Retículo endoplasmático, Aparato de Golgi y Lisosomas Archivo

UNIDAD 5. RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO
Documento elaborado con fines docentes por:
GUSTAVO LOZANO CASABIANCA
Biólogo M. Sc.
Profesor asociado Escuela de Nutrición y Dietética
Universidad de Antioquia
VIVIANA MARTÍNEZ BETANCUR
Bióloga. M. Sc.
Universidad de Antioquia
SANDRA MILENA JARAMILLO JARAMILLO
Nutricionista Dietista
Universidad de Antioquia
El Retículo Endoplasmático (RE) es una organela dinámica esencial para la vida
celular (1). Es un compartimento que comprende una red de túbulos y sacos
(cisternas) rodeados de membrana que se extiende desde la membrana nuclear a
través del citoplasma (Figura 5.1) (2). Estos túbulos y sacos están
interconectados, así que la membrana del RE forma una lámina continua que
encierra un único espacio intermembrana llamado lumen (3).
La membrana del RE separa el lumen del citosol y media la transferencia selectiva
de moléculas entre estos dos compartimentos. La membrana del retículo
constituye típicamente la mitad de la membrana total de una célula animal
promedio (3).
El RE es una organela clave en la denominada ruta de secreción de proteínas
(Figura 5.2). Algunas de las proteínas recién sintetizadas entran a esta ruta
ingresando al RE desde el citosol. Posteriormente se transportan por medio de
vesículas desde el RE hacia el aparato de Golgi y desde allí hacia el exterior
celular (3).
Figura 5.1 Esquema de una célula donde se muestra el Retículo
endoplásmico
Figura 5.2 Ruta secretora
La membrana del RE es el sitio de producción de las proteínas transmembrana y
lípidos para la mayoría de las organelas celulares. Además, casi todas las
proteínas que serán secretadas al exterior celular o destinadas al lumen del RE,
aparato de Golgi o lisosomas son inicialmente situadas en el lumen del RE (3).
RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO LISO
Estructura
Se caracteriza porque no posee ribosomas adheridos a su superficie. En la
mayoría de las células estas regiones son escasas y frecuentemente son
parcialmente lisas y parcialmente rugosas (3).
Funciones
El Retículo Endoplasmático liso es el principal sitio en el cual se sintetizan lípidos
en las células eucariotas. Las membranas de los eucariotas se componen de tres
tipos principales de lípidos: los fosfolípidos, los glicolípidos y el colesterol (2).
El RE liso también contiene enzimas que catalizan una serie de reacciones para
detoxificar drogas liposolubles y varios compuestos dañinos producidos por el
metabolismo (3).
En ciertas células especializadas el RE liso es abundante y tiene funciones
adicionales. En particular, es usualmente prominente en células que se
especializan en el metabolismo lipídico (3).
Síntesis de derivados lipídicos

Síntesis de hormonas esteroideas: el primer paso se realiza en el interior de
las mitocondrias y consiste en la rotura de las cadenas laterales de
colesterol para producir pregnenolona. Los siguientes pasos se realizan
gracias a enzimas del RE liso y conducen a la formación de testosterona,
estrona, estradiol, corticosterona y desoxicortisol. Estas dos últimas pueden
penetrar en la mitocondria para transformarse en aldosterona y cortisol
respectivamente (4).

Síntesis de quilomicrones intestinales: la lipasa pancreática degrada la
grasa de la luz intestinal hasta glicerol, ácidos grasos y monoglicéridos. Así
la absorben los enterocitos, mediante proteínas de transporte de ácidos
grasos (FATP) presentes en la membrana plasmática. Dentro de las
células los ácidos grasos quedan unidos a las proteínas de unión de ácidos
grasos (FABP), que forman una bolsa en la que se introducen los ácidos
grasos, que interaccionan de forma no covalente con la proteína.
Los enterocitos transforman los ácidos grasos y el glicerol en triglicéridos,
que son exportados unidos a proteínas en forma de quilomicrones. En su
síntesis participan tanto el RE rugoso como le RE liso, formando
membranas que van a parar al Aparato de Golgi (AG), desde donde las
lipoproteínas son segregadas como vesículas con un contenido denso, al
espacio extracelular lateral de los enterocitos. Desde allí penetran en los
extremos ciegos de los vasos linfáticos, que los conducen a la sangre.

Síntesis de lipoproteínas en el hígado: en la sangre, los quilomicrones
segregados por los enterocitos son convertidos por las lipasas de
lipoproteínas de los vasos sanguíneos en ácidos grasos y glicerol (unidos a
transportadores extracelulares de lípidos como la albúmina) y remanentes
de quilomicrones (enriquecidos en colesterol), que alcanzan los sinusoides
hepáticos. Los ácidos grasos y el glicerol son transportados al citosol del
hepatocito mediante las proteínas FATP presentes en la membrana
plasmática. Dentro de las células los ácidos grasos quedan unidos a las
proteínas FABP. Los remanentes de quilomicrones son endocitados y
degradados por los hepatocitos.
En los hepatocitos se sintetizan
lipoproteínas hepáticas, principalmente las de muy baja densidad (VLDL),
que contienen triglicéridos y colesterol. En este proceso intervienen tanto el
RE liso como el rugoso y el AG, donde se reúnen ambos componentes
para emigrar en vesículas que se vierten por exocitosis del lado de un
sinusoide, terminando en sangre (4).

