Modelos estocasticos en neurobiología

INTRODUCCION.
Dentro de las distintas ramas de las Matemáticas, la Estadística es una de las más utilizadas
por cuanto tiene incidencia en las más diversas disciplinas, sean éstas relacionadas con las
Ciencias Exactas o bien con las Ciencias Sociales. Es así como nacen materias como la
Socioestadística, Biometría o los Modelos de Investigación Agrícola. Esto se debe a la
necesidad de obtener una cantidad de registros aleatorios que permitan hacer predicciones
con una base científica. En el caso de experimentos relativamente sencillos, en los cuales
las variables pueden ser expresadas simplemente mediante parámetros matemáticos,
podemos utilizar métodos determinísticos para describir y hacer inferencias sobre el
sistema, sin embargo, en la mayoría de los casos más complejos los sistemas tienen un alto
grado de incertidumbre, donde existen variables totalmente aleatorias y que en principio no
pueden expresarse mediante matemáticas. Para estos sistemas se diseñan los modelos
estocásticos.
El presente trabajo tiene como objetivo hacer un análisis sobre los métodos determinísticos
y estocásticos en las Ciencias Biológicas, específicamente en Neurobiología, en donde la
anatomía del sistema nervioso puede ser útil para el diseño de modelos estadísticos.
Investigaciones relevantes en el desarrollo de la Neurobiología.
La naturaleza de la propagación de los impulsos nerviosos era un enigma complejo para los
biólogos de principios del siglo XX. El primer desafío que se planteaba era determinar si
los impulsos nerviosos eran de naturaleza eléctrica o de características químicas.
En 1939 se llevó a cabo el primer registro de la diferencia de potencial en el axón de la
neurona del calamar. Este experimento hizo posible la introducción de un nuevo término, el
Potencial de Acción, el cual definimos como un estado autogenerado de despolarización
que se transmite por la neurona en forma de ondas propagativas breves que responden a
diferencias de potencial.
Algunos años más tarde, Hodkin mostró que los voltajes axonales podían ser descritos por
la Ecuación del Cable Lineal.
En 1952 se realizó la primera investigación en neuronas de mamíferos. Esto fue posible
gracias a una nueva técnica: la utilización de microelectrodos. Sin embargo fueron dos
nuevos avances los que permitieron una investigación más exacta de las células nerviosas:
la aparición del Microscopio Electrónico y la utilización de ecuaciones diferenciales no
lineales que explicaran el potencial de acción y un fenómeno llamado Umbral de
Estimulación, que es la intensidad mínima que debe tener un estímulo para que se
produzca la despolarización de la membrana y la subsecuente propagación del impulso.
Debido a la concepción eléctrica del impulso nervioso, se le asimiló a un circuito eléctrico,
por lo que resurgió el llamado Modelo de Lapicque. Sin embargo ahora las dudas se
centraban en la función que cumplían las dendritas en el comportamiento integrativo.
Debido a la ecuación de cable lineal, la Neurobiología empezó a matematizarse, aunque
sólo a un nivel de modelos determinísticos. Los procedimientos estocásticos comenzaron a
utilizarse a partir de los años ’60. Esto debido a la mencionada aparición del Microscopio
Electrónico, el cual permitió tener una visión más real de la anatomía neuronal. Fue así
como Gerstein propuso el llamado Modelo de Camino Aleatorio, el cual fue
perfeccionado más tarde mediante un proceso Markov discontinuo, que incorporaba el
decaimiento exponencial del potencial de membrana. Este proceso con decaimiento
presentó problema debido a que sus bases teóricas habían sido determinadas poco tiempo
antes. Luego, ecuaciones diferenciales estocásticas fueron introducidas haciendo hincapié
en la extensión neuronal., con especial referencia a las dendritas, sin embargo, un nuevo
problema surgió debido a que incluía procesos de infinitas dimensiones.
Conceptos básicos de neuroanatomía y neurofisiología.
Se postula que la Neurona es la unidad estructural del sistema nervioso, existiendo en gran
número. De hecho se estima que en el cerebro hay alrededor de 2.5 x 1010.
Las neuronas existen en variadas formas según el rol específico que desempeñan. La
estructura de una neurona típica consta de una parte central o soma, rodeado por una red de
propagaciones llamadas dendritas, por donde se reciben los impulsos nerviosos. Estos
impulsos son transmitidos a la neurona siguiente mediante una prolongación única y de
mayor longitud que el soma llamada axón. El axón también puede transmitir el impulso
nervioso al músculo efector.
dendritas
soma
axón
Respecto a la electrofisiología de las neuronas, la introducción de microelectrodos indica
que cuando una célula nerviosa se encuentra en estado de reposo, el potencial eléctrico es
alrededor de –70mV dentro de la célula con respecto al exterior.
Se define entonces la depolarización como:
V = Vm - Vm,r
Donde
V es el voltaje de depolarización
Vm es el potencial de membrana (potencial interno menos potencial externo)
Vm,r es el potencial de membrana en estado de reposo
En estado de reposo V=0, por tanto Vm = Vm,r = -70 mV.
Cuando V>0, se dice que la célula está depolarizada o excitada .
Cuando V<0, se dice que la célula está hiperpolarizada o inhibida.
Para que se produzca el potencial de acción, debe haber un nivel de excitación mínimo, el
cual definimos como Umbral. En la definición más simplificada, se estima que el umbral
debe tener una diferencia de 10 mV con respecto al reposo.
Sinapsis.
Cuando se produce una excitación nerviosa que supera el potencial de umbral, la
información recorre una cadena neuronal hasta llegar al cerebro o la médula espinal.
Definimos Sinapsis como la unión interaciva entre las células nerviosa o entre el músculo y
las neuronas. Las sinapsis pueden ser excitatorias o inhibitorias. La célula que traspasa la
información nerviosa a la célula vecina se denomina presináptica mientras que la neurona
que la recibe se llama postsináptica.
Como generalmente una neurona posee muchas dendritas, los sitios de sinapsis son también
numerosos. Por esto se ha introducido con fines estocásticos el término Densidad de
Sinapsis. Su definición es:
n(x) = 60 – 0.1 x
0 < x < 600
dando a entender que la densidad de sinapsis es dependiente de la distancia entre dendrita y
soma expresada como x.
Teorías determinísticas de las propiedades electrofisiológicas de las neuronas
Los voltajes a lo largo de la célula nerviosa están dentro de tres categorías:
1)
2)
3)
Los voltajes en el equilibrio como ejemplos de potencial de reposo.
Transientes locales están dominados por propiedades pasivas de membrana.
Potenciales de acción.
Voltajes en el equilibrio
En ausencia de estímulo, un equilibrio existe entre las fuerzas difusivas (intercambio
iónico) y eléctricas. El voltaje en equilibrio se define como:
Vm =
RT  PK [K ] f + PNa[Na ] f + PCl [Cl ]d 
ln 

