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Rev Cubana Oftalmol 1998;11(2):124-32
Centro Nacional de Referencia de Retinosis Pigmentaria. Hospital
Clinicoquirúrgico "Dr. Salvador Allende"
ESTUDIO DE UNA FAMILIA CON RETINOSIS PIGMENTARIA
LIGADA AL CROMOSOMA X CAUSADA POSIBLEMENTE
POR GEN NO DESCRITO HASTA EL MOMENTO
Raisa Hernández Baguer,1 Irma Horrach Rosa,1 Niurka Scull Álvarez,2 Manuel Caballero Vila,2 Hildelisa Sánchez González,3 Nereida Vargas Vargas3 y Mayra Díaz Agüero3
RESUMEN: Objetivo: Estudiar desde el punto de vista oftalmológico y geneticomolecular una
familia portadora de retinosis pigmentaria (RP) con herencia recesiva ligada al cromosoma X (RPLX).
Método: Se realizó el estudio oftalmológico de todos los miembros afectados y con riesgo de la
enfermedad así como de las portadoras obligatorias; se les realizó agudeza visual, campo visual,
fondo de ojo, electrorretinograma, tonometría y gonioscopia. Se llevó a cabo también un estudio
geneticomolecular por análisis de ligamiento en 20 miembros de la familia incluyendo afectados,
portadoras obligatorias y personas sanas. Centros: Centro Nacional de Referencia «Salvador Allende», Centro Internacional Oftalmológico «Camilo Cienfuegos» e Instituto de Genética Humana de la
Universidad Médica de Hamburgo. Resultados: En la caracterización oftalmológica de la familia se
constató que 7 de sus miembros están afectados de RP típica y algunas otras enfermedades concomitantes. Como dato interesante se destaca la expresión fenotípica atenuada de la enfermedad en
todas las mujeres portadoras del gen. Los estudios geneticomoleculares por análisis de ligamiento
excluyeron todos los genes descritos hasta el momento en la RPLX. Conclusiones: Tanto las características oftalmológicas como las del árbol genealógico de esta familia demuestran la presencia de
una RPLX y la exclusión, por análisis de ligamiento, de los genes ligados al cromosoma X (LX); en la
RP nos hacen pensar en la posibilidad de un nuevo gen LX como causa de la enfermedad en esta
familia.
Descriptores DeCS: RETINITIS PIGMENTOSA/genética; CROMOSOMA X; GENES RECESIVOS; ENLACE
(GENETICA); GENETICA BIOQUIMICA.
La retinosis pigmentaria (RP) es una
distrofia retiniana caracterizada fundamen-
1
2
3
talmente por la aparición en las primeras
décadas de la vida de una pérdida de la vi-
Especialista de I Grado en Oftalmología. Centro de Referencia Nacional de Retinosis Pigmentaria.
Hospital Clinicoquirúrgico "Salvador Allende.
Especialista en Genética. Instructor. Centro Internacional Oftalmológico.
Técnica en Oftalmología. Centro de Referencia Nacional de Retinosis Pigmentaria. Hospital
Clinicoquirúrgico «Salvador Allende».
124
sión nocturna (nictalopía), la aparición de
cambios en el fondo del ojo (FO) con los
clásicos pigmentos retinianos, la reducción
concéntrica del campo visual (CV) y la afectación marcada del electrorretinograma
(ERG). En estadios finales, esta enfermedad
puede llevar al paciente a una ceguera total.1-4 Clasificada como una de las enfermedades hereditarias más heterogéneas, la RP
se presenta con todas las formas de herencia mendelianas y se describen hoy en día
alrededor de 30 genes diferentes causantes
de ésta.5-8
La RP ligada al cromosoma X (RPLX)
es la forma de herencia menos frecuente de
la enfermedad y representa del 10 al 15 %
de las familias afectadas pero por otro lado,
es considerada su forma más severa debido a su rápida evolución y porque en la
mayoría de los casos, al comienzo de la cuarta década de la vida, existe ya una afectación visual importante.9,10 Puede aparecer
una miopía precoz entre los 3 y los 4 años y
la pérdida de percepción en la oscuridad
entre los 6 y los 14 años; antes de los 30
años, el 100 % de los afectados ya ha presentado síntomas, por lo que la afectación
bilateral es más o menos simétrica. Otras
enfermedades oculares pueden estar presente y la pérdida de visión lateral o
periférica aparece precozmente.9,10 En las
portadoras obligatorias del gen se han descrito diferentes características oftalmológicas que se presentan generalmente de
forma asimétrica y en la mayoría de los casos permiten su clasificación como tal: asimetría de la agudeza visual (AV), del VC, de
las alteraciones del FO y en la disminución
de la amplitud del ERG.11-14
Desde el punto de vista geneticomolecular se han descrito 3 sitios diferentes (loci) en el brazo corto del cromosoma
X que por supuesto representan 3 genes
diferentes responsables de la RPXL,15,16 uno
de los cuales ya ha sido identificado como
regulador de la GTPasa en la RP (RPGR).17
En este trabajo presentamos una familia portadora de RPLX con características
peculiares tanto desde el punto de vista
oftalmológico como geneticomolecular.