Síntesis de ácidos biliares: son derivados del colesterol y se sintetizan a
partir de éste en el RE liso de los hepatocitos. Los ácidos biliares se
difunden por el citoplasma, ligados a proteínas de unión de lípidos tipo
FABP hasta la membrana plasmática (no se desplazan dentro de
vesículas), donde hay transportadores de membrana del tipo ABC que los
vierten a los canalículos biliares (no al espacio sinusoidal) (4).
Destoxificación
Un ejemplo de células con abundante RE liso son los hepatocitos, donde el RE
liso es extenso y consiste de una red de túbulos interconectados (1). Las enzimas
en el RE liso del hígado modifican o detoxifican químicos hidrofóbicos tales como
pesticidas y carcinógenos por medio de una conversión química que los hace más
solubles al agua y pueden ser secretados del cuerpo. Altas dosis de esos
compuestos resultan en una gran proliferación del RE liso de las células de hígado
(5).
Regulación del nivel de calcio
Otra función del RE liso en la mayoría de células eucariotas es el secuestro de
iones calcio (Ca2+) del citosol. La liberación de calcio desde el retículo al citosol y
su posterior retención, está involucrada en muchas respuestas rápidas a señales
extracelulares (3, 6).
RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO RUGOSO
Estructura
El RE rugoso se denomina de esta manera debido a que poseen ribosomas
unidos a su membrana. Estos ribosomas están encargados de sintetizar ciertas
proteínas de membrana y de las organelas, y virtualmente todas las proteínas que
van a ser secretadas de la célula (5). Muchas células sintetizan también proteínas
para la exportación, como son los componentes estructurales extracelulares de los
tejidos.
Funciones
Síntesis de proteínas
La síntesis proteica es una actividad esencial y continua de todas las células (7).
Las principales organelas que intervienen en la síntesis proteica son el núcleo y
los ribosomas. La síntesis de proteínas consta de dos pasos (8):

Transcripción: se sintetiza una molécula de ARN complementaria a la
cadena de ADN transcrita o patrón. Las moléculas de ARN mensajero
(ARNm) contienen información que especifican las secuencias de
aminoácidos de las cadenas polipeptídicas.

Traducción: una vez que el ARNm atraviesa el núcleo hacia citoplasma, se
une a los ribosomas los cuales traducen el ARNm a una secuencia
específica de aminoácidos.
Los ribosomas que fabrican proteínas destinadas a algunas organelas como los
lisosomas, la membrana plasmática o las que van a ser secretadas, se unen al
retículo endoplasmático rugoso. La cadena polipeptídica naciente atraviesa la
membrana del retículo con ayuda de proteínas de membrana específicas y entran
a la luz del retículo endoplasmático a medida que se produce la traducción (9).
En células de mamífero, la importación de proteínas al RE comienza antes de que
la cadena polipeptídica esté completamente sintetizada; un proceso denominado
co-traduccional. Así, en contraste a la importación de proteínas post-traduccional
dentro de las mitocondrias y los cloroplastos, las proteínas no son liberadas al
citosol y por lo tanto no sufren plegamiento antes de alcanzar el translocador del
RE (3).
Existen, por lo tanto 2 poblaciones separadas de ribosomas en el citosol:

Ribosomas unidos a membrana: adheridos al lado citosólico de la
membrana del RE. Están involucrados en la síntesis de proteínas que están
siendo translocadas al RE, el destino de estas proteínas puede ser la
membrana plasmática, vesículas secretoras, el RE, el aparato de Golgi o
lisosomas (3).

Ribosomas libres: no están unidos a ninguna membrana. Sintetizan otras
proteínas codificadas por el genoma nuclear que tendrán destinos como el
núcleo, las mitocondrias, los cloroplastos o los peroxisomas (Figura 5.3) (3).
No obstante es importante señalar que un ribosoma puede sintetizar una proteína
adherido al RE y en otro momento sintetizar una proteína libre en el citosol.
La síntesis de todas las proteínas comienza en el citosol, sin embargo, las
proteínas que deben seguir su síntesis en el RE rugoso tienen una señal
molecular en forma de una secuencia peptídica sintetizada al inicio del extremo
amino terminal. Cuando existe esta secuencia peptídica llamada péptido señal se
interrumpe la síntesis proteica en el citosol gracias a su reconocimiento por una
SRP (Partícula de Reconocimiento de la Señal RE) y no prosigue sino hasta que
el ribosoma encuentra el RE rugoso y se organiza el translocón en la membrana;
el cual permite que la cadena peptídica naciente pase del citosol al lumen del RE.
Figura 5.3 Posible destino de las proteínas sintetizadas en ribosomas
unidos a membrana y ribosomas libres.
Este translocón es un complejo proteico dinámico que forma un poro acuoso que
atraviesa la membrana del RE rugoso facilitando el paso de proteínas a través de
dicha membrana (10).
Por el contrario, si la proteína carece del péptido señal, el ribosoma permanece
libre, la síntesis proteica continúa en el citosol y el producto es descargado allí (3).
