recomendaciones de tratamientos

Macroglobulinemia de Waldenstrom
Opciones de Tratamiento
por Guy A. Sherwood, M.D.
Declaración de la visión de la IWMF
Apoyo a todos los afectados por la macroglobulinemia de Waldenstrom mientras se avanza en la búsqueda de una
cura.
Declaración de la misión de la IWMF
Ofrecer apoyo mutuo y aliento a la comunidad de macroglobulinemia de Waldenstrom y a otros con un interés en
la enfermedad.
Proporcionar información y programas educativos que aborden las preocupaciones de los pacientes.
Promover y apoyar a la investigación para conducir a mejores tratamientos y, en última instancia, a la cura.
Editado por la Fundación del Waldenstrom Macroglobulinemia Internacional (IWMF)
Esta información se proporciona sin costo alguno para usted. Por favor, considere unirse y / o contribuir con la
IWMF para que podamos seguir ofreciendo materiales como este y apoyar la investigación hacia mejores
tratamientos y una cura para la macroglobulinemia de Waldenstrom. Usted puede inscribirse y / o contribuir desde
nuestro sitio web, www.iwmf.com, o puede enviar su contribución a: 6144 Clark Center Avenue, Sarasota, FL
34328.
IWMF es una organización sin fines de lucro exenta de impuestos, la Fed ID es #54-1784426.
Revisado 2013
1
PREFACIO
El folleto de IWMF, Opciones de Tratamiento de Macroglobulinemia de Waldenstrom, fue
inicialmente concebido para los pacientes de macroglobulinemia de Waldenstrom (WM)
y sus cuidadores que deseen emprender el estudio necesario para ayudarlos a
involucrarse con sus médicos a determinar el mejor curso de acción para sus particulares
circunstancias. En los últimos años ha aumentado en gran medida el que muchos
médicos, ya sean hematólogos, oncólogos o médicos clínicos, estén utilizando este folleto
y otras publicaciones de IWMF como referencia para ellos y como herramienta de
educación para sus pacientes de WM.
El paciente que quiera participar enteramente en debates complejos (y a veces
irresistibles) con sus médicos acerca de esta enfermedad y leer y comprender relevante
literatura médica, debe familiarizarse con los términos usados en medicina. En el debate
que sigue no se buscó simplificar a la terminología médica, dentro del cuerpo de este
folleto. Las palabras que puedan no ser familiares para el lector profano, están definidas
en el Glosario. Los términos empleados por primera vez están escritos en bastardilla
(italic) para indicar que están en el Glosario.
La investigación en cáncer continúa expandiéndose a ritmo creciente; los tratamientos
que estaban en etapa de estudio hace unos pocos años, son ahora las principales
opciones, y, como siempre, tratamientos hoy desconocidos, pueden ser anunciados
mañana. Opciones de Tratamiento, escrito en la primavera de 2004, revisado en el otoño
de 2009 y vuelto a revisar ahora en la primavera de 2013, debe ser siempre considerado
como una tarea en marcha. IWMF publicará revisiones periódicas asegurando que los
pacientes de WM tengan rápido acceso a la nueva información.
El cuerpo de cada persona, las características de la enfermedad y la respuesta al
tratamiento son diferentes y por lo tanto nadie debe tomar el curso de un tratamiento
médico descripto en este folleto sin una consulta formal con su médico.
La asistencia de los varios médicos involucrados en proveer información utilizada en este
folleto es gratamente reconocida. Especial agradecimiento a Robert Kyle, MD, Morie
Gertz, MD, and Steven Treon, MD; ciertamente deseo agradecer y reconocer al Dr. Treon
por su revisión de esta última edición. Muchas gracias también a todos los miembros del
2
Consejo de Administración, del Comité de Asesoramiento Científico de IWMF, y a todos
los médicos e investigadores dedicados que continúan trabajando asiduamente para
beneficio y bienestar de los pacientes de WM de todo el mundo. Mi agradecimiento
también para mis colaboradores más cercanos Sue Herms, Alice Riginos, and Sara
McKinnie, por su asistencia en la terminación de este folleto.
Mucha de la información actualizada contenida este folleto proviene del Séptimo Taller
Internacional en Macroglobulinemia de Waldenstrom
patrocinado por IWMF,
desarrollado en Newport, Rhode Island, USA entre los días 23 al 26 de Agosto de 2012.
Por primera vez en la publicación de este folleto, he incluido relevante información y
recomendaciones del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines,
Version 2.2013 en WM/LPL. Este folleto, tal como fue en el caso con las ediciones
anteriores de Opciones de Tratamiento, está mencionado para una audiencia
internacional, y no todas las opciones de tratamiento podrían estar disponibles para
todos los pacientes de WM en todos los países.
La otra hermana, publicaciones IWMF, Macroglobulinemia de Waldenstrom - Preguntas y
Respuestas, Análisis de Sangre, Macroglobulinemia de Waldenstrom - Análisis Médicos, y
Macroglobulinemia de Waldestrom – Inmunología Básica en Macroglobulinemia de
Waldenstrom, pueden ser también muy interesantes para el lector profano. Para
médicos, recomendamos la publicación Macroglobulinemia de Waldenstrom – Revisión
de la Terapia. El website de IWMF www.iwmf.com contiene abundantes recursos.
Lecturas sugeridas de notable importancia así como referencias seleccionadas de
periódicos científicos, han sido incluídos al final de este folleto.
Guy Sherwood, MD
Copyright 2013 Guy Sherwood
3
INDICE
Introducción………………………………………………………………………………………………………….…………5
Acerca de Macroglobulinemia de Waldenstrom…………………………………………….………………..7
Esperando Atentamente……………………………………………………………….……………………………….10
Opciones de Tratamiento – Tratamientos de Soporte/Paliativos…………………………………...11
Plasmaferesis……………………………………………………………………………………………….………11
Factores de Crecimiento……………………………………………………………………………….……..12
Opciones de Tratamiento – Quimioterapia/Agentes modificadores
de la Enfermedad…………………………………………………………………………………………………….……14
Agentes Alquilantes……………………………………………………………………………………..…………..15
Analogos Nucleosidos (o Purine)………………………………………………………………………………17
Anticuerpos Monoclonales………………………………………………………………..………….……..…..19
Inhibidores Proteasome……………………………………………………………..……………………...…….24
Inmunomoduladores/Inmunosupresores……………………………………………….………….…….25
Terapias Certeras/Vías de Inhibidores………………………………………………...…….……………..27
Terapias Combinadas…….……………………………………………………………….……...………………..28
Trasplante de Células Madre……………………………………………………...……….….…………….….29
Terapias Emergentes……………………………………………………….………………….………..………….32
Radioinmunoterapia……….…………………………………………………………………….…….….………..33
Terapia de Vacuna…………………………………………………………………..……………..………………..35
Recomendaciones de Tratamiento……………………………………………..…………………..…………….36
Apéndices 1-6………………………………………………………………………….…………………………………….40
Lecturas Sugeridas…………………………………………………………………….…………………………………..45
Referencias…………………………………………………………………………….....……………..……….…..……..47
Glosario…………………………………………………………………………………………..……….………..……..…..53
4
INTRODUCCIÓN
La macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) fue inicialmente descrita en 1944 por el Dr.
Jan Gosta Waldenström. A pesar de haber tenido destacados avances en bioquímica,
genética e investigación médica la cura permanecía esquiva. Ahora, están disponibles
múltiples opciones de tratamiento para el paciente de WM, y la cuidadosa evaluación de
todas las opciones en una consulta formal con uno o más de los médicos más conocidos
es esencial antes de iniciar cualquier tratamiento. No existe un “estandard de oro” en el
tratamiento de WM. Queda entonces claro que las recomendaciones de tratamiento
deben ser hechas a medida del paciente, dependiendo de las características de su
enfermedad.
Las preguntas mas comunes efectuadas por pacientes de WM son probablemente las que
tienen que ver con las opciones de tratamiento: Cuándo debe comenzar el tratamiento?
Cuál tratamiento es el más efectivo? Qué se sabe acerca de nuevos tratamientos? Estas
preguntas reflejan incertidumbre en la mente de los pacientes, y la elección de un
tratamiento en particular es ciertamente una intimidante tarea para la mayoría de los
pacientes de WM. Claramente continúa siendo una necesidad un entendible documento
paciente-amigable que anticipe y conteste muchas de estas preguntas.
En las páginas siguientes se describe la mayor parte de la información actualizada con
respecto a tratamientos para WM recomendados por expertos en la enfermedad.
Tratamientos más nuevos y terapias emergentes actualmente en pruebas clínicas
también son tratadas.
Este folleto no contestará todas sus preguntas, y la intención no es desde luego
recomendar ningún protocolo específico. Tal decisión debe ser efectuada con su médico.
El objetivo primario del folleto es proveer la información necesaria para discutir
inteligentemente las opciones de tratamiento y hacer más confiable esta difícil elección.
A diferencia de muchos cánceres para los que la detección y el tratamiento son
importantes para la supervivencia, WM tiende a ser indolente, pero no siempre ofrece el
lujo del tiempo: tiempo para buscar médicos competentes y compatibles y tiempo para
una
5
segunda opinión, la cual es seguramente siempre considerada como una buena idea
cuando uno no tiene claro o no está decidido con respecto al diagnóstico y el curso de
acción futuro. Posiblemente la decisión más importante que un paciente puede hacer en
su travesía por WM es la elección del médico para los tratamientos primarios. Su médico
tratante debe estar certificado por el comité en hematología-oncología y
preferentemente que haya tenido experiencia en haber tratado un número de pacientes
con WM. Dada la relativa rareza de WM, pocos oncólogos tienen tal experiencia; no
obstante podrá recibir el mejor consejo de un médico con extenso conocimiento clínico
de linfoma, mieloma múltiple, trastorno en células plasmáticas, y posiblemente leucemia.
Más allá de esta consideración aparece la necesidad entre el médico y el paciente de
compartir una actitud común hacia el tratamiento. Algunos médicos son más agresivos y
están deseosos de tomar riesgos ante la posibilidad de obtener mejores resultados. Otros
son más conservadores en su aproximación y se inclinan por recomendar tratamientos
más antiguos y conocidos. Obviamente, su actitud con respecto a la enfermedad y su
deseo de tomar ciertos riesgos debe ser constatada con el nivel de confort de su médico
con su elección.
Con más de 100 tipos de cáncer, no sería razonable esperar que cada hematólogooncólogo esté igualmente familiarizado con todos ellos. De hecho, dada la rareza del
WM, no sería inusual encontrar médicos que nunca han tratado esta enfermedad.
Muchos simplemente no tienen tiempo de hacer la investigación necesaria, debido a las
ocupaciones con las responsabilidades clínicas. La oficina de IWMF y la página web de
IWMF guarda una lista de centros de cáncer alrededor del mundo que tienen expertos en
WM en su staff clínico. Muchos pacientes sienten que bien merece la pena el tiempo y
esfuerzo de viajar cientos de millas para una segunda opinión de un experto. Después de
recibir una segunda opinión, los pacientes de WM son tratados en su área regional por
un oncólogo local quien acepta seguir las recomendaciones del experto consultado.
6
ACERCA DE MACROBULINEMIA
DE WALDENSTROM
En 1944 el Dr. Jan Gosta Waldenström, un médico sueco, describió una malignidad del
glóbulo blanco B-linfocito (o células B) que distinguía la secreción de cantidades excesivas
de una inmunoglobulina (anticuerpo) llamada IgM. Cuando estas células cancerosas se
multiplicaban fuera de control y producían cantidades no reguladas de IgM, el resultado
era un nivel elevado de IgM en la sangre, que a menudo venía acompañada por una
elevada viscosidad sérica. Cuando estas células proliferaban en la médula ósea, la
producción de glóbulos rojos podría disminuir, resultando en anemia.
A pesar de que WM tiene algunas similitudes con las malignidades mieloma múltiple y
leucemia linfocítica crónica, ha sido clasificada en forma separada por la Organización
Mundial de la Salud como una forma de linfoma linfoplasmacítico (LPL), de bajo grado o
indolente, tipo de linfoma de no-Hodgkin (NHL).1
Indicios y Sintomas
Muchos pacientes a la hora del diagnóstico son asintomáticos, pero otros pueden tener
indicios clínicos y síntomas comunmente encontrados en muchos, pero no en todos los
pacientes con WM: fatiga, debilidad, dolor de cabeza, transpiración nocturna, y bazo y/o
hígado dilatados, síntomas neurológicos tales como neuropatía periférica, pérdida de
peso inexplicable, así como hemorragias nasales y disturbios visuales causados por el
síndrome de híperviscosidad. Los exámenes clínicos y pruebas de diagnóstico del
paciente incluyendo biopsias de médula ósea y escaneos de CT/MRI, pueden revelar
recuentos anormales en sangre, nódulos de linfa y/o bazo dilatados, médula ósea
invadida, y exámenes funduscópios anormales.
Diagnosis
Los delegados al Segundo Taller Internacional sobre Macroglobulinemia de Walnström,
celebrado en Atenas, Grecia, en Septiembre de 2002, adoptaron el siguiente criterio de
diagnóstico: “… la definición de WM debe ser limitada a los pacientes con médula ósea
infiltrada con linfomas linfoplasmacítico que tengan una cantidad demostrable de
paraproteina IgM.”2 Las Pautas de NCCN para WM/LPL ofrecen una definición de
7
diagnóstico más robusta: “La clave para el diagnóstico de WM/LPL es la demostración de
la infiltración en la médula ósea por células linfoplasmacíticas manifestada por pequeños
linfocitos con evidencia de diferenciación de células plasmacitoides/plasma.”3
La infiltración de la médula ósea debe ser respaldada por estudios inmunofenotípicos
(citometria de flujo y/o inmunohistoquimica) mostrando el siguiente perfil: sIgM+, CD19+,
CD20+, CD22+. De acuerdo con la clasificación actual de WHO, los linfocitos en WM son
típicamente negativos para CD5, CD10, y CD23.4 No obstante, esto no debe excluir
diagnósticos excepcionales. Acerca de un 10-20% de los casos pueden expresar CD5,
CD10, o C23.5
WM es a veces inicialmente confundida con el mieloma múltiple o con la leucemia
linfocitica crónica, las que ambas son también células-B malignas que pueden, sin
embargo raramente, expresar un elevado contenido de proteína IgM. Existen desafíos
también desde una perspectiva histopatológica como WM podría imitar estrechamente a
un linfoma de zona marginal y otros. Simplemente, el diagnóstico debe ser confirmado
por una biopsia de la médula ósea, y, si se necesita, por pruebas adicionales sofisticadas
como la citometría de flujo o inmunohistoquímica que pueden ser necesarias para
establecer claramente el diagnóstico.6
Pronóstico
Tal como otras malignidades hematológicas a las que está más relacionado, WM es
considerado tratable pero actualmente permanece incurable. A pesar de que WM es
visto como un linfoma no-Hodgkin indolente, las características de enfermedad individual
pueden variar de gran manera de un paciente a otro - algunos podrían no requerir
intervenciones o terapia por un numero de años después del diagnóstico. Es por esto que
índice del pronóstico y la media de supervivencia son muy difíciles de establecer. De
todas maneras, la supervivencia en WM ha estado aumentando claramente en forma
continua Inicialmente citado como cinco años a partir del diagnóstico, es ahora de por lo
menos doce años+, con muchos pacientes viviendo bien por sobre los veinte años. Un
estudio reciente publicado en 2006 especifica una media de supervivencia a la
enfermedad de 11.2 años en 337 pacientes con WM sintomático.7 Este fue un estudio
relativamente antiguo (dado el rápido índice de desarrollo de tratamientos innovadores
8
de hoy en día) aún usando datos antiguos; los nuevos pacientes a quienes se ha
diagnosticado WM pueden sentir consuelo en la idea de que los tratamientos que
aparecen cuanto más nuevos, más seguros y efectivos, y que se espera que los índices de
supervivencia continúen aumentando. No solo los pacientes de WM y sus clínicos deben
tener en cuenta tratamientos eficaces, sino la seguridad de estos tratamientos,
particularmente en los efectos colaterales en el largo plazo que pueden presentarse años
después de la terapia.
Afortunadamente, cuando la terapia es necesaria, WM responde a muchos de los
agentes de quimioterapia/imunoterapia. Dada la heterogeneidad de la enfermedad entre
los pacientes de WM, algunos pueden necesitar tratamientos mas agresivos que otros, y,
en forma similar, las remisiones (o preferentemente el término “respuestas”) pueden
durar poco en algunos pacientes, quienes necesitarán tratamientos más frecuentes.
