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COLESTEROL, PEAJE DE LA SENECTUD
( Publicado en Revista Creces, Junio 1983 )
DEL COLESTEROL COMIENZAN A PREOCUPARSE QUIENES HAN PASADO LA QUINTA
DÉCADA; SIN EMBARGO, EL AUMENTO DE SUS NIVELES SANGUÍNEOS ES CUESTIÓN
QUE NO CONOCE EDADES Y OBEDECE A UNA SERIE DE FACTORES YA HEREDADOS O
BIEN ESTIMULADOS POR LA DIETA Y EL ESTILO DE VIDA. ACTUALMENTE SE DISPONE
DE NUEVAS DROGAS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS EN EXCESO DEL COLESTEROL.
La aterosclerosis coronaria constituye una las causas de muerte más frecuentes del
hombre adulto occidental. La enfermedad se asocia con un desbalance del metabolismo
de las grasas que tiene su expresión más característica en un aumento de los niveles
sanguíneos de lípidos y fundamentalmente colesterol. Este último compuesto se
acumula en el interior de las arterias constituyendo la llamada placa de ateroma, lo que
provoca una pérdida irreversible de elasticidad del vaso sanguíneo.
Se ha propuesto un mecanismo para explicar este fenómeno: comienza con una lesión
primaria en el endotelio arterial seguida de una invasión a la capa íntima de la arteria
de componentes plasmáticos. Estos componentes pueden ser solubles o insolubles en
agua (las grasas por ejemplo) y de ello dependerá la facilidad o dificultad con que
eventualmente se "limpie" la arteria. Como un fenómeno posterior a la infiltración
misma, se produce una activa proliferación de las células de la capa media hacia la
íntima, lo que degrada y/o elimina el material exógeno con la excepción del colesterol
que, dada su insolubilidad, no se arrastra y por el contrario se acumula.
Las funciones del colesterol se pueden reducir fundamentalmente a dos: servir de
componente estructural de la membrana plasmática de todas las células del organismo
y ser procursor de la síntesis de hormonas esteroidales, esto último obviamente sólo en
algunos tejidos especializados. Los tejidos del organismo deben, por lo tanto, retirar de
la circulación la cantidad de colesterol que necesitan para cumplir sus funciones o
sintetizarlo endógenamente, para lo cual las células disponen de la máquina metabólica
necesaria.
Aproximadamente el 70% del colesterol circula por la sangre, formando parte de
lipoproteínas. Estas partículas de origen hepático aumentan la solubilidad de las grasas,
permitiendo de este modo un transporte más expedito. Se clasifican de acuerdo a su
densidad, esto es, a la cantidad de grasa que contengan. La lipoproteína que en mayor
proporción transporta el colesterol es la llamada de "baja densidad" (Low density
Lipoprotein, LDL) y se ha asignado a ella un rol protagónico en el control del nivel de
colesterol sanguíneo. Este tipo presenta una gran afinidad por receptores específicos
presentes en la membrana plasmática de la mayoría de las células del organismo.
Gracias a ello, es posible retirar de la circulación la cantidad de colesterol que la célula
necesita de acuerdo a sus requerimientos.
El análisis de la Figura 1 permite apreciar cómo la interacción receptor-LDL posibilita
regular tanto el nivel de colesterol como el número de receptores para LDL de la célula.
Los rombos verdes representan la partícula lipoproteica; este complejo penetra al
interior de la célula y viaja hasta el lisosoma (organelo subcelular que posee una alta
concentración interna de enzimas hidrolíticas). Luego que la LDL penetra al espacio
lisosomal se produce la disgregación de la proteína (que entrega aminoácidos al medio)
y la liberación del colesterol en su forma metabólicamente activa (sin esterificar). La
elevación del colesterol intracelular produce efectos a distintos niveles:
1) Reduce la síntesis endógena de colesterol al inhibir la actividad de la enzima clave
en el proceso sintético (HMG CoA reductasa).
2) Disminuye la síntesis de nuevos receptores para LDL. Esta acción quizá represente el
aspecto más relevante de esta hipótesis, es decir, la posibilidad de reducir el ingreso de
colesterol está entregada a su nivel intracelular y el mecanismo propuesto consiste en
disminuir el número de entradas para LDL.
3) Por último, el aumento intracelular de colesterol estimula su esterificación, vale
decir, su transformación a la forma metabólicamente no activa.
El mecanismo propuesto también funciona al revés,vale decir, si el colesterol sanguíneo
disminuye, la célula trata de sintetizarlo endógenamente, aumenta el número de
receptores y disminuye su esterificación. Resulta claro entonces que este sistema no
sólo regula el nivel de colesterol intracelular, sino también el sanguíneo.
De este modo, la célula puede responder a alzas o caídas del colesterol sanguíneo.
Los estudios que llevaron a la formulación de la hipótesis señalada fueron hechos por
Joseph L. Goldstein y Michael S. Brown, de la Universidad de Texas (EE.UU.), en células
en cultivo (fibroblastos) y hoy se considera que sus resultados pueden extrapolarse al
individuo entero. Usando este sistema se ha podido avanzar significativamente en la
comprensión fisiológica de muchos efectos asociados al aumento del colesterol
circulante.