Todos los eucariotas contienen RE rugoso debido a que este es necesitado para
la síntesis de proteínas de la membrana plasmática y proteínas de la matriz
extracelular. El RE rugoso es particularmente abundante en las células que se
especializan en producir proteínas secretadas. Por ejemplo, las células acinares
pancreáticas sintetizan enzimas digestivas, las cuales posteriormente son
transportadas al intestino. En este tipo de células, una gran parte del citosol está
ocupado por el RE rugoso (5). Otras células que tienen mucha demanda en
cuanto a síntesis de proteínas y por lo tanto tienen un RE de gran extensión, son
las células plasmáticas y las células del hígado (11).
El plegamiento de las cadenas polipeptídicas en sus conformaciones
tridimensionales correctas, el ensamblaje de los polipéptidos en proteínas
constituidas por varias subunidades y las modificaciones covalentes implicadas en
el procesamiento de proteínas, puede ocurrir durante la translocación a través de
la membrana del RE o en el lumen. Uno de estos procesos es el rompimiento
proteolítico de la secuencia señal a medida que la cadena polipeptídica se
transloca (2).
Las proteínas se translocan a través de la membrana a modo de cadenas
polipeptídicas sin plegarse mientras prosigue su traducción. Por lo tanto, estos
péptidos se pliegan en su conformación tridimensional en el RE, asistidos por unas
proteínas especiales denominadas chaperonas que facilitan el plegamiento de los
polipéptidos (Figura 5.4) (2). Únicamente las proteínas que están correctamente
plegadas son capaces de alcanzar su destino (12).
Figura 5.4 Plegamiento de las proteínas en el RE
El RE es también el sitio donde tiene lugar el ensamblaje de proteínas de varias
subunidades, la formación de los puentes disulfuro, las primeras etapas de la
glicosilación y la adición de anclajes de glicolípidos a algunas proteínas de la
membrana plasmática (2).
Uno de los fenómenos más conocidos de modificación post-traduccional es la
formación de puentes disulfuro, los cuales permiten a la cadena polipeptídica
replegarse y adquirir su estructura terciaria (10). Estos puentes se forman entre las
cadenas laterales de los residuos cisteína. Estos enlaces no se forman en el citosol,
que se caracteriza por ser un ambiente reductor que mantiene los residuos de
cisteína en su estado reducido (-SH) (2). El lumen del RE, sin embargo, tiene un
ambiente altamente oxidante que facilita la formación de puentes disulfuro (S-S)
(13).
Adicionalmente, muchas de las proteínas sintetizadas en el RE rugoso sufren un
proceso de glicosilación que es de vital importancia para su plegamiento (10, 14).
En este proceso, se añaden unidades de oligosacáridos a los aminoácidos
asparagina de las cadenas polipeptídicas en crecimiento, mientras están siendo
translocadas al RE (2). La glicosilación tiene varias implicaciones importantes: la
naturaleza hidrofílica de los carbohidratos aumenta la solubilidad de las
glicoproteínas y estabiliza su conformación (15, 16).
Eficacia de la síntesis de proteínas
La síntesis de proteínas requiere un control que asegure una función adecuada de
estas en su destino final (10). Mientras las proteínas que son adecuadamente
plegadas y ensambladas salen del RE y progresan a través de la ruta secretora;
las proteínas plegadas incorrectamente son retenidas en el RE para que se
plieguen correctamente o son marcadas para sufrir un proceso de degradación
(15, 16).
En ocasiones, los procesos de modificación y plegamiento de las proteínas en el
RE presentan errores que llevan a una incorrecta estructura final produciendo
proteínas inactivas aberrantes (10). En el caso específico de proteínas no
plegadas, se ha encontrado que estas exponen sus aminoácidos hidrofóbicos y
tienden a formar agregados proteicos tóxicos que perturban la homeostasis en el
RE y crean una condición de estrés (6).
Se ha estimado que alrededor del 30% de las proteínas nacientes no se pliegan o
son mal plegadas, por lo que deben ser degradadas (12). Un sistema de control de
la eficacia de la síntesis en el RE detecta las proteínas mal plegadas o con errores
en la glicosilación y las dirige hacia sistemas de eliminación presentes en el citosol
(10).
Estas proteínas aberrantes del RE sufren un proceso de eliminación dependiente
del sistema citosólico ubiquitina-proteasoma por lo que deben translocarse a
través de la membrana de esta organela hacia el citosol. Una vez en este sitio, las
proteínas son marcadas por medio de la ubiquitinación para su posterior
degradación (10).
Las ubiquitinas son proteínas pequeñas altamente conservadas que son añadidas
a las proteínas que deben ser eliminadas por proteólisis en el proteasoma. En
general es requerida una cadena que contenga por lo menos cuatro ubiquitinas
para la activación de la degradación. El proteasoma es un complejo proteolítico en
forma de cilindro, donde son dirigidas las proteínas aberrantes poliubiquitinadas;
una vez la proteína entra, la cadena de poliubiquitinas es hidrolizada, la proteína
es degradada y los pequeños péptidos resultantes salen por el otro extremo del
proteasoma (10).
BIBLIOGRAFIA
1. Lavoie C, Paiement J. Topology of molecular machines of the endoplasmic
reticulum: a compilation of proteomics and cytological data. Histochem Cell Biol.
2008; 129:117–128.
2. Cooper GM, Hausman RE. La célula. 4a ed. Madrid: Marbán; 2008.
3. Alberts B, Bray D, Hopkin K, Jonson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P.
Introducción a la biología celular. 2a ed. España: Panamericana; 2006.