Una gran cantidad de investigación ha sido dedicada a desarrollar un modelo de
pronóstico que permita predecir el grado de respuesta a un tratamiento, duracion de la
respuesta/remisión, y de la supervivencia en general. Un estudio completo sobre 587
pacientes de WM, publicado en 2009, identificó cinco factores de pronóstico (llamados
también características adversas) que aparentemente impactaron respuesta al
tratamiento y supervivencia: edad> 65 años, B2-microglobulina > 3g/L, M-proteina >
70g/L, hemoglobina < g/dL, y plaquetas < 100 x 109/L.8 El International Prognostic Scoring
System para WM (IPSSWM) es un trabajo en desarrollo. Cuando se desarrolló
inicialmente, había una escasez de información acerca de pacientes de WM que habían
sido expuestos a muchos de los nuevos agentes identificados. No obstante, IPSSWM
identificó a tres tipos de pacientes: bajo riesgo (< 1 características adversas y edad < 65),
riesgo intermedio (2 características adversas o > 65 años), y alto riesgo (> 2
características adversas). Los pacientes de bajo riesgo (27% del total) tenían un 87% 5-yr
(años) de tasa de supervivencia; los de riesgo intermedio (38% de los pacientes) tenían
un 68% 5-yr de supervivencia; los pacientes de alto riesgo (35% de los pacientes) tenían
un 35% 5-yr de supervivencia. La estratificación de los pacientes dentro de tres diferentes
categorías de riesgo permitirá a los clínicos individualizar terapias a fin de neutralizar
factores adversos mientras se minimiza la excesiva exposición a agentes tóxicos.
9
ESPERANDO ATENTAMENTE (OBSERVAR Y ESPERAR)
El diagnóstico de WM frecuentemente resulta de un examen físico de rutina a una
persona asintomática; el paciente en cuestión se siente bastante normal a pesar que los
exámenes pueden revelar la presencia de anemia, un nivel elevado en suero de la
inmunoglobulina IgM, y una viscosidad de suero elevada. En este caso, su oncólogo
podría aconsejar en contra la necesidad de un tratamiento inmediato, a favor de un
período de espera atenta, durante el cual el estado de su salud y enfermedad sean
monitoreados regularmente durante ese tiempo hasta que el tratamiento sea indicado.
La principal ventaja del periodo de espera atentamente es que, por posponer
deliberadamente el tratamiento, se evita temporalmente cualquier efecto potencial
colateral relacionado con el tratamiento. Adicionalmente, a diferencia de muchos
canceres, el tratamiento temprano no mejora el pronóstico ni la expectativa de vida. De
hecho, un estudio de largo plazo de pacientes latentes muestran un tiempo mediano
desde el diagnóstico hasta el tratamiento requerido, de 4.6 años, con un riesgo de
progreso de 12% por año para los primeros 5 años, y luego 2% de progreso por año en los
5 años subsiguientes.9
Por otro lado, a pesar de no tener algún síntoma notorio, la anemia la que
frecuentemente resulta de WM podría agravarse gradualmente y puede minar su
energía. Es importante que durante el período de espera se efectúen recuentos de
sangre y visitas al consultorio, no sólo al de su hematólogo-oncólogo, sino también al de
médico/internista familiar.
“Hacer nada” sabiendo que su cuerpo está albergando una malignidad puede ser muy
frustrante para los pacientes que siempre están dispuestos a – hacer algo – para aliviar
los sentimientos de desamparo que suele acompañarlos en el periodo de espera con
atención. Algunos pacientes optan por medicamentos alternativos y remedios no
aprobados disponibles en los locales de alimentos saludables, alguno de los que aún no
han demostrado ninguna efectividad en lentificar el proceso del cáncer, menos aún en
curarlo. El uso de cualquier sustancia incluyendo mega-vitaminas y medicamentos de
venta libre, deben ser siempre consultados regularmente con su médico.
10
Una de las cosas más importantes que los pacientes pueden hacer es seguir parámetros
reconocidos para una óptima salud. Esto incluye una saludable dieta balanceada, alta en
frutas y vegetales y baja en carnes rojas y alimentos grasosos; adoptando un régimen
regular de ejercicio (después de consultarlo con su médico); y reconociendo el aumento
en la suceptibilidad a las infecciones y evitando la exposición a gérmenes y a
enfermedades infecciosas. Muchos pacientes encuentran bienestar mediante la actividad
en modalidades complementarias tales como tai chi, qigong, yoga, y rezo y meditación.
OPCIONES DE TRATAMIENTO
TRATAMIENTOS DE APOYO/PALIATIVOS
PLASMAFERESIS
Plasmaferesis, también conocido como intercambio de plasma, es un tratamiento bien
establecido que puede ser de útilidad en el manejo de WM, particularmente para los
pacientes con síntomas del síndrome de hiperviscocidad.10,11 El propósito de la
plasmaferesis en WM es la remoción de inmunoglobulina IgM de la sangre del paciente.
La plasmaferesis es un procedimiento médico en el cual toda la sangre es separada en sus
principales componentes, mediante centrifugado o método de membrana en un sistema
de circuito cerrado. La IgM pueden ser removida de la circulación y las células de sangre
retornan al paciente. La sangre es continuamente removida (y devuelta), usualmente
desde venas en ambos brazos mediante agujas intravenosas de grueso calibre. A medida
que la sangre entra al centrifugado desde un brazo, es separada en sus componentes,
plasma y glóbulos rojos y blancos. Una vez que el plasma que contiene IgM fue separado
por centrifugado, el resto de la sangre, incluyendo glóbulos rojos y blancos junto con el
necesario reemplazo salino y albumina, es devuelta al paciente a través del otro brazo.
Este procedimiento puede ser efectuado tan seguido como sea necesario hasta que el
resultado deseado (bajando los niveles de suero IgM) sea conseguido. Este
procedimiento es generalmente seguro cuando es efectuado en un establecimiento con
experiencia y por técnicos expertos. Cuando un paciente requiere de múltiples
plasmaferesis se usan habitualmente catéteres semi-permanentes (también conocidos
como líneas centrales) o cuando las venas periféricas del brazo no tienen el tamaño
suficiente para acomodar las agujas que se necesitan para este tratamiento. En algunas
11
ocasiones puede haber sangrado en el lugar de colocación de los catéteres en las venas.
El cuidado apropiado y la estricta higiene de los catéteres es indispensable.
Los pacientes pueden experimentar mareos ligeros y nauseas inmediatamente después
de un proceso. A veces podría haber un cosquilleo en los labios y leves calambres durante
el proceso; la administración de extra calcio rápidamente libera estos síntomas. Durante
el proceso se controla continuamente la presión sanguínea del paciente a fin de
minimizar cualquier episodio de baja presión que pudiera ocurrir.
La plasmaferesis es eficiente para remover IgM de la circulación; por consiguiente esto es
efectivo en bajar la viscosidad de la sangre y aliviar los síntomas de hiperviscosidad.
Como esto no afecta la producción de IgM por la células de WM en la médula ósea sus
efectos son solamente temporales en naturaleza. Eventualmente se requiera de terapia
más agresiva que mate las células tumorales, a pesar de que muchos pacientes han
utilizado plasmaferesis para su enfermedad como única terapia durante muchos años. La
plasmaferesis puede ser utilizada por pacientes que no han recibido tratamiento de
quimioterapia así como por pacientes que si lo han recibido. Plasmaferesis está siendo
utilizada ahora como medida de precaución en pacientes con alto nivel de IgM
(usualmente entre 3000-4000 mg/dL) quienes deben ser tratados con terapia de
anticuerpos monoclonales rituximab a fin de mitigar cualquier potencial fenómeno de
“recrudecimiento de IgM” (rápido incremento en suero IgM siguiente al tratamiento de
rituximab el que puede incrementar notablemente la viscosidad del suero).12,13
FACTORES DE CRECIMIENTO
Una frecuente consecuencia clínica del WM es la disminución de la propiedad de la
médula ósea de producir cantidades adecuadas de glóbulos sanguíneos, conduciendo a
anemias (supresión de glóbulos rojos) y resultando el incremento de fatiga, leucopenia o
neutropenia (supresión de glóbulos blancos incrementando la posibilidad de infecciones)
o trombocitopenia (supresión de plaquetas aumentando la posibilidad de hemorragias).
Estas condiciones pueden ser causadas también por ciertos regímenes
quimioterapéuticos.
Para combatir la anemia se utilizan frecuentemente tipos de DNA-recombinante
llamados eritripoietina. La drogas mas comunes para combatir la anemia son Procrit
12
(eritripoietina alfa) y Aranesp (darbepoetina alfa). De manera similar, para revertir la
neutropenia son utilizados los factores estimulantes de la colonia de granulocitos (G-CSF)
Neupogen (filgrastina) y Neulasta (pegfilgrastina). Estos agentes no son habitualmente
prescriptos para un largo plazo a pesar de que pueden ser utilizados por años en ciertos
casos. En el caso de la mielosupresion inducida por la quimioterapia, estos agentes
ayudan al cuerpo a obtener y mantener niveles apropiados de los componentes de
sangre afectados.
Eritripoietina
Procrit y Aranesp son utilizados para combatir la anemia asociada con cáncer mediante la
estimulación de la producción de glóbulos rojos. También son utilizados frecuentemente
en pacientes con falla del riñone que están en diálisis. En el caso de WM, la anemia es
frecuentemente causada tanto por infiltración de células tumorales en la médula ósea o
por quimioterapia. Por lo tanto Procrit y Aranesp pueden ser utilizados como medidas
paliativas a la quimioterapia anticipada o para restaurar los glóbulos rojos destruídos por
la quimioterapia.
Procrit y Aranesp son administrados mediante inyecciones
subcutáneas, semanalmente, bi-semanalmente o mensualmente, y puede ser
frecuentemente efectuada en el domicilio por pacientes entrenados o cuidadores.
Generalmente son bien toleradas con una mínima molestia por la inyección.
Recientemente ha habido mucho debate respecto del uso de estos agentes para
propósitos paliativos en pacientes que no recibieron quimioterapia, y algunos médicos,
institutos, o compañías de seguros médicos no estarían muy de acuerdo en suministrar
esta droga.
Factor Estimulante de las Colonia de Granulocitos (G-CSF)
Neupogen y Neulasta son utilizados para tratar la neutropenia, una disminución del
número de
neutrofilos (glóbulos blancos que combaten infecciones), que
frecuentemente resulta de la quimioterapia. También son utilizados en virtualmente
todos los protocolos de trasplante de médula ósea y células madre, incluyendo la
recolección de células madre de sangre periféricas, y ocasionalmente para la neutropenia
resultante de la infiltración de la médula ósea por células malignas (otro asunto polémico
más). Estos agentes biológicos pueden suministrarse en el consultorio del médico, clínica
13
u hospital pero también puede administrarse subcutáneamente por un paciente
entrenado o su cuidador en casa. Los recuentos de sangre deben ser monitoreados
regularmente para mantener niveles apropiados. Neupogen y Neulasta son generalmente
bien tolerados; los efectos colaterales son menores y pasajeros pero pueden incluir un
leve disconfort por las inyecciones y dolor de huesos.
OPCIONES DE TRATANIENTO QUIMEOTERAPIA/AGENTES MODIFICADORES
DE LA ENFERMEDAD
A pesar de que existe un número de tratamientos disponibles para WM, ninguno aparece
como una clara elección sobre los demas y los pacinetes tienen muchas opciones.
Actualmente existen pocos estudios que comparen un tratamiento contra otro en en
ensayos clínicos de Fase III, los estudios mas importantes en medicina que dicatn cuales
son los mejores tratamientos. La iniciación de una terapia no solo debe estar basada en
los niveles de IgM en suero únicamente, y los tratamientos tempranos en pacientes
asintomáticos no parecen mejorar en el pronóstico o en la expectativa de vida. No
obstante los pacientes asintomáticos deben ser considerados para terapia inmediata si
comienzan a desarrollar una o mas de las siguientes condiciones: citopenias relativas a la
enfermedad (tales como anemia con un nivel de hemoglobina < 10 g/dL), adenopatía o
organomegalía voluminosa síndrome de hiperviscocidad, neuropatía periférica
progresiva severa, amiloidosis, crioglobulunemia, enfermedad aglutinante fría, o
evidencia de transformación de la enfermedad.14
Posiblemente, la consideración más importante cuando se decide que tratamiento
utilizar esté basada en la características de la enfermedad del individuo: la presencia de
ciertas citopenias, la necesidad de un rápido control de la enfermedad, la edad y el
estado general de la salud, y la posibilidad de ser candidato a un futuro autotransplante.
Finalmente, antes que el paciente y el médico tratante seleccionen un plan de
tratamiento, los resultados terapéuticos del tratamiento propuesto deben ser evaluados
utilizando criterios de respuesta actualizados del Sexto Taller Internacional de
Macroglobulinemia de Waldenström.15 Este recientemente revisado criterio de respuesta
fue también adoptado en los parámetros del NCCN Version 2.2013 (ver Apéndice 1).
14
AGENTES ALQUILANTES
La quimioterapia debe sus orígenes al gas mostaza de la Primera Guerra Mundial; el
nitrógeno tipo mostaza mostró un efecto tóxico en los glóbulos blancos y por lo tanto un
uso potencial en el tratamiento de la leucemia y de las enfermedades relacionadas,
dándole surgimiento a una categoría de químicos conocida como agentes alquilantes.
Estos son drogas no específicas de ciclo de células, cuyo objetivo son las células de rápido
crecimiento a través de todo el cuerpo. Por lo tanto no sólo afectan a muchas células
malignas sino también a la rápida división de las células de la médula ósea, al
revestimiento del estómago, y a los folículos del pelo, causando neutropenia, nauseas, y
pérdida del pelo.
A pesar de que los agentes alquilantes han sido utilizados en el pasado como una terapia
de agente simple, las combinaciones con otros agentes es mas popular y mucho mas
efectiva. Las combinaciones de drogas designadas con las iniciales CHOP, R-CHOP, R-CVP,
R-CD, R-FC (para nombrar algunas) están descriptas en este folleto más adelante.
Clorambucil (Leukeran)
El clorambucil (o clorambucilo) es uno de los mas antiguos y mas comúnmente utilizados
agentes en el tratamiento en la leucemia linfocitica crónica (CLL), linfomas no-Hodgkin
(NHL), y WM, habiendo estado en uso por mas de cuarenta años. Es relativamente
barato, se puede tomar en casa en forma de píldora, tiene una bajo potencial de causar
nauseas, y, si bien no es curativo, resulta frecuentemente en prolongadas respuestas. El
clorambucil puede ser administrado diariamente o intermitentemente cada seis semanas
hasta que el paciente alcance una meseta de síntomas y estabilización en el nivel de la
proteína IgM. Luego de esto la terapia es discontinuada hasta una recaída a cuyo
momento el tratamiento con clorambucil podría ser reanudado o reemplazado por otro
agente. La respuesta del clorambucil es lenta y puede no ser apropiada para pacientes
que requieran una rápida reducción de la enfermedad, tal como pacientes con síntomas
de hiperviscocidad. Usualmente los pacientes son tratados por al menos seis meses antes
que se discontinuar la terapia.16
Para algunos pacientes de WM, particularmente los débiles y ancianos, el clorambucil
podría ser bastante aceptable para el control de largo plazo de la enfermedad durante un
15
período de muchos años. Aunque clorambucil generalmente es un tratamiento seguro,
en algunos casos ha resultado en el desarrollo de leucemia aguda y/o mielodisplasia.17
También debe utilizarse con moderación en pacientes considerados potenciales para
autotransplante de células madre porque puede dañar a las células. El clorambucil es por
lo tanto raramente usado en pacientes menores de 65 años.
Ciclofosfamida (Cytoxan)
Así como el clorambucil, ciclofosfamida ha sido un pilar como un agente alquilante por
muchos años, mas frecuentemente como parte de una terapia combinada.18,19 Esta droga
debe administrarse tanto oral como intravenosamente, siendo esta última forma mas
común. Típicamente es suministrada en un ciclo cada tres semanas por un total de seis a
ocho ciclos. El tratamiento extendido rara vez podría resultar en el incremento del riesgo
de cáncer de vejiga. La ciclofosfamida tiene un menor riesgo de contraer leucemia aguda
y/o mielodisplacia al contrario de lo que sucede con clorambucil. Ciclofosfamida no pone
en riesgo a las células madre y puede entonces se utilizada en pacientes que requieren
recolectar células madre en anticipo a un trasplante de médula ósea.