Resultados
Se trata de una familia portadora de RP
donde el árbol genealógico es característico de una herencia ligada al cromosoma X
(fig. 1). Aparecen 7 varones afectados en
las 2da., 3ra. y 4ta. generaciones con edades entre los 14 y 69 años, 8 portadoras
obligatorias del gen, así como 2 portadoras
con manifestaciones clínicas de la enfermedad.
La caracterización oftalmológica de todos los miembros examinados de esta familia se muestra en la tabla, donde se recogen
todos los datos de los estudios realizados.
Como se puede apreciar en la tabla,
todos los varones afectados presentan un
cuadro clínico típico de la enfermedad, con
un comienzo mayoritariamente precoz de la
mala visión nocturna, el ERG extinguido en
ambos ojos (AO) y el característico FO con
pigmentos abundantes, vasos afinados,
papila cérea y además, graves afectaciones
del CV.
Es característico en la RPLX, como hicimos referencia en la introducción, encontrar algunos signos de la enfermedad en las
mujeres portadoras, generalmente de forma
asimétrica, pero en esta familia existen mujeres (III-6 y III-13) (fig. 1), denominadas
heterocigotas manifiestas, que prácticamente desarrollan la enfermedad aunque con
menos severidad que en los varones afectados, como puede observarse en la tabla.
El caso más interesante es el de la
heterocigota manifiesta III-6 (fig. 1), mujer
blanca de 43 años de edad que refiere mala
visión nocturna desde los 30 años de edad
y miopía desde pequeña, diabetes mellitus
125
TABLA. Encuesta familiar
Datos
clínicos
II-1
III-10
III-11
III-14
IV-4
IV-11
IV-16
III-6
III-13
Juvenil
Precoz
Precoz
Precoz
Juvenil
Juvenil
Precoz
Juvenil
Tardío
Síntomas
iniciales
Nictalop.
Nictalop.
Nictalop.
Nictalop.
Nictalop.
Nictalop.
Nictalop.
ßAV
ßAV
Estadio
IV
IV
III
IV
I
I
III
I
I
±50 años
±50 años
±30 años
±38 años
±7 años
±2 años
±30 años
±9 años
±7 años
ERG
Exting.
en AO
Exting.
en AO
Exting.
en AO
Exting.
en AO
Exting.
en AO
Exting.
en AO
Exting.
en AO
Refracción
Afaquia
OI
Afaquia OD
Miopía
Miopía
Miopía
Miopía
Miopía
Miopía
Miopía
MM. AO
MM. AO
0.2 CC AO
MM OD
NULO OI
0.7
0.6 CC
0.6
0.5 CC
0.4
0.3 CC
0.5
0.9 CC
0.2
0.2 CC
NR
NR
5° AO
NR
Caída
isóptera
Sup. a 10E
Normal
Típico RP
Típico RP
Debut
Años de
evolución
Agudeza
visual
Campo visual
Fondo de ojo Típico RP
Caída
Caída sup.Caída sup. OI
isóptera
en OI
Ventana
Sup. a 10 E OD-Normal Temporal
OD
Típico RP Típico RP Típico RP Típico RP Típico RP Miópico
Disco
Cereo
Cereo
Cereo
Cereo
Cereo
Pálido
Cereo
Vasos
Afinados
Afinados
Afinados
Afinados
Afinados
Afinados
Afinados
Pigmentos
típicos
Abundant. Abundant.
