insuficiencia hepática

FISIOPATOLOGÍA DEL HÍGADO
Enfermedades hepáticas
Motivos de consulta por manifestaciones clínicas (*):
•
Ictericia
•
Retención hidrosalina (hipertensión portal): ascitis y/o
edemas
•
Síntomas neuropsiquiátricos: encefalopatía hepática
(hipertensión portal + insuficiencia hepática, o insuficiencia
hepática aguda grave). Consulta a psiquiatra o a neurólogo
•
Hemorragia digestiva (hipertensión portal): Servicio de
Urgencias.
(*) Pueden ser la primera manifestación clínica de la
enfermedad hepática o aparecer en pacientes con
diagnóstico previo de hepatopatía.
Exploración física de un paciente con
enfermedad hepática
•
•
•
•
•
Presencia de ictericia (piel, conjuntivas, paladar, etc.)
Adelgazamiento (neoplasia, cirrosis avanzada)
Edemas (retención hidrosalina: ¿Hipertensión portal?
Ingurgitación yugular (hígado cardíaco o de éstasis)
Equímosis (alteración de la coagulación: insuficiencia
hepática)
• Señales de rascado (colestasis)
• Orientación y alteraciones neuropsiquiátricas
• Estigmas hepáticos:
– Arañas vasculares (¿aumento de estrógenos circulantes?)
– Eritema palmar
ESTIGMAS HEPÁTICOS
Arañas vasculares
Eritema palmar
(palmas hepáticas)
Exploración física de un paciente con
enfermedad hepática (cont.)
• Ascitis: (acumulación de líquido libre en abdomen)
–
–
–
–
Tensa o no tensa
Matidez cambiante en flancos
Signo del menisco en bipedestación
Presencia de hernia umbilical con frecuencia
• Circulación venosa abdominal (hipertensión
portal):
– Umbilicofuga
– A veces “cabeza de medusa” (permeabilización de la vena
umbilical por hipertensión portal) (síndrome de CruveilhierBaumgarten)
Exploración física de un paciente con
enfermedad hepática (cont.)
• Hígado (palpación):
– Tamaño: Hepatomegalia (+/-)
– Consistencia:
• Blanda: enfermedad aguda (a veces doloroso)
• Dura (leñosa): enfermedad crónica
• Pétrea: tumor primario o secundario (metastásico)
– Forma:
• Lisa
• Nodular o irregular: ¿cirrosis?
• Abollonada y dura: ¿neoplasia primaria o secundaria?
• Bazo: Esplenomegalia
– Hipertensión portal
– Algunas hemólisis
– Enfermedades de depósito (enf. de Gaucher, etc)
Enfermedades hepáticas
Datos de laboratorio indicadores de:
•
Citolisis
•
Colestasis
•
Fallo hepático
•
Hipertensión portal
Enfermedades hepáticas
Datos de laboratorio indicadores de:
• Citolisis:
Aumento de transaminasas
– GPT (ALT): citosol
(T. Glutámico-pirúvica o Alanin amino-transferasa)
Glutámico + Pirúvico
α-cetoglutárico + alanina
– GOT (AST): mitocondrias
(T. Glutámico-oxalacética o aspartato amino transferasa)
Glutámico + Oxalacético
α-cetoglutárico + aspártico
(La GOT puede tener origen muscular, miocárdico,
renal u otros)
– Aumento de Fe y ferritina
Enfermedades hepáticas
Datos de laboratorio indicadores de:
• Colestasis (con o sin hiperbilirrubinemia)
– Aumento de fosfatasa alcalina termoestable
a 60ºC (isoenzima hepático)
– Aumento de gamma-GT
– Aumento de colesterol
– Aumento de sales biliares
Enfermedades hepáticas
Datos de laboratorio indicadores de:
• Fallo o insuficiencia hepática (disminución
crítica de la masa hepática funcionante)
– Disminución del índice de protrombina
No corregible con vitamina K parenteral. (Se corrige en caso
de colestasis, por malabsorción de esta vitamina)
– Disminución de albúmina
(menos fiable para valorar un fallo hepático agudo por su larga
vida media y por variar según el estado de hemodilución)
Enfermedades hepáticas
Datos de laboratorio indicadores de:
• Hipertensión portal (cirrosis)
– Trombopenia moderada, en general no inferior a
50.000/mm3, con o sin neutropenia
(hiperesplenismo).