Aproximadamente uno de cada veinte pacientes que han sufrido infarto al miocardio es
portador de una enfermedad hereditaria llamada Hipercolesterolemia familiar. Si el
sujeto heredó una sola copia cromosómica de esta enfermedad (heterocigoto), tendrá
un nivel de colesterol sanguíneo de aproximadamente 300-500 mg/ 100 ml y los
síntomas coronarios aparecerán entre la tercera y la sexta década de su vida. Si por el
contrario el enfermo porta las dos copias del gen de la enfermedad (homocigoto),
tendrá un nivel sanguíneo de colesterol de 800 mg/100 ml y los primeros signos de
enfermedad coronaria aparecerán antes de cumplir 20 años.
Goldstein y Brown cultivaron células (fibroblastos) de los enfermos heterocigotos y
descubrieron que éstos tenían aproximadamente un 40% de los receptores para LDL en
plena actividad. Como fue señalado, esto tiene un doble efecto: por una parte se retira
menos colesterol de la sangre por esta vía y, por otra, no se inhibe a síntesis endógena
de colesterol. En el caso de los enfermos homocigotos, que tienen una versión mucho
más severa de la enfermedad, el nivel de receptores es nulo o muy bajo(alrededor del
10%) y por lo tanto la síntesis endógena está mucho menos reprimida. Uno de los más
importantes avances en el terreno terapéutico se dio al descubrir que el modelo era
aplicable también cuando se usaban células sanguíneas (linfocitos), las que también
poseen receptores para LDL y su regulación era idéntica a la de otras células, como los
fibroblastos. De este modo, una simple extracción de sangre al enfermo podría
entregarnos la información necesaria y evaluar sus posibilidades.
Para realizar estos experimentos necesitamos identificar pequeñísimas cantidades de
lipoproteína, motivo por el cual se "marca" radiactivamente con yodo. En la Figura 2 se
aprecia la capacidad de unión de LDL marcada radiactivamente con yodo (1 125 ) de
sujetos normales y enfermos homocigotos. Se puede observar la nula capacidad de las
células de los sujetos enfermos para unir la lipoproteína.
El modelo anterior fue posteriormente ensayado en otras células (riñón, pulmón) y se
pudo comprobar que la forma de retirar el colesterol de la sangre es muy similar a
como lo hace el linfocito. Junto con eso se pudo comprobar que en tales
células(extrahepáticas) el colesterol intracelular provenía en un mayor porcentaje de la
sangre, y una fracción pequeña, de síntesis endógena, lo cual quiere decir que si la
célula puede elegir entre sintetizar colesterol o retirarlo de la circulación, realiza esto
último, dejando el rol biosintético en manos fundamentalmente del hígado.
De acuerdo a lo anterior, se podría asumir que si una célula no posee receptores para
LDL no capta colesterol. Surge entonces la pregunta ¿Hay vía alternativa?. Sí, existe
una vía alternativa y está representada por las células del sistema de retículo-endotelial
presentes en la mayoría de los tejidos. Estas células que pueden internalizar o
incorporar lipoproteínas a través de un sistema libre de receptor, por lo tanto, no
específico y poco regulable, reciben el feo nombre de "células basureras" (scavenger
cells).
Este sistema depura alrededor del 15% del colesterol unido a lipoproteínas, pero dado
que en la hipercolesterolemia el nivel de éste sube 2-3 veces, la cantidad neta de LDL
que incorporan estos enfermos por la vía no regulable se eleva también 2 a 3 veces. En
pacientes homocigotos la situación es más extrema aún, de modo que las células
retículoendoteliales llegan a captar alrededor de 3 g de colesterol/día. Se ha sugerido
que la infiltración por parte del colesterol de las células de la musculatura lisa de las
arterias se realiza gracias a que éstas comienzan a comportarse como "basureras"
durante la lesión aterosclerótica.
TRATAMIENTO
El manejo de esta información ha hecho que las posibilidades para los enfermos
hipercolesterolémicos mejoren. Actualmente el tratamiento que permite incrementar el
nivel de receptores de LDL se realiza a dos niveles: por un lado se trata de desviar el
metabolismo del colesterol hepático hacia la síntesis de ácidos biliares que vuelven al
intestino para su excreción, y por otro se inhibe la síntesis endógena de colesterol por
las células al deprimirse la actividad de la enzima HMG CoA reductasa. En este último
terreno se han logrado importantes avances en los últimos años al comunicarse el
trabajo de un grupo de investigadores japoneses (The New England Journal of
Medicine, marzo 1983) que evaluaron el efecto de una droga conocida como
Compactina extraída del hongo Penicillinum citrinum, que resultó ser un potente
inhibidor competitivo de la enzima clave de la síntesis de colesterol. El tratamiento
combinado de Compactina y Colestiramina (que aumenta la excreción fecal de ácidos
biliares) ha dado excelentes resultados.
La hipercolesterolemia familiar representa la primera enfermedad hereditaria asociada
directamente con el infarto cardíaco y, por lo tanto, los resultados mostrados aquí
deben ser interpretados tanto en el contexto de la biología moderna como de la
medicina e indican cómo se pueden lograr, a través de un adecuado planteo,
importantes avances terapéuticos asociados directamente al desarrollo de la ciencia
básica.
Jorge Martínez
Departamento de Bioquímica INTA - Universidad de Chile.
Artículo extraído de CRECES EDUCACIÓN - www.creces.cl