Bendamustina (Treanda o Levact)
Bendamustina es una droga desarrollada en la década de 1960 en la antigua Alemania del
Este. No fue sino hasta los 90 que fue formalmente estudiada en pacientes. La estructura
química de la bendamustina, le confieren propiedades de agente alquilante, tal como la
ciclofosfamida, así como también propiedades de un nucleosido analogo, como lo es la
fludarabine=a. A pesar de que está formalmente clasificado como un agente alquilante,
se puede decir que esta droga es una potente combinación de agente alquilante con
nucleosido análogo.
La Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (FDA) aprobaron la
bendamustina a fines de 2008 para tratamiento en pacientes con linfoma de células
indolentes B no-Hodgkin (NHL) durante o dentro de 6 meses de tratamiento con
rituximab.
La bendamustina ha sido utilizada como única terapia y en combinación con otras drogas
incluyendo rituximab, prednisone, y fludarabine. Un relevante estudio publicado en 2008
16
evaluó bendamustina más rituximab (BR) versus CHOP-R en pacientes que no habían sido
tratados con anterioridad que tenían linfoma de no-Hodgkin de crecimiento lento: 42
pacientes con WM fueron incluidos en este estudio. El índice de respuesta total con BR
en este estudio fue similar a CHOP-R (96% vs. 94%). Solo en 2 de 23 pacientes tratados
con BR se produjo una recaída, en oposición a 7 de 17 tratados con CHOP-R. Los
pacientes tratados con BR experimentaron muchos menos efectos colaterales.20
La utilización del bendamustina sola o combinada con rituximab (o ofatumumab en
pacientes que no toleran rituximab) fue estudiado en 30 pacientes de WM con
recaídas/refractarios y reportados en 2011.21 Este estudio demostró de manera
convincente que la bendamustina, solo o en combinación con un anticuerpo monoclonal
anti-CD-20, era bien tolerado y produjo muy buenas y durables respuestas en pacientes
de WM previamente tratados.
Como resultado de los dos estudios mencionados más arriba, (e incluyendo otros
estudios y observaciones así como también uso clínico extenso de bendamustine por
médicos tratando pacientes con WM), el uso de bendamustina solo o en combinación
con un anticuerpo monoclonal anti-CD-20, es ahora recomendado como un tratamiento
opcional para WM en terapias principales o de rescate. Aún permanece poco claro si la
bendamustina causa toxicidad en células madre y/o riesgo de transformación, y como
resultado los regímenes conteniendo bendamustina deben ser utilizados con cuidado en
pacientes en los que la recolección de células madre está siendo considerada y en los que
han sido fuertemente pre-tratados.
ANALOGOS NUCLEOSIDOS (O PURINA)
Los análogos de nucleósidos son parte de una gran clase de dogas anticáncer llamadas
antimetabólicas. Mientras que los agentes alquilantes pueden destruir cualquier célula
de rápido crecimiento, los análogos purina actúan específicamente en células
proliferantes. Dos análogos de las purinaa, el fosfato de fludarabina (Fludara) y la
cladribina, también conocida como 2CDA (Leustatin), fueron utilizados frecuentemente
en la década de 1990 como alternativas a los agentes alquilantes en el tratamiento de
WM.
17
La fludarabina y cladribina son usualmente utilizados en combinación con otros agentes
en el tratamiento de WM.22,23 La monoterapia (terapia de un solo agente) es
infrecuentemente utilizada por ahora.24,25
Fludarabina fue inicialmente aprobada para el uso en el tratamiento de leucemia
linfocitica crónica, y cladribine para el tratamiento de la leucemia de celulas peludas
(vellosas). Ambas drogas han demostrado ser muy activas en el tratamiento de WM. La
mayoría de los médicos se inclinan hacia la droga con la que están más familiarizados.
Otras consideraciones como facilidad en el uso, programas de dosificación más
convenientes, y longitud del tratamiento pueden influir en la decisión del tratamiento.
Los análogos de los nucleosidos son generalmente bien tolerados, pero han sido
implicados en el desarrollo de complicaciones hematológicas e inmunosupresion.26,27 El
potencial de la toxicidad en las células madre está bien documentada, y se requiere una
paciente y cuidadosa selección debido a que la futura recolección de células madre para
futuros autotransplantes podrían ser dificultosos o imposibles. La marcada reducción en
glóbulos blancos (particularmente neutrófilos y CD-4+ células T) inmediatamente después
de una terapia con análogos nucleosidos podría resultar en una mayor posibilidad de
infecciones. Infecciones como el herpes zoster (culebrilla) son comunes; está entonces
muy recomendado la profilaxis con un antiviral durante un periodo extenso después de
una terapia con análogos nucleosidos. También se recomienda en algunos casos la
profilaxis con antibióticos para prevenir infecciones bacterianas. Reportes recientes han
sugerido que existe un incremento en el desarrollo de mielodisplasia y leucemia aguda,
así como una incidencia creciente de la transformación de la enfermedad en pacientes
con WM tratados con análogos nucleosidos. Debido a que el riesgo está por encima del
15%, se recomienda limitar la exposición en los pacientes de WM más jóvenes. Se ha
observado también un leve pero aumentado riesgo de canceres secundarios en paciente
tratados con análogos nucleosidos.
Fludarabina (Fludara)
La fludarabina es típicamente administrada en forma intravenosa por cuatro o cinco días
consecutivos en tres o cuatro ciclos semanales. La fludarabina puede ser también
suministrada en píldoras – mas comúnmente en países fuera de USA. El número de ciclos
18
se determina de acuerdo a la respuesta del paciente; habitualmente se utilizan cuatro o
cinco ciclos, pero de acuerdo a reciente información en el largo plazo de toxicidad de
análogos nucleosidos en el tratamiento de WM ha tenido como consecuencia una
tendencia a reducir el número de ciclos recibidos por el paciente. Las respuestas tardías
son bastante frecuentes con la fludarabina; no es inusual encontrar pacientes en los que
el IgM continúa bajando después de 6 a 12 meses de cesada la terapia. La paciencia es
por lo tanto muy importante en el momento de evaluar la eficacia de fludarabina.
Cladribina (2CDA o Leustatin)
La claridibine es normalmente administrada en forma intravenosa, usualmente durante
cinco días consecutivos, requiriendo cada tratamiento un tiempo de dos horas. También
puede ser administrada mediante una bomba continua portada por el paciente durante
un tratamiento de siete días. El tratamiento normal consiste en dos a cuatro o más ciclos
espaciados cada cuatro semanas. Como en el caso de la fludarabina, la práctica actual
favorece la limitación del número de ciclos al mínimo requerido por el paciente en
particular. El uso de cladribina hace bajar más rápidamente el IgM que el fludarabine.
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Los anticuerpos son una parte integral del sistema inmune del cuerpo. Circulan en el
torrente sanguíneo adjuntos a antígenos que se encuentran en bacterias u otras
substancias foráneas. Los anticuerpos monoclonales son anticuerpos idénticos que son
producidos en grandes cantidades en el laboratorio desde una sola célula (“clonada”).
Estos anticuerpos reconocen y se adhieren ellos mismos a antígenos específicos que se
encuentran en la superficie de las células objetivo. El anticuerpo monoclonal rituximab
(Rituxan) fue diseñado para reconocer y adherirse al antígeno CD20 que se encuentra en
la células B, y puede, tanto destruir la célula objetivo o activar el sistema inmune para
destruirla.
A pesar de que actualmente no existe un tratamiento standard para las primeras
gestiones de WM, muchos clínicos e investigadores creen que la terapia direccionada al
anti-CD20 debería incluirse como parte del régimen. Otros anticuerpos monoclonales que
tienen como objetivo antígenos similares o diferentes en células B están descriptos a
continuación. Existe un significado número de nuevos anticuerpos monoclonales que
19
están actualmente siendo investigados en pruebas clínicas y que se muestran
prometedores en el tratamiento de linfomas.
Rituximab (Rituxan o Mabthera)
Rituximab fue el primer anticuerpo monoclonal en recibir la aprobación del FDA para el
tratamiento del cáncer. Aprobado en 1998 para tratar las recaídas del linfoma noHodgkin, rituximab es comúnmente usado como monoterapia de primera línea así como
en terapias combinadas y, recientemente, en terapias de mantenimiento.28,29
Los protocolos de tratamiento de la inmunoterapia de rituximab son variables. El
protocolo mas común consistente en cuatro semanas de soluciones intravenosas de
rituximab ha reportado un índice de respuesta total de 20 a 30%. Una dosis extendida del
protocolo de rituximab consistente en cuatro semanas de soluciones intravenosas
seguidas de cuatro semanas de soluciones más, ocho semanas más tarde, han reportado
un índice de respuesta total del 40 a 50%.30
El aporte genético de un paciente influencia en forma importante los índices de
respuesta a una terapia de un único agente como rituximab. Los pacientes con la variante
genetica llamada FcγRIIIA-158 (un polimorfismo) pueden experimentar hasta el cuádruple
de índices de respuesta más altos que aquellos pacientes con un perfil genético
desfavorable.31 Los análisis de este polimorfismo genético están ahora aprobados por la
FDA y es de esperar que sean usados con mayor frecuencia en un futuro cercano.
Virtualmente todas la terapias para WM utilizando rituximab en combinación con otros
agentes confieren índices de respuesta más altos que la monoterapia de rituximab. Un
número de estas terapias combinadas serán descriptas en este folleto más adelante.
Los efectos colaterales más comunes del rituximab están relacionados con la infusión. Es
muy común que lo pacientes tengan escalofríos, fiebre, y temblores durante el primero
de todos los tratamientos con rituximab. A fin de minimizar estos efectos colaterales, se
administrarán medicamentos antes de cualquier infusión de rituximab. Normalmente se
administran antipiréticos como acetaminofen, antihistamínicos y posiblemente
corticoides, incluyendo prednisone. Subsecuentemente las infusiones de rituximab son
generalmente mucho mejor toleradas.
20
La terapia con rituximab en pacientes con WM que tienen niveles evelados de la IgM
puede causar un aumento paradojico temporal del la IgM por causa del rituximab.32,33 Los
pacientes podrían experimentar un marcado aumento en sus niveles de IgM luego de una
infusión de rituximab, dirigiéndolo a un incremento en la viscosidad del suero y un
subsecuente síndrome de hiperviscocidad, una neuropatía agravada, crioglobulinemia, u
otras complicaciones relacionadas con IgM. El “brote de rituximab” (es decir aumento),
como comúnmente se conoce, es un fenómeno impredecible y por lo tanto necesita ser
monitoreado por el médico tratante. El brote puede durar de unas pocas semanas hasta
unos pocos meses y no significa que el tratamiento falló.34 El índice de ocurrencia según
los informes es de 40 a 50% en los casos que se utiliza rituximab como monoterapia. En
terapias combinadas este fenómeno parece tener menos incidencia pero permanece
impredecible. Muchos clínicos recomiendan la utilización de plasmaferesis a fin de
reducir los niveles de IgM antes de la terapia con rituximab, en pacientes de alto riesgo.
Rituximab causa en general menos mielosupresión que los agentes alquilantes o análogos
nucleósidos. A pesar de ser generalmente considerado como uno de los menos tóxicos de
los tratamientos de WM, puede resultar en un reductor pasajero de glóbulos B.
Terapia de Mantenimiento de Rituximab
Hasta ahora no existe cura para WM. Muchos pacientes experimentan respuestas largas
y duraderas siguiendo el tratamiento de una terapia en particular, pero el re-tratamiento
es invariablemente necesario a un punto en el tiempo para la mayoría. Los investigadores
continúan trabajando en mejorar los actuales estrategias mediante pruebas con nuevas
drogas, asi como nuevas combinaciones de drogas. Como las respuestas a nuevos
tratamientos continúan mejorando y se convierten duraderas, la cuestión de la terapia de
mantenimiento (MR), particularmente la de rituximab, aparece como tomando impulso.
MR es la prolongación del tratamiento dado después del curso inicial de quimioterapia
(normalmente de terapia combinada de rituximab) ha tenido efecto y ha reducido la
carga de la enfermedad. El objetivo de la terapia de mantenimiento es el de prolongar el
tiempo antes que el re-tratamiento sea necesario.
Existe alguna controversia respecto del rol exacto de la terapia con rituximab en WM.
Recientemente fue agregado en las guias clinical propuetas por el grupo NCCN para
21
WM/LPL como una opción razonable para ser considerada en pacientes que responden a
las terapias basadas en rituximab. A pesar de tener un uso generalizado y de tener
resultados alentadores, la falta de pruebas clínicas ha obstaculizado la correcta
evaluación del rol de mantenimiento en WM. MR ha sido completamente investigado en
el mas común de los linfomas llamado linfoma folicular y en algunos estudios se ha
encontrado que se puede reducir esencialmente el riesgo de recaída después de tres
años por 40 a 65%. Un convincente estudio publicado en uno de los mas importantes
revistas medicas, acerca de cáncer ha demostrado que dos años de terapia con rituximab
mejora dramáticamente las posibilidades de sobrevida para pacientes que sufren de
linfoma de Hodgkin indolente.35 Este estudio confirma que la terapia de mantenimiento
con rituximab fue altamente beneficiosa para todos los pacientes, incluso para aquellos
que han recibido rituximab como parte de su tratamiento inicial. La terapia de
mantenimiento con rituximab fue aplicada como una simple infusión cada tres meses a
través de un período de dos años. Los resultados mostraron un triple aumento en la
media de sobrevivencia en pacientes tratados con rituximab por encima de pacientes que
no recibieron terapia de mantenimiento. Hubo un 60% de reducción en el riesgo de
evolución.
Un análisis restrospectivo de 248 pacientes de WM que recibieron rituximab mas
quimioterapia, y de los cuales el 35% volvieron a recibir mantenimiento con rituximab,
demostraron una significativa mejora en la media de sobrevivencia libre de evolución de
56.3 meses en el grupo de mantenimiento versus 28.6 meses en aquellos que no
recibieron mantenimiento.36 Un nivel de IgM en suero mas bajo así como una mejora en
la durabilidad de respuesta se notaron en el grupo de mantenimiento. Los efectos
colaterales mas comunes vistos en MR en pacientes con WM son niveles mas bajos de la
inmunoglobulinas normales e infecciones respiratorias mas frecuentes. Muchos expertos
en WM sienten ahora que los pacientes de WM que responden a un curso inicial de un
solo agente rituximab o de terapia de rituximab combinada, debe ser considerado para
mantenimiento de rituximab.
En WM el protocolo de rituximab mas comúnmente utilizado es una sola infusión de
rituximab cada dos o tres meses por un periodo de dos años. Otros planes para MR están
siendo investigados y en un estudio fueron agregados bortezomib y dexametasona cada
22
tres meses a pacientes de rituximab que respondieron a la combinación inicial de
bortezomib, dexametasona y rituximab (BDR).
Ofatumumab (HuMax-CD20 o Arzerra)
Ofatumumab es un anti-CD-20 anticuerpo monoclonal humano con complemento de
actividad mayor que rituximab. Fue aprobado en USA para pacientes con leucemia
linfocítca refractaria crónica, y está siendo utilizada ahora para otras enfermedades tales
como WM, particularmente en instancias en que los pacientes pueden no tolerar las
infusiones de rituximab.
Una Fase II del ensayo clínico demostró que ofatumumab puede ser administrado con
éxito en pacientes con WM, incluyendo a aquellos que hayan sido intolerantes al
rituximab.37 El estudio demostró que ofatumumab es clínicamente activo en pacientes
con WM y tiene un perfil de toxicidad aceptable. Un recrudecimiento de IgM puede
ocurrir con esta droga así como sucede con rituximab. La respuesta total fue de 50%,
incluyendo un 50% de respuesta total en pacientes con IgM > 4.0 g/dL. Como resultado
de este y otros estudios, ofatumumab fue agregado a los lineamientos de NCCN para
WM/LPL, como una recomendación de terapia de rescate para pacientes que son
intolerantes al rituximab. Estudios adicionales están en camino con ofatumumab en
combinación con bortezomib (Velcade) que ayudará a evaluar la eficacia y seguridad en
pacientes con WM.