– Aumento de gamma-globulina policlonal, por
derivación porto-sistémica de antígenos de
procedencia intestinal que estimulan el sistema
inmunológico, al no ser captados y destruídos por
las células de Kupffer (“filtro hepático”).
ICTERICIAS
Ictericia
• Coloración amarilla de la piel y mucosas visibles
por depósito de pigmento biliar (bilirrubina).
• Para que aparezca ictericia se requieren niveles séricos
de bilirrubina > 3 mg/dl (normal: 1 mg/dl). (Depende de
textura, grado de pigmentación melánica y riego
sanguíneo de piel y mucosas).
• Se detecta sobretodo en zonas ricas en fibras elásticas
(conjuntiva, paladar, etc.)
ICTERICIAS
SRE
1.- Aumento producción (hemolisis)
Br. no conjugada (indirecta) + albúmina
2.- Disminución captación
________________________________________
Membrana sinusoidal
Ligandos Y y Z
Microsomas (REL): UDP-GT 1 (UGT 1)
3.- Disminución conjugación
(a. glucurónico)
- S. de Gilbert
- S. de Criggler-Najjar
----------------------------------------------------------------------------------------------------------Br. conjugada (directa)
4.- Disminución almacenamiento
- S. de Rotor
5.- Disminución transporte y
secreción biliar
- S. de Dubin-Johnson
6.- CITOLISIS (ictericia hepatocelular o parenquimatosa)
Membrana canalicular
7.- COLESTASIS (ictericia colestática intra o extrahepática)
Ictericias por hiperbilirrubinemia
no conjugada o indirecta
1. Aumento de producción:
•
•
•
Hemolisis (ictericia hemolítica)
Reabsorción de grandes hematomas
Eritropoyesis ineficaz (hemolisis intramedular)
2. Disminución de la captación
•
Competición con fármacos (rifampicina) o
contrastes radiológicos
3. Disminución de la conjugación (por
disminución hereditaria de la UGT-1)
• Síndrome de Gilbert
• Síndrome de Criggler-Najjar
Ictericias por hiperbilirrubinemia
no conjugada o indirecta (hemolíticas)
•
•
•
•
No coluria (Br. no hidrosoluble)
Urobilinuria (aumento de Br. en intestino)
Heces coloreadas (pleiocrómicas)
Tendencia a litiasis biliar pigmentaria
(bilirrubinato cálcico) (por bilis espesa por
exceso de eliminación de bilirrubina)
• Encefalopatía por bilirrubina (ictericia
nuclear, “kernicterus”), sobretodo en el
recién nacido (por ser Br. liposoluble).
Ictericias por hiperbilirrubinemia de predominio
conjugada o directa
1.
HEPATOCELULAR O PARENQUIMATOSA
•
Por citolisis o necrosis hepatocelular
•
•
•
•
•
•
•
•
Hepatitis víricas o tóxicas (alcohol, fármacos…)
Isquemia (shock, obstrucción arteria hepática, etc)
Congestión
etc.
Aumentan ambas fracciones, con predominio de la br.
conjugada (que compite con la no conjugada en presencia de
lesión hepatocelular, ya que hay disminución de la masa
hepática funcionante)
Coluria e hipocolia
Urobilinuria (fallo de recaptación hepática)(experimenta
circulación entero-hepática)
Aumento de transaminasas (GPT o ALT y GOT o AST)
Ictericias por hiperbilirrubinemia de
predominio conjugada o directa
2.- COLESTÁTICAS
• Alteración excreción biliar de algunos o todos los componentes
orgánicos de la bilis (colesterol, sales biliares, fosfolípidos y
bilirrubina) (*)
• Aumento casi exclusivo de fracción DIRECTA (muy poco o nada
de no conjugada o indirecta).