Alteraciones
difusas del EPR
Subnormal Exting.
en AO
en AO
Abundant. Abundant. Abundant.
Pálido
Pálido
Afinados Afinados
Escasos Abundant. Solo en OI Aislados
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Parcial
Alteraciones del
EPR en mácula
Sí
Sí
Conserva
EPR en AO
Sí
Mácula
S/Reflejo
Sí
Mácula
S/Reflejo
Reflejo
Dorado
Reflejo
Dorado
Po 16
Po 14
Po 16
Po 16
Po 18
Po 16
Po 14
Po 14
Po 16
Po 16
Po 20
Po 19
Po 36
Po 24
Po 16
Po 14
Catarata
en OI
Catarata
P. en AO
Catarata
en AO
Vítreo
Fibrilar
Flóculos
Vítreos
Cararata
en AO
Diabetes
Glaucoma
de ángulo
estrecho
Tensión ocular
Po 24
(tonómetro Sch.) Po 31
Otros datos
Diabetes
Glaucoma
de ángulo
estrecho
126
I
1
II
1
III
1
2
3
2
2
3
4
5
6
7
8
9
10
4
11
12 13
14
14
15
16
5
15
16
17
IV
1
V
2
1
3
4
5
6
2
7
8
3
9
4
10
5
11
12 13
6
7
17 18 19 20
21
8
- Proposituus o proposito
- Afecta do de re tinosi s p igm en ta ria
- Portadores c on m anifesta ciones clínicas de Retinosis Pigm entaria
- Portadora obligatoria del gen
- Afecta dos de m iopia
FIG.1 Árbol geneológico de la familia 02-19-22.
tipo II desde los 35 años y glaucoma diagnosticado desde la misma edad; lleva tratamiento médico con lentes de contacto,
hipoglicemiantes orales y timolol (colirio)
al 0,5 % 1 gota en cada ojo cada 12 horas
(previa iridotomía con láser en AO),
respectivamente, para cada afección señalada.
En el examen oftalmológico se encontró:
– Agudeza visual: OD 0,04 (SLC) y 0,5
(CLC).
OI 0,08 (SLC) y 0,9 (CLC).
– Refracción: OD -7,25 esf -3,75 x 180 E OI
-7,25 esf -1,75 x 15 E
– Presión intraocular: OD 36 mm Hg OI
24 mm Hg.
–
–
–
–
Gonioscopia: Ángulo estrecho en AO.
Tonografía: Patológica en AO.
Anexos: Normales.
Segmento anterior: Cámara anterior muy
estrecha en AO.
– Medios: Flóculos vítreos en AO, desprendimiento de vítreo posterior en AO
más evidente en OI.
– Fondo de ojo: Disco no excavado, pálido, creciente miópico, disminución del
calibre arterial y venoso, mácula con reflejo dorado intenso, epitelio pigmentario
conservado hasta las arcadas más en OD,
pigmentos oscuros como espículas
óseas alargados, finos y abundantes en
sector nasal inferior y temporal en OI y
escasos en sector nasal en OD.
127
1
MAX OD
2
+ 4 9 9 .B u V
G A N ZF E L D
F re q u e nc y : 0 .5
F la sh .Fi l te r: N O N E
B a c k . F il t.: N O N E
H .F.:
1
E v e n ts :
3
F la s h . E n d : 6 .3
B a c k . In t .: 0
G a in :
5k
L .F.:
10 0
+ 5 0 0 .1 u V
0 .0 0 0
C u rso r :
L a te n c y:
A m p li tu d e :
L a t: d iff .:
A m p . d if f.:
1 0 2 .2 m s
1
2 3 .2 0
4 0 .5 3
2
4 3 .8 0
2 1 7 .8
3
4
5
6
2 0 .6 0
1 7 7 .2
1
MAX OI
2
+ 4 9 9 .B u V
G A N ZF E L D
F re q u e nc y : 0 .5
F la sh .Fi l te r: N O N E
B a c k . F il t.: N O N E
H .F.:
1
E v e n ts :
3
-5 0 0 .1 u V
0 .0 0 0
C u rso r :
L a te n c y:
A m p li tu d e :
L a t: d iff .:
A m p . d if f.:
F la s h . E n d : 6 .3
B a c k . In t .: 0
G a in :
5k
L .F.:
10 0
1 0 2 .2 m s
1
2 4 .0 0
9 9 .6 3
2
4 3 .0 0
1 5 6 .5
3
4
5
6
1 9 .0 0
5 6 .8 9
FIG 2. ERG subnormal (respuesta máxima) Individuo III-6 (Diferencias interoculares en todas las respuestas
del ERG estandarizado).