4. Paniagua R, Nistral M, Sesma P, Álvarez-Uría M, Fraile B, Anadón R, Sáez FJ.
Biología Celular. 3a ed. España: McGraw-Hill; 2007.
5. Lodish H, Berk A, Zipursky LS, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J. Biología
celular y molecular. 5a ed. Madrid: Panamericana; 2005.
6. Ji C. Dissection of endoplasmic reticulum stress signaling in alcoholic and nonalcoholic liver injury. J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23(Suppl 1): S16–S24.
7. Young B, Heath JW. Wheater´s Histología funcional texto y atlas en color. 4 ed.
España: Elsevier. 2000.
8. Solomon EP, Berg LR, Martin DW. Biología. 8a ed. México: McGraw-Hill; 2008.
9. Mataix Verdú J. Nutrición y alimentación humana Situaciones fisiológicas y
patológicas. Vol 2. España: Oceáno; 2005.
10. Patiño Grajales PJ, Ossa Londoño JE, McEwen JG. Biología de la célula.
Medellín: Biogénesis. 2006.
11. Federovitch CM, Ron D, Hampton RY. The dynamic ER: experimental
approaches and current questions. Curr Opin Cell Biol. 2005; 17: 409–414.
12. Schubert U, Anton LC, Gibbs J, Norbury CC, Yewdell JW, Bennink JR. Rapid
degradation of a large fraction of newly synthesized proteins by proteasomes.
Nature. 2000; 404:770–774.
13. Rajan SS, Srinivasan V, Balasubramanyam M, Tatu U. Endoplasmic reticulum
(ER) stress & diabetes. Indian J Med Res. 2007; 125: 411-424.
14. Wormald MR, Dwek RA. Glycoproteins: glycan presentation and protein-fold
stability. Struct Fold Des. 1999; 7: 155-60.
15. Ellgaard L, Molinari M, Helenius A. Setting the standards: quality control in the
secretory pathway. Science. 1999; 286: 1882–1888.
16. Ellgaard L, Helenius A. ER quality control: towards an understanding at the
molecular level. Curr Opin Cell Biol. 2001; 13: 431-7.
UNIDAD 6. APARATO DE GOLGI
Documento elaborado con fines docentes por:
GUSTAVO LOZANO CASABIANCA
Biólogo M. Sc.
Profesor asociado Escuela de Nutrición y Dietética
Universidad de Antioquia
VIVIANA MARTÍNEZ BETANCUR
Bióloga. M. Sc.
Universidad de Antioquia
SANDRA MILENA JARAMILLO JARAMILLO
Nutricionista Dietista
Universidad de Antioquia
El aparato de Golgi (AG) es el principal sitio de síntesis de carbohidratos; es
considerada una estación de clasificación y envío de productos proteicos a
diferentes lugares celulares. La mayoría de proteínas sintetizadas en el retículo
endoplasmático (RE) pueden ser incorporadas en vesículas de transporte para ser
enviadas al AG (1).
Muchos de los polisacáridos de las células son hechos en el aparato de Golgi,
incluyendo la pectina y la hemicelulosa de la pared celular de las plantas y la
mayoría de los glucosaminoglicanos de la matriz extracelular en animales. Muchos
de los oligosacáridos sintetizados en el AG se unen a proteínas y lípidos que son
enviados desde el RE (2). Algunos de estos oligosacáridos sirven como etiquetas
para dirigir proteínas específicas a vesículas que luego las transportarán a
diferentes destinos como lisosomas, membrana plasmática o secreción (3, 4).
ESTRUCTURA
Morfológicamente el AG está compuesto de sacos aplanados rodeados de
membranas (cisternas) y asociados a vesículas (4). Cada cisterna se caracteriza
por poseer una región central (lumen) y por tener además espacios entre las
cisternas (5). Adicionalmente, cada cisterna cuenta con un set de enzimas
importantes para la función del AG (6).
El AG tiene una característica sorprendente: su polaridad en cuanto a estructura y
función. Las proteínas provenientes del RE entran por la cara cis, la cual es
convexa y usualmente orientada hacia el núcleo; son transportadas a través de
Golgi por la región medial y salen desde la cara trans que es cóncava (Figura 6.1)
(4, 6).
Tanto la cara cis como la trans están asociadas con compartimentos especiales,
cada uno compuesto de una red de estructuras tubulares y cisternales: la red cis
Golgi y la red trans Golgi, respectivamente. Ambas redes son importantes para la
clasificación de las proteínas; las proteínas entran a la red cis y se pueden mover
a través del AG o regresar al RE (Figura 6.2). Similarmente, las proteínas que
salen de la red trans pueden ser clasificadas de acuerdo a si son destinadas a
lisosomas, vesículas secretoras o a la superficie celular; o pueden ser devueltas al
compartimento anterior (2).
Figura 6.1 Aparato de Golgi
Figura 6.2 Movimiento de las proteínas a través del RE y del AG
La asimetría de las caras del AG se refleja en la morfología de las membranas de
las cuales se forma. La cara cis está hecha de membranas de 5.5 nm de grueso
como las del RE; mientras que las de la cara trans tienen 10 nm (5).