• Acolia o hipocolia y coluria
• Ausencia de urobilinuria (apenas pasa br. al intestino y la
recaptación hepática es normal)
• Aumento en sangre de colesterol (xantomas) y sales biliares
• Prurito
• Aumento de fosfatasa alcalina y γ-glutamiltranspeptidasa
(GGT)
(*) Retención de componentes de la bilis, pero no de bilirrubina (o
sea, ausencia de ictericia): colestasis disociada.
Orina normal
Orina colúrica
Acolia
Colestasis
hereditarias
Mutaciones de
7α-hidroxilasa
Circulación
enterohepática
Síntesis
“de novo” (SB)
_
1. 7α-hidroxilasa
2. BSEP
BSEP
+
MDR3
FXR
MRP2
3. MDR3
Canalículo
biliar
Sd. Dubin-Johnson
BSEP: bile salt exporting pump
MDR3 (multidrug resistant): transporte de fosfolípidos
MRP2 (multidrug resistant protein): idem de bilirrubina
FXR: receptor nuclear de farnesoides
Ictericias por hiperbilirrubinemia de
predominio conjugada o directa
2.- Colestáticas (cont.)
– Intrahepáticas
• Intracelulares (hereditarias)
• Canaliculares: p.ej. por estrógenos.
– Alteraciones de la membrana canalicular
– Alteraciones de los microfilamentos pericanaliculares
• Ductales: p.ej. Cirrosis biliar primaria (autoinmune)
– Extrahepáticas u obstructivas (p.ej. Cálculo en
colédoco, tumor de cabeza de páncreas, etc.):
• Dilatación de las vías biliares extrahepáticas.
• A veces distensión indolora de la vesícula (signo de
Courvoisier-Terrier, sospecha de causa tumoral, no litiásica)
COLEDOCOLITIASIS
Circulación enterohepática de las sales biliares
BSEP*
“pool” de SB:
4 gr
v. porta
FXR
_
Síntesis
“de novo”
(0,5 gr/día)
Canalículo
biliar
7α-hidroxilasa
SB desconjugada
Enterocito
(yeyuno, etc)
SB conjugada
FXR: receptor nuclear
de farnesoides
Enterocito
(íleon terminal)
*BSEP:
bile salt exporting pump
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
CONCEPTO: Síndrome clínico originado por la pérdida
brusca o progresiva de las funciones del hígado:
– Alteración de la síntesis y secreción de los componentes
biliares (función digestiva) y
– trastorno metabólico múltiple (función metabólica), sobretodo
de la síntesis proteica (casi todas las proteinas del plasma) y
– alteración de la función detoxificante (NH3, biotransformación
de xenobióticos, etc)
CLASIFICACIÓN:
• Aguda o fulminante. (En días o semanas) necrosis masiva
aguda del hígado: virus, fármacos, tóxicos (setas, p.ej), etc
• Crónica progresiva. (Variable, en general al cabo de años)
cirrosis hepática de cualquier etiología (alcohol, virus, etc)
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Síndrome metabólico-clínico
• Funciones con reserva elevada (se conservan
hasta fases muy avanzadas o incluso terminales):
– Glucuronización (conjugación) de la bilirrubina
– Síntesis de fibrinógeno
• Funciones con reserva limitada (se alteran
precozmente):
– Captación y secreción de sales biliares
– Síntesis de otros factores de la coagulación
(*) Variabilidad de las alteraciones metabólicas y su
expresividad clínica de unos enfermos a otros.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Síndrome metabólico-clínico
• Metabolismo de la bilirrubina:
alteración de la
excreción de bilirrubina conjugada (y de la captación):
– Ictericia mixta (bilirr. de predominio directa: coluria e hipocolia).
• Metabolismo de los carbohidratos: alteración de
la glucogénesis, gluconeogénesis y glucogenolisis:
– Hipoglucemia (sólo en la forma aguda, no en la progresiva)
• Metabolismo de los lípidos:
– Disminución de colesterol esterificado (déficit de síntesis
hepática de LCAT)
– Disminución de síntesis y recaptación de sales biliares:
• Disminución de S.B. en bilis: propensión a litiasis biliar.