128
5
7
10
10
15
20
25
30
35
8
6
4
2
G ol dm a nn /W e e ke rs A da p´ s so ta r
I II - 6
N a m e:
6
10
40
H A A G -S T R E T T A G B ER N
8
6
4
2
C o r re ti on : r.n :
ls:
129
8
6
4
2
LA
DA
1
10
2
10
0
10
F ir P t M or ld ion :
A ng le :
4
3
10
3
10
10
8
6
4
2
4
10
8
6
4
2
5
2
10
10
8
6
4
2
6
1
10
10
8
6
4
2
7
0
10
0
D a te :
5
10
45
10
60 Hz
m in
10
5
10
15
20
FIG 3. Adaptometría del individuo III-6. Obsérvese las diferencias interoculares.
25
30
35
40
45670-329
120
105
90
70
135
75
60
45
60
50
150
40
N a m e:
D a te :
Ey e:
L e n c or r:
E r r.:
30
30
165
5
20
10
1 8 0 9 0 8 0 70 6 0 5 0 4 0 3 0
20 10
1 0 2 0 30 4 0
50 60
70 80 90 0
10
195
20
345
30
m m D iam eter
pupillary
D ensity of filters
40
210
50
3
60
225
2 4 0 2 55
70
270
315
28 5
To ch ange the s ide
s wi ng i de x along th is l ine
120
105
135
90
70
60
300
75
O bject
O b je c t
No . m m
0 1 /1 6
I 1 /4
II 1
II I 4
IV 16
V
64
No .
1 0 .0 31 5
2 0 .1 00
3 0 .3 15
4 1 .0 0
330
V.A :
60
50
150
40
sp h c .
No. 4 3
0
I
II
III
IV
V
2
1
c yl
N a m e:
D a te :
45 Ey e:
L e n c or r:
E r r.:
30
30
165
5
20
10
1 6 0 9 0 8 0 70 6 0 5 0 4 0 3 0
20 10
1 0 2 0 30 4 0 5 0 6 0
70 80 90 0
10
195
20
345
30
40
210
1
2
3
4
50
3
330
60
225
2 4 0 2 65
70
270
315
28 5
To ch ange the s ide
s wi ng i de x along th is l ine
300
O bject
O b je c t
No . m m
0 1 /1 6
I 1 /4
II 1
II I 4
IV 16
V
64
No .
V.A :
0 .0 31 5
0 .1 00
0 .3 15
1 .0 0
sp h c .
FIG.4. Campo visual (individuo III-6) con caída de la isóptera superior en OI.
130
c yl
m m D iam eter
pupillary
D ensity of filters
No. 4 3
0
I
II
III
IV
V
2
1
– ERG: Subnormal en AO (fig. 2).
– Adaptometría: Curva elevada en AO con
umbral terminal de 3.2 U/log (fig. 3).
– Campo visual: Caída de la isóptera superior en OI, normal en OD (fig. 4).
Para las investigaciones llevadas a cabo
desde el punto de vista geneticomolecular
se extrajo ADN a partir de la sangre total a
20 miembros de la familia donde se incluyeron afectados, portadoras y personas sanas. Se realizó el estudio de ligamiento por
conformación polimórfica de simple cadena de marcadores para los 3 loci descritos
en brazos cortos del cromosoma X en la RP
por métodos convencionales18 y no se encontró ligamiento alguno, lo cual descarta
la posibilidad de que la enfermedad en esta
familia se produzca por una mutación en
alguno de los genes antes mencionados.