Una de las características del AG es su posición adyacente al núcleo, lo cual es
debido a la acción de los microtúbulos (7). Esta organela es especialmente
prominente en las células que son especializadas en la secreción, tal como las
células del epitelio intestinal, las cuales secretan grandes cantidades de
sustancias mucosas ricas en polisacáridos. En tales células, se encuentran
grandes vesículas en la cara trans del AG, la cual está orientada hacia la
membrana plasmática donde ocurre la secreción (2).
FUNCIONES
Glicosilación de proteínas
A medida que las proteínas se mueven a través del AG, los oligosacáridos que ya
están unidos pueden ser modificados y oligosacáridos adicionales pueden ser
adheridos. Esta glicosilación desempeña un rol importante ya que está involucrada
en la decisión de clasificación en la red trans-Golgi, para el envío de las proteínas
a su destino final (5).
La modificación de las proteínas ocurre en una secuencia organizada, con cada
cisterna conteniendo varias enzimas involucradas. Las diferencias funcionales
entre las regiones cis, medial y trans del Golgi yacen en las diferentes enzimas
relacionadas con el proceso de glicosilación (2).
Las proteínas son modificadas en el RE por la adición de un oligosacárido que
tiene 14 residuos de azúcar; de estos, 3 residuos de glucosa y uno de manosa son
removidos mientras los polipéptidos todavía se encuentran en el RE. Dentro del
AG los oligosacáridos N-ligados de estas glicoproteínas están sujetos a
modificaciones adicionales (4).
Diferentes glicoproteínas son modificadas en distinto grado durante su paso a
través de Golgi dependiendo tanto de la estructura de la proteína como de la
cantidad de enzimas involucradas en el procesamiento que están presentes en el
complejo de Golgi de diferentes tipos de células. Consecuentemente, las proteínas
pueden emerger del AG con una variedad de oligosacáridos N-ligados (4).
¿Cuál es el propósito de la glicosilación?
Mientras los ácidos nucléicos y las proteínas son copiadas a partir de un molde en
una serie repetida de pasos idénticos usando la misma enzima o set de enzimas,
los carbohidratos complejos requieren diferentes enzimas en cada paso.
La glicosilación N-ligada es prevalente en todos los eucariotas pero ausente en los
procariotas. Debido a que uno o más oligasacáridos N-ligados están presentes en
la mayoría de las proteínas transportadas a través del RE y el AG, se sospecha
que ellos funcionan ayudando en el plegamiento y el proceso de transporte (2).
Debido a que las cadenas de azúcares tienen flexibilidad limitada, incluso un
pequeño oligosacárido que sobresale de la superficie de la glicoproteína puede
limitar la aproximación de otras macromoléculas a la superficie de la proteína. De
esta manera, la presencia de oligosacáridos tiende a hacer las proteínas más
resistentes a la digestión por proteasas. Adicionalmente, algunos oligosacáridos
adheridos a proteínas de superficie celular son reconocidos por las selectinas,
unas proteínas que están involucradas en el proceso de adhesión célula a célula
(2).
Clasificación de las proteínas
La red trans-Golgi es la principal estación de clasificación del tráfico intracelular de
proteínas y de lípidos (8). Aunque hay algún procesamiento final de las proteínas
en la red trans-Golgi, la mayoría que llegan a este punto han recibido todas las
modificaciones necesarias para hacerlas completamente funcionales y especificar
su destino final. Además, la red trans-Golgi es el lugar donde las proteínas son
clasificadas en varias vesículas apropiadas y enviadas a una de las siguientes
rutas principales: secreción, membrana plasmática, lisosomas y recuperación de
proteínas residentes en el RE o en el AG (5, 9). En los dos primeros casos; las
vesículas son dirigidas hacia la membrana plasmática y cuando entra en contacto
con ella, se fusiona. En el punto de fusión la membrana se rompe y el contenido
de la vesícula sale al espacio extracelular. Este proceso se denomina exocitosis e
implica que la membrana de la vesícula se incorpore también en la membrana
plasmática; consecuentemente las proteínas integrales y los lípidos de la vesícula
llegan a pertenecer a la membrana plasmática. Esta es la principal manera en que
las proteínas integrales fabricadas en el retículo endoplasmático son añadidas a la
membrana plasmática (5).
Existen dos tipos de secreción:

Secreción constitutiva: esta ruta siempre está “encendida”, es decir, las
vesículas que contienen proteínas de secreción continuamente realizan
exocitosis.

Secreción regulada: la vesícula que contiene proteínas de secreción se
acumula en el citoplasma hasta que reciben una señal específica,
usualmente un incremento en la concentración de iones calcio en torno al
citosol, y es entonces cuando se lleva a cabo la exocitosis de forma rápida
(Figura 6.3).
Figura 6.3 Trasporte de proteínas desde el AG
La ruta mejor caracterizada de clasificación de proteínas en el AG es el transporte
selectivo de proteínas a los lisosomas. En levaduras y células vegetales, con
carencia de lisosomas, las proteínas son transportadas del AG a un destino
adicional: la vacuola, la cual asume las funciones del lisosoma y además ejecutan
otro tipo de tareas, tal como almacenamiento de nutrientes.
La adición de grupos fosfato a la posición 6 de residuos de manosa es la señal
que dirige las proteínas lisosómicas, en contraste las proteínas que van dirigidas a
vacuolas son marcadas por una secuencia peptídica corta en lugar de
carbohidratos (4).