• Id. en intestino: propensión a malabsorción y esteatorrea
– Alteración del metabolismo de los AGL de cadena corta
• ¿Encefalopatía hepática?
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Síndrome metabólico-clínico
• Metabolismo nitrogenado (1)
– 1.- Alteración del balance de aminoácidos en plasma:
• Aumento de aa. aromáticos y metionina (utilizados por el
hígado para formar amonio, urea y para la síntesis proteica
intracelular y del plasma)
• Disminución de los aa. ramificados (utilizados por el músculo
esquelético)
Barrera hemato-encefálica
aa. aromáticos
aa. ramificados
S.N.C.
neurotransmisores falsos
(¿encefalopatía hepática?)
• Hiperaminoacidemia con aminoaciduria por rebosamiento en
insuficiencia hepática aguda.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA (I.H.)
Síndrome metabólico-clínico
• Metabolismo nitrogenado (2)
– 2.- Aumento de amonio en sangre:
• Procedencia:
– Intestinal (colon): acción de la flora sobre las proteinas de la dieta.
– Desaminación de aminoácidos (en el catabolismo proteico)
– Renal (amoniopoyesis en túbulos renales por acción de la glutaminasa)
– Intestino delgado (glutaminasa)
• Destino: sobre todo ciclo de la urea en hígado: síntesis de urea
• I.H. Aguda: aumenta amonio en sangre y disminuye síntesis de
urea (aunque por ins. renal se enmascara el descenso de urea)
• I.H. Crónica progresiva: idem, y por la hipertensión portal (HTP)
de la cirrosis (a través de las colaterales portosistémicas)
• El amonio es el principal compuesto relacionado con la
encefalopatía hepática en ambos tipos de ins. hepática.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Síndrome metabólico-clínico
• Metabolismo nitrogenado (3)
– 3.- Disminución de la SÍNTESIS PROTEICA
• Descenso de albúmina sérica (contribuye al edema) (tardío)
• Idem Factores de la coagulación: muy precoz, dada su corta semivida.
– La alteración de la coagulación ocasiona tendencia hemorrágica, y no se
corrige con vitamina K parenteral.
– 4.- Alteración de neurotransmisores en SNC (encefalopatía hepática)
• Síntesis en intestino, llegan al SNC sin pasar por hígado:
Neurotransmisores falsos o débiles (octopamina, fenil-etanolamina, que
desplazan a los normales: dopamina, nAd)
• Síntesis en el propio SNC: disbalance aa aromáticos/ramificados
• Aumento de neurotransmisores inhibidores:
– Gamma-aminobutírico (probable origen bacteriano intestinal)
– Serotonina (a partir del aa aromático triptófano)
– Benzodiazepinas (BZ) endógenas (origen incierto): hipersensibilidad cerebral a
las BZ.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Síndrome metabólico-clínico
• 5.- Metabolismo hidrosalino:
Vasodilatación esplácnica + vasoconstricción renal
(idem que en hipertensión portal postsinusoidal)
– Retención isotónica de Na y agua, debido a:
• Reducción del filtrado glomerular
• Aldosterona
– Retención de agua libre debido a:
• Liberación de vasopresina (ADH)
• Consecuencias:
• Edemas/ascitis (retención hidrosalina)
• Hiponatremia dilucional (puede agravar encefalopatía,
favoreciendo además el edema cerebral)
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Síndrome metabólico-clínico
Encefalopatía hepática
CONCEPTO:
– Síndrome neuropsíquico asociado al fallo o insuficiencia
hepática aguda grave (pérdida prácticamente total de las
funciones hepáticas),
– o a una insuficiencia hepática crónica progresiva asociada a
una enfermedad hepática crónica (cirrosis), en la que participan
colaterales porto-sistémicas desarrolladas como consecuencia
de la hipertensión portal: encefalopatía hepática portosistémica.
– En cualquier caso falla la detoxificación hepática de sustancias
de procedencia sobre todo intestinal (especialmente amonio), y
que entran directamente al SNC, donde ejercen su efecto tóxico.