Alemtuzumab (Campath)
Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal que acierta el antígeno CD-52 en los glóbulos
B (y en los mastocitos) mas que en el antígeno que acierta rituximab. Como es el caso con
todos los anticuerpos monoclonales, su efectividad depende en el contexto en el que la
células malignas expresen su antígeno específico. Inicialmente desarrollado como
tratamiento para leucemia linfocítica crónica, ha producido para WM una respuesta
general en una prueba clínica de 76%.38 Alemtuzumab tiene también una afinidad para el
receptor de mastocitos en médula ósea CD-52, que está incrementado en pacientes de
WM y ofrece soporte a células malignas de WM. Una terapia combinada con rituximab
esta siendo considerada por investigadores clínicos. Los protocolos de tratamiento son
variados, a pesar que la dosificación es mas frecuente que con rituximab. Los efectos
23
colaterales relacionados con la infusión son similares a los de rituximab. Una forma
subcutánea de alemtuzumab está disponible y reduce los efectos relacionados con la
infusión. Alemtuzumab puede causar una importante toxicidad hematológica e
infecciones atípicas por lo que no es considerado como terapia de primeria línea en WM.
La reactivación de citomegalovirus en pacientes tratados es una preocupación.
INHIBIDORES DEL PROTEASOME
Bortezomib (Velcade)
Bortezomib es la primeria de una nueva clase de drogas llamadas inhibidores
proteasome. Proteasome son grandes complejos proteicos presentes en todas las células
que ayudan a regular el crecimiento y la muerte de células. Cuando proteasome son
inhibidos con bortezomib, muchos tipos de células cancerosas, incluyendo aquellas
comunes a linfoma y mieloma múltiple, resulta en apoptosis (muerte de células). Las
células normales, no cancerosas, toleran bortezomib sin dificultades significativas.
En una relevante prueba clínica Phase II en WM, bortezomib fue dado como una IV
inyección en los días 1, 4, 8, y 11 cada 21 días por ocho ciclos. Una rápida disminución en
suero IgM fue notada, y la respuesta general fue de 85%.39 La discordancia ocasional
observada entre una disminución en los niveles del suero IgM y una reducción en los
tumores en la médula ósea, es de importancia. Pacientes que recibieron bortezomib solo
o en combinación pueden necesitar mas biopsias de médula ósea para evaluar
apropiadamente la respuesta a la terapia. Algunos efectos colaterales significativos como
neuropatía periférica resultaron en reducción de las dosis y en subsecuente modificación
de los programas de dosis en pruebas y prácticas clínicas.40 Efectos secundarios menos
frecuentes incluyen disfunción del sistema nervioso autónomo (fluctuación de la presión
sanguínea, disturbios en el ritmo cardíaco) así como reducción en el conteo de sangre
(citopenias). Ajustes en la dosificación (incluyendo desde una semana a dos veces por
semana) ha tenido una subsecuente reducción en la neuropatía periférica y en otros
efectos colaterales. No existen datos en el uso subcutáneo de bortezomib en pacientes
de WM, a pesar de que en pacientes de mieloma ha sido utilizada con una baja incidencia
de neuropatía comparada al uso intravenoso. Bortezomib es utilizado ahora en variada
24
combinaciones con rituximab y otros agentes que parecen atenuar el fenómeno de brote
de rituximab.
Carfilzomib
Carfilzomib es un nuevo inhibidor del proteasome que actualmente está siendo evaluado
en combinación con rituximab y dexametasona en una prueba clínica Fase II en pacientes
con WM. Las combinaciones con rituximab, dexametasona e inhibidores proteasome
como carfilzomib muestran altos niveles de actividad en pacientes con WM. En acción
similar a bortezomib, carfilzomib es, sin embargo, un inhibidor del proteasome
irreversible y aparece por lo tanto como mas efectivo. Los resultados preliminares
indican hasta ahora que el tratamiento es bien tolerado, y está asociado con unos pocos
efectos colaterales de tipo neuropatía periférica, mejora la cantidad baja de glóbulos
rojos (anemia) y reduce rápidamente los niveles de IgM. Los resultados preliminares de
un estudio utilizando carfilzomib + rituximab + dexametasona mostraron un indicador de
respuesta general del 75% sin reporte de neuropatía severa.41 A pesar de que aún no está
aprobada oficialmente para el tratamiento de WM en tratamientos primarios o de recate,
se puede anticipar la recomendación de carfilzomib para el tratamiento de WM en
relativo cercano futuro.
INMUNOMODULADORES/ INMUNOSUPRESORES
Inmumoduladores (IMiDs)
Originalmente desarrollados y comercializados en Europa en los 60`s como sedantes, la
talidomida (Thalomid) fue sacada del mercado cuando fue implicado en defectos en
nacimientos cuando fueron usados en mujeres embarazadas. Fue luego descubierta su
efectividad en el tratamiento de la lepra, y a fines de los 90 se descubrió que talidomida
tenía una actividad significativa en el tratamiento del mieloma múltiple.
Los derivados del inmunomodulador talidomida (IMiDs), incluyendo lenalidomida
(Revlimid) y pomalidomida (Actimid), matan células tumorales mediante cuatro
mecanismos de acción: privan a las células cancerosas de la provisión de sangre que las
alimenta (efecto angiogénico); aumentan las propiedades de celulas NK; bloquea algunas
de las interacciones células tumorales y otras células (estromales) en el microambiente
25
de la médula ósea; y finalmente los IMiDs parece matar células tumorales mediante un
mecanismo que no está aún totalmente entendido.
La talidomida ha demostrado ser un agente activo en WM pero no tan exitoso cuanto se
utiliza para mieloma múltiple. La talidomida mejora la eficacia de rituximab cuando se
utiliza en forma combinada. La combinación de talidomida con rituximab puede ser muy
útil en pacientes con WM que tengan una significativa mielosupresión pero que no
requieran un inmediato control de la enfermedad. Se pudo observar un indicador de
respuesta general del 70% reafirmado por una evolución media de supervivencia de 3
años.42 Efectos colaterales particularmente de neuropatía periférica, constipación y
sedación, fueron percibidos cuando la medicina se usa en dosis altas o por periodos
prolongados.
La utilización de la segunda generación de ImiDs, la lenalidomida en WM está
desalentada debido al desarrollo de una marcada, aguda y persistente anemia vista en
muchos pacientes de WM.43
La tercera y nueva generación IMiD pomalidomida está actualmente siendo investigada
en el laboratorio y en pruebas clínicas para su utilización en WM. Pomalidomida tiene
efecto como único agente y con dexametasona para el tratamiento de
recaídas/refractarias de mieloma múltiple y se ha notado que tiene pocos efectos
colaterales de neuropatías. Un estudio Fase I de pomalidomida en pacientes con recaídas
o WM refractario ha sugerido que es bien tolerada.44 La pomalidomida puede también
estimular el sistema inmunológico para luchar contra las células cancerosas y
posiblemente mejorar la efectividad de la dexametasona y el rituximab. Como resultado
un estudio clínico está actualmente evaluando la combinación de pomalidomida,
dexametasona, y rituximab en WM.
Corticosteroides (Steroids)
Los corticosteroides son un grupo de análogos naturales y sintéticos de hormonas
secretadas por las glándulas suprarenales. Los corticosteroides están implicados en un
amplio rango de procesos fisiológicos, tales como control del stress, control
inmunológico, y regulación de la inflamación.
26
Los efectos inmunosupresivos de los corticosteroides (“esteroides”) tales como
prednisone y dexametsona están poco comprendidos. A pesar de ser poco utilizados
como agentes únicos en tratamientos de WM, son frecuentemente administrados en
combinación con otras terapias. La dexametasona es aproximadamente diez veces mas
potente que la prednisona (y por eso se usa en dosis mas bajas) y típicamente tiene una
acción de duración mas larga. Los esteroides solos o en terapia de combinación pueden
ser beneficiosos en pacientes que desarrollan complicaciones hematológicas asociadas
con WM tales como crioglobulinemia, enfermedad de constipado aglutinante, y
trombocitopenia.
Los efectos colaterales son comunes y son proporcionales a la dosis y a la duración de la
terapia. Estos pueden incluir efectos excitantes en el sistema nervioso central tales como
euforia, psicosis, e insomnio; osteoporosis esteroidea inducida; glaucoma; cataratas;
atrofia muscular; un incremento en la susceptibilidad a infecciones y finalmente aumento
de peso y estimulación del apetito. A pesar de los potenciales efectos colaterales por una
larga terapia con esteroides, la utilización de esteroides en combinación con anticuerpos
monoclonales u otros agentes de quimioterapia está generalizado, dado la usual corta
duración de la terapia (y los reducidos efectos colaterales) así como también la notable
acción sinérgica de los esteroides utilizados en terapias de combinación para WM.
TERAPIAS CERTERAS/
VIAS DE INHIBIDORES
Everolimus (RAD001 o Afinitor)
El everolimus es un tipo de terapia “de precision” que bloquea a al mTOR, una proteína
que normalmente promueve el crecimiento y sobrevivencia de células. Es utilizado para
tratar el cáncer avanzado de riñón así como también al cáncer de mama avanzado, entre
otros, everolimus puede parar el desarrollo de nuevas vasos sanguíneos creados por
tumores, lo que ayudará a limitar su crecimiento. Un ensayo clinico de Fase II en WM ha
demostrado que everolimus tiene una gran actividad como agente-único con una
respuesta general del 70% y una toxicidad manejable en paciente con recaídas de WM.45
Los efectos colaterales pueden incluir citopenias y toxicidad pulmonar. La discordancia de
IgM para la médula ósea involucrada subyacente es común, donde reducciones en IgM
27
no acompañan mejoras en la enfermedad subyacente. Biopsias de médula ósea pueden
ser necesarias para clarificar la repuesta. Las guias clinicas del NCCN para WM/LPL han
agregado everolimus recientemente a los regímenes recomendados de tratamiento para
terapias de WM en recaida. Nuevos tratamientos combinados conteniendo everolimus
están siendo considerados para estudio en pruebas clínicas en WM en un futuro cercano.
TERAPIAS COMBINADAS
La combinación de rituximab con otros agentes ha demostrado que resulta en respuestas
igual, tan bueno como, o mejor que la monoterapia con cualquiera de los agentes únicos.
Indicadores de respuesta general mayores que 90% son comunes, y la media del tiempo
de respuesta y la media de la duración de la respuesta fueron significativamente
mejoradas. Como resultado, la terapia combinada es utilizada mas seguido en el
tratamiento de WM que la monoterapia. Existen muchas combinaciones de drogas
utilizadas en el tratamiento de WM; las combinaciones primarias y de rescate están
listadas en los Apéndices 4 y 5.
La elección de una terapia apropiada debe tomar en cuenta varios factores importantes:
la necesidad del control inmediato o no-inmediato de la enfermedad, la categoría de
riesgo de International Prognostic Scoring System para WM (IPSSWM), las
especificaciones individuales de las características de la enfermedad del paciente con
WM (síndrome de hiperviscocidad, neuropatía, anemia, criglobulinemia, etc.), y
finalmente la candidatura del paciente para el autotrasplante de células madre, ya que el
uso prolongado de ambos agentes alquilantes y análogos nucleosidos pueden disminuir
las células madre hematopoyéticas.
Los acrónimos son utilizados muy seguido cuando se describen combinaciones de
agentes únicos. Las abreviaturas mas comunes utilizadas para los agentes únicos están
descriptas en el Apéndice 6.
Es importante mencionar que una de las mas populares y efectivas terapias de
combinación para linfomas y WM en el pasado reciente fueron R-CHOP.46 Recientemente
el valor de los agentes mas tóxicos doxorubicin (H) y vincristine (O) en la terapia para WM
R-CHOP ha sido cuestionada. De hecho, en dos estudios recientes han demostrado igual
efectividad tanto en R-CD o CP-R a R-CHOP; además los efectos colaterales y
28
complicaciones relacionados al tratamiento fueron reducidos en gran medida cuando
doxorubicin y vincristine fueron omitidos de la terapia de combinación.47
Uno de los tratamientos de combinación mas utilizados es el de cilofosfamida + rituximab
+ prednisone (o dexametasona). La utilización de estas combinaciones puede ser
ventajosa en los pacientes de WM más jóvenes para quienes un trasplante es una futura
opción potencial. Con índices de respuesta de 80% y favorables valores de sobrevida
durante y después del tratamiento,48 este método comprobado es un favorito de muchos
clínicos que tratan WM alrededor del mundo.
Bendamustine + rituximab han ciertamente producido un gran impacto en el
tratamiento de WM. Nuevas combinaciones de bendamustine y rituximab mas uno o dos
agentes más, van a ser seguramente evaluados en el futuro.
Para muchos viejos pacientes la combinación de un análogo nucleosido tal como
fluradabine y rituximab (+/- esteroide o ciclofosfamida) permanece como una opción
importante. Estos “viejos” agentes prueban aún ser muy efectivos en el apropiadamente
seleccionado paciente. Los problemas de la extracción de células madre deben ser
tratados cuando se eligen estas particulares combinaciones.
Las combinaciones de bortezomib (Velcade) están volviéndose muy populares entre los
investigadores clínicos. A pesar que bortezomib es un tratamiento para WM
relativamente nuevo, un estudio clínico recientemente concluido demostró indicadores
de respuesta muy favorables con la combinación de bortezomib + dexametasona +
rituximab (BDR).49 La neuropatía periférica es una preocupación mayor, pero dosis
reducidas de programas de dosis subcutáneas de bortezomib así como el aumento en el
uso anticipado de la segunda generación del inhibidor proteasome carfilzomib, debe
reducir estas dolorosas complicaciones de la terapia.
TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE
Entre aquellos tratamientos considerados controversiales para WM hasta ahora, está el
trasplante de células madre (SCT – también conocido como “alta dosis de quimioterapia
con rescate de células madre o celulas tallo” o simplemente “trasplante de médula
ósea”). Existen dos tipos de SCTs: autotrasplante de células madre (ASCT), en el cual el
29
paciente actúa como su propio donante de de células madre hematopoyéticas; y
trasplante alogénico en el cual el donante de las células madre es otro individuo,
preferentemente pariente (usualmente un hermano o hermana), pero en algunos casos
un individuo sin parentesco.
Las células madre son células primitivas capaces de auto-renovarse y diferenciarse dentro
de algún otro tejido. En este caso las células son capaces de diferenciarse en la médula
ósea y las células del sistema inmune. Normalmente estas células viven en la médula
ósea y viajan en pequeñas cantidades en la sangre. Por muchos años fueron obtenidas en
la médula ósea; de ahí el término “trasplante de médula ósea”. Mientras esta técnica es
efectiva y aún a veces dolorosamente efectuada, ha sido reemplazada en gran medida
por la extracción de células madre de sangre.
En el ASCT periférico la fuente de células madre es propia sangre del paciente. Las células
que residen en la médula ósea son inducidas a migrar dentro de la sangre por medio de
un químico biológico llamado factor de crecimiento o citokine (ver en la sección sobre
Granulocitos-Colonia Factor Estimulante). Luego de aproximadamente de cinco a diez
días de inyecciones subcutáneas del factor de crecimiento, las células madre son
recolectadas del donante por medio de una técnica llamada aféresis, un procedimiento
fácilmente ejecutado que es algo parecido a la plasmaferesis. Las células madre
recolectadas pueden ser refrigeradas en nitrógeno líquido por más de 20 años.
El objetivo del autotrasplante es el de matar le células de WM por medio de la
administración de un “acondicionador” o régimen preliminar involucrando altas dosis de
quimioterapia + terapia radiante, minimizado daños en otros tejidos, y
subsecuentemente reemplazando o “rescatando”, a la médula ósea con las células madre
previamente recolectadas del paciente. Siguiendo la infusión de células madre, la
colonización de células madre (prendimiento) en la médula ósea es rápido, normalmente
en diez días. Puede llegar a tomar aproximadamente de dos a cuatro semanas para las
capacidades de la lucha bacteriana del sistema inmunológico a re-desarrollar, y por un
tiempo algo prolongado para que los elementos anti-virales y anti-fungicidas del sistema
inmunológico, funcionen adecuadamente. Los pacientes recientemente trasplantados
deben ser muy cuidadosos de no exponerse a enfermedades infecciosas por algunos
meses y deben ser cuidadosamente monitoreados por el equipo clínico de trasplante.
30
En los trasplante alogénicos de células madre, las células son donadas por un individuo
(donante) cuyo tipo de tejido (HLA) coincida con el del paciente (receptor). Los donantes
alogénicos pueden ser parientes (usualmente con un hermano con un HLA cercanamente
coincidente), singénico (un mellizo idéntico del paciente – una perfecta coincidencia), o
no emparentado (un donante que a pesar de no ser pariente tiene un muy cercano grado
de coincidencia de HLA). Los trasplantes alogénicos están siendo ahora efectuados
utilizando sangre del cordón umbilical como fuente de células madre, a pesar que esta
técnica ha tenido dificultades y permanece muy raramente utilizada.