Las proteínas residentes en el RE y en el AG tienen secuencias cortas de
aminoácidos que sirven de señal de retención o recuperación de estas proteínas
desde compartimentos posteriores.
Metabolismo de los lípidos y los polisacáridos
En adición a las actividades relacionadas con el procesamiento y clasificación de
las glicoproteínas, el AG participa en el metabolismo lipídico, en particular en la
síntesis de glicolípidos y esfingomielina. Los glicerol-fosfolípidos, el colesterol y la
ceramida son sintetizados en el RE; por su parte, la esfingomielina y los
glicolípidos son sintetizados a partir de la ceramida en el AG (4).
Los lípidos unidos a proteínas (lipoproteínas), como los quilomicrones producidos
en los enterocitos y las lipoproteínas hepáticas, pasan por el AG, desde allí
emigran en vesículas que se vierten por exocitosis al exterior. Lo que se ignora es
si, en estos casos, el AG sirve únicamente de embalaje para el transporte o si
desempeña algún papel bioquímico importante en la liberación de estas
sustancias (10).
En las plantas, el AG tiene una tarea adicional de servir como el sitio de síntesis
de polisacáridos complejos de la pared celular. La hemicelulosa y la pectina,
componentes importantes de la pared celular, son moléculas sintetizadas en el AG
que luego son transportadas en vesículas a la superficie de la célula. La síntesis
de estos polisacáridos de las plantas es una tarea importante de esta organela:
Aproximadamente el 80% de la actividad metabólica del AG en las células
vegetales puede ser dedicada a la síntesis de polisacáridos (4).
BIBLIOGRAFIA
1. Bannykh SI, Nishimura N, Balch WE. Getting into the Golgi. Trends Cell Biol.
1998; 8: 21–25.
2. Alberts B, Bray D, Hopkin K, Jonson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P.
Introducción a la biología celular. 2a ed. España: Panamericana; 2006.
3. Farquhar MG, Palade GE. The Golgi-apparatus-100 years of progress and
controversy. Trends Cell Biol. 1998; 8: 2–10.
4. Cooper GM, Hausman RE. La célula. 4a ed. Madrid: Marbán; 2008.
5. Bolsover SR, Hyams JS, Shephard EA, White HA, Wiedemann CG. Cell
Biology. 2a ed. John Wiley & sons; 2004.
6. Pfeffer SR. Constructing a Golgi complex. J Cell Biol. 2001; 155(6): 873–875.
7. Barr FA, Egerer J. Golgi positioning: are we looking at the right MAP? J Cell
Biol. 2005; 168(7): 993–998.
8. Keller P, Simons K. Post-Golgi biosynthetic trafficking. J Cell Sci. 1997; 110:
3001-3009.
9. Luini A, Mironov AA, Polishchuk EV, Polishchuk RS. Morphogenesis of postGolgi transport carriers. Histochem Cell Biol. 2008; 129: 153-161.
10. Paniagua R, Nistral M, Sesma P, Álvarez-Uría M, Fraile B, Anadón R, Sáez FJ.
Biología Celular. 3a ed. España: McGraw-Hill; 2007.
UNIDAD 7. LISOSOMAS
Documento elaborado con fines docentes por:
GUSTAVO LOZANO CASABIANCA
Biólogo M. Sc.
Profesor asociado Escuela de Nutrición y Dietética
Universidad de Antioquia
VIVIANA MARTÍNEZ BETANCUR
Bióloga. M. Sc.
Universidad de Antioquia
SANDRA MILENA JARAMILLO JARAMILLO
Nutricionista Dietista
Universidad de Antioquia
Son organelas que funcionan como el sistema digestivo de las células, sirviendo
tanto para degradar material proveniente del exterior de la célula, como
componentes obsoletos de la misma célula (1).
ESTRUCTURA
Los lisosomas son compartimentos encerrados por una única membrana, estos
contienen enzimas hidrolíticas que se utilizan para la digestión intracelular
controlada de macromoléculas: proteínas, ácidos nucleicos, carbohidratos y lípidos
(2, 1). El transporte de proteínas a través de esta membrana permite que los
productos finales de la digestión de las macromoléculas, tales como aminoácidos,
azúcares y nucleótidos, sean transportados hacia el citosol desde donde pueden
ser excretados o reutilizados por la célula (2, 3). Este transporte hacia fuera del
lisosoma se realiza mediante difusión pasiva y transportadores específicos (3, 4,
5).
Esta organela fue descubierta a mediados de los años 50 por Christian de Duve
quién la reconoció bioquímicamente en hígados de rata como una estructura
vacuolar que contiene varias enzimas hidrolíticas que funcionan óptimamente a un
pH ácido (6, 7). Actualmente se reconoce un sistema lisosomal/vacuolar en el que
se incluyen estructuras carentes de hidrolasas como los endosomas tempranos
(8). En su forma más simple los lisosomas son visualizados como vacuolas
esféricas densas, pero pueden mostrar una variación considerable en tamaño y
forma como un resultado de las diferencias en los materiales tomados para la
digestión (1). Esto contrasta con las estructuras relativamente uniformes de la
mayoría de las organelas (2). De esta manera, los lisosomas representan
morfológicamente diversas organelas definidas por la función común de degradar
material celular (1).