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Síndrome metabólico-clínico
Encefalopatía hepática
Síndrome clínico
• Alteraciones psíquicas (agitación, desorientación, trastornos del
comportamiento)
• Inversión del ritmo del sueño
• Lenguaje lento, disartria
• Apraxia constructiva (dibujo, escritura, etc)
• Asterixis (temblor aleteante o “flapping tremor”)
• A veces trastornos neurológicos (piramidales o extrapiramidales)
• Estupor….Coma
Insuficiencia hepática
ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA
(compuestos responsables)
• 1.- AMONIO:
– Detoxificación:
• Hígado (ciclo de la urea, Zn como cofactor) (un déficit de Zn
puede favorecer la encefalopatía)
• Músculo esquelético (formación de glutamina) (la atrofia muscular,
frecuente en enfermos cirróticos, puede favorecer la encefalopatía)
• SNC (formación de glutamina, que se acumula en los astrocitos)
– Efectos
• Inhibe metabolismo energético cerebral:
– Deprime el ciclo de Krebs
– Descenso de ATP y consumo de O2
– Dumenta la glicolisis anaerobia ciclo : á. láctico)
• Aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica para
él mismo y para otras sustancias tóxicas para el SNC.
• Aumenta la glutamina en astrocitos: edema cerebral.
• Aumenta la afinidad de receptores neuronales GABA
(hipersensibilidad a benzadiazepinas)
Insuficiencia hepática
ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA
(compuestos responsables) (cont)
• 2.- Neurotransmisores falsos o débiles (de procedencia intestinal o
sintetizados en el propio SNC a partir de los aa aromáticos)
• 3.- Descenso de neurotransmisores excitadores
– Dopamina
– Noradrenalina
– Glutamato
• 4.- Aumento de neurotransmisores inhibidores (GABA, serotonina).
• 5.- Manganeso (parece aumentar en la activación de los receptores
GABA y probablemente relacionado con sínd. extrapiramidal)
• 6.- Mercaptanos (procedente del metabolismo de la metionina por la
flora del colon)(responsables del fetor hepático)
• 7.- Ácidos grasos de cadena corta (procedentes del colon)
Astrocitos en la encefalopatía hepática.
NH3 + α-cetoglutárico
Glutamina
Insuficiencia
hepática aguda
(Edema astrocitario
y cerebral)
Mioinositol
normal
Células de Alzheimer tipo II
ASTROCITO
Glutamina
Mioinositol
Insuficiencia
hepática progresiva
(no edema)
HIPERTENSIÓN PORTAL
HIPERTENSIÓN PORTAL
CONCEPTO: aumento de presión en la vena
porta y sus tributarias, que son venas de baja
presión y bajo flujo (normal 5-10 mmHg).
• La causa más frecuente es la cirrosis hepática.
• Clasificación:
– Presinusoidal
– Postsinusoidal
– La presinusoidal puede ser segmentaria (sólo afecta
a una tributaria, por ejemplo, la vena esplénica)
• Puede tener consecuencias graves:
– Hemorragias
– Retención hidrosalina (ascitis, etc)
– Encefalopatía hepática porto-sistémica
Hipertensión portal: Clasificación
• Presinusoidal (presión sinusoidal normal)
– Prehepática o extrahepática:
• Trombosis portal
• Compresiones extrínsecas de vena porta
(adenopatías, tumores pancreáticos, hiperplasia nodular
focal del hilio hepático,…)
– Intrahepática (afectación difusa a nivel de espacios porta)
CONSECUENCIAS:
– Hiperesplenismo (sobre todo trombopenia moderada)
– Circulación colateral (varices esofágicas, que pueden sangrar)
– NO suele dar ascitis ni encefalopatía.
Hipertensión portal: Clasificación
• Postsinusoidal (Presión sinusoidal aumentada)
– Intrahepática
• CIRROSIS HEPÁTICA
(componente sinusoidal, por
colagenización del espacio de Disse: capilarización)
– Extrahepática o posthepática
• Síndrome de Budd-Chiari
–Trombosis suprahepática
–Compresiones de v. suprahepáticas
(tumores hepáticos, hipernefroma del riñón derecho)
• Insuficiencia cardíaca derecha
– Valvulopatías derechas (estenosis tricuspídea)
– Pericarditis constrictiva
Hipertensión portal
postsinusoidal
• CONSECUENCIAS:
– Hiperesplenismo (sobre todo trombopenia moderada)
– Circulación colateral porto-cava (varices esofágicas).