En trasplantes alogénicos tradicionales el paciente recibe quimioterapia agresiva, y
posiblemente terapia de radiación para erradicar su enfermedad. En el caso de WM, la
médula ósea muere a consequencia de esto medicamentos (mieloablación) con dosis de
quimioterapia que causan daños mínimos en otros tejidos, y luego el paciente recibe una
infusión saludable de células donadas sanas. El régimen condicionante no sólo erradica la
enfermedad sino también tiene un efecto inmunosupresivo que previene el rechazo de
las células madre del donante por el sistema inmunológico del receptor. El curso despues
del trasplante a veces incluye una enfermedad llamada de injerto contra huesped
(GVHD). Esta enfermedad puede ser aguda (inmediatamente despues del transplante) o
cronica (aparece mas tarde y es generalmente permanente). El GVHD puede ser
amenazante para la vida y necesita la utilización de potentes medicamentos
inmunosupresores. En el caso de WM (y en otras leucemias o linfomas), GVHD puede
coincidir con protección contra la recaída de cáncer debido a el injerto vs. efecto tumoral.
En esta instancia las células madre donadas no sólo reconstituyen el sistema
inmunológico del receptor sino también reconocen cualquier célula residual de WM y las
destruyen. Este es un potencial y enormemente potente “efecto colateral” y es
considerado como una de las mejores esperanzas para terapia curativa potencial en WM.
Históricamente, el trasplante alogénico standard ha sido considerado como muy
peligroso para la mayoría de los pacientes de WM. Sin embargo modificaciónes al
procedimiento, llamado transplante no-mieloablativo o mini-alo es considerablemente
menos tóxico para el paciente. En estos trasplantes no-mieloablativos el régimen
condicionante de intensidad reducida sirve no para erradicar completamente la
enfermedad del paciente sino mas bien para preparar el sistema inmune del paciente
31
para recibir las células madres del donante. Las células del donante por si mismas
constituyen el foco primario de esta terapia. El paciente recibe una dosis menor de
quimioterapia que pude ser acompañada con terapia radiante a fin de causar un efecto
inmunosupresivo en las células remanente de médula ósea seguido de una infusión de
células madres coincidentes del donante. Luego de un periodo de varias semanas, las
células madre del donante reponen el sistema inmunológico del paciente y comienzan
idealmente a atacar las células de WM (injerto vs. efecto tumoral) y las reemplazan con
células normales y sanas. El propósito de este nuevo tipo de trasplante experimental es el
de proveer una respuesta completa así como reducir los serios efectos colaterales y la
toxicidad de los trasplantes alogénicos standard.50
Los transplantes de células madre han demostrado ser efectivos en el tratamiento de
WM para pacientes más jóvenes con recaídas o enfermedad refractaria a varias líneas
usuales de terapia.51 El autorasplante de células madre está considerado ser apropiado
como terapia de rescate para pacientes seleccionados y está asociado con una muy baja
mortalidad relacionada con el tratamiento, y puede ofrecer un largo plazo de control de
la enfermedad. Mientras que los trasplantes alogénicos tienen un alto índice de
mortalidad relacionada con el tratamiento (reducida en gran medida en los trasplantes
mini-alo), el potencial para una respuesta larga y duradera se ha incrementado. No
obstante, los transplantes alogénicos son generalmente recomendados solo en el
contexto de pruebas clínicas.
TERAPIAS EMERGENTES
Ibrutinib
Para vivir y multiplicarse las células de WM se sirven de una compleja serie señales
moleculares via proteínas (receptores de células-B) en la superficie. El receptor protegido
de célula-B (BCR) es esencial para la supervivencia de las celulas B malignas, tal como en
el WM. Una molécula específica, la kinasa de la tirosina de Bruton (BTK), es crítica para la
interaccion con el BCR. Ibrutinib (conocido previamente como PCI-32765) es una
pequeña molécula oral inhibidor BTK que inhibe la señalización BCR en células-B
humanas y conduce a la apoptosis (muerte celular). Una prueba clínica Fase II para
determinar la respuesta en 16 pacientes de WM con recaída o enfermedad refractaria
32
demostró una rápida reducción en los niveles de IgM y un correspondiente aumento en
los niveles de hemoglobina en los pacientes.52 En el momento de publicación de este
folleto, ibrutinib ya había recibido el Avance del Nombramiento de Terapia del FDA para
el tratamiento de WM y de recaída de linfoma de células de manto. El Avance en el
Nombramiento de la Terapia está destinado a acelerar el desarrollo y el tiempo de
revisión para potenciales medicamentos nuevos que puedan tratar enfermedades serias
o con amenaza de muerte y que demuestren mejoras sustanciales sobre las terapias
existentes.
Perifosine y Enzastaurin
Las vías PI3K/Akt/mTOR y NF-ĸB son vías celulares bioquímicas complejas implicadas en
la regulación de la muerte celular (apoptosis), en la división de células y en el crecimiento
de los tumores de los vasos sanguíneos, y en la proliferación de tumores en WM.
Perifosine es un inhibidor Akt, enzastaurin es un inhibidor PI3/Akt y everolimus es un
inhibidor mTOR (ver la discusión sobre everolimus en Terapias Certeras/Vías de
Inhibidores). Estos agentes biológicos son actualmente el foco de la investigación clínica
activa en un número de pruebas clínicas.53,54 Los nuevos agentes perifosine, everolimus y
enzastaurin proveen índices de respuesta general de 35-70%. La mayoría de estos
agentes son bien tolerados, a pesar de que algunos pacientes de WM han reportado
serios efectos colaterales que justificaron discontinuar la droga en cuestión. La utilización
de estos agentes biológicos noveles han mensurablemente avanzado el entendimiento
de la biología y la terapia de WM, así como también los mecanismos de la resistencia a
las drogas. Las vías celulares son complejas y frecuentemente redundantes; por lo tanto
podemos esperar ver en un futuro cercano combinaciones de terapias con estos nuevos
agentes asociados con agentes mas comúnmente utilizados tales como rituximab y
dexametasona.
RADIOINMUNOTERAPIA
La radioinmunoterapia (RIT) combina la capacidad de focalización de las células de un
anticuerpo monoclonal como rituximab con una partícula radioactiva, o radioisótopo.
Con RIT, el anticuerpo se une a un antígeno presente en células cancerosas, entregando
una dosis de radiación directamente a la célula enfocada. Esta célula es por lo tanto
33
destruida: sin embargo, no solo la célula enfocada es afectada pero también lo son las
células circundantes. A fin de minimizar la inmunosupresión de este “efecto de fuego
cruzado” los pacientes que tienen más de un 25% de enfermedad en la médula ósea son
excluidos del tratamiento, y esto posiblemente incluya a muchos pacientes de WM.
Actualmente se están desarrollando estrategias para resolver este asunto. Dos drogas
RIT, Zevalin y Bexxar, han recibido la aprobación del FDA para el tratamiento del linfoma
no-Hodgkin y los tratamientos clínicos están en desarrollo.55
Los efectos colaterales reportados con Zevalin y Bexxar son similares a aquellos asociados
con rituximab; síntomas como gripe suave que son controlados por medicamentos tales
como Benadryl y Tylenol. La radiación no penetra fuera del cuerpo, sin embargo una
pequeña cantidad puede estar presente en fluidos del cuerpo tales como sangre y orina
por alrededor de una semana después del tratamiento. Los pacientes son advertidos de
evitar a la gente por un corto período de tiempo a fin de limitar una posible exposición a
la radiación.
Ibritumomab (Zevalin)
Zevalin se une al antígeno CD-20 que se encuentra en la superficie de la células-B
normales y malignas, permitiendo la radiación desde el isotopo adjunto yttrium-90 para
matarlas. Existen varios protocolos para su administración, pero el régimen mas común
toma de 7 a 9 días, con dos administraciones de Zevalin utilizando dos radioisótopos
diferentes, indium-111 e yttrium-90. Cada dosis es precedida por una dosis reducida de
rituximab a fin de pre-disminuir linfocitos-B y minimizar mielosupresión secundaria. La
primer dosis de infusión intravenosa de Zevalin utiliza indium-111 (esto emite radiación
gamma que puede ser detectado por un escaneo) para asegurar que cantidades
excesivas no vayan a la médula ósea, hígado, etc. Si el escaneo de gamma es
satisfactorio, se suministra una segunda dosis de Zevalin, utilizando yttrium-90 como el
tratamiento real. Yttrium-90 emite radiación beta mata-células.
Tositumomab (Bexxar)
Bexxar es similar a Zevalin pero utiliza el anticuerpo monoclonal tositumomab y
radioisótopo iodine-131 (I-131). I-131 tiene una largo registro de monitoreo de
experiencias clínicas un excelente y seguro perfil en el tratamiento de condiciones de
34
tiroides. Adicionalmente, I-131 puede ser utilizado en imágenes y en el tratamiento en
virtud del hecho que I-131 tiene emisiones duales (ambas partícula beta y gamma). El
tratamiento terapéutico usual de Bexxar se suministra en dos pasos. Primero los
pacientes reciben una dosis de dosimetric a fin de establecer la dosis terapéutica
paciente-específica. Segundo, se le administra una dosis terapéutica única. Con
instrucciones apropiadas el paciente puede ser generalmente tratado en forma
ambulatoria.
Hasta la fecha de publicación de este folleto, la radioinmunoterapia no está oficialmente
recomendada para el tratamiento de WM
TERAPIA DE VACUNA
Muchos de nosotros estamos familiarizados con la vacunas con aquellas designadas para
prevenir enfermedades tales como el tétanos, polio, sarampión, etc. Esta forma de
inmunización pasiva es utilizada para prevenir enfermedades en grandes poblaciones.
Las vacunas actualmente desarrolladas para linfomas, difieren de las mas comunes
vacunas pasivas en el hecho de que fueron diseñadas para tratar y controlar
enfermedades en lugar de prevenirlas. Las vacunas para el tratamiento de linfomas son
llamadas activas, o terapéuticas. Esta forma personalizada de inmunoterapia utiliza
vacunas que son individualmente hechas de las células tumorales del paciente. Se espera
que la vacuna estimulará a las células del sistema inmunológico del paciente, pero
también que proveerá una protección larga y durable contra la recurrencia de la
enfermedad.
Una vacuna de linfoma se crea específicamente para un paciente individual desde las
células tumorales del propio paciente. La vacuna está enfocada a un antígeno específico,
o idiotipo, encontrado solamente en la superficie de células cancerosas, conservando por
consiguiente a las células normales y sanas. El mecanismo específico de enfocar de la
vacuna debería tener pocos efectos secundarios que otros tratamientos de cáncer tales
como la quimioterapia que destruyen ambas células cancerosas y sanas. La vacuna está
administrada siguiendo tratamientos convencionales con rituximab, quimioterapia, o una
combinación rituximab + quimioterapia. Una vez que la carga del tumor haya sido
reducida de modo significativo y el paciente esté en remisión, la vacuna deberá ser
35
suministrada junto con un sistema inmune relevador como Granulocito MacrofágicoFactor Estimulante de Colonias (GM-CSF), mensualmente por un período de seis meses.
Los efectos secundarios son menores, involucrando mialgias en el lugar de la inyección y,
a veces, un bajo grado de fiebre, dolor de huesos y articulaciones, o síntomas como de
gripe que desaparecen típicamente en unos pocos días.
Las pruebas clínicas de tumores sin dolor o de bajo-grado están actualmente en marcha,
y los resultados hasta ahora han dado un cauto optimismo en que las vacunas van a
probar de ser un tratamiento efectivo para los linfomas incluyendo WM. El IWMF ha
financiado proyecto de investigación sobre vacunas para WM, y se espera que en un
futuro cercano se hagan ensayos clinicos para probar la vacuna contra el WM
RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTOS
En el Séptimo Taller Internacional sobre Macroglubulinemia de Waldenstrom, que tuvo
lugar en Newport, Rhode Island, USA, en Agosto de 2012, un panel de consenso de
expertos internacionales en WM actualizaron las recomendaciones para ambos primario
(primera-línea) y terapia de rescate (luego de la primera recaída). Estas recomendaciones
fueron desarrolladas luego de una extensa revisión y debate de pruebas clínicas
publicadas y en desarrollo en WM. Como se destacó mas arriba, estas recomendaciones
actualizadas fueron también adoptadas por Las Pautas del NCCN Versión 2.2013 (ver
apéndices 2, 3, 4, y 5).
La categorías de drogas actualmente disponibles incluyen: agentes alquilantes, análogos
nucleosidos,
anticuerpos
monoclonales,
inhibidores
proteasome,
agentes
inmunomoduladores, así como también los nuevos inhibidores de vías especificas.
Algunas de estas drogas pueden utilizarse como agentes únicos para terapias de primera
línea; sin embargo, las combinaciones son virtualmente siempre utilizadas, como fue ya
demostrado por la mejora en las respuestas generales a los tratamientos,
particularmente en las terapias de rescate.
Como se dijo mas arriba, el tratamiento es requerido solamente cuando los pacientes de
WM se vuelven sintomáticos. Los pacientes de WM son considerados sintomáticos si
comienzan a desarrollar síndrome de hiperviscocidad, neuropatía progresiva severa,
adenopatía sintomática u organomegalía, amiloidosis, crioglobulinemia, enfermedad de
36
aglutinina fría, citopenias (particularmente anemias), o evidencia de transformación de la
enfermedad. Dado esto, WM permanece como una enfermedad heterogénea y no
existen dos pacientes parecidos, los médicos y los pacientes deben decidir que
tratamiento utilizar basados en las características individuales de la enfermedad del
paciente. Esto puede incluir la particular citopenia en cuestión; el rápido control de la
agresividad de la enfermedad vs. la no-inmediata necesidad; edad; co-morbilidad y el
estado general de la salud; y candidatura para un futuro autotrasplante.
Lo que sigue es una rápida y sucinta revisión de opciones de tratamiento para el paciente
de WM que exhibe ciertas características clave. Los Apéndices 2, 3, 4, y 5 son referencias
adicionales rápidas. Una vez más, clínicos competentes y una relación sincera pacientemédico es primordial para cualquier plan de tratamiento exitoso.
Muchos pacientes de WM que se están sometiendo a terapia primaria van a ser
probablemente considerados primero para un tratamiento con un agente único
rituximab o a un régimen que contenga rituximab. Se debe prestar atención a la
posibilidad del fenómeno del brote de IgM de rituximab, y debe utilizarse la
plasmaferesis cuando sea conveniente antes de la terapia conteniendo rituximab o
durante el tratamiento, de ser necesario. En ocasiones se puede ver un brote en un
paciente susceptible de neuropatía, crioglobulinemia, u otro síntoma relacionado con
IgM. El uso sensato de plasmaferesis puede ser capaz de mitigar estas indeseadas
complicaciones.
Las neuropatías pueden ser un serio efecto colateral de los regímenes de tratamiento
conteniendo bortezomib. Una cuidadosa evaluación de los pacientes por el desarrollo o
agravamiento de neuropatías, incluyendo neuropatías autónomas, es por lo tanto
enfatizado. Los pacientes con riesgo de complicaciones de neuropatías pueden querer
considerar ciclofosfamida o terapias basadas en bendamustine debido a que estas
combinaciones han probado ser muy efectivas.
La terapia basada en bendamustine se mantiene como un régimen comúnmente utilizado
para WM. Es muy efectivo, conservador de células madre, y tiene la ventaja de ser muy
familiar para muchos hematólogos-oncólogos. Estudios recientes han lanzado dudas en
la importancia de doxorubicin y vincristine en R-CHOP; la escasa mejora en los índices
37
generales de respuesta no merecen la pena de los efectos colaterales agregados de estos
dos agentes. Muchos clínicos optarán ahora por la terapia R-CD
(rituximab/ciclofosfamida/dexametasona)
o
terapia
R-CP
rituximab/ciclofosfamida/prednisone), que también es efectiva y conservadora de
células madre.
Taladomida se ha mantenido como una opción para los pacientes de WM que deseen
evitar daños en células madre. El riesgo de neuropatía está presente, pero reducciones
en dosis pueden aliviar este este efecto colateral común de la terapia.
Las terapias mencionadas mas arriba son todas seguras para pacientes que puedan ser
candidatos a la extracción de células madre y posible autotrasplante de las mismas en el
futuro. Muchos pacientes de WM están incrementando la extracción de células madre
para una potencial utilización en el futuro.
