiento para evitar la muerte de fotorreceptores15 y el uso de genes codificadores de enzimas diseñadas específicamente para partir el
alelo mutante en la enfermedad dominante, como por ejemplo ratones portadores de la mutación Pro23His en rodopsi-
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na16. Por último, cabe mencionar la posible aplicación terapéutica del trasplante de epitelio pigmentario retiniano y de
células neuronales17.
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