Los lisosomas están presentes en muchas células eucariotas y contienen
alrededor de 50 tipos de enzimas hidrolíticas incluyendo proteasas, nucleasas,
glicosidasas, lipasas, fosfolipasas, fosfatasas y sulfatasas (1, 2).
Para su actividad óptima las enzimas requieren un ambiente ácido y el lisosoma lo
provee por medio de una bomba de protones que mantiene un pH interior de
alrededor de 5.0 (Figura 7.1). La membrana del lisosoma mantiene las enzimas
digestivas fuera del citosol; adicionalmente el citosol de la célula posee un pH
neutro aproximadamente de 7.2, por lo cual es un ambiente protector contra las
enzimas del lisosoma; estos dos fenómenos evitan que el resto de la célula sea
atacado por el sistema digestivo propio (2).
Figura 7.1 Organización del lisosoma
La bomba de protones ubicada en la membrana lisosomal utiliza la energía
proveniente de la hidrólisis del ATP para bombear iones H+ al interior del lisosoma,
manteniendo de esta manera el lumen con un pH ácido. La mayoría de proteínas
de la membrana lisosomal están inusualmente altamente glicosiladas, lo cual les
ayuda a protegerlas de las proteasas lisosomales del lumen (2).
Mutaciones en los genes que codifican las enzimas del lisosoma son responsables
de alrededor de 50 enfermedades genéticas diferentes causadas por la
acumulación de material no degradado dentro de los lisosomas, debido a que se
afectan enzimas involucradas directa o indirectamente en la degradación de varios
compuestos (1, 9). La disfunción lisosomal resultante conduce a una patología
celular y luego cambios en la estructura y función de tejidos y órganos. En muchos
casos, estas enfermedades son fatales con un promedio de vida corto (a veces tan
poco como algunos meses) (9).
ENDOCITOSIS Y FORMACIÓN DE LOS LISOSOMAS
Una de las principales funciones de los lisosomas es la digestión de material
tomado desde el exterior celular por medio de endocitosis. Particularmente los
lisosomas son formados por la fusión de vesículas de transporte originadas desde
la red trans-Golgi con endosomas formados por moléculas tomadas por
endocitosis en la membrana plasmática. Es así como la formación de los
lisosomas representa una intersección entre la vía secretora en la cual las
proteínas lisosomales son procesadas, y la vía endocítica en la que moléculas
extracelulares son tomadas de la superficie celular (Figura 7.2).
El material proveniente desde el exterior es tomado en vesículas endocíticas que
surgen de la membrana plasmática y luego se fusionan con endosomas
tempranos. Los componentes de la membrana plasmática son luego reciclados y
los endosomas tempranos gradualmente maduran a endosomas tardíos (1). En
momento su interior es medianamente ácido (pH ~ 6) y es aquí donde el material
endocitado comienza su digestión. Los lisosomas maduros se forman a partir de
los endosomas tardíos, acompañados por una disminución adicional en el pH
interno. Se cree que los lisosomas se producen por un proceso gradual de
maduración, durante el cual las proteínas de la membrana endosomal son
selectivamente recuperadas del lisosoma en desarrollo por vesículas de transporte
que las regresan a los endosomas o a la red trans-Golgi (2).
En la endocitosis mediada por receptores, moléculas específicas se combinan con
proteínas receptoras incluidas en la membrana plasmática. Los receptores se
concentran en depresiones recubiertas por una capa de la proteína denominada
clatrina, una vez que una molécula se une de manera específica a un receptor
(ligando), la depresión forma una vesícula por endocitosis (10).
Las células animales captan el colesterol sanguíneo mediante endocitosis
mediada por receptor, el colesterol se transporta por la sangre unido a proteínas
formando las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Las moléculas de colesterol
quedan rodeadas por una monocapa lipídica que contiene una única molécula
proteica, uno de cuyos extremos sobresale de la esfera para unirse a los
receptores de la membrana plasmática, los individuos con carencia congénita de
estos receptores presentan hipercolesterolemia, que produce aterosclerosis
prematura, lo que aumenta el riesgo de ataque cardiaco (11).
Figura 7.2 Endocitosis y formación de los lisosomas
Luego de que la vesícula entra al citoplasma, el recubrimiento de clatrina se
disocia de ella y deja libre en el citoplasma una vesícula descubierta, llamada
endosoma, que forma dos vesículas, una con los receptores y otra con la partícula
de LDL. Los receptores regresan a la membrana plasmática, donde se les recicla,
y la vesícula restante se fusiona con un lisosoma, de modo que su contenido se
digiere y se libera en el citosol (10).
TRANSPORTE DE HIDROLASAS A LOS LISOSOMAS
Tanto las hidrolasas como las proteínas de membrana de los lisosomas son
sintetizadas en el RE rugoso y transportadas a través del AG a la red trans-Golgi
(2). Proteínas receptoras ubicadas en este sitio reconocen grupos manosa 6fosfato que son marcadores que dirige las hidrolasas ácidas a los lisosomas, por lo
que las proteínas son empaquetadas en vesículas que se transportan y se
fusionan con los endosomas tardíos. Las hidrolasas son así liberadas en el lumen
del endosoma, mientras que las proteínas receptoras son eventualmente
recicladas al Golgi. Los endosomas tardíos luego maduran a lisosomas a medida
que adquieren un complemento completo de hidrolasas ácidas, las cuales digieren
las moléculas originalmente tomadas por endocitosis (1).