• Hemorragia por rotura de las varices
• Estimulación inmunológica por paso directo de antígenos de
procedencia intestinal a la circulación sistémica (aumento de
gamma-globulinas)
• Propensión a infecciones (fallo del “filtro bacteriano hepático”:
células de Kupffer)
• Intolerancia a la glucosa (hiperinsulinismo e hiperglucagonemia,
al no metabolizarse las hormonas insulares en el hígado)
– Retención hidrosalina (ascitis, edemas, etc).
– Encefalopatía (en caso de cirrosis, ya que debe existir
un grado mayor o menor de deterioro de la función
hepática: insuficiencia hepática crónica progresiva).
HIGADO CIRRÓTICO
Capilarización sinusoidal
(colagenización del espacio
de Disse)
Normal
Cirrosis
HIPERTENSIÓN PORTAL EN LA CIRROSIS
– COMPONENTE ANATÓMICO POSTSINUSOIDAL
(prácticamente irreversible).
Compresión de los vasos, fundamentalmente de las
venas de drenaje del lobulillo (centrolobulillares), por la
fibrosis y por el crecimiento de los nódulos.
– COMPONENTE SINUSOIDAL (parcialmente
reversible).
Disminución de elasticidad sinusoidal (colagenización
del espacio de Disse o capilarización sinusoidal)
– COMPONENTE ACTIVO, FUNCIONAL (reversible)
Contracción de miofibroblastos (procedentes de la
transformación de células estrelladas o perisinusoidales).
HIPERTENSIÓN PORTAL
ASCITIS
CONCEPTO: Acumulación de líquido libre en la cavidad
peritoneal, como consecuencia de la hipertensión portal
postsinusoidal (y sinusoidal en el caso de cirrosis) que
induce retención de Na y agua.
• Es un trasudado
- Concentración de proteinas < 2,5 gr/dl
- Gradiente de albúmina suero/ascitis > 1,1
• A veces se acompaña de hidrotórax (derecho) y
frecuentemente edemas (que muchas veces preceden a la
ascitis).
• Inicialmente es frecuente la aparición de hernia umbilical
HIPERTENSIÓN PORTAL en la CIRROSIS
ASCITIS
Mecanismos fisiopatológicos de la formación de ascitis
•
Aumento de presión hidrostática en el territorio capilar mesentérico
(ultrafiltrado, sin proteinas)
•
Hipoalbuminemia, por disminución de la presión oncótica (en caso de
insuficiencia hepática)
•
Derrame linfático en peritoneo (sólo en HT postsinusoidal):
casi ultrafiltrado en caso de cirrosis (por la capilarización sinusoidal)
(pobre en proteinas)
•
Retención renal de Na y agua (sólo en HT postsinusoidal):
(por vasodilatación esplácnica e hipovolemia efectiva o por
redistribución)
RESULTADO: El líquido ascítico es un trasudado (proteinas < 2,5 gr/dl)
CIRROSIS
Fisiopatología
ASCITIS
Teoría linfática
CIRROSIS ASCITIS. Teoría de la vasodilatación
--------------------------------------------------------------------------------------------------AUMENTO DE LA PRESIÓN SINUSOIDAL
NOx, etc (?)
VASODILATACION ESPLÁCNICA y sistémica (hipovolemia efectiva)
Liberación de sustancias presoras
S.N.Simpático (nAd)
Renina---Angiotensina
VASOCONSTRICCIÓN RENAL
F.Gl.
Filtrado Glomerular
Resorción isotónica proximal de Na
ALDOSTERONA
Id. distal
Urea
Creatinina
Tienden a mantener la situación hemodinámica, pero
PGI2(locales)
persiste la vasodilatación esplácnica
(AINEs, p.ej)
SIND.HEPATO-RENAL
(Insuficiencia renal funcional)
Liberación de ADH
HIPONATREMIA