F  PK [K ]d + PNa[Na ]d + PCl [Clf ] 
donde [ ]d,f denota las concentraciones dentro y fuera de la neurona, P es el coeficiente de
permeabilidad de potasio (K), Sodio (Na) y Cloro (Cl). RT/F es una constante equivalente a
25.2 mV a 20°C.
Si la membrana es permeable a una sola especie, esta se reduce a la llamada ecuación de
Nernst
VK =
RT  [K ] f 
ln
F  [K ]d 
El modelo de Lapicqe.
Este modelo asume un circuito eléctrico con una resistencia ohmica y un capacitor en
paralelo, aplicado a las sinapsis
C
dV V
+ =I
dt R
donde C es la capacitancia, V es voltaje, R es la resistencia ohmica e I es corriente. Esta
ecuación es válida para V < θ, donde θ es el umbral de potenciales de acción. La
introducción del umbral hace el modelo no lineal.
Teoría del cable lineal.
Asumiendo que V(x,t) es la depolarización de un punto espacial x (cm) a lo largo de un
cilindro nervioso a tiempo t seg, la ecuación
∂V rm ∂ 2V
=
rm cm
− V + rm I A
2
∂t
ri ∂x
ofrece información importante para describir satisfactoriamente algunos voltajes de umbral.
Rm es la resistancia, cm es la capacitancia por unidad de longitud, ri es la resistancia interna
por unidad de longitud e IA es la densidad de corriente.
Luego se pueden hacer introducciones de términos geométricos y aproximar la ecuación a
un axón de forma cilíndrica.
Fenómenos estocásticos en Neurobiología.
Ahora veremos resumidamente estudios neuronales en los cuales los fenómenos de interés
son estocásticos. Algunos de estos son:
Electroencefalogramas. Se midieron los primeros registros de actividad eléctrica. Las
pequeñas fluctuaciones de voltaje observadas son conocidas como electroencefalograma.
Luego se aplicaron a estudios clínicos directamente en la superficie cerebral.
Potenciales evocados. Muestran que un shock eléctrico en un nervio determinado causa un
cambio en la lectura del electroencefalograma. Es usado para detectar patologías nerviosas.
Este método envuelve grandes poblaciones neuronales.
Fluctuaciones de excitabilidad. Se logró identificar que shocks eléctricos idénticos causan
potenciales de acción axonal de formas distintas. Esto fue interpretado como debido a
fluctuaciones en los umbrales.
Ruido de canales. Los voltajes y fluctuaciones en membrana debido a apertura y cierre
aleatorios de canales ionicos fueron observados. Esto llevó a estimar cualidades
microscópicas.
Potenciales de final de placa en miniatura. Se hizo un estudio de pequeños potenciales
sinápticos en uniones neuromusculares. Los tiempos de ocurrencia fueron postulados
mediante un proceso Poisson puntual.
Transmisión sináptica
Ahora se considerará dos de los rasgos estocásticos más significativos en la transmisión de
señales sinápticas.
Amplitud.
En 1936 se encontró evidencia significativa que la transmisión de señales desde las células
a los músculos era mediado por una sustancia química llamada acetilcolina, aunque los
mecanismos de acción no son conocidos todavía. Posteriormente se obtuvo como pista el
descubrimiento de una transmisión espontánea de la unión neuromuscular de rana a una
tasa de una transmisión por segundo. Las amplitudes de estos cambios de potencial
espontáneos (llamados mEPP) , eran mucho menores que aquellos que eran resultado de la
respuesta causada por un impulso nervioso (EPP, de end plate potentials).
Las amplitudes de mEPP fueron aleatorias con un potencial medio de 0.5mV. La Hipótesis
cuántica postulada en 1955 proclamaba que EPP era un número integral de mEPP. Esto es,
la transmisión sináptica ocurre como múltiplos de una unidad cuántica. Contemporáneo a
esto y gracias a la microscopía electrónica se descubrieron vesículas presinápticas que
contenían acetilcolina. La teoría vesicular postulaba que el cuanto de la transmisión
sináptica era la liberación de una vesícula.
Un modelo estocástico simple surgió de la hipótesis cuántica. Basado en la evidencia
anatómica se supuso que en los sitios presinápticos eran distinguibles sitios de liberación de
transmisores. Cuando un impulso nervioso invade la unión, un número aleatorio N de esos
sitios eran activados. Asumiendo que las contribuciones de los varios sitios de liberación
son variables aleatorias independientes e igualmente distribuidas {Xk} la respuesta total
será
V = X1 + X2 + X3 + .....Xn
Basado en la experimentación, una aproximación razonable es que los Xk están
normalmente distribuidas con media µ y varianza σ2 .Aunque las densidades gamma son tal
vez una mejor elección, el modelo original asume una distribución Poisson, así la densidad
de V es