Los análogos nucleósidos la fluradabina y la cladribina son muy efectivas para un rápido
control de la enfermedad cuando son utilizados en combinación con rituximab y otros
agentes. Sin embargo, informes acerca de inmunosupresión prolongada, toxicidad de la
células madre, transformación de la enfermedad, y futuras malignidades secundarias ha
limitado su utilización en pacientes mas jóvenes que podrían ser candidatos potenciales
para la extracción de células madre. Similarmente, clorambucil es muy efectivo como
agente único y bien tolerado, particularmente en pacientes más viejos, pero también está
asociado con riesgo de daño en células madre y transformación de la enfermedad
cuando es utilizado por un largo periodo.
La combinación de la bendamustina y el rituximab ha probado ser muy efectiva. No
obstante la información de seguridad de largo plazo es limitada, y los clínicos no están
seguros en este punto en el tiempo con respecto al perfil de seguridad de la
bendamustina respecto de las células madre, así como también de la incidencia de
mielodisplacia secundaria, leucemia aguda, transformación de la enfermedad, etc.
Las opciones de tratamiento para terapias de rescate de WM son comparables con las
opciones de tratamiento primarias, aparte del agregado de unos pocos agentes
innovadores así como también la opción del trasplante de células madre. Existen
similares consideraciones para terapias de rescate como para terapia primaria: toxicidad
38
en las células madre, preocupación de neuropatías, riesgo de transformación de la
enfermedad, etc. Las nuevas terapias enfocadas están emergiendo lentamente y están
siendo lentamente agregadas a la lista de opciones de tratamiento recomendadaseverolimus es el primero de estos nuevos agentes a ser propuesto como terapia de
rescate. El anticuerpo monoclonal alemtuzumab (Campath) se mantiene como una
opción; el anticuerpo mas nuevo ofatumumab puede ser utilizado en los individuos
intolerantes al rituximab, pero el fenomeno de brote de IgM debe ser aun considerado
en pacientes con síndrome de hiperviscocidad.
Finalmente la opción del autotrasplante de células madre en terapias de rescate se
mantiene como una importante opción para el paciente seleccionado. Han sido
observados altos índices de respuesta y remisiones durables y pueden compararse muy
favorablemente con otras opciones de tratamiento de rescate. La utilización de
trasplantes alogénicos mieloablativos y no-mieloablativos se mantienen menos
atractivos dados los perfiles de toxicidad de tratamiento. Los trasplantes alogénicos de
células madre deben ser considerados de manera preferencial en la configuración de un
ensayo clínico.
39
APÉNDICES
APÉNDICE 1
Criterios de Respuesta del Sexto Taller Internacional sobre Macroglobulinemia de
Waldenstrom (IWWM6); y Las Pautas de NCCN Versión 2.2013 Criterios de Respuesta
para WM/LPL:
 Respuesta Completa (CR): IgM en rango normal y desaparición de proteína
monoclonal por inmunofijación; no hay evidencia de histológica de
involucramiento
de
médula
ósea
y
resolución
de
cualquier
adenopatía/organomegalía (si estuviera presente en el punto de referencia), junto
con ningún signo o síntoma atribuible a WM. La reconfirmación del estado de CR
se requiere por repetir estudios de inmunofijación.
 Respuesta Parcial Muy Buena (VGPR): Una reducción >90% del IgM en suero y una
disminución en adenopatía/organomegalía (si estuviera presente en el punto de
referencia) en exámenes físicos o en el escaneo de CT. No hay nuevos síntomas o
signos de enfermedad activa.
 Respuesta Parcial (PR): Una reducción >50% del IgM en suero y una disminución
en adenopatía/organomegalía (si estuviera presente en el punto de referencia) en
exámenes físicos o en el escaneo de CT. No hay nuevos síntomas o signos de
enfermedad activa.
 Respuesta Menor (MR): Una reducción >25% pero <50% del IgM en suero. No hay
nuevos síntomas o signos de enfermedad activa.
 Enfermedad Estable (SD): Una reducción <25% o <25% de aumento en IgM en
suero sin evolución de adenopatía/organomegalía, citopenias o síntomas clínicos
significativos o señales debidas a la enfermedad.
40
 Enfermedad Progresiva (PD): Un incremento >25% en IgM en suero por proteína,
confirmado por electroforesis por una segunda medición o por significativos
hallazgos clínicos debidos a la enfermedad (i.e., anemia, trombocitopenia,
leucopenia, adenopatía/organomegalía voluminosa) o síntomas (una inexplicable
recurrente fiebre >38.4ºC, sudores mojados nocturnos, >10% de pérdida de peso
corporal, hiperviscocidad, neuropatía, crioglobulinemia sintomática o o
amiloidosis) atribuibles a WM.
APÉNDICE 2
Recomendaciones Generales de Las Pautas de NCCN Versión 2.2013 para la Gestión de
los Nuevos Pacientes de WM Diagnosticados Sintomaticamente:
 Plasmaféresis para hiperviscocidad sintomática (incluyendo el antes y después del
tratamiento conteniendo rituximab en pacientes con IgM > 5000 mg/dL)
 Terapia primaria:
o Terapia de Combinación
o
o Agente único (tal como rituximab)
o
o Ensayo Clínico
 Respuesta completa:
o Observar hasta la enfermedad progresiva
o
o Considerar a rituximab como terapia de mantenimiento
 Respuesta parcial:
o Asintomático: Observar hasta la enfermedad progresiva
o
o Considerar a rituximab como terapia de mantenimiento
 Sin respuesta/Enfermedad progresiva:
o Elegir terapia alternativa (ver Terapia de Rescate en Apéndice 5)
41
APÉNDICE 3
Recomendaciones Generales de Las Pautas de NCCN Versión 2.2013 para la Gestión de
Pacientes con Recaídas Siguiendo el Siguiente Tratamiento Primario para WM/PL:
 Recaída < 12 meses:
o Elegir terapia alternativa
 Recaída > 12 meses:
o Se puede utilizar el tratamiento previo o considerar una terapia alternativa
 No hay respuesta de la tarapia primaria inicial:
o Elegir tratamiento alternativo
 Transformación de la enfermedad:
;
o Seguir las pautas de NCCN para el linfoma no-Hodgkin
APÉNDICE 4
Las Pautas de NCCN Version 2.2013 Regímenes de Tratamiento Sugeridos para Terapia
Primaria de WM/LPL – actualizado de las recomendaciones iniciales del Cuarto Taller
Internacional sobre WM:
 Células madre no tóxicas:
o Bortezomib + rituximab (BR)
o Bortezomib/dexametasona (BD)
o Bortezomib/dexametasona/rituximab
o Ciclofosfamida/doxorubicin/vincristine/prednisone/rituximab (CHOP-R; RCHOP)
o Rituximab (R)
o Rituximab/ciclofosfamida/prednisone (RCP; CPR)
o Rituximab/ciclofosfamida/dexametasona (RCD)
o Taladomida + rituximab (TR)
 Posible toxicidad en células madre y/o riesgo de transformación (o desconocido):
o Bendamustine + rituximab (R-Benda)
o Cladribine + rituximab (2CdA-R)
o Clorambucil
42
o Fluradabine + rituximab(FR)
o Fluradabine/ciclofosfamida/rituximab (FCR)
APÉNDICE 5
Las Pautas de NCCN Version 2.2013 Regímenes de Tratamiento Sugeridos para Terapia
de rescate de WM/LPL – actualizado de las recomendaciones iniciales del Cuarto Taller
Internacional sobre WM:

Células madre no tóxicas
o Alemtuzumab (Campath)
o Bortezomib + rituximab (BR)
o Bortezomib/dexametasona (BD)
o Bortezomib/dexametasona/rituximab (BDR)
o Ciclofosfamida/doxorubicin/vincristine/prednisone/rituximab (CHOP-R; RCHOP)
o Everolimus (RAD001)
o Ofatumumab (para individuos intolerantes al rituximab)
o Rituximab (R)
o Rituximab/ciclofosfamida/prednisone (RCP; CPR)
o Rituximab/ciclofosfamida/dexametasona (RCD)
o Taladomida + rituximab (TR)
 Posible toxicidad en células madre y/o riesgo de transformación (o desconocido):
o Bendamustine + rituximab (R-Benda)
o Cladribine + rituximab (2CdA-R)
o Clorambucil
o Fluradabine + rituximab(FR)
o FLudarabine/ciclofosfamida/rituximab (FCR)
 Trasplante de células madre:
o En casos seleccionados el trasplante de células madre puede ser adecuado
con ambos:
43
 Trasplante Autólogo de células madre (ASCT) – Terapia de alta dosis
con rescate de células madre
 Trasplante alogénico de células madre (ablativo o no ablativo)
idealmente en el contexto de una prueba clínica
APÉNDICE 6
Abreviaturas comúnmente utilizadas para agentes únicos:
2CdA – cladribine (Leustatin)
B – bortezomib (Velcade)
Benda – bendamustine (Treanda o Levact)
C – ciclofosfamida (Cytoxan)
D- dexametasona
F – fludarabine (Fludara)
H - hidroxidaunorubicin o doxorubicin
O – oncovin (vincristine)
P – prednisone
RAD001 – everolimus (Afinitor)
R – rituximab (Rituxan o Mabthera)
T – talidomida (Thalomid)
V – Velcade (bortezomib)
44
LECTURAS SUGERIDAS
La IWMF ofrece numerosos servicios para personas diagnosticadas con
macroglobulinemia de Waldenstrom, que incluyen grupos de apoyo, difusión de
información, y promoción sobre investigaciones. La IWMF distribuye información a sus
miembros a través de boletines informativos, folletos, conferencias anuales, y por
Internet.
Los folletos de IWMF están disponibles on-line en www.iwmf.com:
 Macroglobulinemia de Waldenstrom – Preguntas y Respuestas revisado por
Suzanne Herms y Guy Sherwood, MD, 2009.
 Macroglobulinemia de Waldenstrom – Revisión de la Terapia por Morie A. Gertz,
MD, revisado 2011.
 Macroglobulinemia de Waldenstrom – Pruebas Médicas y Glosario de Términos
Médicos en WM por Guy Sherwood, MD, 2007.
 Macroglobulinemia de Waldenstrom – Inmunología Básica en Macroglobulinemia
de Waldenstrom por Guy Sherwood, MD, 2007 (edición revisada anticipada en
2013).
 Exámenes de Sangre compilado y editado por Barb Hauser.
 Artículos de Miembros de IWMF disponibles on-line en www.iwmf.com:
 Explicación sobre la Inmunoglobulina.
 Suero Beta-2 Explicación de Microglobulina.
 Sumario de lecturas y posters científicos del Quinto, Sexto, y Séptimo taller
internacional sobre Macroglobulinemia de Waldenstrom (Estocolmo 2008,
Venecia 2010, Newport 2012) .
45
Artículos de diarios recomendados:
 Treon SP. How I treat Waldenstrom’s macroglobulinemia. Blood 2009;
114:2375-2385.
 Gertz, MA. Waldenström macroglobulinemia: 2012 update on diagnosis, risk
stratification, and management. American Journal of Hematology 2012;
87(5):503-510.
 Vijay A, Gertz M.A. Waldenstrom’s macroglobulinemia. Blood 2007;
109:5096-5103.
46
REFERENCIAS
1.
Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. The World Health Organization classification of
neoplastics diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: Report of the Clinical
Advisory Committee meeting, Airlie House, Virginia November, 1977, J Clin Oncol 1999:
155(1):257-265.
2.
Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, et al. Clinicopathological definition of
Waldenstrom’s macroglobulinemia; consensus panel recommendations from the Second
international Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia, Semin Oncol 2000;
30:110-115.
3.
Anderson, KC, et al. Waldenström’s Macroglobulinemia/Lymphoplasmacytic
Lymphoma, Version 2.2013, Journal of the National Comprehensive Cancer Network;
2012; 10:1211-1219.
4.
Swerdlow S. Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumors of
Hematopoietic and Lymphoid Tissues: Lion France: IARC Press; 2008:194.
5.
Hunter ZR, Branagan AR, Manning R, et al. CD5, CD10, and CD23 expression in
Waldenström’s Macroglobulinemia. Clin Limphoma 2005; 5:246-249.
6.
Konoplev S, Medeiros LJ, Buesco-Ramos CE, et al. Immunophenotypic profile of
lymphoplasmacytic Lymphoma/Waldenström’s Macroglobulinemia. AM J Clin Pathol
2005; 14:414-420.
7.
Ghobrial IM, Fonseca R, Gertz MA, et al. Prognostic model for disease-specific and
overall mortality in newly diagnosed symptomatic patients with Waldenström’s
macroglobulinemia. Br J Haematol 2006; 133:158-164.
8.
Morel P. Duhamel A, Gobbi P, Dimopoulos M, et al. International prognostic
scoring system for Waldenström’s macroglobulinemia. Blood 2009; 113:4163-4170.
9.
Kyle RA, Benson JT, Larson DR, Thernau TM, et al. Progression in smoldering
Waldenström’s macroglobulinemia: long-term results. Blood 2012 May 10; 119
(19):6662-6.
47
10. Buskard NA, Galton DA, Goldman JM et al. Plasma Exchange in the long-term
management of Waldenström’s macroglobulinemia. Can Med Assoc J 1977; 117:135137.
11. Avnstorp C, Nielsen H, Drachmannn O, Hippe E. Plasmapheresis in hyperviscosity
syndrome. Act Med Scand 1985; 217:133-137.
12. Ghobrial IM, Fonseca R, Greipp PR, et al. Initial Inmunoglobulin M “flare” after
rituximab therapy in patients diagnosed with Waldenström’s macroglobulinemia: an
Eastern Cooperative Oncologic Group Study. Cancer 2004: 101:2593-2598
13. Treon SP, Banagan AR, Hunter ZP, et al. Paradoxical increases in serum IgM and
viscosity levels following rituximab in Waldenström’s macroglobulinemia. Ann Ancol
2004; 15:1481-1483.
14. Kyle RA, Tron SP, Alexaninan R, et al. Prognostic markers and criteria to initiate
therapy in Waldenström’s macroglobulinemia: consensus panel recommendations from
the Second International Workshop of Waldenström’s Macroglobulinemia. .Semin Oncol
2003; 30(2):116-120.
15. Treon SP, Merlini G, Morra E, et al. Report from the Sixth International Workshop
on Waldenström’s macroglobulinemia. Clin Lymph Myeloma Leukemia 2011; 11:69-73.
16. Kyle RA, Greipp PR, Gertz MA, et al. Waldenström’s macroglobulinemia: a
prospective study comparing daily with intermittent oral chlorambucil. Br J Haematol
2000; 108:737-742.
17. Rodriguez JN, Fernandez-Jurado A, Martino ML, et al. Waldenström’s
macroglobulinemia complicated with acute myeloid leukemia. Report of a case and
review of the literature. Hematológica 1998; 83:91-92.
18. Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, Kyrtsonis MC, et al. Primary treatment of
Waldenström’s macroglobulinemia with increased serum IgG levels treated with low
doses of cyclophosphamide. Ann Intern Med 1969; 71:971-977.
48
19. Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, Kyrtsonis MC, et al. Primary treatment of
Waldenström’s
macroglobulinemia
with
dexamethasone,
rituximab,
and
cyclophosphamide. J Clin Oncol 2007; 25:3344-3349.
20. Rummel MJ, von Gruenhagen U, Niederle N, et al. Bendamustine plus rituximab
versus CHOP plus rituximab in the first line treatment of patients with Waldenström’s
macroglobulinemia. First interim results of a randomized phase III study of the Studygroup Indolent Lymphoma (StiL). Proceedings from the 5th International Workshop on
Waldenström’s Macroglobulinemia, Stockholm, Sweden 2008. Abstract 139.
21. Treon SP, Hanzis C, Tripsas C, et al. Bendamustine therapy in patients with relapsed
or refractory Waldenström’s macroglobulinemia. Clinical Lymphoma, Myeloma &
Leukemia. 2011; 11:133-135.
22. Morra E. Fluradabine based combination therapies for Waldenström’s
macroglobulinemia. Proceedings from the 5th International Workshop on Waldenström’s
Macroglobulinemia, Stockholm, Sweden 2008. Abstract 139.
23. Weber DM, Dimopoulos MA, Delasalle K, et al. 2- Chlorodeoxyadenosine alone
and in combination for previously untreated Waldenström’s macroglobulinemia. Semin
Oncol 2003; 30:243-247.
24. Dimopoulos MA, Kantarjian H, Estey E, et al. Treatment of Waldenström’s
macroglobulinemia with 2-chlorodeoxyyadenosine. Ann Intern Med 1993; 118:195-198.
25. Dimopoulos MA, O’Brien S, Kantarjian H, et al. Fludarabine therapy in
Waldenström’s macroglobulinemia. Am J Med 1993; 95:49-52.