FAGOCITOSIS Y AUTOFAGIA
Los lisosomas digieren material derivado de otras diferentes rutas, dos de ellas
son fagocitosis y autofagia (Figura 7.3). En la fagocitosis, células especializadas,
tales como macrófagos y neutrófilos, toman y degradan partículas grandes
incluyendo bacterias, desechos celulares y células viejas que deben ser
eliminadas del cuerpo. Estas partículas son tomadas en vacuolas fagocíticas
(fagosomas) que luego se fusionan con lisosomas llevándose a cabo la digestión
de sus contenidos.
Los lisosomas también son responsables de la autofagia, un proceso en el que se
eliminan las partes obsoletas de la célula (1, 2). Las proteínas de vida corta son
conjugadas con ubiquintina y degradadas por el proteosoma; sin embargo, más
del 90% de las proteínas celulares son de larga vida (12, 13). Estas proteínas,
otras macromoléculas, membranas biológicas, retículo endoplasmático, ribosomas
y otras organelas como mitocondrias, y peroxisomas son degradadas por
autofagia (14). De esta manera, tanto el lisosoma como el proteosoma trabajan en
conjunto en el desdoblamiento de las proteínas incorrectamente plegadas
ilustrando la interdependencia de las funciones de diferentes compartimentos
subcelulares (15).
Figura 7.3 Rutas de degradación en lisosomas
El primer paso de la autofagia parece ser el secuestro de una organela o parte
celular en una membrana derivada del RE. La vesícula resultante (autofagosoma)
se fusiona luego con un lisosoma, y sus contenidos son digeridos (1). Este
proceso es altamente regulado y los componentes celulares seleccionados
pueden de alguna manera ser marcados para su destrucción lisosomal (2).
ALGUNOS LISOSOMAS PUEDEN PRODUCIR EXOCITOSIS
El direccionamiento de material a los lisosomas no es necesariamente el final de la
ruta. La secreción lisosomal del contenido no digerido posibilita a las células
eliminar los desechos no digeribles. Para la mayoría de las células, esto parece
ser una ruta de poca importancia, utilizada sólo para las células que están bajo
estrés. Algunos tipos de células, sin embargo, contienen lisosomas especializados
que han adquirido la maquinaria necesaria para la fusión con la membrana
plasmática. Los melanocitos en la piel, por ejemplo, producen y almacenan
pigmentos en sus lisosomas que son liberados al espacio extracelular por
exocitosis. El pigmento es tomado luego por los queratinocitos, conduciendo la
pigmentación normal de la piel (2).
BIBLIOGRAFIA
1. Cooper GM, Hausman RE. La célula. 4a ed. Madrid: Marbán; 2008.
2. Alberts B, Bray D, Hopkin K, Jonson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P.
Introducción a la biología celular. 2a ed. España: Panamericana; 2006.
3. Winchester B. Lysosomal membrane proteins. Eur J Paed Neurol. 2001; 5(suppl
A): 11–19.
4. Winchester B. Lysosomal metabolism of glycoproteins. Glycobiology. 2005;
15(6): 1R–15R.
5. Lloyd JB. Metabolite efflux and influx across the lysosmal membrane. Subcell
Biochem. 1996; 27: 361–386.
6. de Duve C, Gianetto R, Appelmans F, Wattiaux R. Enzymic content of the
mitochondria fraction. Nature (London). 1953; 172: 1143-1144.
7. Gianetto R, de Duve C. Tissue fractionation studies 4. Comparative study of the
binding of acid phosphatase, b-glucoronidase and cathepsin by rat liver particles.
Biochem J. 1955; 59: 433-438.
8. Ciechanover A. Intracellular Protein Degradation: From a Vague Idea thru the
Lysosome and the Ubiquitin-Proteasome System and onto Human Diseases and
Drug Targeting. Cell Death Differ. 2005; 12: 1178–1190.
9. Jakóbkiewicz-Banecka J, Wêgrzyn A, Wêgrzyn G. Substrate deprivation
therapy: a new hope for patients suffering from neuronopathic forms of inherited
lysosomal storage diseases. J Appl Genet. 2007; 48(4): 383–388.
10. Solomon EP, Berg LR, Martin DW. Biología. 8a ed. México: McGraw-Hill; 2008.
11. Paniagua R, Nistral M, Sesma P, Álvarez-Uría M, Fraile B, Anadón R, Sáez FJ.
Biología Celular. 3a ed. España: McGraw-Hill; 2007.
12. Myung J, Kim KB, Crews CM. The ubiquitin-proteasome pathway and
proteasome inhibitors. Med Res Rev. 2001; 21: 245-273.
13. Hilt W, Wolf DH. A field guide to ubiquitylation. Cell Mol Life Sci. 2004; 61:
1546–1561.
14. Cuervo AM. Autophagy: many paths to the same end. Mol Cell Bioche. 2004;
263: 55-72.
15. Suzuki T, Lennarz WJ. Hypothesis: a glycoprotein-degradation complex formed
by protein–protein interaction involves cytoplasmic peptide: N-glycanase. Biochem
Biophys Res Commun. 2003; 302: 1–5.