Aunque las características genealógicas y todos los estudios oftalmológicos realizados en los varones afectados y mujeres portadoras muestran en esta
familia la presencia de una RPLX, hubo de
excluirse también, de la misma forma antes
mencionada, los genes más frecuentes descritos para la RP con patrón de herencia
autosómico dominante (rodopsina,
periferina y ROM1) así como 5 loci más descritos para esta forma de herencia.
Discusión
Los resultados obtenidos de los estudios oftalmológicos nos demuestran la presencia en esta familia de una RP típica que
concomita con glaucoma y miopía como se
observa en múltiples ocasiones en esta en-
fermedad. Por tener esta familia un patrón
hereditario ligado al cromosoma X, es interesante destacar cómo algunas portadoras
heterocigotas del gen manifiestan la enfermedad aunque de forma menos severa que
los varones afectados, lo cual nos ha llevado a someterlas a tratamiento médico como
pacientes aquejados de RP.
Llama la atención en esta familia que
los individuos con más afectación del CV
tienen una caída de la isóptera superior fundamentalmente, el predominio de la alta miopía en la mayoría de sus miembros y la presencia de glaucoma de ángulo estrecho que
contrasta con el defecto refractivo.
Debido a la exclusión de todos los
genes descritos hasta el momento en la
RPLX y de la mayoría de los genes descritos en la RPAD y teniendo en cuenta las
características oftalmológicas tanto de enfermos como de portadoras de esta familia,
pensamos que el gen responsable de la enfermedad en ella pueda ser un gen ligado al
cromosoma X no descrito hasta el momento.
Las características tanto oftalmológicas como geneticomoleculares de los
miembros afectados así como de las portadoras en esta familia nos llevan a concluir
que estamos en presencia de una retinosis
pigmentaria típica que con grandes posibilidades es causada por un gen recesivo ligado al cromosoma X no descrito hasta el
momento.
Los estudios oculares realizados en las
heterocigotas manifiestas de esta familia
mostraron severa afectación de la función
visual, así como marcada asimetría
interocular lo cual pudiera servirnos de
marcador en la identificación del estado de
portadora en otras familias.
SUMMARY: Goal: To study, from the ophthalmological and genetic-molecular points of view,
a family which carried retinitis pigmentosa (RP) with recessive inheritance linked to the X-chromosome
(RPLX). Method: An ophthalmological study was achieved on all the affected members, and those in
risk for the disease, as well as on the obligatory carriers; visual acuity, visual field, eyeground,
electroretinogram, tonometry, and gonioscopy, were carried out. Also a genetic-molecular study was
accomplished through linkage analysis in 20 members of the family, included the affected persons,
131
the obligatory carriers, and the healthy members. Centers: “Salvador Allende” National Reference
Center, “Camilo Cienfuegos” Ophthalmological International Center, and the Human Genetics Institute
of the Hamburg Medical University. Results: In the ophthalmological characterization of the family,
it was verified that 7 of its members are affected with typical RP, and some other concomitant
diseases. As an interesting data, the disease attenuated phenotypical expression in all the women
who carry the gene, is highlighted. The genetic-molecular studies through linkage analysis excluded
all the genes described until now in RPLX. Conclusions: The ophthalmological characteristics, as
well as the genealogical tree of this family, demonstrate the presence of RPLX, and the exclusion,
through linkage analysis, of the genes linked to the X-chromosome (LX) in the RP; these make the
authors think about the possibility of a new LX gene as the cause of the disease in this family.
Subject headings: RETINITIS PIGMENTOSA/genetics; X-CHROMOSOME; GENES, RECESSIVE; LINKAGE
(GENETICS); BIOCHEMICAL.
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Recibido: 30 de mayo de 1997. Aprobado: 20 de
agosto de 1998.
Dra. Raisa Hernández Baguer. Centro Nacional
de Retinosis Pigmentaria Hospital Clinicoquirúrgico
" Dr. Salvador Allende" . Calzada del Cerro No.
1551, Ciudad de La Habana, Cuba.
132