26. Leleu X, Tamburini J, Roccaro A, et al. Balancing risks versus benefit in the
treatment of Waldenström’s macroglobulinemia patients with nucleoside analogue
based therapy. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9(1):71-73.
27. Rakkhit R, Delasalle KB, Gavino MB, et al. Incidence of transformation to large cell
lymphoma and to second malignancies in symptomatic patients with Waldenström’s
macroglobulinemia (WM) treated with cladribine (2-CdA) combination induction. Blood
2008; 112(11):Abstract 3065.
49
28. Treon SP, Agus TB, Link B, et al. CD-20-directed antibody mediated immunotherapy
induces responses and facilitates hematologic recovery in patients with Waldenström’s
macroglobulinemia. J immunother 2001; 24:272-79.
29. Dimopoulos MA, Kastritis E, Roussou M, et al. Rituximab-based treatments in
Waldenström’s macroglobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma 2009(1):59-61.
30. Treon SP, Emmanoluilides C, Kimby E, et al. Extended rituximab therapy in
Waldenström’s macroglobulinemia. Ann Oncol 2005; 16(1):132-138.
31. Treon SP, Hansen M, Branagan AR, et al. Polymorphisms in FcyRIIIA (CD16)
receptor expression are associated with clinical responses to rituximab in Waldenström’s
macroglobulinemia. J Clin Oncol 2005; 23(3):474-481.
32. Ghobrial IM, Fonseca R, Greipp PR, et al. Initial immunoglobulin M “flare” after
rituximab therapy in patients diagnosed with Waldenström’s macroglobulinemia: an
Eastern Cooperative Oncology Group Study. Cancer 2004; 101:2593-2598.
33. Treon SP, Hansen M, Branagan AR, Hunter ZP, et al. Paradoxical increases in serum
IgM and viscosity levels following rituximab in Waldenström’s macroglobulinemia. Ann
Oncol 2004; 15:1481-1483.
34. Ghobrial IM, Uslan DZ, Gertz MA, et al. Initial increase in the cryoglobulin level
after rituximab therapy for type II cryoglobulinemia secondary to Waldenström’s
macroglobulinemia does not indicate failure of response. Am J Hematol 2004; 77(4):
329-330.
35. Hochster H, Weller E, Gascoyne RD, et al. Maintenance rituximab after
cyclophosphamide, vincristine, and prednisone prolongs progression-free survival in
advance indolent lymphoma: results of the randomized phase III ECOG1496 study. J Clin
Oncology 2009; 27:1607-1614.
36. Treon SP, Hanzis C, Mannin R, et al. Maintenance rituximab is associated with
improved progression free and overall survival in Waldenström’s macroglobulinemia.
Blood 2009; 114: Abstract 3750.
50
37. Furman RF, Eradat H, DIRienzo CG, et al. A phase II trial of ofatumumab in subjects
with Waldenström’s macroglobulinemia. Oral and Poster Abstracts ASH 2011.
38. Hunter ZR, Boxer M, Kahl B, et al. Phase II study of alemtuzumab in
lymphoplasmacytic lymphoma: results of WMCTG trial 02-079. Proc Am Soc Clin Oncol
2006; 24:(33) Abstract 7523.
39. Treon SP, HunterZR, Matous J. et al. Multicenter clinical trial of bortezomib in
relapsed/refractory Waldenström’s macroglobulinemia: results of WMCTG trial 03-248.
Clin Cancer Res 2007; 13(11):3320-3325.
40. Ghobrial IM, Xie W, Padmanbhan S, et al. Phase II trial of weekly bortezomib in
combination with rituximab in untreated patients with Waldenström’s
macroglobulinemia. Am J Hematol 2010: 85:670-674.
41. Preliminary report on the Phase II clinical trial of carfilzomib, rituximab and
dexamethasone in Waldenström’s macroglobulinemia (CaRD).
7th International
Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia (IWWM7) Newport 2012.
42. Treon SP, Soumerai JD, Branagan AR, et al. Thalidomide and rituximab in
Waldenström’s macroglobulinemia. Blood 2008; 112(12):4452-4457.
43. Treon SP, Soumerai JD, Branagan AR, et al. Lenalidomide and rituximab in
Waldenström’s macroglobulinemia. Clin Cancer Res 2009; 15(1):355-360.
44. Thomas SK, Alexanian R, Wang IM, Neelapul SS, et al. A phase I trial of
pomalidomide in patients with relapsed and/or refractory Waldenström’s
macroglobulinemia (WM). 7th International Workshop on Waldenström’s
Macroglobulinemia (IWWM7) Newport 2012.
45. Ghobrial IM, Gertz M, Laplant B, Camoriano J, et al. Phase II trial of the oral
mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus in relapsed or refractory
Waldenström’s macroglobulinemia. J Clin Oncol. 2010 Mar 10; 28(8):1408-14.
46. Buske C, Hoster E. Dryling MH, et al. The addition of rituximab to front-line therapy
with CHOP (R-CHOP) results in a higher response rate and longer time to treatment
51
failure in patients with lymphoplasmacytic lymphoma: results of a randomized trial of the
German Low-Grade Lymphoma Study Croup (GLSG). Leukemia 2009; 23(1):153-161.
47. Ioakimidis L, Patterson CJ, Hunter ZR, et al. Comparative outcomes following CP-R,
CVP-R and CHOP-R in Waldenström’s macroglobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma
2009; 9(1):62-66.
48. Dimopoulos MA, Anagnostopulos A, Krytsonis MC, et al. Primary treatment of
Waldenström’s
macroglobulinemia
with
dexamethasone,
rituximab,
and
cyclophosphamide. J Clin Oncol. 2007; 25:3344-3349.
49. Treon SP, Ioakimidis L, Soumerai JD, et al. Primary therapy of Waldenström’s
macroglobulinemia with bortezomib, dexamethasone and rituximab: WMCTG clinical trial
05-180. J Clin Oncol 2009; 27(23):3830-3835.
50. Maloney D. Evidence of GVWM following mini-allo in Waldenström’s
macroglobulinemia. Proceedings of the Fifth International Workshop on Waldenström’s
Macroglobulinemia, Stockholm, Sweden, 2008; Abstract 147.
51. Kyriakou C, Canals C, Sibon D, et al. High-dose therapy and autologous stem-cell
transplantation in Waldenström’s macroglobulinemia: the Lymphoma Working Party of
the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2010; 28:22272232.
52. Advani R. Phase II Study of Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib (PCI32765), in Waldenström’s macroglobulinemia. 7th International Workshop on
Waldenström’s Macroglobulinemia (IWWM7) Newport 2012.
53. Leleu X, Jia X, Runnels J, et al. The Akt pathway regulates survival and homing in
Waldenström’s macroglobulinemia. Blood 2007; 110:4417-4426.
54. Ghobrial IM, Chuma S, Sam A, et al. Phase II trial of the mTOR inhibitor RAD 001 in
relapsed and/or refractory Waldenström’s macroglobulinemia: the Dana-Farber Cancer
Institute experience. Blood 2008; 112(11): Abstract 1011.
55. Emmanouilides C. Radioimmunotherapy for Waldenström’s macroglobulinemia.
Semin Oncol 2003; 30:258-261.
52
GLOSARIO
Adenopatía voluminosa: Ganglios linfáticos marcadamente agrandados que son
fácilmente palpables o vistos por medio de un test de imagen como el CT scan.
Aferesis: Procedimiento mediante el cual la sangre es removida. Una porción es separada
en sus componentes (células madre, plaquetas), y el sobrante es retornado, a veces con
fluidos de reemplazo. Ver Plasmaferesis.
Agente alquilante: Compuesto quimioterapéutico como por ejemplo el clorambucil o la
ciclofosfamida, que bloquea la división celular e inhibe el crecimiento de células
cancerosas.
Albumina: Es la proteína más abundante que se encuentra en la circulación de la sangre.
La albumina es necesaria para mantener la presión osmótica dentro de los vasos
sanguíneos, sin la cual los fluidos se filtrarían fuera de la circulación; también se
encuentra en huevos blancos, leche y en otras substancias.
Alogenico: Disimilitud genética dentro de una misma especie (por ejemplo tomado de
diferentes individuos de la misma especie).
Amiloidosis: Es un grupo de condiciones de diversas etiologías caracterizadas por la
acumulación de proteínas fibrilares insolubles (amiloide) en varios órganos y tejidos del
cuerpo de forma tal que su función se ve comprometida. Los estados asociados de la
enfermedad pueden ser inflamatorios, hereditarios, o neoplásicos, y la acumulación
puede ser local, generalizada o sistémica. La amiloidosis en WM es usualmente causada
por fragmentos de cadenas livianas y afecta predominantemente a los riñones y al
corazón.
Análogos nucleósidos (purina analógica): Parte de una gran clase de drogas anti-cáncer
llamados antimetabolitos, los que, a diferencia de los agentes alquilantes, actúan
específicamente en células que se propagan. Fludarabine (Fludara) and cladribine (2CdA
o Leustatin) son dos nucleósidos o purina análogos comúnmente utilizados en el
tratamiento de WM.
53
Anemia: Es una condición en la cual el número de glóbulos rojos y la cantidad de
hemoglobina en la sangre son anormalmente bajos.
Anemia hemolítica: Es una condición en la cual existe una prematura destrucción de
glóbulos rojos, y la médula ósea es incapaz de incrementar la producción para compensar
la pérdida de glóbulos rojos. Existen varios tipos de anemias hemolíticas; las relacionadas
con WM “anemia hemolítica inmune” donde los glóbulos rojos son destruidos por el
sistema inmune (generalmente debido al IgM adherido a los glóbulos rojos). De igual
manera la “anemia hemolítica idiopática autoinmune” es una enfermedad adquirida que
ocurre cuando se forman anticuerpos en contra de los glóbulos rojos de una persona. En
oposición a la anemia hemolítica inmune relacionada a WM, la causa de la anemia
hemolítica idiopática autoinmune es desconocida (de ahí el término “idiopática”). La
anemia hemolítica idiopática autoinmune es la mitad de todas las anemias hemolíticas
inmunes.
Anticuerpos: Son proteínas producidas por ciertos glóbulos blancos en respuesta a una
substancia extraña (antígeno). Cada anticuerpo puede ligarse solamente a un antígeno
específico. Su propósito es destruir el antígeno. Los anticuerpos son también conocidos
como hemoglobinas.
Anticuerpos monoclonales: Producidos en laboratorio anticuerpos idénticos de una
cultura de células idénticas cultivadas desde un único clon que puede lograr un antígeno
específico; un anticuerpo monoclonal es una inmunoglobulina dirigida contra un antígeno
específico (e.g. CD-20 en células-B).
Antígeno: Se denomina así a cualquier substancia que activa al sistema inmunológico.
Antimetabolito: Es una substancia que reemplaza e inhibe a los metabolitos. Un
metabolito es una substancia que toma parte en las reacciones químicas en el cuerpo
tales como DNA, reproducción y reparación (entre otras).
Antipirético: Es una droga utilizada para reducir la temperatura del cuerpo; referida
principalmente a la reducción de fiebre.
Apoptosis: Es un proceso celular normal involucrando a una serie de eventos genéticos
programados dirigidos a la muerte de una célula.
54
Asintomático: Sin síntomas.
Autólogo: Derivado del mismo individuo, “de sí mismo”; como en los trasplantes
autólogos cuando son utilizadas las células madre del propio paciente.
Bazo (esplin): Es la estructura mas grande en el sistema linfático, el bazo es un órgano
que parece una glándula y está situado a la izquierda y arriba en el abdomen. Sirve como
reservorio de sangre, produce linfocitos y células de plasma, y funciona como un “filtro”
de sangre removiendo los glóbulos rojos dañados de la circulación.
Beta2-microglobulina: Proteína encontrada en todas las células con núcleo; es
frecuentemente elevada en personas con mieloma múltiple y linfoma.
Biopsia de médula ósea: Una biopsia de médula ósea puede ser efectuada para
establecer un diagnóstico; para evaluar el estado de una enfermedad hematológica
conocida; para determinar si es necesario un tratamiento; para determinar si el
tratamiento para un problema conocido requiere modificaciones; o simplemente para
evaluar el resultado de un tratamiento en particular (e.g. después de la quimioterapia).
Una aguja perforante grande (trocar) es insertada en la médula ósea, una especie de
fluído es aspirado, y un núcleo sólido de células de médula acompañadas por células de
hueso es removida.
CD-4 + Células-T: Las Células-T son glóbulos blancos especiales que tienen un importante
rol en sistema inmune del cuerpo. Estas células tienen moléculas llamadas CD-4 en sus
superficies. Estas células “ayudantes” inician la respuesta del cuerpo a las invasiones de
microorganismos tales como viruses.
Cateter: Es un tubo fino y flexible a través del cual los fluidos entran o salen del cuerpo.
Una línea central es un catéter que pasa a través de una vena para terminar en la porción
torácica de la vena cava (la vena mas grande que retorna la sangre al corazón). Las líneas
centrales tienen un número de diferentes usos; algunas tienen dos vías permitiendo la
remoción y la infusión de fluidos en forma simultánea.
Células-B: Linfocitos que se desarrollan en la médula ósea. En respuesta a antígenos, la
células-B producen anticuerpos; son también conocidos como Linfocitos-B.
55
Células-T: También conocidas como linfocitos-T, las células-T son un tipo de glóbulo
blanco involucrado en el rechazo de tejido foráneo, regulando la inmunidad, y
controlando la producción de anticuerpos para luchar contra las infecciones.
Células Madre: Células no especializadas que tienen la capacidad de auto-renovarse y de
diferenciarse en mas células maduras.
Células madre de sangre perfiéricas: Son células madre hematopoyéticas que circulan en
la sangre. Ver Células madre hematopoyéticas y Células madre.
Células madre hematopoyéticas: Residentes en la médula ósea las HsCs son el único
ancestro común a todas las células funcionales que se encuentran en la sangre y en el
sistema inmune. Las células madre representan menos del 0.01% de las células de la
médula ósea en adultos y provocan a una gran población intermedia y diferenciada de
células progenitoras. Estas células progenitoras se dividen por turno y además se
diferencian a través de varias etapas a células maduras responsables por tareas
específicas. Las células madre son también capaces de re-crearse a sí mismas a través de
la auto-renovación: este potencial para un periodo de vida ilimitado y proliferación futura
son sus más importantes propiedades definitorias.
Células plasmáticas: Son células blancas de sangre del linaje de las células-B que
producen anticuerpos para luchar contra las infecciones. En mieloma múltiple las células
plamásticas se vuelven malignas y en muchos casos producen grandes cantidades de
anticuerpos IgG. En WM las células malignas de plasma producen gran cantidad de
anticuerpos IgM.
Citomegalovirus (CMV): Virus que puede ser portado en un estado inactivo de por vida
por individuos saludables. Es una de las causas de neumonía severa y otras
complicaciones serias en personas con su sistema inmune suprimido, como en aquellos
sometidos a trasplante de médula ósea o en aquellos con leucemia o linfoma.
Citometria de flujo: Proceso en el cual un instrumento utiliza rayo laser para dispersar luz
entre células mientras pasan a través de un líquido en la cámara del instrumento; la luz
del rayo laser se refleja en cada célula, son tomadas por detectores, y proveen
información de las características de las células, tales como su tamaño y su estructura
56
interna. Citómetros de flujo pueden utilizar también anticuerpos marcados con
colorantes fluorescentes que atados a antígenos específicos en la superficie de las
células-en el caso de leucemias y linfomas, estos anticuerpos marcados fluorescentes
atados con marcadores identificadores de superficie de proteína sobre células inmunes.
Citopenia: Condición en las que hay una mas baja cantidad de células en sangre que lo
normal.
Citoquinas (linfoquinas): Término genérico para proteínas no-anticuerpos liberadas por
una población de células que actúan como mediadores intercelulares, como en la
generación de una respuesta inmune.
Complemento: Grupo de proteínas de suero involucradas en el control de inflamación y
de la destrucción de patógenos; es activado por la interacción con anticuerpos del
sistema inmune.
Crioglobulinas: Proteínas anormales detectadas en el laboratorio mediante enfriando
suero por debajo de 32 grados Celsius donde se transforma en insoluble. A la
temperatura normal del cuerpo de 37 grados Celsius, las crioglobulnas son solubles. Las
muestras de pacientes con crioglobulinas deben mantenerse tibias hasta ser examinadas.