1
f (v) = e δ (v) +
2πσ 2

−λ
donde λ = E(N) .
La media y la varianza de V son
 − (v − kµ ) 2 
exp

∑
2
2
k
σ
k =1 k! k


∞
λk
Var (V) = λ (µ2 + σ2)
E(V) = λµ
Tiempo
Científicos el irregular espacio de tiempo entre mEPP en un histograma y lo aplicó a un test
χ2 para una distribución exponencial. El resultado condujo a la Hipótesis de Poisson, que
postulaba que los tiempos de ocurrencia en que los mEPP eran generados obedecían a un
proceso Poisson con intensidad constante.
Si esto es cierto, esto apunta a la independencia de la liberación en un sitio dado y la
liberación desde varios sitios. Así esta hipótesis debiera poder explicarse por algún
mecanismo fisiológico.
Esto trae como problema que la inclusión de los detalles anatómicos en el modelo es muy
dificultosa.
Más recientemente, la hipótesis original se ha extendido para incluir un proceso Poisson
con intensidad dependiente del tiempo.
1
Pr{un _ evento _ en(t , t + dt ]}, t > 0
∆t →0 ∆t
λ (t ) = lim
El análisis de dicho proceso se facilita por el hecho de que puede ser transformado a un
proceso Poisson homogéneo estándar por medio del cambio de la escala de tiempo
t
τ = ∫ λ ( s )ds
0
Como conclusión se puede decir que la importancia de los factores estocásticos radica en
que estos pueden ser el nexo entre los procedimientos matemáticos y la biología como
ciencia teórica. En otras palabras, se podría explicar mediante métodos matemáticos,
estructuras neuroanatómicas, fenómenos neurofisiológicos, sensitivos e incluso, de una
forma indirecta, conductuales. Esto no sería demasiado novedoso, puesto que en otras
ramas de la biología, como la Ecología y dinámica de poblaciones ya son comunes
procesos matemáticos complejos como modelos estocásticos e, incluso, caóticos para
predecir fenómenos que alteran las poblaciones de seres vivos.
Volviendo a las ciencias neurobiológicas y conductuales, son muchos los biólogos que se
dedican a establecer bases biológicas para la conducta, siendo un área bastante interesante
para el desarrollo de modelos matemáticos.