Crioglobulinemia: Enfermedad clínica caracterizada por crioglobulinas en el suero;
frecuentemente asociada con antígeno-anticuerpo inmune complejo (crioprecipitable
inmunocomplejo) con depósitos en los riñones y en otros tejidos. Se han descripto tres
tipos de crioglobulinemia: Tipo I (crioglobulinemia monoclonal); Tipo II (crioglobulinemia
mezclada) fue la pimera notada en WM y puede ser vista también en desordenes
autoinmunes. Tipo III (crioglobulinemia policlonal-policlonal mezclada) puede verse con
enfermedades autoinmunes, infecciones y otras enfermedades.
CT o CAT (Tomografía Computarizada Axial): Sistema radiológico que utiliza haces de
rayos-X estrechos para examinar una sección del cuerpo de diferentes ángulos y produce
una imagen precisa de es área. El CT escaneo no es invasivo y puede ser realizado con o
sin medios de contraste (tinte rayos X). Los materiales de contraste IV ayudan a delinear
los vasos sanguíneos y las funciones de los riñones, mientras que el contraste oral ayuda
a definir mejor a los órganos huecos tales como el estómago y los intestinos.
57
Dosimetría: Medida de la dosis de radiación emitida por una fuente radiactiva.
Enfermedad de la aglutinina fría: Una anemia hemolítica causada por auto-anticuerpos
que se amarran a glóbulos rojos a bajas temperaturas se encuentran en los capilares de la
piel y en tejidos subcutáneos, causando la destrucción de los glóbulos rojos. Los
anticuerpos IgM son originalmente monoclonales, y tienen tanto cadenas livianas kappa
o lambda pero no ambas, y se encuentran en algunos pacientes con WM.
Enfermedad injerto vs. huésped: Es una seria condición que resulta cuando las células
inmunes de un trasplante (el injerto usualmente de médula ósea) reacciona contra los
tejidos de la persona que recibe el trasplante (el huésped). El rango de síntomas puede ir
de un simple sarpullido en la piel a problemas mas serios que resultan en una amenaza
para la vida.
Eritropoyetina: Hormona producida principalmente por los riñones que es requerida
para la producción normal de glóbulos rojos (RBCs). Epoetina alfa (Epogen, Procrit) y
darbepoetina alfa (Aranesp) son formas hechas en laboratorio desde la hormona humana
que puede ser utilizada para tratar la anemia.
Factores de crecimiento: Familia compleja de hormonas o factores biológicos que son
producidos por el cuerpo para controlar el crecimiento, la división y maduración de
células de sangre mediante la médula ósea.
Factores estimulantes de colonias: Las proteínas que estimulan el desarrollo de células
en la médula ósea; también conocidos como factores de crecimiento.
Funduscopio u oftalmoscopio (examen): El examen del fondo de ojo (fundus) con un
oftalmoscopio, que es parte de la rutina del examen de ojo de un paciente; permite una
evaluación magnificada de los vasos sanguíneos, nervios y retina. Hemorragias retinales,
desprendimiento de retina, vasos sanguíneos hinchados (frecuentemente en pacientes
con elevada viscosidad en el suero), y otras anormalidades, se pueden ver fácilmente
utilizando esta técnica.
Ganglios linfáticos: Son órganos pequeños con forma de aveja, y son parte del sistema
inmunológico y linfático; se encuentras en las axilas, ingle y abdomen; actúan como
filtros del fluido linfático. Los ganglios linfáticos son los mayores lugares de captura de
58
antígenos por linfocitos, los que pueden activar una respuesta inmune. Los ganglios
linfáticos están poblados por B-, T-, y por otros tipos de células inmunológicas.
Granulocitos: Un tipo de glóbulo blanco del sistema inmune lleno de gránulos de
químicos tóxicos que le permiten digerir microorganismos.
Hemoglobina (Hb): Es una proteína existente en los glóbulos rojos que llevan oxigeno
desde los pulmones a todas las células del cuerpo.
Hiperviscocidad: Es la excesiva viscosidad de la sangre. Cuando hay un exceso de ciertas
proteínas, la sangre puede tornarse mas espesa que como normalmente debe ser. En
WM, la hiperviscocidad es causada por el excesivo IgM en circulación. Cuanto mas espesa
es la sangre, mas dificultoso que fluya por los vasos sanguíneos.
Idiotipo: Es el único grupo de antígenos determinantes de la porción variable de un
anticuerpo o molécula de superficie de una célula que puede ser utilizado para identificar
a una célula en particular.
Indicios: Evidencia objetiva de la enfermedad, generalmente observada por el médico;
comparar con Síntomas.
Indolente: De crecimiento lento.
Efecto injerto vs. tumor: En trasplantes alogénicos, las células inmunes del donante (el
injerto) pueden reconocer células tumorales residuales como diferentes y destruirlas.
Inmunoglobulina (Ig): Alguna de las moléculas estructuralmente relacionadas formadas
por células-B que se forman como anticuerpos divididos en cinco clases básicas o isotipos
(IgM, IgG, IgE, IgD) en base a estructura y actividad bilógica. Un exceso de IgM caracteriza
a WM. Ver Anticuerpos.
Inmunohistoquimica: Se refiere a tintes especiales para identificar antígenos (proteínas)
en células de un sector de un tejido para propósito de identificación, utilizando el
principio que anticuerpos marcados enlazados específicamente a antígenos. La tinción en
inmunohistoquímica está ampliamente utilizado en el diagnóstico de células anormales
tales como aquellas que se encuentran en tumores cancerosos.
59
Inmunosupresores: Son utilizados para disminuir la respuesta inmune normal a la
invasión por substancias foráneas.
Inyección subcutánea: Debajo de la piel – como opuesta a la intravenosa (IV) o a la
intramuscular (IM).
Leucemia: Cáncer que comienza en el tejido de formación de la sangre, médula ósea, y
que produce un gran número de glóbulos anormales que entran en el torrente
sanguíneo.
Leucemia linfocítica crónica (CLL): Un indolente cáncer (de bajo crecimiento) en el cual
demasiados linfocitos (un tipo de glóbulo blanco) se encuentra principalmente en la
sangre y en la médula ósea. A veces, en etapas mas tardías de la enfermedad, las células
cancerosas se encuentran en los ganglios linfáticos, y la enfermedad es entonces
denominada pequeño linfoma linfocítico.
Leucopenia: Es una condición en la que existe una menor cantidad que la normal de
glóbulos blancos en la sangre.
Linfocitos: Cualquiera de un grupo de glóbulos blancos de importancia crucial a la parte
adaptable del sistema inmunológico del cuerpo. Los linfocitos tienen dos formas:
Linfocitos-B, que producen anticuerpos, y linfocitos-T que participan en la mediación de
las células en la respuesta inmune.
Linfoma: Es un cáncer que comienza en las células del sistema inmune. Existen dos
categorías básicas de linfomas: Una clase es el linfoma de Hodgkin, el que está señalado
por la presencia de un tipo de célula llamada Célula de Reed-Sternberg. La otra categoría
es el linfoma no-Hodgkin, que incluye un gran grupo diverso de canceres de células del
sistema inmune. Los linfomas no-Hodgkin pueden ser divididos además en cánceres que
tienen un curso indolente (de lento crecimiento) y en aquellos que tienen un curso
agresivo (de rápido crecimiento).
Linfoma linfoplasmacítico (LPL): Linfoma no-Hodgkin de tipo indolente (de lento
crecimiento) marcado por la presencia de células linfoplasmaciticas en la médula ósea y,
a veces, un hígado agrandado, bazo, o ganglios linfáticos; WM es un tipo de LPL que
produce IgM monoclonal.
60
Linfoma de la zona marginal (MZL): Es un tipo indolente de linfoma de célula-B que
puede ser difícil de diferenciar de WM. Existen tres tipos de MZL: esplénico (se encuentra
en el bazo); ganglionar (se encuentra en los ganglios linfáticos) y extraganglionar
(encontrado en tracto gastrointestinal, glándula tiroides o en la piel).
Mastocitos: Células inmóviles distribuidas cerca de los vasos sanguíneos en varios tejidos,
incluyendo el de la médula ósea; estas células están llenas de gránulos conteniendo
mediadores inflamatorios y estás frecuentemente asociados con reacciones alérgicas. Los
mastocitos en la médula ósea de pacientes de WM están aumentados y se cree que
ofrecen soporte a las células maligna de WM.
Médula ósea: La médula ósea es el tejido blando que se encuentra en el centro de ciertos
huesos (cadera y pelvis, esternón, espina vertebral, entre otros) y es el sitio donde se
producen los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas.
Microambiente de la médula ósea: El microambiente de la médula ósea es el vecindario
inmediato de las células en la médula ósea y se compone de células que facilitan la
supervivencia, diferenciación, y proliferación de células hematopoyéticas. Este ambiente
sirve como un buen puerto, no solo para las normales sino también para las células
hematopoyéticas malignas, en algunos casos ofreciendo protección de agentes
quimioterapéuticos.
Mieloablación: Es la severa o completa reducción de las células de la médula ósea.
Mielodisplasia: Alguna de las varias condiciones caracterizadas por la falta o por la
producción inadecuada de médula ósea o células de sangre y por el riesgo de
transformación a leucemia mielogena aguda (AML). Mielodisplasia es un diagnóstico que
incluye varias subcategorías con muy diferentes descubrimientos y diferentes
pronósticos.
Mieloma múltiple (MM): Es un cáncer en células de plasma de la médula ósea.
Mielosupresión: Es una condición de la médula ósea que resulta en una merma de
plaquetas, glóbulos rojos y blancos.
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Monoclonal: Perteneciente a células idénticas o productos celulares que son derivados
de un única célula. En el caso de WM, la proteína IgM excesiva que se produce, es
monoclonal.
MRI: (resonancia magnética) escaneos: También conocida como resonancia magnética
nuclear o tomografía por resonancia magnética. MRI es una técnica médica por imágenes
utilizada en radiología para visualizar estructuras internas en detalle. Las imágenes son
producidas mediante el paso del paciente a través de una estructura tubular que genera
un poderoso campo electromagnético. Los iones de hidrógeno del cuerpo responden
emitiendo una señal de radiofrecuencia que luego es procesada por una computadora
para producir una imagen.
Neuropatía periférica: Insensibilidad, hormigueo o dolor en nervios periféricos,
usualmente en manos y pies.
Neutrófilos: Un tipo de glóbulo blanco que es uno de los primeros tipos de células que
viajan al sitio de una infección. Los neutrófilos luchan contra las infecciones ingiriendo
microorganismos y liberando enzimas que matan a los microorganismos.
Neutropenia: Es una condición donde hay una cantidad de neutrófilos (un tipo de glóbulo
blanco) menor que la normal.
No-Hodgkin linfoma (NHL): Alguno de los grandes grupos de cánceres de glóbulos
blancos (linfocitos). Los linfomas no-Hodgkin pueden ocurrir a cualquier edad y están
frecuentemente señalados por ganglios linfáticos que son mas grandes que lo normal,
fiebre y pérdida de peso. No existen muchos tipos de linfoma no-Hodgkin. Estos tipos
pueden dividirse en agresivos (de rápido crecimiento) e indolentes (de lento
crecimiento), y pueden ser formados por tanto células-B o células-T. Los linfomas de
células-B no-Hodgkin incluyen leucemia linfocítica crónica (CLL) y un menor linfoma
linfocítico, linfoma difuso de células-B grandes, linfoma folicular, linfoma de células del
manto, WM, and other. Linfomas no-Hodgkin de células-T son mucho más raros.
Organomegalía: El agrandamiento anormal de un órgano, particularmente de un órgano
de la cavidad abdominal. En WM es mas frecuente referirse a un bazo agrandado
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(esplenomegalia),
hígado
(hepatoesplenomegalía).
agrandado
(hepatomegalia),
o
a
ambos
Paliativo: Cuidado médico que se especializa en el alivio del dolor, síntomas, y stress de
una seria enfermedad.
Paraproteína: Proteinas anormales del plasma, tales como macroglobulina (IgM),
crioglobulina, o proteína de mieloma.
PET (Tomografía por Emisión de Positrones) escaneos: La tomografía por emisión de
positrones es un examen de imágenes utilizado para diagnosticar y monitorear cáncer y
otras condiciones. Este examen radiológico ayuda a los médicos a detectar cambios
bioquímicos que pueden sugerir la presencia de cáncer u otra enfermedad. Los cambios
en un escaneo PET pueden aparecer antes que el paciente exhiba síntomas visibles. Los
escaneos PET pueden identificar cuán agresivo puede ser un cáncer y la extensión de sus
metástasis (propagación) a otras partes del cuerpo.
Plaquetas (trombocitos): Células formadas en la médula ósea desde células madre
hematopoyéticas que circulan en la sangre y son necesarias para ayudar a la sangre a
coagular y controlar el sangrado.
Plasma: Es el fluido incoloro y acuoso en el cual están suspendidas las células de la
sangre.
Plasmaferesis: Es el proceso de remover el plasma de un paciente para extraer un
componente específico (IgM en el caso de WM) y retornar el remanente al paciente
usualmente con solución salina y albúmina. Con una circulación continua de sangra del
paciente a través de un aparato y vuelta al paciente, este proceso hace posible la
remoción de elementos específicos en grandes volúmenes de plasma. La aféresis es un
procedimiento similar con el cual se pueden remover separadamente plaquetas, glóbulos
rojos, glóbulos blancos, células madre o plasma.
Polimorfismo: Término genérico que significa “muchas formas” y se refiere a una forma
de variación genética en plantas y especies animales en el cual distintas formas existen
juntas en la misma población aún las mas raras de ellas siendo demasiado comunes para
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ser mantenidas solamente por mutación. Los grupos de sangre humanos (ABO) son
ejemplos de polimorfismo.
Profilaxis: Medidas que se toman para prevenir problemas en la salud.
Pronóstico: Predicción del curso de una enfermedad y su resultado.
Protocolo: Plan
procedimiento.
detallado de un experimento científico o médico o tratamiento o
Radiosótopo: Forma de un elemento que produce radiación.
Signos: Evidencia objetiva de una enfermedad, usualmente observada por el médico;
comparar con Síntomas.
Síndrome de hiperviscocidad: Es un grupo de síntomas desencadenado por el
incremento de la viscosidad de la sangre. Los síntomas de elevada viscosidad incluyen
sangrado espontáneo de las membranas mucosas, disturbios en la visión debido a
retinopatías, y síntomas neurológicos desde dolor de cabeza, mareos, y vértigo a
convulsiones y coma.
Solapado, latente (smoldering): En el contexto de WM, se refiere a una enfermedad
asintomática que no requiere tratamiento.
Supervivencia libre de progresión: Longitud del tiempo durante y después de un
tratamiento de una enfermedad en el que el paciente vive con la enfermedad pero no
empeora.
Tiempo medio de supervivencia: Término utilizado para denotar cuanto sobreviven los
pacientes en general con una enfermedad o luego de cierto tratamiento. Es el tiempo
(expresado en meses o años) cuando se espera que la mitad de los pacientes estén vivos,
y eso quiere decir que, estadísticamente, que la posibilidad de sobrevivir mas allá de ese
tiempo, es del 50%. Esto da una indicación aproximada de la supervivencia así como
también del pronóstico de un grupo de pacientes.
Transformación de enfermedad: Evento biológico donde en un bajo porcentaje de
pacientes, las células de WM se transforman en un nuevo tipo de cáncer agresivo de
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sangre llamado linfoma difundido de células-B grandes (DLBCL), que puede ser
espontáneo o como resultado de un tratamiento, particularmente con agentes
alquilantes o con análogos nucleosidos.
Trasplantes mini-alo: Ver Trasplante no-mieloablativo de células madre.
Trasplante no-mieloablativo de células madre: Los trasplantes alogénicos no
mieloablativos de células madre (trasplantes mini-alo, trasplantes de intensidad
reducida) son trasplantes alogénicos donde bajas dosis de quimioterapia o radioterapia
son utilizadas para preparar al paciente para el trasplante. El trasplante no-mieloablativo
aspira justamente a suprimir al sistema inmune del paciente lo suficiente como para
permitir el injerto de las células del donante en lugar de destruir toda la médula ósea.
Trombocitopenia: Número anormalmente bajo de plaquetas en sangre.
Viscocidad sérica: La propiedad física del suero relativa a su “espesor”. El término
“viscosidad” describe el grado de fluidez de los líquidos. La sangre es mas espesa y mas
viscosa que el agua. La viscosidad en el suero está afectada por la concentración de
constituyentes en el suero; a mayor número de moléculas solubles en el suero, mayor
será la viscosidad. La viscosidad normal de la sangre es 1.8 cp. En WM la gran cantidad de
moléculas de IgM son la causa del aumento en la viscosidad.
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